CN111362894B - 一种nhtd的合成方法 - Google Patents

一种nhtd的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111362894B
CN111362894B CN202010171191.3A CN202010171191A CN111362894B CN 111362894 B CN111362894 B CN 111362894B CN 202010171191 A CN202010171191 A CN 202010171191A CN 111362894 B CN111362894 B CN 111362894B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
nhtd
reacting
under
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010171191.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111362894A (zh
Inventor
谢莹
姚和权
梁丽娴
姚小军
刘良
李宣仪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Macau University of Science and Technology
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Macau University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University, Macau University of Science and Technology filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN202010171191.3A priority Critical patent/CN111362894B/zh
Publication of CN111362894A publication Critical patent/CN111362894A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111362894B publication Critical patent/CN111362894B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

本发明属于医药领域，公开了一种NHTD的合成方法，包括以下步骤：(1)将化合物I与化合物II反应合成化合物III；(2)在卤化锌作催化剂的条件下，化合物III与叔丁基氯经取代反应制得化合物IV；(3)在碱的作用下，化合物IV与氯甲基甲醚发生反应，制得化合物V；(4)将化合物V与正丁基锂、二甲基甲酰胺进行反应，制得化合物VI；(5)化合物VI在酸性条件下反应生成化合物VII；(6)化合物VII与化合物VIII进行缩合制得化合物IX，即NHTD。该合成方法具有原料便宜易得，反应条件温和，反应路线短，合成产率高、环境污染低的优点，适宜工业化生产。

