CN112724110A - 一种vegfr抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法 - Google Patents

一种vegfr抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种VEGFR抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法，本发明中VEGFR抑制剂呋喹替尼的合成方法包含以下步骤：S1：卤代；S2：酰化；S3：偶联；S4：关环；S5：水解；S6：胺化；S7：取代。本发明的合成步骤少，工艺简单易操作；合成过程未使用到昂贵及危险的化合物，没有安全风险；该方法使用市购的起始物料，成本低，确保了合成路线重现性好，是适用于大规模工业生产的工艺。

Description

一种VEGFR抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成 方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种VEGFR抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法。
背景技术
呋喹替尼，由和记黄埔医药研发，是一种高选择性的血管内皮生长因子受体(VEGFR)口服抑制剂，有潜力成为全球同类最佳的能够治疗多种实体瘤的VEGFR抑制剂。高效、低毒、适合联合用药是呋喹替尼区别于其他已获批的小分子VEGFR抑制剂的优良特性，临床用于治疗胃癌、晚期或转移性结直肠癌及非小细胞肺癌。2018年9月5日，呋喹替尼获我国药审部门批准上市，获批适应症为转移性结直肠癌。6-羟基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺是合成呋喹替尼的关键部分(Fruquintinib)。
Figure BDA0002896119950000011
6-羟基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的合成过程如上所示，在合成化合物11和化合物12的过程中的产生大量的硫化钠，具有非常不愉快的气味，导致反应的后处理需要使用过量的次氯酸钠溶液将其转化为硫酸钠，而使用次氯酸钠这类强氧化剂会导致产品被氧化分解，而且这一步其收率只有53％(和纯度92％)。这个给其工业化生产带来了非常大的挑战。
Figure BDA0002896119950000021
其中X为碘或者溴。这两条合成路线都不可避免的使用到昂贵的钯催化剂。
因此，需要一种全新的简便、廉价的通用合成路线，来实现VEGFR抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是：提供一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法；该方法成本低且收率好。
本发明要解决的第二个技术问题是：提供一种VEGFR抑制剂呋喹替尼的合成方法。
为解决上述第一个技术问题，本发明提供的技术方案为，一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002896119950000022
S1：卤代：以化合物0为起始原料，添加至卤代体系中，固液分离，收集固相，得化合物1；
S2：酰化：将酰化体系添加至化合物1中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物2；
S3：偶联：将偶联体系添加至化合物2中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物3；
S4：关环：将关环体系添加至化合物3中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物4；
S5：水解：将水解体系添加至化合物4中，反应后固液分离，收集固相，得化合物5；
S6：胺化：将胺化体系添加至化合物5中，反应后固液分离，收集固相，得化合物6。
根据本发明的一些实施方式，所述卤代体系包括溴代体系或碘代体系。
根据本发明的一些实施方式，所述碘代体系包括NIS(N-碘代丁二酰亚胺)。
根据本发明的一些实施方式，所述溴代体系包括NBS(N-溴代丁二酰亚胺)。
根据本发明的一些实施方式，所述卤代体系中卤原子与化合物0的物质的量之比为1.0～2.0:1。
根据本发明的一些实施方式，所述卤代体系中卤原子与化合物0的物质的量之比为1.05～1.10：1。
根据本发明的一些实施方式，所述卤代过程中反应温度为0～100℃。
根据本发明的一些实施方式，所述卤代过程中反应温度为20～30℃。
根据本发明的一些实施方式，所述酰化体系包括酸酐和酰氯中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述酸酐包括乙酸酐。
