KR100566601B1 - 안트라싸이클린계 항암제인 에피루비신 및 그 염산염의제조방법 - Google Patents

안트라싸이클린계 항암제인 에피루비신 및 그 염산염의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에피루비신 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법에 관한 것으로서, 다우노루비신을 출발물질로 하여 먼저 당 부분의 4'-위치를 보호하는 단계 아글리콜을 알킬케탈화하여 디알킬케탈 유도체를 만드는 단계, 당부분의 4'-위치에 활성화이탈기를 도입하는 단계, 당부분의 4'-위치의 활성화이탈기를 떼어내면서 반전시키는 단계, 반전된 당부분의 4'-위치를 수산화하는 단계, 아글리콘의 할로케탈 유도체를 수산화하여 에피루비신을 얻는 단계로 구성되며, 본 발명의 제조방법에 의하면 화학식(1)로 표시되는 에피루비신을 고수율, 고순도로 제조할 수 있다.

Description

안트라싸이클린계 항암제인 에피루비신 및 그 염산염의 제조방법{A Process for Preparing Epirubicin and its HCl Salt as an Anticancer Agent}
본 발명은 우수한 항종양 활성을 갖는 화학식(1)의 에피루비신 및 그 염산염의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112000519141117-pat00035
에피루비신은 안트라싸이클린계 항암제로 분류되는 활성물질로서 독소루비신과 비교할 때, 동등한 항종양효과를 나타내지만 부작용이 경감된 장점을 가지고 있다. 이 물질은 화학식(1)로 표시되며, 현재까지 널리 사용되는 독소루비신, 다우노 루비신 염산염과는 다르게 당부분의 4'번 위치의 수산기가 입체적으로 반대로 배치되어 있는 점이 큰 특징이다.
이러한 에피루비신을 제조하는 방법으로는 대한민국 특허 제90-7318호, PCT WO 96/29335, 미합중국 특허 제4,058,519호, 유럽 특허 제0,848,009 A1호의 여러가지가 알려져 있으며 이들의 제조 방법을 대별해 보면 다음과 같이 크게 3가지로 요약된다.
1) 대한민국 특허 제90-7318호에 의하면,
Figure 112000519141117-pat00002
이 방법은 당부분의 수산기를 산화시켜 카르보닐 화합물로 전환시킨 후, 환원제로 환원시켜 제조하는 것을 특징으로 한다. 이 방법에서는 저온(-10oC)에서 소디움 보로히드리드(NaBH4)을 반응시키면 4'-수산기 반전반응이 일어나 목적물인 N-트리플로로아세틸-4'-에피-다우노루비신 염산염을 성공적으로 제조할 수 있으나, 부생성물로서 N-트리플로로아세틸다우노루비신 염산염의 생성을 수반하며, 이 부생성물은 이어지는 수산화나트륨에 의한 트리플로로아세틸기의 탈보호 반응, 브롬화반응을 통한 14-수산화기반응에 의해 독소루비신의 생성을 유도한다. 에피루비신과 함께 생성되는 부생성물인 독소루비신은 물리화학적 성질이 비슷하므로 순수한 에피루비신을 얻는데 상당히 어렵다는 문제점을 가지고 있다.
2) 국제특허공개 PCT/WO96/29335에 의하면,
Figure 112000519141117-pat00003
이 방법은 비교적 효율적인 방법으로 판단되지만 고가의 출발물질인 독소루비신 염산염을 사용하고, 아미노기의 보호기인 트리플로로아세틸기를 제거하기 위해 수산화나트륨을 사용하는 단계에서 수율이 매우 낮다는 문제점이 있다.
3) 유럽특허공개 EP 0.848.009A에 의하면,
Figure 112000519141117-pat00004
이 방법은 당부분과 아글리콘부분을 분리하여 적절한 화학적 반응에 의해 에피루비신의 골격을 완성한 것을 특징으로 한다.
그러나 위의 공정은 글리코시데이션과정의 a/b선택성과 저수율, 탈보호과정에서 사용되는 시약[테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)]의 가격등을 검토할 때 실용성면에서 경쟁력이 떨어지는 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 노력한 결과 다우노루비신을 출발물질로 하여 당부분의 3'-아미노기를 보호하고, 아미노기가 보호된 다우노루비신 염산염을 할로케탈화하고, 당부분의 4'-위치를 활성화 이탈기로 변환시키고, 반전 시킨 후 할로케탈화된 부분을 수산화 시키면 에피루비신을 고수율, 고순도로 합성할 수 있음을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 화학식(1)로 표시되는 에피루비신 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 고순도, 고수율, 경제적으로 제조하는 방법을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 하기 화학식(1)로 표시되는 에피루비신 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법을 제공한다.
(화학식 1)
Figure 112000519141117-pat00005
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
Ⅰ. 본 발명은 화학식(1)로 표시되는 에피루비신의 제조방법에 관한 것이다.