Description

一种NHTD的合成方法
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及一种NHTD的合成方法。
背景技术
肺癌是世界范围内患病率和死亡率最多的恶性肿瘤，也是目前最严重的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌病例的85％。到目前为止，许多驱动基因已经确定，其中包括KRAS，EGFR，ALK，ROS1，且非小细胞肺癌是所有实体瘤中由单基因驱动突变致癌比例最高的，这使得NSCLC成为络氨酸受体激酶靶向小分子研发的热点，包括EGFR，ALK等都有多个靶向药物获得FDA的批准。在这些致癌基因中，KRAS在肺癌中的突变比例最高，占了肺癌的30％，因此突变的KRAS蛋白已经被广泛认定为潜在的抗癌靶点。
研究还表明磷酸二酯酶δ(PDEδ)可以选择性识别尼基化的KRAS蛋白，从而对KRAS的膜定位产生调节。PDEδ可调节KRAS在细胞质膜的动态穿梭，因此通过敲低PDEδ的表达可介导下调KRAS信号通路。特别的是，PDEδ包含有一个深疏水口袋，能够结合法尼酰基化蛋白的脂质部分，尤其是KRAS。因此，干扰PDEδ与KRAS的结合可以实现破坏KRAS功能的作用。
而NHTD正是一种新型的PDEδ抑制剂，其中文名称为(E)-N’-(((3-(叔丁基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢二苯并[b，d]呋喃-1-基)亚甲基)-2,4-二羟基苯甲酰肼，其可以选择性结合至PDEδ的异戊二烯基结合口袋，诱导细胞内源性KRAS蛋白的无规则内膜分布，并且降低KRAS-GDP到KRAS-GTP转变。此外，NHTD还抑制致癌KRAS下游信号传导途径，抑制含有KRAS突变的肺癌细胞增殖和诱导细胞凋亡，具有抑制肿瘤生长的作用。
现有技术中尚未公开NHTD的合成方法，针对此现状，希望提供一种合成路线短，反应条件温和且成本可控的NHTD合成方法。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种NHTD的合成方法，该合成方法具有原料便宜易得，反应条件温和，反应路线短，合成产率高、环境污染低的优点，适宜工业化生产。
一种用于制备NHTD的化合物VI，所述化合物VI的制备方法包括以下步骤：将化合物V与正丁基锂、二甲基甲酰胺进行反应，制得化合物VI；
Figure BDA0002409241420000021
一种NHTD的合成方法，包括以下步骤：
(1)将化合物I与化合物II反应合成化合物III；
Figure BDA0002409241420000022
(2)在卤化锌作催化剂的条件下，化合物III与叔丁基氯经取代反应制得化合物IV；
Figure BDA0002409241420000023
(3)在碱的作用下，化合物IV与氯甲基甲醚发生反应，制得化合物V；
Figure BDA0002409241420000024
(4)将化合物V与正丁基锂、二甲基甲酰胺进行反应，制得化合物VI；
Figure BDA0002409241420000025
(5)化合物VI在酸性条件下反应生成化合物VII；
Figure BDA0002409241420000031
(6)化合物VII与化合物VIII进行缩合制得化合物IX，即NHTD；
Figure BDA0002409241420000032
优选的，步骤(1)的反应条件为：在0至-10℃条件下，以苯、二甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的至少一种作为反应溶剂，使化合物I与化合物II发生反应，搅拌，过滤收集沉淀物。
该沉淀物的纯化方法为：将沉淀物用甲苯充分洗涤并真空干燥过夜，将所得固体与水混合，并在搅拌下将盐酸逐滴加入，将反应混合物用二氯甲烷萃取，分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发，残余物经柱色谱纯化，制得纯的化合物III。
优选的，步骤(2)的反应条件为：以二氯甲烷为反应溶剂，回流状态下反应8-12h。反应完成后，向反应混合物中加入水并用二氯甲烷进行萃取；分离有机层，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发，残余物通过柱色谱法纯化，得到纯的化合物IV。
优选的，步骤(3)的反应条件为：反应温度为0至-10℃，反应溶剂为苯、二甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、四氢呋喃、乙醚或二甲亚砜中的至少一种，反应搅拌时间为0.5-2h。
加完后，将反应混合物继续搅拌2h；向反应混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取；分离有机层，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发；残余物通过柱色谱法纯化，得到纯的化合物V。
优选的，步骤(3)中所述碱选自氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的至少一种。
优选的，步骤(4)的反应条件为：在保护气条件下，将正丁基锂加到中间体V的无水四氢呋喃溶液中，继续在0至-10℃下搅拌1-2h；再加入二甲基甲酰胺(DMF)，20-25℃下反应3h。向反应混合物中加入水并用二氯甲烷进行萃取；分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发；残余物通过柱色谱法纯化，得到纯的化合物VI。
更优选的，所述保护气选自氩气、氦气、氖气、氪气、氙气或氡气中的至少一种。
优选的，步骤(5)中的反应条件为：在0至-10℃条件下，将盐酸二氧六环溶液加入到化合物VI的无水二氯甲烷溶液中，继续搅拌1h。向反应混合物中加入水并用二氯甲烷进行萃取；分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发，残余物通过柱色谱法纯化，得到纯的化合物VII。
优选的，步骤(6)的反应条件为：以乙醇作为反应溶剂，加入化合物VII、化合物VIII(2，4-二羟基苯甲酰肼)和吡咯烷，在保护气下回流过夜；将反应混合物减压蒸馏后，加入弱酸使产物沉淀，所述弱酸不与化合物VIII发生反应。向反应混合物中加入水并用二氯甲烷进行萃取；分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发，残余物通过柱色谱法纯化，得到纯的化合物IX，即NHTD。
一种NHTD，通过上述合成方法所制得。
一种抗肿瘤药物，包括上述所制得的NHTD。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
(1)本发明第一次公开了PDEδ抑制剂NHTD的合成路线，填补了这一合成领域的空白；
(2)本发明所述NHTD的合成方法具有起始原料(N-吗啉基-1-环己烯和苯醌)简单易得，条件温和(不需要高温、高压条件)，操作简单，对环境污染小(不产生对环境污染大的产物)的特点，适用于规模化扩大生产。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
