CN115724793A

CN115724793A - 一种2-溴异烟腈的制备方法

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Publication number: CN115724793A
Application number: CN202211383842.0A
Authority: CN
Inventors: 柴斌; 蔡启军; 石博; 柴博; 柴岩
Original assignee: Shanxi Yongjin Group Co ltd
Current assignee: Shanxi Yongjin Group Co ltd
Priority date: 2022-11-07
Filing date: 2022-11-07
Publication date: 2023-03-03

Abstract

本发明公开了一种2‑溴异烟腈的制备方法，特点是包括以下步骤：1)将2‑羟基异烟酸和溴化试剂反应完全得到2‑溴异烟酸，2‑羟基异烟酸与溴化试剂的物质的量比为1：(2～5)；2)将2‑溴异烟酸酯和氨溶液反应得到2‑溴异烟酰胺，2‑溴异烟酸与氯化试剂的物质的量比为1：(1～5)；3)将2‑溴异烟酰胺和脱水试剂反应得到2‑溴异烟腈，2‑溴异烟酰胺与脱水试剂的物质的量比为1：(0.5‑4)，优点是工艺简单，反应条件温和，对环境友好，收率高，适合规模化生产。

Description

一种2-溴异烟腈的制备方法

技术领域

本发明涉及医药、农药中间体合成领域，具体涉及一种2-溴异烟腈的制备方法。

背景技术

2-溴异烟腈是一个重要的农药、医药中间体，在农药上，它可合成吡啶甲胺类化合物作为新型高效农药杀虫剂(参与文献：CN113307765,2021,A)。在医药上，它可合成1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(PP)化合物作为CDPK1(钙依赖性蛋白激酶1)抑制剂用于治疗急性和慢性弓形虫病(参与文献：Journal of Medicinal Chemistry,2020,vol.63,#11,p.6144–6163)。它还可合成氮杂二苯乙烯类化合物作为Mur连接酶(MurC–MurF)抑制剂，用于治疗肺炎、结核病、淋病等疾病(参与文献：Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters,2021,vol.40,art.no.127966)。SARS-CoV-2为了更好地在宿主中生存而不断突变，已经接种疫苗的人仍面临被感染的风险。与此同时，科学家们正在争分夺秒地研发抗SARS-CoV-2药物，研究发现3-胰蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶(3CLpro)可以将病毒多蛋白转化为功能蛋白；除此重要功能外，3CLpros在几种致病性人类冠状病毒(如SARS-CoV-2、MERS-CoV和SARS-CoV)中共享高度同序的基因序列；因此，3CLpro被认为是开发广谱抗病毒药物的一个有吸引力的靶点；此外，有效的3CLpro抑制可以降低突变介导的耐药性风险。而2-溴异烟腈是合成9，10-二氢菲衍生物作为SARS-CoV-2药物的重要中间体(参考文献EuropeanJournal of Medicinal Chemistry,2022,vol.228,art.no.114030)。

但2-溴异烟腈的有关合成鲜有详细的文献报道。RocznikiChemii,1957,vol.31,p.569～574，文献是以2-溴吡啶为起始原料，经过上氮氧、混酸硝化、硝基还原和氨基重氮化氰化钾上氰基四步反应得到2-溴异烟腈；此工艺过程不但有硝化反应，其属于高危工艺和高污染工艺，反应条件苛刻，存在危险性高，对环境污染性大，三废产生量大等困难，而且，还用到氰化钾等剧毒化合物；所以，此工艺不适合规模化生产。其合成路线如下：

因此，上述合成方法存在高危工艺、高污染试剂及剧毒试剂的使用，此工艺总收率低，不到20％，造成生产成本极高，社会经济效益差。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种具有原料易得、成本低廉、操作简便、安全环保且产物具有高收率高纯度、适合规模化生产的2-溴异烟腈的制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种2-溴异烟腈的制备方法，包括以下步骤：

