CN116554237A - 一种氟代核糖中间体的制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟代核糖中间体的制备方法与应用，具体涉及药物合成技术领域。制备方法包括以下步骤：(1)将2’‑脱氧‑2’‑氟代尿苷在有机溶剂中与乙酰化试剂和碱反应，得到化合物6；(2)化合物6在有机溶剂中与乙酰化试剂和酸反应得到化合物7；(3)将化合物7在甲醇中与酸反应得到化合物8；将化合物8在溶剂中与碱反应，得到化合物1。有益效果：本发明通过简化优化技术路线，采用廉价的反应原料即合成了化合物1，操作简单，反应时间短，收率高，提高了生产效率。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种氟代核糖中间体的制备方法与应用。
背景技术
化合物(1)可用于合成A3腺苷受体底物(10.1081/NCN-120022687)，或增殖抑制活性化合物(10.1080/15257779408013243)。根据文献(10.1080/15257779408013243)，化合物(1)可按如下路线从D-阿拉伯糖制备而得。
然而，以上路线步骤较多，总收率低，导致化合物(1)的成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于如何解决现有的化合物1的制备步骤繁琐、收率低的问题。
本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：
本发明的第一方面提出一种氟代核糖中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2’-脱氧-2’-氟代尿苷(化合物5)在有机溶剂中与乙酰化试剂和碱反应，得到化合物6；
(2)化合物6在有机溶剂中与乙酰化试剂和酸反应得到化合物7；
(3)将化合物7在甲醇中与酸反应得到化合物8；
(4)将化合物8在溶剂中与碱反应，得到化合物1
技术路线如下：
有益效果：本发明通过简化优化技术路线，采用廉价的反应原料即合成了化合物1，操作简单，反应时间短，收率高，提高了生产效率。
优选的，所述步骤(1)中2’-脱氧-2’-氟代尿苷的质量与碱的体积比为1g/(3-8)mL。
优选的，所述步骤(1)中2’-脱氧-2’-氟代尿苷的质量与碱的体积比为1g/5mL。
优选的，所述步骤(1)中2’-脱氧-2’-氟代尿苷的质量与乙酰化试剂的体积比为1g/(0.5-4)mL。
优选的，所述步骤(1)中2’-脱氧-2’-氟代尿苷的质量与乙酰化试剂的体积比为1g/1mL。
优选的，所述步骤(1)中有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、乙腈、吡啶的一种或多种的混合物。
优选的，所述步骤(1)中乙酰化试剂选自醋酐、乙酰氯中的一种或多种的混合物。
优选的，所述步骤(1)中碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或多种的混合物。
优选的，所述步骤(2)中化合物6的质量与乙酰化试剂的体积比为1g/(1-4)mL。
优选的，所述步骤(2)中化合物6的质量与乙酰化试剂的体积比为1g/2mL。
优选的，所述步骤(2)中化合物6的质量与酸的质量比为1:0.1-2。
优选的，所述步骤(2)中化合物6的质量与酸的质量比为1:0.2。
优选的，所述步骤(2)中有机溶剂均选自乙酸、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或多种的混合物。
优选的，所述步骤(2)中乙酰化试剂选自乙酸、醋酐中的一种或多种的混合物。
优选的，所述步骤(2)中酸选自硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种。
优选的，所述步骤(3)中化合物7与酸的质量比为1:0.05-0.5。
优选的，所述步骤(3)中化合物7与酸的质量比为1:0.1。
优选的，所述步骤(3)中酸选自硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种。
优选的，所述步骤(4)中化合物8的质量与碱的体积比为1g/(0.5-5)mL。
优选的，所述步骤(4)中化合物8的质量与碱的体积比为1g/1mL。
优选的，所述步骤(4)中溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或多种的混合物。
优选的，所述步骤(4)中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、氨、氨水、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种的混合物。
本发明的第二方面提出一种采用上述制备方法制备的氟代核糖中间体在药物合成中的应用。
本发明的优点在于：
1、本发明通过简化优化技术路线，采用廉价的反应原料即合成了化合物1，操作简单，反应时间短，收率高，提高了生产效率。
2、本发明方法的所需试剂较为廉价，成本低，本发明方法的后处理操作简单。
3、本发明方法的反应时间短，且易于工业化生产等优势。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种氟代核糖中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将化合物5(1.0g,1.0eq)在零度下溶于THF(2mL)、醋酐(1mL)和吡啶(5mL)的混合溶液中，随后室温搅拌1h，TLC检测反应结束，将反应混合物在水和醋酸异丙酯中分配，分离有机相，用2M盐酸水溶液洗涤，再用饱和碳酸氢钠洗涤，随后浓缩有机溶剂，将残余物通过快速色谱法纯化，得到化合物6。收率95％。HRMS：M+H+分子式为C13H16FN2O7+，计算值331.0936，测量值331.09345。