根据本发明的一些实施方式，所述酰氯包括乙酰氯。
根据本发明的一些实施方式，所述酸酐与化合物1的物质的量之比为1.0～2.0：1；优选地，物质的量之比为1.1～1.3:1。
根据本发明的一些实施方式，所述酰氯与化合物1的物质的量之比为1.0～2.0:1；优选地，物质的量之比为1.1～1.3：1。
根据本发明的一些实施方式，所述酰化过程中还需用到碱Ⅰ。
根据本发明的一些实施方式，所述酰化过程中的碱Ⅰ包括非亲核的有机碱Ⅰ和无机碱Ⅰ。
根据本发明的一些实施方式，所述酰化过程中的碱Ⅰ包括三乙胺。
根据本发明的一些实施方式，所述酰化过程中的反应温度0～50℃；优选地，所述反应温度为20～30℃。
根据本发明的一些实施方式，所述偶联体系包括有机镍和有机锌。
根据本发明的一些实施方式，所述有机镍为有机溴化镍。
根据本发明的一些实施方式，所述有机溴化镍为双(三苯基膦)二溴化镍。
根据本发明的一些实施方式，所述双(三苯基膦)二溴化镍的结构式如下：
Figure BDA0002896119950000041
根据本发明的一些实施方式，所述有机镍中镍原子的物质的量与化合物2的物质的量之比为0.01～0.1，优选地述有机镍中镍原子的物质的量与化合物2的物质的量之比为0.04～0.06。
根据本发明的一些实施方式，所述有机锌为有机氯化锌。
根据本发明的一些实施方式，所述有机氯化锌为2-叔丁氧基-2-羰基乙基锌氯。
根据本发明的一些实施方式，所述有机锌中锌原子的物质的量与化合物2的物质的量之比为1.0～2.0:1，优选地述有机镍中镍原子的物质的量与化合物2的物质的量之比为1.2～1.3：1。
根据本发明的一些实施方式，所述偶联体系中还包括溶剂；所述溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃和甲苯中的至少一种；优选地，所述溶剂为四氢呋喃。
根据本发明的一些实施方式，所述关环体系包括非亲核性碱。
根据本发明的一些实施方式，所述非亲核性碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇钠和LDA中的至少一种；优选地，所述非亲核性碱为叔丁醇钾。
根据本发明的一些实施方式，所述非亲核性碱的物质的量与化合物3的物质的量之比为1.0～3.0:1；优选地，所述非亲核性碱的物质的量与化合物3的物质的量之比为1.15～1.3：1。
根据本发明的一些实施方式，所述水解体系包括卤化硼。
根据本发明的一些实施方式，所述卤化硼为溴化硼、碘化硼或氯化硼；优选地，所述卤化硼为溴化硼。
根据本发明的一些实施方式，所述卤化硼的物质的量与化合物4的物质的量之比为1.0～3.0:1；优选地，所述卤化硼的物质的量与化合物4的物质的量之比为1.2～1.3：1。
根据本发明的一些实施方式，所述水解体系的反应温度为20～30℃；优选地，所述反应温度为0～10℃。
根据本发明的一些实施方式，所述胺化体系包括甲胺盐酸盐和脱羟基体系。
根据本发明的一些实施方式，所述脱羟基体系包括氯化亚砜或酰胺缩合剂体系。
根据本发明的一些实施方式，所述酰胺缩合剂体系包括碱Ⅱ和酰胺缩合剂。
根据本发明的一些实施方式，所述酰胺缩合剂包括HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯)、BOP(苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)、CDI(N'N-羰基二咪唑)和EDCI(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)中的至少一种；优选地，所述酰胺缩合剂为CDI。
根据本发明的一些实施方式，所述甲胺盐酸盐与化合物5的物质的量之比为1.0～2.0：1；优选地，所述甲胺盐酸盐与化合物5的物质的量之比为1.2～1.3：1。
根据本发明的一些实施方式，所述酰胺缩合剂与化合物5的物质的量之比为1.0～2.0：1；优选地，所述酰胺缩合剂与化合物5的物质的量之比为1.2～1.3：1。
根据本发明的一些实施方式，所述碱Ⅱ包括非亲核的有机碱Ⅱ和无机碱Ⅱ。
根据本发明的一些实施方式，所述碱Ⅱ包括三乙胺和二异丙基乙胺。
根据本发明的一些实施方式，所述胺化体系的反应温度为0～65℃；优选地，所述反应温度20～35℃。
根据本发明实施方式的VEGFR抑制剂苯并呋喃类中间体的合成方法，至少具有如下有益效果：本方法合成步骤少，工艺简单易操作，整个过程未使用到昂贵及危险的化合物，没有安全风险；使用易得的起始物料，成本低，确保合成路线重现性好，是可以放大生产的工艺。
为解决上述第二个技术问题，本发明提供的技术方案为：一种VEGFR抑制剂呋喹替尼的合成方法，包括以下步骤：
S01、利用上述方法制备化合物6；
Figure BDA0002896119950000051