본발명에 의한 화학식(1)의 제조방법은,
1) 다우노루비신 염산염의 당부분의 3'-아미노기를 보호하여 화학식(2)를 얻는 단계(제1단계)
2) 화학식(2)의 화합물을 할로케탈화하여 화학식(3) 또는 화학식(4)를 얻는 단계(제2단계)
3) 화학식(3) 또는 화학식(4)의 당부분의 4'-를 활성화이탈기로 변화시켜 화학식(5) 또는 화학식(6)을 얻는 단계(제3단계)
4) 당부분의 4'의 활성화이탈기를 떼어내면서 반전시켜 화학식(7) 또는 화학식(8)을 얻는 단계(제4단계)
5) 반전된 당부분의 4'-를 수산화시켜 화학식(9) 또는 화학식(10)을 얻는 단계(제5단계)
6) 아글리콘의 할로케탈 유도체를 수산화하여 화학식(1)의 에피루비신을 얻는 단계(제6단계)로 이루어진다.
상기 반응을 반응식으로 나타내면 다음과 같다
다우노루비신 염산염 (화학식 2)
Figure 112000519141117-pat00006
(화학식 3) (화학식 4)
Figure 112000519141117-pat00007
(화학식 5) (화학식 6)
Figure 112000519141117-pat00008
(화학식 7) (화학식 8)
Figure 112000519141117-pat00009
(화학식 9) (화학식 10)
Figure 112000519141117-pat00010
(화학식 1)
Figure 112000519141117-pat00011
이하 본 발명의 제조방법을 각 반응 단계별로 상세히 설명한다.
1. 다우노루비신 염산염의 당부분의3'-아미노기 보호(단계 1)
적절한 용매 중에서 다우노루비신 염산염과 일반적인 아미노기 보호시약을 적절한 염기하에서 교반하여 3'-아미노기를 보호기로 치환하여 화학식(2)의 화합물을 얻는다.
다우노루비신 염산염 (화학식 2)
Figure 112000519141117-pat00012
상기 화학식(2)에서, R1은 아세틸, 트리플로로아세틸, 알콕시카르보닐기이다.
적절한 용매라 함은 탄소수1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알코올과 극성이 강한 유기용매를 의미하며, 특히 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드가 유용하다.
상기 반응온도는 0oC에서 용매의 환류온도까지를 의미한다.
또한 일반적인 아미노기 보호시약이라 함은 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 갖는 아실 할라이드, 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 갖는 아실 할라이드, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 갖는 무수 아실산, 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 갖는 무수 아실산, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기 또는 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 갖는 알콕시카르보닐 할라이드등이다.
적절한 염기라 함은 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨등과 같은 무기염기, 트리에틸아민, 피리딘등과 유기염기등을 의미한다.
위의 반응에 의해 얻어진 화학식(2)의 화합물을 적절한 온도와 적절한 재결정 용매를 이용하여 고수율로 정제할 수 있다.
적절한 재결정 용매라 함은 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 에테르 또는 케톤류와 탄화수소류를 임의의 비율로 혼합한 혼합용매를 의미하며, 이때 탄화수소류는 헥산, 석유벤젠, 석유에테르를 말하고 임의의 비율은 저급 에테르 또는 케톤류 : 탄화수소류 = 1 : 0 ~ 10을 의미한다.
적절한 온도라 함은 -5oC에서 실온까지를 의미한다.
2. 아미노기로 보호된 다우노루비신 염산염의 할로케탈화반응(단계2)
화학식(2)로 표시되는 화합물을 적절한 용매에 용해하여 적절한 산조건하에서 케탈화 시약, 이탈기화 시약을 가해 교반함으로서 각각 화학식(3) 또는 화학식(4)의 13-데옥시-14-할로-13,13-디알킬케탈 유도체를 얻는다.
(화학식 2)
Figure 112000519141117-pat00013
(화학식 3) (화학식 4)
Figure 112000519141117-pat00014
상기 화학식(3)또는 화학식(4)에서, R1은 상기한 바와 같고, X는 일반적 이탈기로서 클로로, 브로모, 요오도, 메탄설포닐옥시, 4-톨루엔설포닐옥시이며,
화학식(3)에서, R2, R3는 각각 독립된 변수로서, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기, -(CH2)p-OR4 를 의미하며 p는 1 내지 6을 의미하며,
R4는 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 의미한다.
화학식(4)에서 n은 2 내지 10을 말한다.
적절한 용매라 함은 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알코올 또는 할로겐을 포함한 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 탄화수소류와 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬 또는 고리로 배열할 수 있는 저급 에테르를 임의의 비율로 혼합한 혼합용매를 의미하며, 이때 임의의 비율은 저급 알코올 또는 저급 탄화수소류 : 저급 에테르 = 1 : 0 ~ 10을 의미한다.
적절한 산조건이라 함은 일반적으로 염산, 브롬산, 요오드산등과 같은 무기산 또는 초산, 옥살산, 4-톨루엔설폰익산 등과 같은 유기산을 반응용매에 가한 조건을 의미한다
케탈화 시약이라 함은 CH(OR4)(OR5)(OR6)로 표시되는 트리알킬 오르토포르메 이트, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알코올, HO-(CH2)n-OR7 를 의미하며 상기에서 R4, R5, R6는 각각 독립된 변수로서, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기이고, n는 2 내지 10을 의미하며, R7는 수소, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 의미한다.