(2)将化合物6(0.5g，1.0eq)溶于乙酸(3mL)和醋酐(1mL)的混合溶剂中，控温5～10度，滴加浓硫酸(0.1g)，滴毕后再室温搅拌3h，TLC检测反应完毕，将反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用甲叔醚提取，将提取液真空浓缩并通过快速色谱法纯化，得到化合物7。收率55％。HRMS：M+H+分子式为C11H16FO7+，计算值279.0875，测量值279.0883。
(3)将化合物7(1.0g,1.0eq)溶于甲醇(5mL)中，控温0～5度，滴加浓硫酸(0.1g)，滴毕后再室温搅拌2h，TLC检测反应完毕，向反应混合物加入碳酸氢钠固体，再将反应液真空浓缩并通过快速色谱法纯化，得到化合物8。收率90％。HRMS：(M-MeO)+分子式为C9H12FO5+，计算值219.0663，测量值219.0679。
(4)将化合物8(1.0g,1.0eq)溶于甲醇(5mL)中，室温下加入7N氨甲醇溶液(1mL)，随后室温搅拌2h，浓缩除去所有挥发组分，将残余物通过快速色谱法纯化，得到化合物1。收率91％。HRMS：(M-MeO)+分子式为C5H8FO3+，计算值135.0452，测量值135.0461。
采用化合物1合成药物的应用：
参考文献【DOI：10.1080/15257779408013243】方法，将化合物1(175mg)溶于吡啶(1mL)中，冰浴下加入苯甲酰氯(0.49mL)，将此混合物在室温下搅拌16小时，随后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用二氯甲烷提取，分出有机相浓缩干，柱层析得产品9。HRMS：(M-MeO)+分子式为C19H16FO5+，计算值343.0976，测量值343.0981。
参考文献【DOI：10.1080/15257779408013243】方法，将化合物9(4.5g)溶于90％三氟乙酸水溶液(60mL)中，室温下搅拌16小时，随后在二氯甲烷(60mL)和饱和碳酸氢钠(600mL)中分配，分离有机相浓缩干，柱层析得粗品10。HRMS：(M-OH)+分子式为C19H16FO5+，计算值343.0976，测量值343.0985。
参考文献【US2021340169】方法，将化合物10(6.4g,17.8mmol)溶于甲苯(70mL)和四氯化碳(8mL)的混合物中，冷却至-30～-40摄氏度，搅拌下滴加三(二甲氨基)膦(3.49g，21.41mmol)在甲苯(5mL)中的溶液。将此混合物在0度搅拌3小时，加入饱和食盐水终止反应，分出有机相浓缩至干，并将残余物溶于乙腈(100mL)中，加入化合物12(3.2g，18.5mmol)，再加入氢氧化钾(3.1g)和三[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]胺(0.6g)。将此混合物在20～25摄氏度搅拌16h后，向体系加入甲叔醚(50mL)和水(50mL)，分出有机相，将有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，随后将有机相真空浓缩并通过快速色谱法纯化，得到化合物10。HRMS：(M+H)+分子式为C24H18Cl2FN4O5+，计算值531.0633，测量值531.0641。
根据文献【DOI：10.1080/15257779408013243】，化合物11可以进一步用于合成细胞增殖抑制活性药物。
实施例2：
一种氟代核糖中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将化合物5(1.0g，1.0eq)在零度下溶于二氯甲烷(3mL)、乙酰氯(0.5mL)和三乙胺(3mL)的混合溶液中，随后室温搅拌1h，TLC检测反应结束，将反应混合物在水和醋酸异丙酯中分配，分离有机相，用2M盐酸水溶液洗涤，再用饱和碳酸氢钠洗涤，随后浓缩有机溶剂，将残余物通过快速色谱法纯化，得到化合物6。收率92％。HRMS：M+H+分子式为C13H16FN2O7+，计算值331.0936，测量值331.09345。
(2)将化合物6(0.5g,1.0eq)溶于乙酸(2mL)和醋酐(0.5mL)的混合溶剂中，控温5～10度，滴加甲磺酸(0.05g)，滴毕后再室温搅拌3h，TLC检测反应完毕，将反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用甲叔醚提取，将提取液真空浓缩并通过快速色谱法纯化，得到化合物7。收率51％。HRMS：M+H+分子式为C11H16FO7+，计算值279.0875，测量值279.0883。
(3)将化合物7(1.0g,1.0eq)溶于甲醇(5mL)中，控温0～5度，滴加三氟甲磺酸(0.05g)，滴毕后再室温搅拌2h，TLC检测反应完毕，向反应混合物加入碳酸氢钠固体，再将反应液真空浓缩并通过快速色谱法纯化，得到化合物8。收率92％。HRMS：(M-MeO)+分子式为C9H12FO5+，计算值219.0663，测量值219.0679。