S02、将取代体系和化合物6A(4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉)添加至所述化合物6中，反应后固液分离，收集固相，得所述VEGFR抑制剂呋喹替尼(化合物7)。
根据本发明的一些实施方式，所述呋喹替尼(化合物7)的结构式如下：
Figure BDA0002896119950000061
根据本发明的一些实施方式，所述取代体系包括有机溶剂和碱Ⅲ。
根据本发明的一些实施方式，所述的有机溶剂为甲苯、丙酮、DMF(二甲基甲酰胺)、DMAC(二甲基乙酰胺)和DMSO(二甲基亚砜)中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述有机溶剂为丙酮。
根据本发明的一些实施方式，所述的碱Ⅲ为DIAPE(二异丙基乙胺)、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠中的至少一种；优选地，所述碱Ⅲ为DIAPE。
根据本发明实施方式的VEGFR抑制剂呋喹替尼的合成方法，至少具有如下有益效果：本方法合成步骤少，工艺简单易操作，整个过程未使用到昂贵及危险的化合物，没有安全风险；使用易得的起始物料，成本低，确保合成路线重现性好，是可以放大生产的工艺。
附图说明
图1为本发明实施例二制得的化合物7的核磁共振图谱。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式及附图内容予以说明。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到的试剂和材料。
本发明的实施例一为：一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，包括以下步骤：
S1、化合物1的合成：
Figure BDA0002896119950000071
在反应瓶中加入3-甲氧基苯酚(124.14g)和DMF(250mL)，控温30℃，分批加入NBS(186.88g)，加完后保温反应2小时，TLC反应完全，将反应液加入水(1000mL)中，有大量固体析出，水洗固体，干燥得到粗品，用EA和正庚烷混合溶剂体系(EA和正庚烷的体积比为1:5)结晶得到化合物1的固体(142.1g，收率70.0％，纯度大于85.0％)。
S2、化合物2的合成：
Figure BDA0002896119950000072
在反应瓶中加入化合物1(101.5g)，TEA(61.2g)和DCM(500mL)，控温30℃，滴加醋酸酐(61.2g)，加完后保温反应2小时，TLC反应完全，加入水(500mL)，搅拌分相，用10％碳酸氢钠(200g)洗涤一次，用饱和食盐水洗涤一次，干燥浓缩至干，用THF置换一次，得到化合物2(130.0g)。
S3、化合物3的合成：
Figure BDA0002896119950000073
在反应瓶中加入化合物2(122.5g)和THF(600mL)，氮气置换，加入双(三苯基膦)二溴化镍(6.1g)，降温至0℃，滴加2-叔丁氧基-2-羰基乙基锌氯的THF溶液(1.1L，0.5mol/L)，控温0℃，加完后保温反应1小时，TLC反应完全，加入水(500mL)和MTBE(250mL)，搅拌分相，用饱和食盐水洗涤一次，干燥浓缩至干，得到化合物3。
S4、化合物4的合成：
Figure BDA0002896119950000081
将化合物3(14.0g)和THF(70mL)备用，氮气置换，降温至约40℃，加入叔丁醇钾(6.1g)，控温至约40℃反应2小时，缓慢升温至25℃，加入水和甲基叔丁基醚，用10％盐酸将pH值调至3，搅拌分相，用饱和盐水洗涤一次，干燥浓缩至干，再用DCM带蒸两次得到化合物4。
S5、化合物5的合成：
Figure BDA0002896119950000082
在反应瓶中加入化合物4(26.3g)和DCM(150mL)，氮气置换，降温至0℃，滴加三溴化硼(27.5g)，控温0℃，加完后保温反应1小时，TLC反应完全，控温0℃加入水(52.6mL)，加完后升温至25℃并保温搅拌2小时，加入水(263mL)，搅拌分相，水相用DCM萃取一次，合并有机相用饱和盐水洗涤一次，干燥浓缩至干，用EA和正庚烷混合溶剂体系(EA和正庚烷的体积比为1:10)结晶得到化合物5(9.0g，四步总收率47％，产物纯度大于97.0％)。
S6、化合物6的合成：
Figure BDA0002896119950000083
在反应瓶中加入化合物5(19.2g)和THF(200mL)，氮气置换，加入CDI(19.2g)，控温25℃，加完后保温反应1小时，TLC反应完全，控温0℃加入TEA(12.2g)，加完后分批加入甲胺盐酸盐(8.1g)，升温至25℃并保温搅拌2小时，TLC反应完全，加入水和乙酸乙酯，搅拌分相，有机相用饱和盐水洗涤一次，干燥浓缩至干，用EA和正庚烷混合溶剂体系(EA和正庚烷的体积比为1:7)结晶得到化合物6(18.5g，收率90％，产物纯度大于99.0％)。
本发明的实施例二为：一种VEGFR抑制剂呋喹替尼及中间体的合成方法，包括以下步骤：