1)将2-羟基异烟酸和溴化试剂反应完全得到2-溴异烟酸；

2)将2-溴异烟酸酯和氨溶液反应得到2-溴异烟酰胺；

3)将2-溴异烟酰胺和脱水试剂反应得到2-溴异烟腈。

进一步，所述步骤(1)的具体过程为：将2-羟基异烟酸加入含有溶剂的反应瓶中，常温搅拌下慢慢加入溴化试剂和底物质量2％～10％的催化剂DMF，常温搅拌30分钟；然后，慢慢升温至T1，10℃≤T1≤150℃反应过夜；次日，将反应液冷却至室温后，将反应液减压蒸干，残余物慢慢倒入冰水中，控制温度不高于20℃，搅拌1小时，形成沉淀，过滤，将滤饼水洗至中性烘干，得到类白色固体2-溴异烟酸。

进一步，所述的溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯乙烷中的一种或为任意组合物。

进一步，所述的2-羟基异烟酸与所述的溴化试剂的物质的量比为1：(2～5)。

进一步，所述步骤(2)的具体过程为：将2-溴异烟酸加入含有溶剂的反应瓶中，常温搅拌下慢慢加入氯化试剂和底物质量2％～10％的催化剂DMF，常温搅拌半小时后，在温度T2，10℃≤T2≤100℃中保温反应，TLC检测反应完全后，减压蒸去溶剂和剩余的氯化试剂，残留物加入适量的无水四氢呋喃，搅拌充分溶清后，慢慢滴加入氨溶液中，控制温度不高于25℃，滴完，25℃以下继续反应1.5小时，形成沉淀，过滤，将滤饼水洗至中性烘干，得到淡黄色固体2-溴异烟酰胺。

进一步，所述的溶剂为甲苯、苯、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯乙烷中的一种或为任意组合物。

进一步，所述的2-溴异烟酸与所述的氯化试剂的物质的量比为1：(1～5)。

进一步，所述步骤(3)的具体过程为：将2-溴异烟酰胺加入含有溶剂的反应瓶中，控制温度T3，-10℃≤T3≤40℃下，慢慢加入脱水试剂，控制温度为T4，10℃≤T4≤50℃直至反应完全，得到2-溴异烟腈。

进一步，所述的溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯乙烷中的一种或为其任意合物；所述的脱水试剂为三氟乙酸酐(TFAA)、三聚氯氰(TCT)、三氯氧磷中的一种。

进一步，所述的2-溴异烟酰胺与所述的脱水试剂的物质的量比为1：(0.5-4)。

与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明一种2-溴异烟腈的制备方法，合成路线以2-羟基异烟酸为原料，包括2-溴异烟酸的合成、2-溴异烟酰胺的合成和2-溴异烟腈的合成三个步骤，具有反应原料来源广、价格低廉，工艺简单，反应条件温和，三废少，对环境友好，收率高(总收率73.6％)，适合规模化生产，具有广阔的应用前景。

附图说明

图1为本发明制备的2-溴异烟腈的核磁共振图谱。

具体实施方式

以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。

具体实施例

一种2-溴异烟腈的制备方法，包括以下步骤：

1)将2-羟基异烟酸和溴化试剂反应完全得到2-溴异烟酸；

2)将2-溴异烟酸酯和氨溶液反应得到2-溴异烟酰胺；

3)将2-溴异烟酰胺和脱水试剂反应得到2-溴异烟腈。其合成路线如下所示，

上述步骤(1)的具体过程为：将2-羟基异烟酸加入含有溶剂的反应瓶中，常温搅拌下慢慢加入溴化试剂和底物质量2％～10％的催化剂DMF，常温搅拌30分钟；然后，慢慢升温至T1，10℃≤T1≤150℃反应过夜；次日，将反应液冷却至室温后，将反应液减压蒸干，残余物慢慢倒入冰水中，控制温度不高于20℃，搅拌1小时，形成沉淀，过滤，将滤饼水洗至中性烘干，得到类白色固体2-溴异烟酸。其中溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯乙烷中的一种或为任意组合物。2-羟基异烟酸与溴化试剂的物质的量比为1：(2～5)。