(4)将化合物8(1.0g,1.0eq)溶于乙醇(5mL)中，室温下加入氢氧化钠溶液(0.5mL)，随后室温搅拌2h，浓缩除去所有挥发组分，将残余物通过快速色谱法纯化，得到化合物1。收率90％。HRMS：(M-MeO)+分子式为C5H8FO3+，计算值135.0452，测量值135.0461。
实施例3：
一种氟代核糖中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将化合物5(1.0g,1.0eq)在零度下溶于乙腈(1mL)、2-甲基四氢呋喃(2mL)、醋酐(4mL)、二异丙基乙胺(4mL)、4-二甲氨基吡啶(mL)的混合溶液中，随后室温搅拌1h，TLC检测反应结束，将反应混合物在水和醋酸异丙酯中分配，分离有机相，用2M盐酸水溶液洗涤，再用饱和碳酸氢钠洗涤，随后浓缩有机溶剂，将残余物通过快速色谱法纯化，得到化合物6。收率96％。HRMS：M+H+分子式为C13H16FN2O7+，计算值331.0936，测量值331.09345。
(2)将化合物6(0.5g,1.0eq)溶于乙酸(4mL)和醋酐(2mL)的混合溶剂中，控温5～10度，滴加浓硫酸(1g)，滴毕后再室温搅拌3h，TLC检测反应完毕，将反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用甲叔醚提取，将提取液真空浓缩并通过快速色谱法纯化，得到化合物7。收率60％。HRMS：M+H+分子式为C11H16FO7+，计算值279.0875，测量值279.0883。
(3)将化合物7(1.0g,1.0eq)溶于甲醇(5mL)中，控温0～5度，滴加浓硫酸(0.5g)，滴毕后再室温搅拌2h，TLC检测反应完毕，向反应混合物加入碳酸氢钠固体，再将反应液真空浓缩并通过快速色谱法纯化，得到化合物8。收率89％。HRMS：(M-MeO)+分子式为C9H12FO5+，计算值219.0663，测量值219.0679。
(4)将化合物8(1.0g,1.0eq)溶于甲醇(5mL)中，室温下加入氢氧化钾(2mL)、乙醇钠(3mL)，随后室温搅拌2h，浓缩除去所有挥发组分，将残余物通过快速色谱法纯化，得到化合物1。收率91％。HRMS：(M-MeO)+分子式为C5H8FO3+，计算值135.0452，测量值135.0461。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种氟代核糖中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2’-脱氧-2’-氟代尿苷在有机溶剂中与乙酰化试剂和碱反应，得到化合物6；
(2)化合物6在有机溶剂中与乙酰化试剂和酸反应得到化合物7；
(3)将化合物7在甲醇中与酸反应得到化合物8；
(4)将化合物8在溶剂中与碱反应，得到化合物1
2.根据权利要求1所述的氟代核糖中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中2’-脱氧-2’-氟代尿苷的质量与碱的体积比为1g/(3-8)mL；所述步骤(1)中2’-脱氧-2’-氟代尿苷的质量与乙酰化试剂的体积比为1g/(0.5-4)mL。
3.根据权利要求1或2所述的氟代核糖中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、吡啶的一种或多种的混合物；所述步骤(1)中乙酰化试剂选自醋酐、乙酰氯中的一种或多种的混合物。
4.根据权利要求3所述的氟代核糖中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种的混合物。
5.根据权利要求4所述的氟代核糖中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中化合物6的质量与乙酰化试剂的体积比为1g/(1-4)mL；所述步骤(2)中化合物6的质量与酸的质量比为1:0.1-2。
6.根据权利要求1所述的氟代核糖中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中有机溶剂均选自乙酸、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或多种的混合物；所述步骤(2)中乙酰化试剂选自乙酸、醋酐中的一种或多种的混合物；所述步骤(2)中酸选自硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种。
7.根据权利要求1所述的氟代核糖中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中酸选自硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种；所述步骤(3)中化合物7与酸的质量比为1:0.05-0.5。
8.根据权利要求1所述的氟代核糖中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或多种的混合物；所述步骤(4)中化合物8的质量与碱的体积比为1g/(0.5-5)mL。
9.根据权利要求1所述的氟代核糖中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、氨、氨水、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种的混合物。
10.采用权利要求1-9任一项所述的制备方法制备的氟代核糖中间体在药物合成中的应用。
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