이탈기화 시약이라 함은 클로린, 브로민, 요오딘, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 요오딘 모노클로라이드등과 같은 일반적인 할로겐화 시약, 4-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드등을 의미한다.
상기 반응온도는 0oC에서 용매의 환류온도까지를 의미한다.
3. 당부분의 4' 위치가 활성화된 이탈기로 치환된 케탈 유도체의 제조(단계3)
화학식(3) 또는 화학식(4)로 표시되는 화합물을 적절한 용매에 용해하여 이탈기화 시약과 일반적인 무기염기 또는 유기염기를 가해 적절한 온도에서 교반한 다음 반응을 종결하거나, 반응액에 일반적인 알코올 보호시약을 반응시켜 당부분의 4'-위치를 활성화된 이탈기로 치환시킨 화학식(5) 또는 화학식(6)의 화합물을 얻는다.
(화학식 3) (화학식 4)
Figure 112000519141117-pat00015
(화학식 5) (화학식 6)
Figure 112000519141117-pat00016
화학식(5)또는 화학식(6)에서 Y는 트리플로로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 4-톨루엔설포닐옥시등, 일반적인 이탈기를 의미하며, R1, R2, R3, X 및 n은 상기 기술한 바와 같다.
R8은 수소, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 아실기, -Si(R10)(R11)(R12)로 표시되는 트리알킬실릴기, 메톡시메틸등 통상의 알코올 보호기를 의미하며, 여기에서 R10, R11, R12 각각 독립된 변수로서, 탄소 수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 의미한다.
적절한 용매라 함은 할로겐을 포함한 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 탄화수소를 의미한다.
일반적인 무기염기또는 유기염기라 함은 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨, 트리에틸아민, 피리딘등을 의미한다.
적절한 온도라 함은 0oC에서 용매의 환류온도까지를 의미한다.
이탈기화 시약이라 함은 4-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 트리플로로메탄설포닉 안히드리드등을 의미한다.
일반적인 알코올 보호시약이라 함은 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 아실 할라이드, -Si(R10)(R11)(R12)로 표시되는 트리알킬실릴 할라이드, 메톡시메틸 할라이드등이며, 여기에서 R10, R11, R12 각각 독립된 변수로서, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 의미한다.
4. 보호화된 아민기를 갖는 4'-에피-13-데옥시-13,13-디알콕시다우노루비신 유도체의 제조
화학식(5) 또는 화학식(6)으로 표시되는 화합물을 적절한 용매에 용해하여 유기염기, 유기산을 각각 가하거나, 유기염기와 유기산을 적절한 용매에 용해한 혼합용액을 가하여 적절한 온도에서 교반하여 당부분의 4'-위치가 반전된 각각 화학식(7) 또는 화학식(8)의 화합물을 얻는다.
(화학식 5) (화학식 6)
Figure 112000519141117-pat00017
(화학식 7) (화학식 8)
Figure 112000519141117-pat00018
화학식(7)또는 화학식(8)에서 R9은 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기, -(CH2)p-OR4 를 포함한 알칸카르보닐기 또는 헤테로 원자 1 내지 5개를 포함하고 탄소수5 내지 15개를 갖는 방향족카르보닐기 를 의미하며, 여기에서 p는 1 내지 6을 의미하며, R4는 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 의미한다.
R1, R2, R3, X , n및 R8은 상기 기술한 바와 같다.
적절한 용매라 함은 할로겐을 포함한 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 탄화수소, 또는 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 케톤류를 의미한다. 특히 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세톤, 2-부탄온등이 유용하다.
적절한 온도라 함은 0oC에서 용매의 환류온도까지를 의미한다.
유기산이라 함은 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기, -(CH2)p-OR4 를 포함한 알칸카르보닐산을 의미하며, 여기에 서 p는 1 내지 6을 의미하며, R4는 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 의미한다.
유기염기라 함은 N(R13)(R14)(R15)로 표시되며, 여기에서 R13, R14, R15는 각각 독립된 변수로서, 수소 또는 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 의미한다.
또는 화학식(5)또는 화학식(6)의 화합물의 제조 방법과 화학식(7) 또는 화학식(8)의 화합물의 제조 방법을 같은 반응기내(in-situ)에서 수행하여 각각 화학식(7) 또는 화학식(8)의 화합물을 얻는다.
5. 4'-에피-13-데옥시-13,13-디알콕시다우노루비신유도체의 제조(단계5)
화학식(7)또는 화학식(8)으로 표시되는 화합물을 적절한 용매에 용해하여 적절한 염기를 가하여 적절한 온도에서 교반하여 당부분의 4'-위치를 수산화하여 각각 화학식(9)또는 화학식(10)의 화합물을 얻는다.