S1、利用本发明实施例一的方法合成化合物6。
S2、化合物7的合成：
Figure BDA0002896119950000091
在反应瓶中加入化合物6(10.2g)和丙酮(100mL)，氮气置换，加入化合物6A(11.2g)，加完后升温至60℃反应12小时，TLC反应完全，降温至25℃，加入水(300.0g)，搅拌30分钟，有机相用饱和盐水洗涤一次，干燥浓缩至干，用丙酮和正庚烷混合溶剂体系(丙酮和正庚烷的体积比为2:7)结晶得到化合物7(17.5g，收率89.0％，产物纯度大于99.0％)。
本发明的实施例二制得的化合物7的核磁共振谱图见图1。相应峰位置如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.94(d,J＝4.7Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.62–7.57(m,2H),7.38(s,1H),7.24(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),3.98(s,3H)，3.97(s,3H)，2.83(d,J＝4.5Hz,3H),2.63(s,3H).
综上所述，本发明提供的合成方法合成步骤少，工艺简单易操作；合成过程未使用到昂贵及危险的化合物，没有安全风险；该方法使用市购的起始物料，成本低，确保了合成路线重现性好，是适用于大规模工业生产的工艺。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：包含以下步骤：
Figure FDA0002896119940000011
S1：卤代：以化合物0为起始原料，添加至卤代体系中，固液分离，收集固相，得化合物1；
S2：酰化：将酰化体系添加至化合物1中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物2；
S3：偶联：将偶联体系添加至化合物2中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物3；
S4：关环：将关环体系添加至化合物3中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物4；
S5：水解：将水解体系添加至化合物4中，反应后固液分离，收集固相，得化合物5；
S6：胺化：将胺化体系添加至化合物5中，反应后固液分离，收集固相，得化合物6。
2.根据权利要求1所述的一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：所述卤代体系包括溴代体系或碘代体系；优选地，所述碘代体系包括NIS；优选地，所述溴代体系包括NBS。
3.根据权利要求1所述的一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：所述酰化体系包括酸酐和酰氯中的至少一种；优选地，所述酸酐包括乙酸酐，所述酰氯包括乙酰氯。
4.根据权利要求1所述的一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：所述偶联体系包括有机镍和有机锌；优选地，所述有机镍为有机溴化镍，所述有机锌为有机氯化锌；优选地，所述有机溴化镍为双(三苯基膦)二溴化镍，所述有机氯化锌为2-叔丁氧基-2-羰基乙基锌氯。
5.根据权利要求1所述的一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：所述关环体系包括非亲核性碱；优选地，所述非亲核性碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇钠和LDA中的至少一种；优选地，所述非亲核性碱为叔丁醇钾。
6.根据权利要求1所述的一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：所述水解体系包括卤化硼；优选地，所述卤化硼为溴化硼、碘化硼和氯化硼中的至少一种；优选地，所述卤化硼为溴化硼。
7.根据权利要求1所述的一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：所述胺化体系包括甲胺盐酸盐和脱羟基体系；优选地，所述脱羟基体系包括氯化亚砜或酰胺缩合剂体系；优选地，所述酰胺缩合剂体系包括酰胺缩合剂和碱Ⅱ；优选地，所述酰胺缩合剂包括HATU、HBTU、BOP、CDI和EDCI中的至少一种；优选地，所述酰胺缩合剂为CDI。
8.一种VEGFR抑制剂呋喹替尼的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S01、利用如权利要求1～7任一项所述方法制备化合物6；
Figure FDA0002896119940000021