上述步骤(2)的具体过程为：将2-溴异烟酸加入含有溶剂的反应瓶中，常温搅拌下慢慢加入氯化试剂和底物质量2％～10％的催化剂DMF，常温搅拌半小时后，在温度T2，10℃≤T2≤100℃中保温反应，TLC检测反应完全后，减压蒸去溶剂和剩余的氯化试剂，残留物加入适量的无水四氢呋喃，搅拌充分溶清后，慢慢滴加入氨溶液中，控制温度不高于25℃，滴完，25℃以下继续反应1.5小时，形成沉淀，过滤，将滤饼水洗至中性烘干，得到淡黄色固体2-溴异烟酰胺。其中溶剂为甲苯、苯、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯乙烷中的一种或为任意组合物。2-溴异烟酸与氯化试剂的物质的量比为1：(1～5)。

上述步骤(3)的具体过程为：将2-溴异烟酰胺加入含有溶剂的反应瓶中，控制温度T3，-10℃≤T3≤40℃下，慢慢加入脱水试剂，控制温度为T4，10℃≤T4≤50℃直至反应完全，得到2-溴异烟腈。其中2-溴异烟酰胺与脱水试剂的物质的量比为1：(0.5-4)。溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯乙烷中的一种或为其任意合物；脱水试剂为三氟乙酸酐(TFAA)、三聚氯氰(TCT)、三氯氧磷中的一种。

当选用TFAA为脱水试剂时，选用二氯甲烷或二氯乙烷为溶剂，步骤(3)反应完全后，向反应夜中加入冰水，搅拌，分液，有机相用饱和碳酸氢钠洗至PH＝7－8，分液；再用0.5N的HCl洗至调PH＝2-3；饱和食盐水洗，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用二氯甲烷或二氯乙烷淋洗两次，合并有机相，浓缩至干，加入石油醚1L，搅拌，过滤，烘干，得到类白色固体2-溴异烟腈。

当选用TCT为脱水试剂时，选用N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，步骤(3)反应完全后，把反应液倒入冰水中，形成沉淀，过滤，滤饼水洗，烘干，得到类白色固体2-溴异烟腈。

实施例1

1、2-溴异烟酸的合成

5L反应瓶中，加入2.5L乙腈，常温搅拌下慢慢加入三溴氧磷(1855g,6.47mol)和2-羟基异烟酸(300g,2.16mol)，加毕，加入DMF 30mL，常温搅拌30分钟；然后，慢慢升温至80℃反应过夜。次日，反应液冷却至室温，然后，将反应液减压蒸干，残余物慢慢倒入3kg冰水中，控制温度不高于20℃，搅拌1小时，形成沉淀，过滤，滤饼水洗至中性，烘干，得到类白色固体2-溴异烟酸405g，收率93％。

2、2-溴异烟酰胺的合成

3L反应瓶中，加入1L甲苯，搅拌下加入2-溴异烟酸(202g，1.0mol)加入150mL氯化亚砜和DMF 10mL，常温搅拌半小时后，升温至80℃反应，1小时后溶清，再继续反应2小时。TLC检测反应完全后，减压蒸去甲苯和剩余的氯化亚砜，残留物加入500mL无水四氢呋喃，搅拌充分溶清后，慢慢滴加入2.0L浓氨水中，控制温度不高于25℃，滴完，25℃以下继续反应1.5小时，形成沉淀，过滤，滤饼水洗至中性，烘干，得到淡黄色固体2-溴异烟酰胺177g，收率88％。

3、2-溴异烟腈的合成

5L反应瓶中，加入二氯甲烷3L和三乙胺(303g，3.0mol)，搅拌下加入2-溴异烟酰胺(201g，1.0mol)，冰盐浴冷至0℃，然后，慢慢滴加入三氟乙酸酐(315g,1.5mol)，控制温度不高于10℃，滴毕，缓慢升温至室温反应2小时，TLC检测反应完全后，向反应夜中加入1L冰水，搅拌，分液，有机相用饱和碳酸氢钠洗至PH＝7－8，分液；再用0.5N的HCl洗至调PH＝2-3。饱和食盐水洗，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗两次(100ml×2)，合并有机相，浓缩至干，加入石油醚1L，搅拌，过滤，烘干，得到类白色固体2-溴异烟腈165g，收率90％。核磁共振图谱如图1所示

实施例2

1、2-溴异烟酸的合成

5L反应瓶中，加入2.5L乙腈，搅拌下慢慢加入三溴氧磷(1550g,5.4mol)和2-羟基异烟酸(300g,2.16mol)，加毕，加入DMF 30mL，常温搅拌30分钟；然后，慢慢升温至80℃反应过夜。次日，反应液冷却至室温，然后，将反应液减压蒸干，残余物慢慢倒入3kg冰水中，控制温度不高于20℃，搅拌1小时，形成沉淀，过滤，滤饼水洗至中性，烘干，得到类白色固体2-溴异烟酸393g，收率90％。

2、2-溴异烟酰胺的合成

3L反应瓶中，加入1L甲苯，搅拌下加入2-溴异烟酸(202g，1.0mol)和DMF 10mL，冰水浴冷至5℃，滴加入草酰氯(130mL，1.48mol)，滴毕，常温搅拌反应4小时后，TLC检测反应完全后，减压蒸去甲苯和剩余的草酰氯，残留物加入500mL无水四氢呋喃，搅拌充分溶清后，慢慢滴加入2.0L浓氨水中，控制温度不高于25℃，滴完，25℃以下继续反应1.5小时，形成沉淀，过滤，滤饼水洗至中性，烘干，得到淡黄色固体2-溴异烟酰胺171g，收率85％。

3、2-溴异烟腈的合成

5L反应瓶中，加入二氯甲烷3L和三乙胺(222g，2.2mol)，搅拌下加入2-溴异烟酰胺(201g，1.0mol)，冰盐浴冷至0℃，然后，慢慢滴加入三氟乙酸酐(231g,1.1mol)，控制温度不高于10℃，滴毕，缓慢升温至室温反应2小时，TLC检测反应完全后，向反应夜中加入1L冰水，搅拌，分液，有机相用饱和碳酸氢钠洗至PH＝7－8，分液；再用0.5N的HCl洗至调PH＝2-3。饱和食盐水洗，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗两次(100ml×2)，合并有机相，浓缩至干，加入石油醚1L，搅拌，过滤，烘干，得到类白色固体2-溴异烟腈158g，收率86％。

实施例3

1、2-溴异烟酸的合成

5L反应瓶中，加入2.5L乙腈，搅拌下慢慢加入三溴氧磷(1240g,4.32mol)和2-羟基异烟酸(300g,2.16mol)，加毕，加入DMF 30mL，常温搅拌30分钟；然后，慢慢升温至80℃反应过夜。次日，反应液冷却至室温，然后，将反应液减压蒸干，残余物慢慢倒入3kg冰水中，控制温度不高于20℃，搅拌1小时，形成沉淀，过滤，滤饼水洗至中性，烘干，得到类白色固体2-溴异烟酸376g，收率87％。

2、2-溴异烟酰胺的合成

(1)2-溴异烟酸甲酯的合成

2L反应瓶中，加入1L无水甲醇，搅拌下慢慢加入2-溴异烟酸(100g,0.50mol)，常温下慢慢滴加入质量分数为98％的浓硫酸30mL，加毕，升温至68℃反应过夜。次日，反应液冷却至室温，然后，将反应液减压蒸干，残余物慢慢倒入1kg冰水中，用固体碳酸钾调pH到8，控制温度不高于20℃，然后，用乙酸乙酯萃取(3*1L)，合并有机相，饱和食盐水洗一次(1*1L)，无水硫酸钠干燥；减压蒸去溶剂，得到淡黄色液体2-溴异烟酸甲酯101g。