(화학식 7) (화학식 8)
Figure 112000519141117-pat00019
(화학식 9) (화학식 10)
Figure 112000519141117-pat00020
R2, R3, R8, X 및 n은 상기 기술한 바와 같다.
적절한 용매라 함은 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알코올, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 에테르 혹은 고리형 에테르와 물을 임의의 비율로 혼합한 1-용매계, 2-용매계 또는 3-용매계 혼합용매를 의미하며, 이때 임의의 비율은 각각 알코올 : 에테르류 : 물 = 0 ~ 10 : 0 ~ 10 : 0 ~ 10을 의미한다. 또한 일반적인 수용성 무기염 혹은 상이동촉매(예; 황산 수소 암모늄) 를 녹인 물과 할로겐을 포함 한 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 탄화수소류를 임의의 비율로 혼합한 혼합용매를 말한다. 여기에서 임의의 비율은 물 : 탄화수소류 = 1 : 1 ~ 10을 말한다.
적절한 염기라 함은 Mz(OR16) 및 그 수화물, MzHq(CO3 )로 표시되며, 이때 M은 알칼리금속, 알칼리토금속을 의미하며, q,는 0 내지 1, z는 각각1 내지 2을 말한다. 또 R16은 수소, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 말한다. 이때 수산화리튬, 수산화나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨등이 특히 유용하다. 암모늄카르본산을 산소친핵체로 사용하여 4'수산기를 반전하는 것이 바람직하다.
적절한 온도라 함은 0oC에서 100oC까지를 의미한다.
6. 에피루비신의 제조(단계6)
아글리콘의 할로케탈을 수산화하여 화학식(1)의 에피루비신을 얻는다.
(화학식 9) (화학식 10)
Figure 112000519141117-pat00021
(화학식 1)
Figure 112000519141117-pat00022
화학식(9) 또는 화학식(10)으로 표시되는 화합물을 적절한 용매에 용해하고, 적절한 산을 가하여 적절한 온도에서 교반한 다음, 적절한 무기염기 또는 적절한 음이온성 교환수지를 가하여 데케탈화 및 14-위치의 수산화 반응을 수행함으로서 화학식(1)의 화합물을 얻었다.
적절한 용매라 함은 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알코올 또는 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 에테르 혹은 고리형 에테르과 물을 임의의 비율로 혼합한 1-용매계, 2-용매계 또는 3-용매계 혼합용매를 의미한다. 이때 임의의 비율은 각각 알코올 : 에테르류 : 물 = 0 ~ 10 : 0 ~ 10 : 0 ~ 10을 의미한다
적절한 산이라 함은 탄소수 1 내지 10개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 모노카르본산, 염산, 황산, 질산, 옥살산, 구연산 등을 의미한다.
적절한 무기염기라 함은 수산화리튬, 수산화나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨등을 의미한다.
적절한 음이온성 교환수지라 함은 IRA-45(OH-)등을 의미한다.
적절한 온도라 함은 0oC에서 100oC까지를 의미한다.
Ⅱ. 본 발명은 화학식(11)로 표시되는 에피루비신 염의 제조방법에 관한 것이다.
에피루비신 염의 제조방법은 화학식(1)의 에피루비신에 공지된 방법으로 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)을 부가하여 제조하며, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 후마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글 루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서 가장 바람직한 염은 염산염이며, 에피루비신을 적절한 용매에 녹인 후, 피리딘 유도체의 염산염과 반응하여 에피루비신 염산염으로 전환한다.
(화학식 1) (화학식11)
Figure 112000519141117-pat00036
적절한 용매라 함은 클로로포름 및 메탄올 혼합용액을 의미한다. 피리딘 유도체라 함은 피리미디늄클로라이드, 2,6-루티민 염산염 또는 4-피콜린 염산염을 의미한다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로서, 본 발명의 내용이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
한편, 본 발명의 화합물의 분자구조는 적외선 분광법, 자외선-가시광선 분광법, 질량 분광법, 핵자기공명스펙트럼에 의하여 확인하였다.
Ⅰ. 에피루비신의 제조
<실시예 1> 에피루비신의 제조
(단계 1) 화학식(2)의 화합물의 제조
3'-N-트리플로로아세틸다우노루비신의 제조
다우노루비신 염산염 10.0g의 메탄올100ml 현탁액에 탄산수소나트륨 3.0g, 트리플로로아세트산 에틸에스테르 8.5ml를 0oC에서 가한 다음, 실온에서 교반한다. 반응 종결 후, 반응액을 초산에틸 300ml로 희석한 후, 물로 세척한다. 유기층을 2N-염산 수용액, 포화 식염수로 세척한다. 무수 황산나트륨상에서 건조된 유기용액을 증발시켜 조 생성물 3'-N-트리플로로아세틸다우노루비신을 수득하고, 이를 재결정 용매로서 디이소프로필에테르를 사용하여 정제함으로써 10.65g의 생성물(화학식 2)(수율 96%)를 수득한다.
NMR(아세톤-d6, 200MHz) : 14.01(s, 1H), 13.27(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.93(dd, 1H), 7.87(t, 1H), 7.61(dd, 1H), 5.49(d, 1H), 5.20(dd, 1H), 4.36(q, 1H), 4.22(m, 1H), 4.04(s, 3H), 3.78(s, 1H), 3.06(ABq, 2H), 2.47(dt, 1H), 2.36(s, 3H), 2.19(dd, 2H), 1.79(dd, 1H), 1.28(d, 3H)
(단계 2) 화학식(3)의 화합물의 제조
3'-N-트리플로로아세틸-13-데옥시-13,13-디에톡시-14-브로모다우노루비신의 제조
3'-N-트리플로로아세틸다우노루비신 2.6g의 디옥산 52ml, 에탄올 44ml 혼합용액에 0oC에서 트리에틸 오르토포르메이트 4.7ml, 6.3% 브롬산-에탄올(w/w) 용액 7.5ml, 브롬 0.3ml을 가한 후, 실온 교반한다. 반응 종결 후, 0oC에서 티오황산나트륨 수용액을 가하고 초산에틸 100ml로 추출한다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세척한다. 무수 황산나트륨상에서 건조된 유기용액을 증발시켜 3'-N-트리플로로아세틸-13-데옥시-13,13-디에톡시-14-브로모다우노루비신(수율 91.9%) 을 수득한다. 획득한 생성물을 정제과정없이 다음 과정으로 진행시킨다.
NMR(아세톤-d6, 200MHz) : 14.06(s, 1H), 13.23(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.82(m, 2H), 7.53(dd, 1H), 5.45(d, 1H), 5.09(dd, 1H), 4.18~4.31(m, 2H), 4.22(s, 2H), 4.09(s, 3H), 3.79~4.09(m, 4H), 3.70(br, 1H) 3.17(ABq, 2H), 2.61(dt, 1H), 2.11~2.24(m, 2H), 1.78(dd, 1H), 1.31(d, 3H), 1.18~1.27(m, 6H)
(단계 3, 4) 화학식(5) 및 화학식(7)의 화합물의 제조
3'-N-트리플로로아세틸-4'-에피-O-아세틸-9-O-트리메틸실릴-13-데옥시-13,13-디에톡시-14-브로모다우노루비신의 제조
3'-N-트리플로로아세틸-13-데옥시-13,13-디에톡시-14브로모다우노루비신(화학식3) 2.96g의 메틸렌 클로라이드 30ml용액에 0oC에서 피리딘 7.1ml, 트리플로로메탄설포닉 안히드리드 2.6ml를 가하여 교반한다. 박층 크로마토그라피상에서 출발물질이 사라진 후, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 4.8ml를 0oC에서 가한다. 반응액을 4시간동안 실온교반한 다음, 트리에틸아민 25ml, 초산 7.0ml, 메틸렌 클로라이드 30ml혼합용액을 0oC에서 가한다. 반응액을 실온 철야교반한다. 반응액을 물 50ml, 2N-염산 수용액 50ml로 2회, 포화 식염수로 세척한다. 무수 황산나트륨상에서 건조된 유기용액을 증발시켜 생성물 3'-N-트리플로로아세틸-4'-에피-O-아세틸-9-O-트리메틸실릴-13-데옥시-13,13-디에톡시-14-브로모다우노루비신 1.9g (수율 56%)을 수득한다.
NMR(아세톤-d6, 200MHz) : 13.97(s, 1H), 13.47(s, 1H), 8.19(d, 1H), 8.99(dd, 1H), 7.89(t, 1H), 7.62(dd, 1H), 5.37(d, 1H), 5.02(dd, 1H), 4.68(t, 1H), 4.63(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.04(s, 3H), 4.01(s, 2H), 3.90(m, 4H), 3.77(m, 1H), 3.27(ABq, 2H), 2.11~2.44(m, 4H), 1.96(s, 3H), 1.14~1.23(m, 9H), 0.10(s, 9H)
(단계 5) 화학식(9)의 화합물의 제조
4'-에피-9-O-트리메틸실릴-13-데옥시-13,13-디에톡시-14-브로모다우노루비신의 제조
3'-N-트리플로로아세틸-4'-에피-O-아세틸-9-O-트리메틸실릴-13-데옥시-13,13-디에톡시-14-브로모다우노루비신(화학식7) 2.7g의 메탄올 54ml, 테트라히드로푸란 27ml, 물 7ml혼합용액에 0oC에서 수산화리튬 1수화물 1.3g을 가한 다음, 실온교반한다. 반응 종결 후, 반응액을 0oC에서 묽은 염산 수용액을 사용하여 pH 7.0 ~ 7.4로 조절 후, 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 유기용액을 증발시켜 생성물4'-에피-9-O-트리메틸실릴-13-데옥시-13,13-디에톡시-14-브로모다우노루비신(화학식9) 2.14g (수율 93.8%)을 수득한다.