S02、将取代体系和化合物6A添加至所述化合物6中，反应后固液分离，收集固相，得所述VEGFR抑制剂呋喹替尼。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述取代体系包括碱Ⅲ和有机溶剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述的碱Ⅲ为DIAPE、DBU、碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠中的至少一种；优选地，所述碱Ⅲ为DIAPE；优选地，所述的有机溶剂为甲苯、丙酮、DMF、DMAC和DMSO中的至少一种；优选地，所述有机溶剂为丙酮。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024023796A1 (en) * 2022-07-29 2024-02-01 Macfarlan Smith Limited Polymorphs, co-crystals and solvates of fruquintinib, processes for the preparation and use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716837B1 (en) * 1999-07-15 2004-04-06 Nps Allelix Biopharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of migraine
WO2007066181A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Methods of preparing a vegf-r inhibitor
CN101575333A (zh) * 2008-05-09 2009-11-11 和记黄埔医药（上海）有限公司 一种喹唑啉衍生物及其医药用途
CN107163011A (zh) * 2017-05-27 2017-09-15 上海应用技术大学 3‑(3,4,5‑三甲氧基苯甲酰)‑苯并呋喃类微管蛋白抑制剂及其制备方法和用途
JP2019112607A (ja) * 2017-12-22 2019-07-11 Dic株式会社 重合性化合物及びそれを含有する液晶組成物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716837B1 (en) * 1999-07-15 2004-04-06 Nps Allelix Biopharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of migraine
WO2007066181A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Methods of preparing a vegf-r inhibitor
CN101575333A (zh) * 2008-05-09 2009-11-11 和记黄埔医药（上海）有限公司 一种喹唑啉衍生物及其医药用途
CN107163011A (zh) * 2017-05-27 2017-09-15 上海应用技术大学 3‑(3,4,5‑三甲氧基苯甲酰)‑苯并呋喃类微管蛋白抑制剂及其制备方法和用途
JP2019112607A (ja) * 2017-12-22 2019-07-11 Dic株式会社 重合性化合物及びそれを含有する液晶組成物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BYUNGSOO KANG ET AL.: "Transition-Metal-Free Synthesis of 2‑Substituted Methyl Benzo[b]furan-3-carboxylates", 《THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
EVANS O. ONYANGO ET AL.: "Synthesis of a furano abietane cyano enone—A new scaffold for biological exploration", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024023796A1 (en) * 2022-07-29 2024-02-01 Macfarlan Smith Limited Polymorphs, co-crystals and solvates of fruquintinib, processes for the preparation and use thereof

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