实施例1
6,7,8,9-四氢二苯并[b,d]呋喃-2-醇的制备
Figure BDA0002409241420000051
在0℃下，于1h内将化合物I(N-吗啉基-1-环己烯，用量：55mmol)滴加到化合物II(苯醌，用量：50mmol)的甲苯(100mL)溶液中，加完后，在0℃下继续搅拌7h，生成沉淀物。通过过滤收集沉淀，用甲苯充分洗涤并真空干燥过夜。将所得固体与100mL水充分混合，并在搅拌下将盐酸在30分钟内逐滴加入。静置6h后，将反应混合物用二氯甲烷萃取，分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过柱色谱纯化，得到纯的化合物III(6,7,8,9-四氢二苯并[b,d]呋喃-2-醇)，该步中化合物III的收率为55％。
实施例2
3-(叔丁基)-6,7,8,9-四氢二苯并[b，d]呋喃-2-醇的制备
Figure BDA0002409241420000052
将化合物III(6,7,8,9-四氢二苯并[b,d]呋喃-2-醇，用量：35mmol)、叔丁基氯(用量：105mmol)和氯化锌(用量：87.5mol)加于100mL的二氯甲烷中进行混合，回流状态下反应9h。向反应混合物中加入200mL水后，使用二氯甲烷进行萃取。分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过柱色谱法纯化，得到纯的纯的化合物IV(3-(叔丁基)-6,7,8,9-四氢二苯并[b，d]呋喃-2-醇)，该步中化合物IV的收率为50％。
实施例3
7-(叔丁基)-8-(甲氧基甲氧基)-1,2,3,4-四氢二苯并[b，d]呋喃的制备
Figure BDA0002409241420000061
在-4℃条件下，将氢化钠(用量：9mmol)加入到化合物IV(3-(叔丁基)-6,7,8,9-四氢二苯并[b，d]呋喃-2-醇，用量：8.2mmol)的二甲基甲酰胺溶液(20mL)中，搅拌0.5h后，滴加氯甲基甲醚进行反应。加完后，将反应混合物继续搅拌2h；向反应混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取；分离有机层，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发；残余物通过柱色谱法纯化，得到纯的化合物V(7-(叔丁基)-8-(甲氧基甲氧基)-1,2,3,4-四氢二苯并[b，d]呋喃)，该步中化合物V的收率为91％。
实施例4
3-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)-6,7,8,9-四氢二苯并[b，d]呋喃-1-甲醛的制备
Figure BDA0002409241420000062
在氩气作保护气和0℃的条件下，将正丁基锂(用量：14mmol)加到中间体V(7-(叔丁基)-8-(甲氧基甲氧基)-1,2,3,4-四氢二苯并[b，d]呋喃，用量：3.5mmol)的无水四氢呋喃溶液(20mL)中，继续在0℃下搅拌1h；再加入干燥的二甲基甲酰胺(DMF，用量：17.5mmol)，于25℃室温下搅拌3h。向反应混合物中加入水并用二氯甲烷进行萃取；分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发；残余物通过柱色谱法纯化，得到纯的化合物VI(3-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)-6,7,8,9-四氢二苯并[b，d]呋喃-1-甲醛)，该步中化合物VI的收率为25％。
实施例5
3-(叔丁基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢二苯并[b，d]呋喃-1-甲醛的制备
Figure BDA0002409241420000063
在0℃下，将盐酸二氧六环溶液(HCl浓度：2mol/L)加入到化合物VI(3-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)-6,7,8,9-四氢二苯并[b，d]呋喃-1-甲醛，用量：1mmol)的无水二氯甲烷溶液(20mL)中，继续搅拌1h。向反应混合物中加入水并用二氯甲烷进行萃取；分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发，残余物通过柱色谱法纯化，得到纯的化合物VII(3-(叔丁基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢二苯并[b，d]呋喃-1-甲醛)，该步中化合物VII的收率为92％。
实施例6
NHTD((E)-N’-(((3-(叔丁基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢二苯并[b，d]呋喃-1-基)亚甲基)-2,4-二羟基苯甲酰肼)的制备
Figure BDA0002409241420000071
加入30mL乙醇作为反应溶剂，加入化合物VII(3-(叔丁基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢二苯并[b，d]呋喃-1-甲醛，用量：1.7mmol)、化合物VIII(2，4-二羟基苯甲酰肼，用量：1.7mmol)和吡咯烷(用量：1.7mmol)，在氩气保护下回流过夜；将反应混合物减压蒸馏后，加入5mL乙酸使产物沉淀。向反应混合物中加入水并用二氯甲烷进行萃取；分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发，残余物通过柱色谱法纯化，得到纯的化合物IX((E)-N’-(((3-(叔丁基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢二苯并[b，d]呋喃-1-基)亚甲基)-2,4-二羟基苯甲酰肼)，即NHTD，该步中化合物IX的收率为60％。
所制得化合物IX的表征数据为：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.60(s，1H)，12.25(s，1H)，11.99(s，1H)，10.31(s，1H),8.93(s，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz,1H)，7.31(s，1H)，6.55-6.20(m，2H)，2.77-2.54(m，4H)，1.78(s，4H)，1.41(s，9H)ppm；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ165.6，163.5，163.2，155.4，154.6，148.0，147.5，132.7，129.7，125.6，112.1，111.7，109.5，107.9，105.9，103.4，35.2，29.8，23.6，23.3，22.7，22.3ppm。表征数据证实所制得化合物IX为NHTD。