NMR(클로로포름-d, 200MHz) : 16.15(s, 1H), 14.01(s, 1H), 8.01(dd, 1H), 7.74(t, 1H), 7.34(dd, 1H), 5.31(d, 1H), 4.99(dd, 1H), 4.05(s, 3H), 3.47~3.96(m, 7H), 3.14(ABq, 2H), 2.93(m, 2H), 2.42(dd, 1H), 2.24(dd, 1H) 2.02~2.18(m, 2H), 1.83(m, 1H), 1.55(m, 2H), 1.36(d, 3H), 1.03~1.17(6H), 0.05(s, 9H)
(단계 6) 에피루비신(화학식 1)의 제조
4'-에피-9-O-트리메틸실릴-13-데옥시-13,13-디에톡시-14브로모다우노루비신( 화학식9) 1.0g의 물 60ml 현탁액에 옥살산 2수화물 1.68g을 가해 40oC에서 교반한다. 반응이 종료된 후, 반응액을 0oC로 냉각시킨 다음, 10% 탄산나트륨 수용액으로 pH 3.0 ~ 4.0로 조절한 다음 50oC에서 교반한다. 반응 종료 후, 반응액을 0oC에서 묽은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 8.0 ~ 8.5로 조절 후, 클로로포름-메탄올 혼합용액으로 추출한다. 추출액을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 유기용액을 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 용출제로서 클로로포름-메탄올(10:1 v/v)혼합액을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 정제함으로써 4'-에피루비신(화학식 1) 0.63g(수율 69.2%)을 수득한다.
4'-에피루비신(화학식 1) 0.14g을 메탄올 1ml에 현탁시킨 다음, 0oC 메탄올성 염산 4ml를 가해 1시간동안 교반한다. 반응액에 과량의 에틸 에테르를 가해 생성된 고체를 여과하여 0.65g의 4'-에피루비신 염산염(화학식 11)(수율 89%)을 수득한다.
NMR(디메틸설폭시드-d6, 200MHz) : 14.02(s, 1H), 13.23(s, 1H), 8.00~8.20(br, 3H), 7.90(m, 2H), 7.65(m, 1H), 5.76(d, 1H), 5.49(s, 1H), 5.26(s, 1H), 4.93(m, 2H), 4.64(d, 2H), 3.98(br. s, 4H), 3.11(m, 2H), 2.94(m, 2H), 2.02~2.17(m, 3H), 1.75(m, 1H), 1.19(d, 3H)
<실시예 2> 에피루비신의 제조
(단계 1) 화학식(2)의 화합물의 제조
3'-N-알릴옥시카르보닐다우노루비신의 제조
다우노루비신 염산염 1.0g의 테트라히드로푸란100ml 현탁액에 탄산수소나트륨 298mg, 알릴옥시카르보닐 클로라이드 0.21ml를 0oC에서 가한 다음, 실온에서 교반한다. 반응 종결 후, 반응액을 초산에틸로 희석한 후, 물로 세척한다. 유기층을 2N-염산 수용액, 포화 식염수로 세척한다. 무수 황산나트륨상에서 건조된 유기용액을 증발시켜 조 생성물 3'-N-알릴옥시카르보닐다우노루비신을 수득하고, 이를 재결정 용매로서 디이소프로필에테르를 사용하여 정제함으로써 1.05g의 생성물(화학식 2)(수율 97.2%)를 수득한다.
NMR(아세톤-d6, 200MHz) : 14.07(s, 1H), 13.18(s, 1H), 7.85(m, 2H), 7.57(dd, 1H), 6.00(d, 1H), 5.82(m, 1H), 5.43(d, 1H), 5.06~5.23(m, 3H), 4.43(d, 2H), 4.25(q, 1H), 4.00(s, 3H), 3.81~3.96(m, 1H), 3.64(s, 1H), 3.97(ABq, 2H), 2.36(s, 3H), 1.78~2.23(m, 4H), 1.27(d, 3H)
(단계 2) 화학식(3)의 화합물의 제조
3'-N-알릴옥시카르보닐-13-데옥시-13,13-디에톡시-14-브로모다우노루비신
실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다.
(단계 3, 4) 화학식(5) 및 화학식(7)의 화합물의 제조
3'-N-트리플로로아세틸-9-데아세틸-9-(2'-브로모메틸-1',3'-디옥솔란-2'-일)다우노루비신
실시예 1의 단계 3, 4와 동일한 방법으로 제조하였다.
(단계 5) 화학식(9)의 화합물의 제조
실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 제조하였다.
(단계 6) 화학식(1)의 화합물의 제조
실시예 1의 단계 6와 동일한 방법으로 제조하였다.
<실시예 3> 에피루비신의 제조
(단계 1) 화학식(2)의 화합물의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
(단계 2) 화학식(4)의 화합물의 제조
3'-N-트리플로로아세틸-9-데아세틸-9-(2'-브로모메틸-1',3'-디옥솔란-2'-일) 다우노루비신
실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다.
(단계 3, 4) 화학식(6) 또는 화학식(8)의 화합물의 제조
3'-N-트리플로로아세틸-4'-에피-O-아세틸-9-O-트리메틸실릴-9-데아세틸-9-(2'-브로모메틸-1',3'-디옥솔란-2'-일)다우노루비신
실시예 1의 단계 3, 4와 동일한 방법으로 제조하였다.
(단계 5) 화학식(10)의 화합물의 제조
4'-에피-9-O-트리메틸실릴-9-데아세틸-9-(2'-브로모메틸-1',3'-디옥솔란-2'-일)다우노루비신
실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 제조하였다.
(단계 6) 화학식(1)의 화합물의 제조
실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 제조하였다.
Ⅱ. 에피루비신염의 제조
<실시예 4> 4'-에피루비신 염산염의 제조
4'-에피루비신 157mg의 클로로포름 5.0ml, 메탄올 0.5ml 혼합용액에 실온에 서 피리디늄 클로라이드 34mg을 가해 실온교반한다. 1시간 후, 여과하여 130mg의 4'-에피루비신 염산염(수율 76.4%)을 수득한다.
<실시예 5> 4'-에피루비신 염산염(화학식 11)의 제조
실시예 4에서 피리디늄 클로라이드 대신 2,6-루티딘 염산염을 사용하여 4'-에피루비신 염산염을 75.2%로 수득한다.
<실시예 6> 4'-에피루비신 염산염(화학식 11)의 제조
실시예 4에서 피리디늄 클로라이드 대신 4-피콜린 염산염을 사용하여 4'-에피루비신 염산염을 76.1%로 수득한다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 의하면 반응조건이 온화하여 고수율, 고순도의 에피루비신 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 경제적으로 얻을 수 있다.

Claims (21)

  1. 다우노루비신 염산염의 당부분의 3'-아미노기를 보호하여 하기 화학식(2)의 화합물을 얻는 단계(제1단계);
    화학식(2)의 화합물을 할로케탈화하여 하기 화학식(3)의 화합물 또는 하기 화학식(4)의 화합물을 얻는 단계(제2단계);
    하기 화학식(3)의 화합물 또는 하기 화학식(4)의 화합물의 당부분의 4'-를 활성화이탈기로 변화시켜 하기 화학식(5)의 화합물 또는 하기 화학식(6)의 화합물을 얻는 단계(제3단계);
    당부분의 4'의 활성화이탈기를 떼어내면서 반전시켜 하기 화학식(7)의 화합물 또는 하기 화학식(8)의 화합물을 얻는 단계(제4단계);
    반전된 당부분의 4'-를 수산화시켜 하기 화학식(9)의 화합물 또는 하기 화학식(10)의 화합물을 얻는 단계(제5단계); 및
    아글리콘의 할로케탈 유도체를 수산화하여 하기 화학식(1)의 에피루비신을 얻는 단계(제6단계)로 구성되는 것을 특징으로 하는 하기 화학식(1)의 에피루비신의 제조방법.
    다우노루비신 염산염 (화학식 2)
    Figure 112006004444488-pat00038
    (화학식 3) (화학식 4)
    Figure 112006004444488-pat00039
    (화학식 5) (화학식 6)
    Figure 112006004444488-pat00040
    (화학식 7) (화학식 8)
    Figure 112006004444488-pat00041
    (화학식 9) (화학식 10)
    Figure 112006004444488-pat00042
    (화학식 1)
    Figure 112006004444488-pat00043
    (상기 반응식에서, R1은 아세틸, 트리플로로아세틸, 알콕시카르보닐기이고,
    R2, R3는 각각 독립된 변수로서, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기, -(CH2)p-OR4 를 의미하며 p는 1 내지 6을 의미하며,
    R4는 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 의미하며,
    R8은 수소, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 아실기, -Si(R10)(R11)(R12)로 표시되는 트리알킬실릴기, 메톡시메틸등 통상의 알코올 보호기를 의미하며, 여기에서 R10, R11, R12 각각 독립된 변수로서, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 의미하며,
    R9은 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기, -(CH2)p-OR4 를 포함한 알칸카르보닐기 또는 헤테로 원자 1 내지 5개를 포함하고 탄소수5 내지 15개를 갖는 방향족카르보닐기 를 의미하며, 여기에서 p는 1 내지 6을 의미하며, R4는 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 의미하며,
    X는 클로로, 브로모, 요오도, 메탄설포닐옥시, 4-톨루엔설포닐옥시이며,
    Y는 트리플로로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 4-톨루엔설포닐옥시이고
    n은 2 내지 10을 의미한다)
  2. 하기 화학식(2)로 표시되는 화합물을 적절한 용매에 용해하여 적절한 산조건하에서 케탈화시약, 이탈기화시약을 가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식(3), (4)의 화합물의 제조방법
    (화학식 2)
    Figure 112006004444488-pat00024
    (화학식 3) (화학식 4)
    Figure 112006004444488-pat00025
    (상기 식에서 R1, R2, R3, X 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  3. 제2항에 있어서, 용매는 저급 알코올 또는 저급 탄화수소류와 저급 에테르를 1 : 0 ~ 10의 비율로 혼합한 것이고, 산은 염산, 브롬산, 요오드산, 초산, 옥살산, 파라톨루엔설폰익산이고, 케탈화 시약은 CH(OR4)(OR5)(OR6)로 표시되는 트리알킬 오르토포르메이트 또는 알코올, HO-(CH2)n-OR7 로 표시되는 것(상기에서 R4, R5, R6는 각각 독립된 변수로서, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기이고, n는 2 내지 10을 의미하며, R7는 수소, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 의미한다)이고, 이탈기화 시약은 클로린, 브로민, 요오딘, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 요오딘모노클로라이드, 4-톨루엔설포닐 클로라이드,메탄설포닐 클로라이드이고, 반응온도는 0oC에서 용매의 환류온도까지인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 하기 화학식(3) 또는 하기 화학식(4)로 표시되는 화합물을 적절한 용매에 용해하여 이탈기화 시약과 일반적인 무기염기 또는 유기염기를 가해 적절한 온도에서 교반한 다음 반응을 종결하거나, 반응액에 일반적인 알코올 보호시약을 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식(5), (6)의 화합물의 제조방법.
    (화학식 3) (화학식 4)
    Figure 112006004444488-pat00026
    (화학식 5) (화학식 6)
    Figure 112006004444488-pat00027
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R8, X, Y 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  5. 제4항에 있어서, 용매는 저급 탄화수소이고, 염기는 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨, 트리에틸아민, 피리딘이고, 온도는 0oC에서 용매의 환류온도까지이고, 이탈기화 시약은 4-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 트리플로로메탄설포닉 안히드리드이고, 알코올 보호시약은 저급 아실 할라이드, -Si(R10)(R11)(R12)로 표시되는 트리알킬실릴 할라이드, 메톡시메틸 할라이드인 것(상기 R10, R11, R12는 각각 독립된 변수로서, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 의미한다)을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 하기 화학식(5), (6)으로 표시되는 화합물을 적절한 용매에 용해하여 유기염기, 유기산을 각각 가하거나, 유기염기과 유기산을 적절한 용매에 용해한 혼합용액을 가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식(7), (8)의 화합물의 제조방법.
    (화학식5) (화학식 6)
    Figure 112006004444488-pat00028
    (화학식 7) (화학식 8)
    Figure 112006004444488-pat00029
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R8, X, Y 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  7. 제6항에 있어서, 용매는 아세톤, 2-부탄온, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄이고 온도는 0oC에서 용매의 환류온도까지이고, 유기산은 저급 알킬기를 포함한 알칸카르보닐산이고, 유기염기는 저급알킬기를 갖는 아민인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 하기 화학식(7), (8)으로 표시되는 화합물을 적절한 용매에 용해하여 적절한 염기를 가하여 적절한 온도에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식(9), (10)의 화합물의 제조방법.
    (화학식 7) (화학식 8)
    Figure 112006004444488-pat00030
    (화학식 9) (화학식 10)
    Figure 112006004444488-pat00031
    (상기 식에서, R2, R3, R8, R9, X 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  9. 제8항에 있어서, 용매는 알코올 : 에테르류 : 물 = 0 ~ 10 : 0 ~ 10 : 0 ~ 10 또는 물 : 탄화수소류 = 1 : 1 ~ 10이고, 적절한 염기는 Mz(OR16) 또는 그 수화물인 MzHq(CO3)이고(상기 M은 알칼리금속, 알칼리토금속을 의미하며, q,는 0 내지 1, z는 각각 1 내지 2을 말한다. 또 R16은 수소, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 의미한다), 온도는 0oC에서 100oC까지인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 하기 화학식(9), (10)로 표시되는 화합물을 적절한 용매에 용해하고, 적절한 산을 가하여 적절한 온도에서 교반한 다음, 적절한 무기염기 또는 적절한 음이온성 교환수지를 가하는 것을 특징으로 하는 에피루비신(화학식 1)의 제조방법.
    (화학식 9) (화학식 10)
    Figure 112006004444488-pat00032
    (화학식 1)
    Figure 112006004444488-pat00033
    (상기 식에서, R2, R3, R8, X 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  11. 제10항 있어서, 용매는 알코올 : 에테르류 : 물 = 0 ~ 10 : 0 ~ 10 : 0 ~ 10이고, 산은 모노카르본산, 염산, 황산, 질산, 옥살산, 구연산이고, 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨 이고, 음이온성 교환수지는 IRA-45(OH-)이고, 온도는 0oC에서 100oC까지인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 하기 화학식 1의 에피루비신을 클로로포름 및 메탄올 혼합용액에 녹인 후 피리딘 유도체의 염산염을 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 11의 에피루비신 염산염의 제조방법.
    (화학식 1) (화학식11)
    Figure 112006004444488-pat00037
  13. 제12항에 있어서, 피리딘 유도체 염산염은 피리미디늄클로라이드, 2,6-루티민 염산염 또는 4-피콜린 염산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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