CN114149474B - 一种4’-表柔红霉素的中间体化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于属于药物合成领域，具体涉及一种4’‑表柔红霉素的中间体化合物及其制备方法，利用该中间体化合物可简单、高效、廉价地得到纯度较高的盐酸表阿霉素的重要中间体4’‑表柔红霉素。本发明提供的中间体化合物对水的敏感性低、稳定性较高，其制备方法所用试剂廉价易得、操作步骤简便易行、后处理简便，合成的4’‑表柔红霉素质量稳定、收率高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种4’-表柔红霉素的中间体化合物及其制备方法。
背景技术
盐酸表阿霉素(epirubicin hydrochloride，EPI，又名表柔比星、法码新)，化学名(8S,10S)-10-[(3′-氨基-2′,3′,6′-三脱氧-α-L-阿拉伯吡喃糖基)氧]-6,8,11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-7,8,9,10-四氢并四苯-5,12-二酮盐酸盐，是第三代蒽环抗生素类抗肿瘤药物，主要作用机制是直接嵌入DNA的碱基对之内，干扰转录过程，阻止mRNA的形成而发挥抗肿瘤作用，EPI能抑制DNA和RNA的合成，故对细胞周期各阶段均有作用，为细胞周期非特异性药物，EPI对家兔的心脏毒性仅为多柔比星的1/4，即心脏毒性及其他毒性更小，安全剂量范围更大。EPI对多种肿瘤有广谱的抑制作用，包括乳腺癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤和胃癌。EPI的结构式如下式I所示：
现有技术中盐酸表阿霉素可经全合成、发酵或半合成制得，全合成为早期的制备方法，反应路线长、操作繁琐、收率低；CN102154192A公开了一种产表阿霉素的假单胞工程菌，通过该方法所得的表阿霉素的发酵单位较低，目前还不具有工业化意义；半合成则是以发酵得到的盐酸柔红霉素或盐酸多柔比星为原料化学合成得到盐酸表阿霉素。
盐酸表阿霉素通常是以发酵得到的盐酸柔红霉素或盐酸多柔比星为原料通过半合成制得，例如US4345068以盐酸柔红霉素为原料的合成路线如下：
通过上述合成路线中可知，4’-表柔红霉素是制备盐酸表阿霉素的关键中间体，结构式如式II所示：
以盐酸柔红霉素为原料制备4’-表柔红霉素需经三氟乙酰化、4′-位羟基的翻转、脱保护等步骤，文献路线的主要区别在于4′-位羟基的翻转方式。
现有技术中的4′-位羟基翻转方式主要有Mitsunobu法和Swern氧化还原法，Mitsunobu法操作复杂，所用试剂昂贵，总收率较低(30％)，例如US5945518和US5874550，因此在工业生产中多采用Swern氧化还原法。Swern氧化还原法方法步骤短、成本低，但仍存在以下不足：使用硼氢化钠或其类似物等还原剂还原羰基时，产物具有一定的构型选择性，但仍需柱层析分离异构体杂质；并且，分子结构中的13位羰基易被还原，使得收率和纯度降低，例如WO2006096665A、CN101341166A和CN103204888A，WO2006096665使用选择性较高的硼氢化物衍生物，并进行卤化反应提高反应的收率和纯度，但存在反应条件苛刻，反应周期长，纯度不高，收率仍有待提高。
综上，4’-表柔红霉素的制备方法中存在反应路线长、操作复杂、所用试剂昂贵、收率和纯度低、分离纯化困难、分子结构中的13位羰基易被还原、需使用有毒或环境污染严重的催化剂、生产成本高，不利于进行工业化大生产。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供一种4’-表柔红霉素的中间体化合物及其制备方法，利用该中间体化合物可简单、高效、廉价地得到纯度较高的盐酸表阿霉素的重要中间体4’-表柔红霉素。
一种4’-表柔红霉素的中间体化合物，结构式如式VIII所示：
一种4’-表柔红霉素的中间体化合物，结构式如式IV所示：
一种4’-表柔红霉素的中间体化合物的制备方法，具体步骤为N-三氟乙酰基柔红霉素(化合物III)溶解于醇类有机溶剂中，加入盐酸羟胺的水溶液，加热搅拌反应，反应完毕后，降温至室温后，向反应液中加入与醇类有机溶剂等体积的三氯甲烷，分液，将有机相减压浓缩至无液体流出，得中间体化合物IV，具体化学反应式如下所示：
优选地，所述4’-表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇或异丙醇。
优选地，所述4’-表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，化合物III与醇类有机溶剂的质量体积比为1:10～80，质量以g、体积以mL计。
进一步优选地，所述4’-表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，化合物III与醇类有机溶剂的质量体积比为1:40～60，质量以g、体积以mL计。
优选地，所述4’-表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，加热搅拌反应的温度为35～62℃。
进一步优选地，所述4’-表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，加热搅拌反应的温度为55～62℃。
优选地，所述4’-表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，化合物III与盐酸羟胺的摩尔比为1:1～5。
进一步优选地，所述4’-表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，化合物III与盐酸羟胺的摩尔比为1:1～3。
更为优选地，所述4’-表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，化合物III与盐酸羟胺的摩尔比为1:1～2。
优选地，所述4’-表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，盐酸羟胺的水溶液中，盐酸羟胺与水的质量体积比为1∶3～10，质量以g、体积以mL计。
进一步优选地，所述4’-表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，盐酸羟胺的水溶液中，盐酸羟胺与水的质量体积比为1∶3～5，质量以g、体积以mL计。
优选地，所述4’-表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，盐酸羟胺的水溶液的pH为7～9。
进一步优选地，所述4’-表柔红霉素的中间体化合物的制备方法中，盐酸羟胺的水溶液的pH为8。
本申请还提供了利用该中间体化合物制备盐酸表阿霉素关键中间体4’-表柔红霉素的用途，包含如下步骤：步骤A：化合物IV经斯文氧化生成化合物V；步骤B：化合物V经手性还原剂(-)-二异松蒎基氯硼烷还原生成化合物VI；步骤C：化合物VI经酸性水解生成化合物VII；步骤D：化合物VII经碱性水解得到化合物II；具体反应式如下所示：
步骤A：
步骤B：
步骤C：
步骤D：
优选地，步骤A的具体步骤为：在有机溶剂A中，加入二甲基亚砜(DMSO)、草酰氯，低温下搅拌反应20～50min，然后加入化合物IV的有机溶剂A溶液，升温至0℃，将反应液缓慢加至50mL饱和碳酸氢钠水溶液中，分液，水洗有机相，减压蒸干得到化合物V。
进一步优选地，步骤A中有机溶剂A选自苯、甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一种或多种；更为优选地，步骤A中有机溶剂A为三氯甲烷、二氯甲烷或丙酮。
进一步优选地，步骤A中搅拌反应的温度-80～-30℃；更为优选地，步骤A中搅拌反应的温度-65～-55℃。
进一步优选地，步骤A中草酰氯与有机溶剂A的体积比为1∶8～20，草酰氯与DMSO的体积比为1∶3～7；更为优选地，步骤A中草酰氯与有机溶剂A的体积比为1∶8～12，草酰氯与DMSO的体积比为1∶3～4。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤A中化合物IV的有机溶剂A溶液，其中化合物IV与有机溶剂A的质量体积比为1∶5～20，质量以g、体积以mL计；进一步优选地，化合物IV与有机溶剂A的质量体积比为1∶8～12，质量以g、体积以mL计。