Claims (8)

1.一种用于制备NHTD的化合物VI，其特征在于，所述化合物VI的制备方法包括以下步骤：将化合物V与正丁基锂、二甲基甲酰胺进行反应，制得化合物VI；
Figure FDA0003927232090000011
2.一种NHTD的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将化合物I与化合物II反应合成化合物III；
Figure FDA0003927232090000012
(2)在卤化锌作催化剂的条件下，化合物III与叔丁基氯经取代反应制得化合物IV；
Figure FDA0003927232090000013
(3)在碱的作用下，化合物IV与氯甲基甲醚发生反应，制得化合物V；
Figure FDA0003927232090000014
(4)将化合物V与正丁基锂、二甲基甲酰胺进行反应，制得化合物VI；
Figure FDA0003927232090000021
(5)化合物VI在酸性条件下反应生成化合物VII；
Figure FDA0003927232090000022
(6)化合物VII与化合物VIII进行缩合制得化合物IX，即NHTD；
Figure FDA0003927232090000023
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)的反应条件为：在0至-10℃条件下，以苯、二甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的至少一种作为反应溶剂，使化合物I与化合物II发生反应，搅拌，过滤收集沉淀物。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)的反应条件为：反应温度为0至-10℃，反应溶剂为苯、二甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、四氢呋喃、乙醚或二甲亚砜中的至少一种，反应搅拌时间为0.5-2h。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述碱选自氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)的反应条件为：在保护气条件下，将正丁基锂加到中间体V的无水四氢呋喃溶液中，继续在0至-10℃下搅拌1-2h；再加入二甲基甲酰胺，20-25℃下反应3h。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述保护气选自氩气、氦气、氖气、氪气、氙气或氡气中的至少一种。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(6)的反应条件为：以乙醇作为反应溶剂，加入化合物VII、化合物VIII和吡咯烷，在保护气下回流过夜；将反应混合物减压蒸馏后，加入弱酸使产物沉淀，所述弱酸不与化合物VIII发生反应。
CN202010171191.3A 2020-03-12 2020-03-12 一种nhtd的合成方法 Active CN111362894B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010171191.3A CN111362894B (zh) 2020-03-12 2020-03-12 一种nhtd的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010171191.3A CN111362894B (zh) 2020-03-12 2020-03-12 一种nhtd的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111362894A CN111362894A (zh) 2020-07-03
CN111362894B true CN111362894B (zh) 2023-05-12

Family

ID=71202437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010171191.3A Active CN111362894B (zh) 2020-03-12 2020-03-12 一种nhtd的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111362894B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1889960A (zh) * 2003-10-15 2007-01-03 Imtm股份有限公司 用于功能上影响不同类型的细胞和用于治疗免疫、炎症、神经和其他疾病的新的二肽基肽酶iv抑制剂

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170135979A1 (en) * 2015-11-13 2017-05-18 Macau University Of Science And Technology Pde-delta inhibitor for the treatment of cancer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1889960A (zh) * 2003-10-15 2007-01-03 Imtm股份有限公司 用于功能上影响不同类型的细胞和用于治疗免疫、炎症、神经和其他疾病的新的二肽基肽酶iv抑制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Identification of a new inhibitor of KRAS-PDEδ interaction targeting KRAS mutant nonsmall cell lung cancer;Elaine Lai-Han Leung等;《Int. J. Cancer》;20190220;第145卷;第1334–1345页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111362894A (zh) 2020-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103694237B (zh) 一种抗凝血药阿哌沙班的制备方法及关键中间体
EP2848619B1 (en) Method for producing sepiapterin and tetrahydrolactoylpterin
ES2397561T3 (es) Método para producir 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
US7732599B2 (en) Process for preparing tetrahydrobiopterin and analogs of tetrahydrobiopterin
CN113264936B (zh) 一种jak抑制剂关键中间体及其制备方法
CN111362894B (zh) 一种nhtd的合成方法
CN109651271B (zh) 一种3-叔丁基-n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮化合物的合成方法
CN115820762A (zh) 合成(s)-烟碱及其中间体的方法
CN114057767B (zh) 一种坦西莫司的制备方法
CN110818714A (zh) 一种恩替卡韦中间体的合成方法
CN104311560A (zh) 一种替格瑞洛的制备方法
KR101471047B1 (ko) 고순도 보센탄의 개선된 제조방법
CN108912055B (zh) 一种合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体的方法
CN106046028A (zh) 具有组蛋白去甲基化酶抑制活性天然产物的合成
CN112778189A (zh) （3r,4s）-n-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷、中间体及乌帕替尼
JPH0129792B2 (zh)
CN114057792B (zh) 一种坦西莫司中间体化合物
Nagy et al. Synthesis of three new bifunctional glucose-thiourea organocatalysts and their application in asymmetric Michael addition
CN113816955B (zh) 一种ret激酶抑制剂中间体及其制备方法
CN113480453B (zh) NH2-PEG5-NHBoc的合成方法
JP3989997B2 (ja) 放射線増感剤の製造方法
CN114920684B (zh) 含硒苯甲酰胺类化合物及其合成方法与应用
KR102677962B1 (ko) 루카파립의 개선된 제조방법
CN113354656B (zh) 一锅法制备艾日布林去羟基化中间体的方法
CN116554237A (zh) 一种氟代核糖中间体的制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant