CN112724110B - 一种vegfr抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法 - Google Patents

一种vegfr抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112724110B
CN112724110B CN202110043263.0A CN202110043263A CN112724110B CN 112724110 B CN112724110 B CN 112724110B CN 202110043263 A CN202110043263 A CN 202110043263A CN 112724110 B CN112724110 B CN 112724110B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
organic
vegfr inhibitor
reaction
steps
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110043263.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112724110A (zh
Inventor
戴洪果
刘辉
李权伟
向进
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Anyanren Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Guangzhou Anyanren Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Anyanren Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Guangzhou Anyanren Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN202110043263.0A priority Critical patent/CN112724110B/zh
Publication of CN112724110A publication Critical patent/CN112724110A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112724110B publication Critical patent/CN112724110B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种VEGFR抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法，本发明中VEGFR抑制剂呋喹替尼的合成方法包含以下步骤：S1：卤代；S2：酰化；S3：偶联；S4：关环；S5：水解；S6：胺化；S7：取代。本发明的合成步骤少，工艺简单易操作；合成过程未使用到昂贵及危险的化合物，没有安全风险；该方法使用市购的起始物料，成本低，确保了合成路线重现性好，是适用于大规模工业生产的工艺。

Description

一种VEGFR抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成 方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种VEGFR抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法。
背景技术
呋喹替尼，由和记黄埔医药研发，是一种高选择性的血管内皮生长因子受体(VEGFR)口服抑制剂，有潜力成为全球同类最佳的能够治疗多种实体瘤的VEGFR抑制剂。高效、低毒、适合联合用药是呋喹替尼区别于其他已获批的小分子VEGFR抑制剂的优良特性，临床用于治疗胃癌、晚期或转移性结直肠癌及非小细胞肺癌。2018年9月5日，呋喹替尼获我国药审部门批准上市，获批适应症为转移性结直肠癌。6-羟基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺是合成呋喹替尼的关键部分(Fruquintinib)。
Figure BDA0002896119950000011
6-羟基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的合成过程如上所示，在合成化合物11和化合物12的过程中的产生大量的硫化钠，具有非常不愉快的气味，导致反应的后处理需要使用过量的次氯酸钠溶液将其转化为硫酸钠，而使用次氯酸钠这类强氧化剂会导致产品被氧化分解，而且这一步其收率只有53％(和纯度92％)。这个给其工业化生产带来了非常大的挑战。
Figure BDA0002896119950000021
其中X为碘或者溴。这两条合成路线都不可避免的使用到昂贵的钯催化剂。
因此，需要一种全新的简便、廉价的通用合成路线，来实现VEGFR抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是：提供一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法；该方法成本低且收率好。
本发明要解决的第二个技术问题是：提供一种VEGFR抑制剂呋喹替尼的合成方法。
为解决上述第一个技术问题，本发明提供的技术方案为，一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002896119950000022
S1：卤代：以化合物0为起始原料，添加至卤代体系中，固液分离，收集固相，得化合物1；
S2：酰化：将酰化体系添加至化合物1中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物2；
S3：偶联：将偶联体系添加至化合物2中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物3；
S4：关环：将关环体系添加至化合物3中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物4；
S5：水解：将水解体系添加至化合物4中，反应后固液分离，收集固相，得化合物5；
S6：胺化：将胺化体系添加至化合物5中，反应后固液分离，收集固相，得化合物6。
根据本发明的一些实施方式，所述卤代体系包括溴代体系或碘代体系。
根据本发明的一些实施方式，所述碘代体系包括NIS(N-碘代丁二酰亚胺)。
根据本发明的一些实施方式，所述溴代体系包括NBS(N-溴代丁二酰亚胺)。
根据本发明的一些实施方式，所述卤代体系中卤原子与化合物0的物质的量之比为1.0～2.0:1。
根据本发明的一些实施方式，所述卤代体系中卤原子与化合物0的物质的量之比为1.05～1.10：1。
根据本发明的一些实施方式，所述卤代过程中反应温度为0～100℃。
根据本发明的一些实施方式，所述卤代过程中反应温度为20～30℃。
根据本发明的一些实施方式，所述酰化体系包括酸酐和酰氯中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述酸酐包括乙酸酐。
根据本发明的一些实施方式，所述酰氯包括乙酰氯。
根据本发明的一些实施方式，所述酸酐与化合物1的物质的量之比为1.0～2.0：1；优选地，物质的量之比为1.1～1.3:1。
根据本发明的一些实施方式，所述酰氯与化合物1的物质的量之比为1.0～2.0:1；优选地，物质的量之比为1.1～1.3：1。
根据本发明的一些实施方式，所述酰化过程中还需用到碱Ⅰ。
根据本发明的一些实施方式，所述酰化过程中的碱Ⅰ包括非亲核的有机碱Ⅰ和无机碱Ⅰ。
根据本发明的一些实施方式，所述酰化过程中的碱Ⅰ包括三乙胺。
根据本发明的一些实施方式，所述酰化过程中的反应温度0～50℃；优选地，所述反应温度为20～30℃。
根据本发明的一些实施方式，所述偶联体系包括有机镍和有机锌。
根据本发明的一些实施方式，所述有机镍为有机溴化镍。
根据本发明的一些实施方式，所述有机溴化镍为双(三苯基膦)二溴化镍。
根据本发明的一些实施方式，所述双(三苯基膦)二溴化镍的结构式如下：
Figure BDA0002896119950000041
根据本发明的一些实施方式，所述有机镍中镍原子的物质的量与化合物2的物质的量之比为0.01～0.1，优选地述有机镍中镍原子的物质的量与化合物2的物质的量之比为0.04～0.06。
根据本发明的一些实施方式，所述有机锌为有机氯化锌。
根据本发明的一些实施方式，所述有机氯化锌为2-叔丁氧基-2-羰基乙基锌氯。
根据本发明的一些实施方式，所述有机锌中锌原子的物质的量与化合物2的物质的量之比为1.0～2.0:1，优选地述有机镍中镍原子的物质的量与化合物2的物质的量之比为1.2～1.3：1。
根据本发明的一些实施方式，所述偶联体系中还包括溶剂；所述溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃和甲苯中的至少一种；优选地，所述溶剂为四氢呋喃。
根据本发明的一些实施方式，所述关环体系包括非亲核性碱。
根据本发明的一些实施方式，所述非亲核性碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇钠和LDA中的至少一种；优选地，所述非亲核性碱为叔丁醇钾。
根据本发明的一些实施方式，所述非亲核性碱的物质的量与化合物3的物质的量之比为1.0～3.0:1；优选地，所述非亲核性碱的物质的量与化合物3的物质的量之比为1.15～1.3：1。
根据本发明的一些实施方式，所述水解体系包括卤化硼。
根据本发明的一些实施方式，所述卤化硼为溴化硼、碘化硼或氯化硼；优选地，所述卤化硼为溴化硼。
根据本发明的一些实施方式，所述卤化硼的物质的量与化合物4的物质的量之比为1.0～3.0:1；优选地，所述卤化硼的物质的量与化合物4的物质的量之比为1.2～1.3：1。
根据本发明的一些实施方式，所述水解体系的反应温度为20～30℃；优选地，所述反应温度为0～10℃。
根据本发明的一些实施方式，所述胺化体系包括甲胺盐酸盐和脱羟基体系。
根据本发明的一些实施方式，所述脱羟基体系包括氯化亚砜或酰胺缩合剂体系。
根据本发明的一些实施方式，所述酰胺缩合剂体系包括碱Ⅱ和酰胺缩合剂。
根据本发明的一些实施方式，所述酰胺缩合剂包括HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯)、BOP(苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)、CDI(N'N-羰基二咪唑)和EDCI(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)中的至少一种；优选地，所述酰胺缩合剂为CDI。
根据本发明的一些实施方式，所述甲胺盐酸盐与化合物5的物质的量之比为1.0～2.0：1；优选地，所述甲胺盐酸盐与化合物5的物质的量之比为1.2～1.3：1。
根据本发明的一些实施方式，所述酰胺缩合剂与化合物5的物质的量之比为1.0～2.0：1；优选地，所述酰胺缩合剂与化合物5的物质的量之比为1.2～1.3：1。
根据本发明的一些实施方式，所述碱Ⅱ包括非亲核的有机碱Ⅱ和无机碱Ⅱ。
根据本发明的一些实施方式，所述碱Ⅱ包括三乙胺和二异丙基乙胺。
根据本发明的一些实施方式，所述胺化体系的反应温度为0～65℃；优选地，所述反应温度20～35℃。
根据本发明实施方式的VEGFR抑制剂苯并呋喃类中间体的合成方法，至少具有如下有益效果：本方法合成步骤少，工艺简单易操作，整个过程未使用到昂贵及危险的化合物，没有安全风险；使用易得的起始物料，成本低，确保合成路线重现性好，是可以放大生产的工艺。
为解决上述第二个技术问题，本发明提供的技术方案为：一种VEGFR抑制剂呋喹替尼的合成方法，包括以下步骤：
S01、利用上述方法制备化合物6；
Figure BDA0002896119950000051