(2)2-溴异烟酰胺的合成

2L反应瓶中，加入1.0L浓氨水，搅拌下加入上述(1)得到的2-溴异烟酸甲酯101g，常温搅拌反应1h，然后，水浴加热至45℃保温过夜反应。TLC检测反应完全后，反应液用冰水浴冷至10℃，形成沉淀，过滤，滤饼水洗至中性，烘干，得到淡黄色固体2-溴异烟酰胺85g，两步收率85％。

3、2-溴异烟腈的合成

2L反应瓶中，加入700ml的DMF，常温搅拌下慢慢加入2-溴异烟酰胺(100g,0.50mol)，冰水浴冷至10℃，然后，分批加入三聚氯氰(47g，0.25mol)，加比，室温搅拌过夜反应，次日，TLC检测反应完全后，把反应液倒入1.5L的冰水中，形成沉淀，过滤，滤饼水洗，烘干，得到类白色固体2-溴异烟腈82g，收率89％。

上述说明并非对本发明的限制，本发明也并不限于上述举例。本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内，做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种2-溴异烟腈的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将2-羟基异烟酸和溴化试剂反应完全得到2-溴异烟酸；

2)将2-溴异烟酸酯和氨溶液反应得到2-溴异烟酰胺；

3)将2-溴异烟酰胺和脱水试剂反应得到2-溴异烟腈。

2.权利要求1所述的一种2-溴异烟腈的制备方法，其特征在于所述步骤(1)的具体过程为：将2-羟基异烟酸加入含有溶剂的反应瓶中，常温搅拌下慢慢加入溴化试剂和底物质量2％～10％的催化剂DMF，常温搅拌30分钟；然后，慢慢升温至T1，10℃≤T1≤150℃反应过夜；次日，将反应液冷却至室温后，将反应液减压蒸干，残余物慢慢倒入冰水中，控制温度不高于20℃，搅拌1小时，形成沉淀，过滤，将滤饼水洗至中性烘干，得到类白色固体2-溴异烟酸。

3.权利要求2所述的一种2-溴异烟腈的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯乙烷中的一种或为任意组合物。

4.权利要求2所述的一种2-溴异烟腈的制备方法，其特征在于：所述的2-羟基异烟酸与所述的溴化试剂的物质的量比为1：(2～5)。

5.权利要求1所述的一种2-溴异烟腈的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)的具体过程为：将2-溴异烟酸加入含有溶剂的反应瓶中，常温搅拌下慢慢加入氯化试剂和底物质量2％～10％的催化剂DMF，常温搅拌半小时后，在温度T2，10℃≤T2≤100℃中保温反应，TLC检测反应完全后，减压蒸去溶剂和剩余的氯化试剂，残留物加入适量的无水四氢呋喃，搅拌充分溶清后，慢慢滴加入氨溶液中，控制温度不高于25℃，滴完，25℃以下继续反应1.5小时，形成沉淀，过滤，将滤饼水洗至中性烘干，得到淡黄色固体2-溴异烟酰胺。

6.权利要求5所述的一种2-溴异烟腈的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为甲苯、苯、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯乙烷中的一种或为任意组合物。

7.权利要求5所述的一种2-溴异烟腈的制备方法，其特征在于：所述的2-溴异烟酸与所述的氯化试剂的物质的量比为1：(1～5)。

8.权利要求1所述的一种2-溴异烟腈的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)的具体过程为：将2-溴异烟酰胺加入含有溶剂的反应瓶中，控制温度T3，-10℃≤T3≤40℃下，慢慢加入脱水试剂，控制温度为T4，10℃≤T4≤50℃直至反应完全，得到2-溴异烟腈。

9.权利要求8所述的一种2-溴异烟腈的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯乙烷中的一种或为其任意合物；所述的脱水试剂为三氟乙酸酐(TFAA)、三聚氯氰(TCT)、三氯氧磷中的一种。

10.权利要求8所述的一种2-溴异烟腈的制备方法，其特征在于：所述的2-溴异烟酰胺与所述的脱水试剂的物质的量比为1：(0.5-4)。