进一步优选地，步骤A中化合物IV与草酰氯的摩尔比为1∶1～3；更为优选地，步骤A中有化合物IV与草酰氯的摩尔比为1∶1.2～1.8。
优选地，步骤B的具体步骤为：在有机溶剂B中，加入有机碱B、化合物V、(-)-二异松蒎基氯硼烷，反应完毕后，依次用饱和食盐水、纯化水洗涤后减压蒸干，得化合物VI。
进一步优选地，步骤B中有机溶剂B选自正己烷、二氯甲烷、1,4-二氧六环、丙酮、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯中的一种或多种；更为优选地，步骤B中有机溶剂B为三氯甲烷或二氯甲烷。
进一步优选地，步骤B中化合物V与有机溶剂B的质量体积比为1∶5～20，质量以g、体积以mL计；更为优选地，步骤B中化合物V与有机溶剂B的质量体积比为1∶9～11，质量以g、体积以mL计。
进一步优选地，步骤B中有机碱B为吡啶、咪唑、三乙胺、二乙胺或N,N-二异丙基乙胺；更为优选地，步骤B中有机碱B为N,N-二异丙基乙胺。
进一步优选地，步骤B中化合物V与有机碱B的摩尔比为1∶1～5，化合物V与(-)-二异松蒎基氯硼烷用量的摩尔比为1∶1～5；更为优选地，步骤B中化合物V与有机碱B的摩尔比为1∶1～3，化合物V与(-)-二异松蒎基氯硼烷用量的摩尔比为1∶1～3。
进一步优选地，步骤B中的反应温度为-10～30℃；更为优选地，步骤B中的反应温度为15～25℃。
优选地，步骤C具体步骤为：将化合物VI、醇类有机溶剂、纯化水加至反应瓶中，加入酸C，搅拌反应，反应完毕后，得到未经分离的化合物VII的溶液。
进一步优选地，步骤C中的醇类有机溶剂为甲醇、正丁醇、叔丁醇或异丁醇。
进一步优选地，步骤C中化合物VI与醇类有机溶剂的质量体积比为1∶8～15，化合物VI与纯化水的质量体积比为1∶8～15，质量以g、体积以mL计；步骤C中化合物VI与醇类有机溶剂的质量体积比为1∶8～12，化合物VI与纯化水的质量体积比为1∶8～12，质量以g、体积以mL计。
进一步优选地，步骤C中的酸C为甲酸、乙酸、浓盐酸或硫酸；优选地，步骤C中酸C为浓盐酸。
进一步优选地，步骤C中化合物VI与酸C的摩尔比为1∶1～3；更为优选地，步骤C中化合物VI与酸C的摩尔比为1∶1.5～2.5。
进一步优选地，步骤C中的反应温度为20～60℃；更为优选地，步骤C中的反应温度为30～40℃。
优选地，步骤D具体步骤为：向步骤C所得的反应液中加入碱D调节反应溶液的pH至10～12，继续搅拌反应，反应完毕后，加入三氯甲烷，搅拌20～50min，分液，有机相减压蒸干，得化合物II。
进一步优选地，步骤D中的碱D为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；更为优选地，步骤D中的碱D为质量分数为40％的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。
本发明与现有技术相比具有如下突出优点：
1、本发明制备的中间体化合物对水的敏感性低、稳定性较高；
2、本发明提供的制备方法，所用试剂廉价易得、操作步骤简便易行、后处理简便；
3、由本发明的中间体化合物IV、V和VI参与合成的4’-表柔红霉素，杂质少，纯度高，收率高；
4、现有技术中多使用缩酮对盐酸柔红霉素的13位羰基进行保护，缩酮对酸敏感，且需无水条件下制备，限制了酸性手性催化剂在氨基糖上羰基选择性还原的应用，本发明提供的中间体化合物IV、V和VI对酸碱均具有较强的耐受性，拓展了氨基糖羰基的还原方式；
5、现有技术中对氨基糖羰基的还原多使用硼氢化钠，易产生异构体杂质，后续处理中分离过程复杂且收率低，本发明采用手性催化剂高选择性的合成了单一构型的产物；
6、本发明提供的合成路线高效、经济、生产操作简单，符合工业化大生产的要求。
具体实施方式
下面列举具体实施方式对本发明予以进一步说明，但不以任何方式限制本发明的范围，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内，原料为N-三氟乙酰基柔红霉素，可通过商业途径购得，也可通过本领域已知的类似方法获得，例如CN103204888A。
实施例1
中间体化合物IV的合成：
向1L的三口瓶中加入10.00g化合物III(16.04mmol)，甲醇500mL，搅拌溶解，将盐酸羟胺1.46g(20.85mmol)溶于6mL水中，并用6moL/L的NaOH水溶液调节pH至8，将盐酸羟胺水溶液加至化合物III的甲醇溶液中，升温至60℃，搅拌反应约2h后，使用HPLC检测反应进程，反应完毕后，降温至室温，向反应液中加入与甲醇等体积的三氯甲烷，分液，将有机相减压浓缩至无液体流出，得红色泡沫状固体状的中间体化合物IV(9.90g，收率96.7％，纯度95.9％)。化合物IV的HPLC色谱条件为：色谱柱Fortis H2O(4.6×150mm，5μm)，检测波长245nm，柱温25℃，流速1mL/min；流动相A相为0.03mol/L的磷酸二氢钾的水溶液(内含0.1％的二乙胺，磷酸调pH＝4)，B相为乙腈；流动相的洗脱梯度为，0～20min时，A相95％→55％，B相为5％→45％，20→30min时A相55％，B相45％，30→40min时A相65％，B相35％。
实施例2
中间体化合物IV的合成：
向1L的三口瓶中加入10.00g化合物III(16.04mmol)，乙醇400mL，搅拌溶解，将盐酸羟胺2.23g(32.08mmol)溶于11.2mL水中，并用6moL/L的NaOH水溶液调节pH至8，将盐酸羟胺水溶液加至化合物III的甲醇溶液中，升温至55℃，搅拌反应约2h后，使用HPLC检测反应进程，反应完毕后，降温至室温，向反应液中加入与乙醇等体积的三氯甲烷，分液，将有机相减压浓缩至无液体流出，得红色泡沫状固体状的中间体化合物IV(9.84g，收率96.1％，纯度95.7％)，化合物IV的HPLC色谱条件同实施例1。
实施例3
中间体化合物IV的合成：
向1L的三口瓶中加入10.00g化合物III(16.04mmol)，乙醇800mL，搅拌溶解，将盐酸羟胺1.11g(16.04mmol)溶于3.3mL水中，并用6moL/L的NaOH水溶液调节pH至9，将盐酸羟胺水溶液加至化合物III的甲醇溶液中，升温至62℃，搅拌反应约2h后，使用HPLC检测反应进程，反应完毕后，降温至室温，向反应液中加入与乙醇等体积的三氯甲烷，分液，将有机相减压浓缩至无液体流出，得红色泡沫状固体状的中间体化合物IV(9.75g，收率95.2％，纯度94.9％)，化合物IV的HPLC色谱条件同实施例1。
实施例4
中间体化合物IV的合成：
向1L的三口瓶中加入10.00g化合物III(16.04mmol)，异丙醇100mL，搅拌溶解，将盐酸羟胺5.57g(80.2mmol)溶于55.7mL水中，并用6moL/L的NaOH水溶液调节pH至7，将盐酸羟胺水溶液加至化合物III的甲醇溶液中，升温至35℃，搅拌反应约2h后，使用HPLC检测反应进程，反应完毕后，降温至室温，向反应液中加入与异丙醇等体积的三氯甲烷，分液，将有机相减压浓缩至无液体流出，得红色泡沫状固体状的中间体化合物IV(9.53g，收率94.7％，纯度94.2％)，化合物IV的HPLC色谱条件同实施例1。
实施例5
中间体化合物V的合成：
向500mL三口瓶中加入三氯甲烷16.0mL、二甲基亚砜(DMSO)5.3mL、草酰氯1.6mL，降温至-60℃，搅拌反应30min，滴加化合物Ⅲ的三氯甲烷溶液(将8.00g化合物IV溶于54.0mL三氯甲烷)，滴毕，保温搅拌反应1h，升温至0℃，将反应液缓慢加至50mL饱和碳酸氢钠水溶液中，分液，水洗有机相，减压蒸干得红色固体状的中间体化合物V(7.71g，收率96.6％，纯度98.4％)。化合物V的HPLC色谱条件为：色谱柱Fortis H2O(4.6×150mm，5μm)，检测波长245nm，柱温25℃，流速1mL/min；流动相A相为0.03mol/L的磷酸二氢钾的水溶液(内含0.1％的二乙胺，磷酸调pH＝4)，B相为乙腈；流动相的洗脱梯度为，0～20min时，A相95％→55％，B相为5％→45％，20→30min时A相55％，B相45％，30→40min时A相65％，B相35％。
实施例6
中间体化合物V的合成：
向500mL三口瓶中加入二氯甲烷22.8mL、二甲基亚砜(DMSO)7.6mL、草酰氯1.9mL，降温至-55℃，搅拌反应40min，滴加化合物Ⅲ的三氯甲烷溶液(将8.00g化合物IV溶于73.2mL二氯甲烷)，滴毕，保温搅拌反应1.2h，升温至0℃，将反应液缓慢加至50mL饱和碳酸氢钠水溶液中，分液，水洗有机相，减压蒸干得红色固体状的中间体化合物V(7.67g，收率96.1％，纯度98.0％)，化合物V的HPLC色谱条件同实施例5。
实施例7
中间体化合物V的合成：
向500mL三口瓶中加入二氯甲烷8.8mL、二甲基亚砜(DMSO)3.3mL、草酰氯1.1mL，降温至-80℃，搅拌反应20min，滴加化合物Ⅲ的二氯甲烷溶液(将8.00g化合物IV溶于31.2mL二氯甲烷)，滴毕，保温搅拌反应0.9h，升温至0℃，将反应液缓慢加至40mL饱和碳酸氢钠水溶液中，分液，水洗有机相，减压蒸干得红色固体状的中间体化合物V(7.64g，收率95.7％，纯度97.8％)，化合物V的HPLC色谱条件同实施例5。
实施例8
中间体化合物V的合成：
向500mL三口瓶中加入丙酮64.0mL、二甲基亚砜(DMSO)22.4mL、草酰氯3.2mL，降温至-30℃，搅拌反应50min，滴加化合物Ⅲ的丙酮溶液(将8.00g化合物IV溶于96.0mL丙酮)，滴毕，保温搅拌反应1.5h，升温至0℃，将反应液缓慢加至80mL饱和碳酸氢钠水溶液中，分液，水洗有机相，减压蒸干得红色固体状的中间体化合物V(7.56g，收率94.7％，纯度97.5％)，化合物V的HPLC色谱条件同实施例5。
实施例9
中间体化合物VI的合成：
将V(10.00g)、氯仿(100mL)、N,N-二异丙基乙胺(4.06g)加至带有机械搅拌的2L的三口瓶中，控温20℃，搅拌30min，缓慢滴加(-)-DIPCl的正庚烷溶液(16.80g，含量60％)，1.5h滴毕，继续搅拌反应6h，HPLC检测反应完毕后，升温至25℃，加入氢氧化钠溶液(0.1mol/L，500mL)，继续搅拌反应30min，分液，有机相分别以300mL饱和食盐水、500mL纯化水洗涤后减压蒸干，得红色固体状的中间体化合物VI(9.84g，收率98.1％，纯度97.5％)，化合物VI的HPLC色谱条件为：色谱柱Fortis H2O(4.6×150mm，5μm)，检测波长245nm，柱温25℃，流速1mL/min；流动相A相为0.03mol/L的磷酸二氢钾的水溶液(内含0.1％的二乙胺，磷酸调pH＝4)，B相为乙腈；流动相的洗脱梯度为，0～20min时，A相95％→55％，B相为5％→45％，20→30min时A相55％，B相45％，30→40min时A相65％，B相35％。
实施例10
中间体化合物VI的合成：
将V(10.00g)、氯仿(50mL)、N,N-二异丙基乙胺(2.03g)加至带有机械搅拌的2L的三口瓶中，控温30℃，搅拌30min，缓慢滴加(-)-DIPCl的正庚烷溶液(25.19g，含量60％)，1.5h滴毕，继续搅拌反应6h，HPLC检测反应完毕后，升温至25℃，加入氢氧化钠溶液(0.1mol/L，500mL)，继续搅拌反应30min，分液，有机相分别以300mL饱和食盐水、500mL纯化水洗涤后减压蒸干，得红色固体状的中间体化合物VI(9.78g，收率97.5％，纯度97.4％)，化合物VI的HPLC色谱条件同实施例9。
实施例11
中间体化合物VI的合成：
将V(10.00g)、氯仿(110mL)、三乙胺(4.77g)加至带有机械搅拌的2L的三口瓶中，控温15℃，搅拌30min，缓慢滴加(-)-DIPCl的正庚烷溶液(8.40g，含量60％)，1.5h滴毕，继续搅拌反应6h，HPLC检测反应完毕后，升温至25℃，加入氢氧化钠溶液(0.1mol/L，500mL)，继续搅拌反应30min，分液，有机相分别以300mL饱和食盐水、500mL纯化水洗涤后减压蒸干，得红色固体状的中间体化合物VI(9.67g，收率96.4％，纯度96.2％)，化合物VI的HPLC色谱条件同实施例9。
实施例12
中间体化合物VI的合成：
将V(10.00g)、氯仿(200mL)、二乙胺(5.75g)加至带有机械搅拌的2L的三口瓶中，控温-10℃，搅拌30min，缓慢滴加(-)-DIPCl的正庚烷溶液(41.99g，含量60％)，1.5h滴毕，继续搅拌反应6h，HPLC检测反应完毕后，升温至25℃，加入氢氧化钠溶液(0.1mol/L，500mL)，继续搅拌反应30min，分液，有机相分别以300mL饱和食盐水、500mL纯化水洗涤后减压蒸干，得红色固体状的中间体化合物VI(9.67g，收率96.4％，纯度96.2％)，化合物VI的HPLC色谱条件同实施例9。
实施例13
中间体化合物II的合成：
向三口瓶中加入化合物VI(10.00g)、甲醇(100mL)、纯化水(100mL)，加入3.1g浓盐酸，升温至30℃，搅拌反应1h，HPLC检测反应完毕，获得未分离化合物VII，以质量分数为40％的氢氧化钠调节pH至10～12，继续搅拌反应，HPLC检测反应完毕，加入三氯甲烷，搅拌30min，分液，有机相减压蒸干得红色固体状的中间体化合物II(7.91g，收率95.8％，纯度97.9％)。化合物VII的HPLC色谱条件为：色谱柱Fortis H2O(4.6×150mm，5μm)，检测波长245nm，柱温25℃，流速1mL/min；流动相A相为0.03mol/L的磷酸二氢钾的水溶液(内含0.1％的二乙胺，磷酸调pH＝6.0)，B相为乙腈；流动相的洗脱梯度为，0～20min时，A相75％→55％，B相为25％→45％；20→40min时，A相55％，B相45％。化合物II的HPLC色谱条件为：色谱柱Fortis H2O(4.6×150mm，5μm)，检测波长245nm，柱温25℃，流速1mL/min；流动相A相为0.03mol/L的磷酸二氢钾的水溶液(内含0.1％的二乙胺，磷酸调pH＝6.5)，B相为乙腈；流动相的洗脱梯度为，0～20min时，A相75％→55％，B相为25％→45％；20→40min时，A相55％，B相45％。
实施例14
中间体化合物II的合成：
向三口瓶中加入化合物VI(10.00g)、正丁醇(80mL)、纯化水(120mL)，加入1.41g乙酸，升温至40℃，搅拌反应1h，HPLC检测反应完毕，获得未分离化合物VII，以质量分数为40％的氢氧化钠调节pH至10～12，继续搅拌反应，HPLC检测反应完毕，加入三氯甲烷，搅拌40min，分液，有机相减压蒸干得红色固体状的中间体化合物II(7.89g，收率95.5％，纯度97.4％)，化合物VII、化合物II的HPLC色谱条件同实施例13。
实施例15
中间体化合物II的合成：
向三口瓶中加入化合物VI(10.00g)、叔丁醇(120mL)、纯化水(80mL)，加入1.41g甲酸，升温至20℃，搅拌反应1h，HPLC检测反应完毕，获得未分离化合物VII，以质量分数为40％的氢氧化钾调节pH至10～12，继续搅拌反应，HPLC检测反应完毕，加入三氯甲烷，搅拌50min，分液，有机相减压蒸干得红色固体状的中间体化合物II(7.86g，收率95.2％，纯度97.2％)，化合物VII、化合物II的HPLC色谱条件同实施例13。
实施例16
中间体化合物II的合成：
向三口瓶中加入化合物VI(10.00g)、异丁醇(150mL)、纯化水(150mL)，加入1.41g乙酸，升温至60℃，搅拌反应1h，HPLC检测反应完毕，获得未分离化合物VII，以质量分数为40％的氢氧化钾调节pH至10～12，继续搅拌反应，HPLC检测反应完毕，加入三氯甲烷，搅拌20min，分液，有机相减压蒸干得红色固体状的中间体化合物II(7.81g，收率94.6％，纯度96.8％)，化合物VII、化合物II的HPLC色谱条件同实施例13。
中间体化合物IV：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.15(s,1H),13.23(s,1H),11.24(s,1H),9.21(d,J＝8Hz,1H),7.85-7.95(m,2H),7.63-7.69(m,1H),5.45(s,1H),5.27(d,J＝3Hz,1H),5(d,J＝6Hz,1H),4.92-4.98(m,1H),4.84(t,J＝6Hz,1H),4.61(d,J＝6Hz,3H),4.15-4.25(m,1H),4.01-4.08(m,1H),3.53(d,J＝4Hz,1H),2.95-3.05(m,1H),2.15-2.25(m,1H),2.04-2.14(m,2H),1.85(s,3H),1.49(dd,J1＝4Hz,J2＝16Hz,1H),1.15(d,J＝6Hz,3H)；
ESI-MS(m/z):639.18[M+H]+。
中间体化合物V：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.14(s,1H),13.23(s,1H),11.24(s,1H),9.21(d,J＝8Hz,1H),7.85-7.95(m,2H),7.63-7.69(m,1H),5.15(d,J＝3Hz,1H),5.06(d,J＝6Hz,1H),4.92-4.98(m,1H),4.61(d,J＝6Hz,3H),4.15-4.25(m,1H),4.01-4.08(m,1H),3.52(d,J＝4Hz,1H),2.83-3.04(m,1H),2.15-2.25(m,1H),2.04-2.14(m,2H),1.85(s,3H),1.49(dd,J1＝4Hz,J2＝16Hz,1H),1.14(d,J＝6Hz,3H)；
ESI-MS(m/z):637.16[M+H]+。
中间体化合物VI：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.15(s,1H),13.23(s,1H),11.24(s,1H),9.21(d,J＝8Hz,1H),7.85-7.95(m,2H),7.63-7.69(m,1H),5.45(s,1H),5.34(d,J＝3Hz,1H),5(d,J＝6Hz,1H),4.92-4.98(m,1H),4.84(t,J＝6Hz,1H),4.61(d,J＝6Hz,3H),4.15-4.25(m,1H),4.01-4.08(m,1H),3.53(d,J＝4Hz,1H),2.95-3.05(m,1H),2.15-2.25(m,1H),2.04-2.14(m,2H),1.85(s,3H),1.49(dd,J1＝4Hz,J2＝16Hz,1H),1.15(d,J＝6Hz,3H)；
ESI-MS(m/z):639.18[M+H]+。
Claims (10)
1.一种4’-表柔红霉素的中间体化合物，结构式如式VIII所示：
R为
2.根据权利要求1所述的中间体化合物，其特征在于，所述中间体化合物的结构式如式IV所示：
3.一种权利要求2所述的中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备中间体化合物IV的制备步骤为：化合物III溶解于醇类有机溶剂中，加入盐酸羟胺的水溶液，加热搅拌反应，HPLC检测反应完毕后，降温至室温后，向反应液中加入与醇类有机溶剂等体积的三氯甲烷，分液，将有机相减压浓缩至无液体流出，得中间体化合物IV，具体化学反应式如下所示：
4.根据权利要求3所述的中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述的化合物III与盐酸羟胺的摩尔比为1:1～5。
5.根据权利要求3所述的中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述的化合物III与盐酸羟胺的摩尔比为1:1～3。
6.根据权利要求3所述的中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述的盐酸羟胺的水溶液中，盐酸羟胺与水的质量体积比为1∶3～10，重量以g、体积以mL计。
7.一种权利要求2所述的中间体化合物用于制备4’-表柔红霉素的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，包含如下步骤：步骤A：化合物IV经斯文氧化生成化合物V；步骤B：化合物V经手性还原剂(-)-二异松蒎基氯硼烷还原生成化合物VI；步骤C：化合物VI经酸C水解生成化合物VII；步骤D：化合物VII经碱D水解得到化合物II；具体反应式如下所示：
步骤A：
步骤B：
步骤C：
步骤D：
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，步骤A的具体步骤为：在有机溶剂A中，加入二甲基亚砜、草酰氯、化合物IV，反应完毕后，将反应液缓慢加至饱和碳酸氢钠水溶液中，分液，水洗有机相，减压蒸干得到化合物V。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，步骤B的具体步骤为：在有机溶剂B中，加入有机碱B、化合物V，(-)-二异松蒎基氯硼烷，反应完毕后，依次用饱和食盐水、纯化水洗涤后减压蒸干，得化合物VI。
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