S02、将取代体系和化合物6A(4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉)添加至所述化合物6中，反应后固液分离，收集固相，得所述VEGFR抑制剂呋喹替尼(化合物7)。
根据本发明的一些实施方式，所述呋喹替尼(化合物7)的结构式如下：
Figure BDA0002896119950000061
根据本发明的一些实施方式，所述取代体系包括有机溶剂和碱Ⅲ。
根据本发明的一些实施方式，所述的有机溶剂为甲苯、丙酮、DMF(二甲基甲酰胺)、DMAC(二甲基乙酰胺)和DMSO(二甲基亚砜)中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述有机溶剂为丙酮。
根据本发明的一些实施方式，所述的碱Ⅲ为DIAPE(二异丙基乙胺)、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠中的至少一种；优选地，所述碱Ⅲ为DIAPE。
根据本发明实施方式的VEGFR抑制剂呋喹替尼的合成方法，至少具有如下有益效果：本方法合成步骤少，工艺简单易操作，整个过程未使用到昂贵及危险的化合物，没有安全风险；使用易得的起始物料，成本低，确保合成路线重现性好，是可以放大生产的工艺。
附图说明
图1为本发明实施例二制得的化合物7的核磁共振图谱。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式及附图内容予以说明。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到的试剂和材料。
本发明的实施例一为：一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，包括以下步骤：
S1、化合物1的合成：
Figure BDA0002896119950000071
在反应瓶中加入3-甲氧基苯酚(124.14g)和DMF(250mL)，控温30℃，分批加入NBS(186.88g)，加完后保温反应2小时，TLC反应完全，将反应液加入水(1000mL)中，有大量固体析出，水洗固体，干燥得到粗品，用EA和正庚烷混合溶剂体系(EA和正庚烷的体积比为1:5)结晶得到化合物1的固体(142.1g，收率70.0％，纯度大于85.0％)。
S2、化合物2的合成：
Figure BDA0002896119950000072
在反应瓶中加入化合物1(101.5g)，TEA(61.2g)和DCM(500mL)，控温30℃，滴加醋酸酐(61.2g)，加完后保温反应2小时，TLC反应完全，加入水(500mL)，搅拌分相，用10％碳酸氢钠(200g)洗涤一次，用饱和食盐水洗涤一次，干燥浓缩至干，用THF置换一次，得到化合物2(130.0g)。
S3、化合物3的合成：
Figure BDA0002896119950000073
在反应瓶中加入化合物2(122.5g)和THF(600mL)，氮气置换，加入双(三苯基膦)二溴化镍(6.1g)，降温至0℃，滴加2-叔丁氧基-2-羰基乙基锌氯的THF溶液(1.1L，0.5mol/L)，控温0℃，加完后保温反应1小时，TLC反应完全，加入水(500mL)和MTBE(250mL)，搅拌分相，用饱和食盐水洗涤一次，干燥浓缩至干，得到化合物3。
S4、化合物4的合成：
Figure BDA0002896119950000081
将化合物3(14.0g)和THF(70mL)备用，氮气置换，降温至约40℃，加入叔丁醇钾(6.1g)，控温至约40℃反应2小时，缓慢升温至25℃，加入水和甲基叔丁基醚，用10％盐酸将pH值调至3，搅拌分相，用饱和盐水洗涤一次，干燥浓缩至干，再用DCM带蒸两次得到化合物4。
S5、化合物5的合成：
Figure BDA0002896119950000082
在反应瓶中加入化合物4(26.3g)和DCM(150mL)，氮气置换，降温至0℃，滴加三溴化硼(27.5g)，控温0℃，加完后保温反应1小时，TLC反应完全，控温0℃加入水(52.6mL)，加完后升温至25℃并保温搅拌2小时，加入水(263mL)，搅拌分相，水相用DCM萃取一次，合并有机相用饱和盐水洗涤一次，干燥浓缩至干，用EA和正庚烷混合溶剂体系(EA和正庚烷的体积比为1:10)结晶得到化合物5(9.0g，四步总收率47％，产物纯度大于97.0％)。
S6、化合物6的合成：
Figure BDA0002896119950000083
在反应瓶中加入化合物5(19.2g)和THF(200mL)，氮气置换，加入CDI(19.2g)，控温25℃，加完后保温反应1小时，TLC反应完全，控温0℃加入TEA(12.2g)，加完后分批加入甲胺盐酸盐(8.1g)，升温至25℃并保温搅拌2小时，TLC反应完全，加入水和乙酸乙酯，搅拌分相，有机相用饱和盐水洗涤一次，干燥浓缩至干，用EA和正庚烷混合溶剂体系(EA和正庚烷的体积比为1:7)结晶得到化合物6(18.5g，收率90％，产物纯度大于99.0％)。
本发明的实施例二为：一种VEGFR抑制剂呋喹替尼及中间体的合成方法，包括以下步骤：
S1、利用本发明实施例一的方法合成化合物6。
S2、化合物7的合成：
Figure BDA0002896119950000091
在反应瓶中加入化合物6(10.2g)和丙酮(100mL)，氮气置换，加入化合物6A(11.2g)，加完后升温至60℃反应12小时，TLC反应完全，降温至25℃，加入水(300.0g)，搅拌30分钟，有机相用饱和盐水洗涤一次，干燥浓缩至干，用丙酮和正庚烷混合溶剂体系(丙酮和正庚烷的体积比为2:7)结晶得到化合物7(17.5g，收率89.0％，产物纯度大于99.0％)。
本发明的实施例二制得的化合物7的核磁共振谱图见图1。相应峰位置如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.94(d,J＝4.7Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.62–7.57(m,2H),7.38(s,1H),7.24(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),3.98(s,3H)，3.97(s,3H)，2.83(d,J＝4.5Hz,3H),2.63(s,3H).
综上所述，本发明提供的合成方法合成步骤少，工艺简单易操作；合成过程未使用到昂贵及危险的化合物，没有安全风险；该方法使用市购的起始物料，成本低，确保了合成路线重现性好，是适用于大规模工业生产的工艺。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：包含以下步骤：
Figure 500866DEST_PATH_IMAGE001
S1：卤代：以化合物0为起始原料，添加至卤代体系中，固液分离，收集固相，得化合物1；
S2：酰化：将酰化体系添加至化合物1中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物2；
S3：偶联：将偶联体系添加至化合物2中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物3；
S4：关环：将关环体系添加至化合物3中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物4；
S5：水解：将水解体系添加至化合物4中，反应后固液分离，收集固相，得化合物5；
S6：胺化：将胺化体系添加至化合物5中，反应后固液分离，收集固相，得化合物6；
所述卤代体系选自溴代体系或碘代体系；
所述碘代体系为NIS；
所述溴代体系为NBS；
所述酰化体系选自酸酐和酰氯中的至少一种；
所述酸酐为乙酸酐，所述酰氯为乙酰氯；
所述偶联体系为有机镍和有机锌；
所述有机镍为有机溴化镍，所述有机锌为有机氯化锌；
所述有机溴化镍为双（三苯基膦）二溴化镍，所述有机氯化锌为2-叔丁氧基-2-羰基乙基锌氯；
所述关环体系为非亲核性碱；
所述水解体系为卤化硼；
所述胺化体系为甲胺盐酸盐和脱羟基体系；
所述脱羟基体系选自氯化亚砜或酰胺缩合剂体系；
所述酰胺缩合剂体系为酰胺缩合剂和碱Ⅱ；
所述碱Ⅱ包括三乙胺和二异丙基乙胺；
所述酰胺缩合剂为HATU、HBTU、BOP、CDI和EDCI中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：所述非亲核性碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇钠和LDA中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：所述非亲核性碱为叔丁醇钾。
4.根据权利要求1所述的一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：所述卤化硼为溴化硼、碘化硼和氯化硼中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：所述卤化硼为溴化硼。
6.根据权利要求1所述的一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：所述酰胺缩合剂为CDI。
7.一种VEGFR抑制剂呋喹替尼的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S01、利用如权利要求1~6任一项所述方法制备化合物6；
Figure 683586DEST_PATH_IMAGE002
S02、将取代体系和化合物6A添加至所述化合物6中，反应后固液分离，收集固相，得所述VEGFR抑制剂呋喹替尼；
所述取代体系为碱Ⅲ和有机溶剂；
所述的碱Ⅲ为DIPEA、DBU、碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述碱Ⅲ为DIPEA。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲苯、丙酮、DMF、DMAC和DMSO中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为丙酮。
CN202110043263.0A 2021-01-13 2021-01-13 一种vegfr抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法 Active CN112724110B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110043263.0A CN112724110B (zh) 2021-01-13 2021-01-13 一种vegfr抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110043263.0A CN112724110B (zh) 2021-01-13 2021-01-13 一种vegfr抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112724110A CN112724110A (zh) 2021-04-30
CN112724110B true CN112724110B (zh) 2021-10-26

Family

ID=75591515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110043263.0A Active CN112724110B (zh) 2021-01-13 2021-01-13 一种vegfr抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112724110B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB202211142D0 (en) * 2022-07-29 2022-09-14 Macfarlan Smith Ltd Polymorphs, co-crystals and solvates of fruquintinib, processes for the preparation and use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716837B1 (en) * 1999-07-15 2004-04-06 Nps Allelix Biopharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of migraine
WO2007066181A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Methods of preparing a vegf-r inhibitor
CN101575333A (zh) * 2008-05-09 2009-11-11 和记黄埔医药（上海）有限公司 一种喹唑啉衍生物及其医药用途
CN107163011A (zh) * 2017-05-27 2017-09-15 上海应用技术大学 3‑(3,4,5‑三甲氧基苯甲酰)‑苯并呋喃类微管蛋白抑制剂及其制备方法和用途
JP2019112607A (ja) * 2017-12-22 2019-07-11 Dic株式会社 重合性化合物及びそれを含有する液晶組成物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716837B1 (en) * 1999-07-15 2004-04-06 Nps Allelix Biopharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of migraine
WO2007066181A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Methods of preparing a vegf-r inhibitor
CN101575333A (zh) * 2008-05-09 2009-11-11 和记黄埔医药（上海）有限公司 一种喹唑啉衍生物及其医药用途
CN107163011A (zh) * 2017-05-27 2017-09-15 上海应用技术大学 3‑(3,4,5‑三甲氧基苯甲酰)‑苯并呋喃类微管蛋白抑制剂及其制备方法和用途
JP2019112607A (ja) * 2017-12-22 2019-07-11 Dic株式会社 重合性化合物及びそれを含有する液晶組成物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis of a furano abietane cyano enone—A new scaffold for biological exploration;Evans O. Onyango et al.;《Tetrahedron Letters》;20140627;第55卷;第4636-4638页 *
Transition-Metal-Free Synthesis of 2‑Substituted Methyl Benzo[b]furan-3-carboxylates;Byungsoo Kang et al.;《The Journal of Organic Chemistry》;20150731;第80卷;第8254-8261页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112724110A (zh) 2021-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2022242278A1 (zh) 乌帕替尼及其中间体的制备方法
CN107936029B (zh) 一种合成瑞博西尼的方法
CN106632271A (zh) 具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物及其制备方法和应用
KR20170131508A (ko) 레디파스비르 및 이의 유도체의 제조방법 및 레디파스비르를 제조하기 위한 중간체 화합물
CN112724110B (zh) 一种vegfr抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法
CN114437031A (zh) 一种6-甲基尼古丁的合成方法
CN113416150B (zh) 一种洛铂中间体的合成方法
CN107759577B (zh) Gs5816中间体、制备方法及应用
CN107954936A (zh) 一种制备氘代咪唑二酮类化合物的方法
WO2020237836A1 (zh) 4-脱甲氧柔红霉素盐酸盐的制备方法
CN107935909B (zh) 一种尼达尼布（nintedanib）及其中间体的合成方法
CN107216361A (zh) 索利霉素的制备方法
CN110563721A (zh) 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法
CN114560859B (zh) 一种吲哚并喹啉衍生物及其制备方法和应用
WO2020199078A1 (zh) 一种卤代共轭二烯类化合物及其制备和应用
CN109369513B (zh) 一种fbdd常用分子片段的制备方法
CN115057850B (zh) 一种芦荟大黄素衍生物及其制备方法和应用
JP7316228B2 (ja) 化合物および化合物の製造方法
CN113797212B (zh) 一组含有甘露糖结构的抗菌药物的合成方法及活性研究
CN109803954B (zh) 尼达尼布及其中间体的制备方法
CN110343117B (zh) 青蒿素衍生物的制备方法
CN105153156B (zh) 一种4‑苯基‑2,7‑萘啶‑1（2h）‑酮的制备方法
CN115724793A (zh) 一种2-溴异烟腈的制备方法
CN116102415A (zh) 一种5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮中间体化合物
CN114213501A (zh) A环并异噁唑环常春藤皂苷元c-23位含氮杂环衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant