CN111646982B - 一种去甲酮替芬的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种去甲酮替芬的合成方法，包括如下步骤：(1)酮替芬和酸酐在过渡金属催化剂催化下，在有机溶剂中于60‑200℃进行脱甲基反应，生成酰基化去甲酮替芬；(2)将酰基化去甲酮替芬进行脱酰基反应，然后进行中和反应，得到去甲酮替芬。本发明采用与现有技术不同的脱甲基反应体系且后续采用脱酰基、以及中和反应的方法，具有起始原料成本低、易获得、无毒性、安全性能好，工艺简单，反应条件要求低，产品收率和纯度高并且容易实现规模化生产等优点。

Description

一种去甲酮替芬的合成方法
技术领域
本发明涉及一种去甲酮替芬的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
酮替芬是一种物美价廉的药物，早已被全世界大概95个国家和地区批准和推广，用来治疗成人和儿童的哮喘和其他的过敏症状。去甲酮替芬作为酮替芬主要的活性代谢产物，是一种组胺H1受体和肥大细胞膜稳定剂。医药界的最新研究表明，去甲酮替芬这些活性特征，使得它作为潜在的药物，有可能会对流感或者类似流感症状有着很好的治疗和缓解效果。
去甲酮替芬在化学结构上和酮替芬非常接近。相对于酮替芬，去甲酮替芬在结构上少了一个甲基。文献中报道的合成方法不多。Sasse,Britta C等在Bioorganic&Medicinal Chemistry,15(23),7258-7273；2007中报道提到，以酮替芬为原料，和氯甲酸乙酯反应，脱去甲基，然后在强碱性条件下水解得到去甲基酮替芬。Lin,Tongjun在专利文献WO2013000406中也有类似的记载，主要不同之处是采用了1-氯乙基氯甲酸酯作为脱甲基试剂。
第一步去甲基的反应是整个合成的重心。而上述两个试剂毒性较大，需要严格无水的条件，否者会导致酰氯的分解，释放氯化氢和酮替芬反应而沉淀下来，生成酮替芬盐酸盐而难以继续反应。第二步采用的是强碱氢氧化钠水解酰基。此反应后处理比较复杂，产生的杂质很多，收率较低，需要色谱柱分离纯化，无法应用于工业生产。
作为针对流感以及类似流感症状的药物，去甲酮替芬潜在市场需求量较大。所以很有必要开发出一种经济，安全和高效的生产途径。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的去甲酮替芬的合成方法。
为实现上述发明目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明去甲酮替芬的合成方法包括如下步骤：
(1)酮替芬和酸酐在过渡金属催化剂催化下，在有机溶剂中于60-200℃进行脱甲基反应，生成酰基化去甲酮替芬；
(2)将酰基化去甲酮替芬进行脱酰基反应，后进行中和反应，得到去甲酮替芬。
进一步地，本发明所述脱甲基反应的温度为130-170℃。
进一步地，本发明所述酸酐为甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、苯甲酸酐、焦碳酸二乙脂、苄氧甲酸酐或其衍生物中的一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：(1)两者的脱甲基反应体系不同，其中，本发明的脱甲基反应体系构成为酮替芬、酸酐、过渡金属催化剂和有机溶剂，起始原料成本低、易获得、无毒性、安全性能好，且工艺简单；而现有技术的脱甲基反应体系为酮替芬和有毒试剂氯甲酸酯及其衍生物，试剂毒性较大，需要严格无水的条件，否者会导致酰氯的分解，释放氯化氢和酮替芬反应而沉淀下来，生成酮替芬盐酸盐而难以继续反应。(2)现有技术采用强碱氢氧化钠水解酰基，存在后处理比较复杂、产生的杂质多、收率较低、需要色谱柱分离纯化、无法应用于工业生产等缺点；而本发明在脱甲基后，采用先脱酰基反应、后中和反应的方法获得去甲酮替芬，产品收率和纯度高并且容易实现规模化生产。
具体实施方式
下面对本发明作进一步说明，但并非以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或者替换，均属于本发明的保护范围。
本发明的去甲酮替芬的合成方法包括以下步骤：
S1.脱甲基反应：酮替芬和酸酐在过渡金属催化剂催化下，在60-200℃下于有机溶剂中进行反应。反应结束后，中和萃取洗涤后，得到的萃取液蒸干后纯化，得到纯化后的酰基化去甲酮替芬。
S2.脱酰基反应：酰基化去甲酮替芬与较强的有机酸或者无机酸进行脱酰基反应。反应结束后，过滤出需要的固体，然后加碱或碱性盐进行中和反应，再用有机溶剂进行萃取后，浓缩得到去甲酮替芬。
本发明中，在步骤S1的脱甲基反应中，所用的酸酐包括但不限于甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、苯甲酸酐，焦碳酸二乙脂、苄氧甲酸酐或其衍生物等；所用的过渡金属催化剂包括但不限于醋酸钯、氯化钯、四三苯膦基钯、氯化铁、二氯化铁、氯化镍、醋酸镍等；所用的有机溶剂包括但不限于甲苯、苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、甲基特丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙腈，甲基四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇等。
在步骤S2中，进行脱酰基反应时，所用的有机酸、无机酸可以是HCl、HBr、盐酸、溴化氢醋酸溶液、氢碘酸、磺酸、硝酸、高氯酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸等。
在步骤S2中，用于中和反应的碱或碱性盐可以为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸氢锂、草酸钾、草酸钠、草酸锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氨水、氨气、磷酸钾、磷酸氢钾等。
以下实施例中，实施例1-8为酰基化去甲酮替芬的制备，实施例9-11为去甲酮替芬的制备。
实施例1：乙酰基去甲酮替芬的制备
将酮替芬(100g)加入到乙酸酐中(300mL),氮气置换30分钟后，加入醋酸钯(2g)。反应缓慢升温至80℃后，保温24小时。TLC检测反应完全后，降到室温。蒸馏多余的反应溶剂后，粗品用乙酸乙酯(1000mL)溶解，先后加入稀盐酸(1N,500mL)和饱和NaHCO3(500mL X3)进行洗涤，浓缩蒸干得到的固体为乙酰基去甲酮替芬(91g,产率80％)HREIMS m/z337.1152(C20H19NO2S,计算值：337.1136)。
实施例2：乙酰基去甲酮替芬的制备
酮替芬(80g)加入到乙酸酐中(250mL),氮气置换30分钟后，加入醋酸钯(0.5g)以及氯化铁(3g)。反应缓慢升温至130℃后，保温24小时。TLC检测反应完全后，降到室温。蒸馏多余的反应溶剂后，粗品用甲苯(1000mL)溶解，先后加入稀盐酸(1N,400mL)和饱和NaHCO3(400mL X3)进行洗涤，浓缩蒸干得到固体为乙酰基去甲酮替芬(83g,产率92％)HREIMS m/z337.1152(C20H19NO2S,计算值：337.1136)。
实施例3：乙酰基去甲酮替芬的制备
酮替芬(80g)加入到乙酸酐中(250mL),氮气置换30分钟后，加入氯化钯(0.6g)以及氯化镍(3.2g)。反应缓慢升温至60℃后，保温24小时。TLC检测反应完全后，降到室温。蒸馏多余的反应溶剂后，粗品用二氯甲烷(1000mL)溶解，先后加入稀盐酸(1N,400mL)和饱和NaHCO3(400mL X3)进行洗涤，浓缩蒸干得到固体为乙酰基去甲酮替芬(78g,产率87％)HREIMS m/z 337.1152(C20H19NO2S,计算值：337.1136)。
实施例4：乙氧甲酰基去甲酮替芬的制备
酮替芬(20g)溶于焦碳酸二乙酯(80mL)中，在醋酸钯(0.4g)催化下，反应缓慢升温至170℃后，保温24小时。TLC检测反应完全后，降到室温。蒸馏多余的反应溶剂后，粗品用氯仿(1000mL)溶解，先后加入稀盐酸(1N,400mL)和饱和NaHCO3(400mL X3)进行洗涤，得到乙氧甲酰基去甲酮替芬(18.5g,产率78％)HREIMS m/z 367.4598(C21H21NO3,计算值：367.4630)。
实施例5：丙酰基去甲酮替芬的制备
酮替芬(80g)加入到丙酸酐中(250mL),氮气置换30分钟后，加入氯化钯(0.5g)以及氯化镍(3.0g)。反应缓慢升温至150℃后，保温24小时。TLC检测反应完全后，降到室温。蒸馏多余的反应溶剂后，粗品用甲基特丁基醚(1000mL)溶解，先后加入稀盐酸(1N,400mL)和饱和NaHCO3(400mL X3)进行洗涤，浓缩蒸干得到固体为丙酰基去甲酮替芬(78g,产率85.8％)HREIMS m/z 351.1252(C20H19NO2S,计算值：351.1236)。
实施例6：丁酰基去甲酮替芬的制备
酮替芬(100g)加入到丁酸酐中(350mL),氮气置换30分钟后，加入四三苯基膦钯(1.2g)。反应缓慢升温至200℃后，保温24小时。TLC检测反应完全后，降到室温。蒸馏多余的反应溶剂后，粗品用异丙醚(1000mL)溶解，先后加入稀盐酸(1N,500mL)和饱和NaHCO3(450mL X3)进行洗涤，浓缩蒸干得到固体为丁酰基去甲酮替芬(98g,产率83％)HREIMS m/z365.1302(C20H19NO2S,计算值：365.1316)。
实施例7：苯甲酰去甲酮替芬的制备
酮替芬(80g)和苯甲酸酐70.2g加入到300ml二甲苯中,氮气置换30分钟后，加入氯化钯(0.5g)以及氯化镍(3.0g)。反应缓慢升温至145℃后，保温24小时。TLC检测反应完全后，降到室温。先后加入稀盐酸(1N,400mL)和饱和NaHCO3(400mL X3)进行洗涤，浓缩蒸干得到固体为苯甲酰基去甲酮替芬(85.2g,产率82.5％)HREIMS m/z 399.1208(C20H19NO2S,计算值：399.1210)。
实施例8：苄氧甲酰去甲酮替芬
酮替芬(80g)和苄氧甲酸酐89g加入到300ml二氧六环中,氮气置换30分钟后，加入氯化钯(0.5g)以及氯化镍(3.0g)。反应缓慢升温至180℃后，保温24小时。TLC检测反应完全后，降到室温。蒸馏多余的反应溶剂后，粗品用丁醇(1000mL)溶解，先后加入稀盐酸(1N,400mL)和饱和NaHCO3(400mL X3)进行洗涤，浓缩蒸干得到固体为苄氧甲酰基去甲酮替芬(86.6g,产率78％)HREIMS m/z429.1135(C20H19NO2S,计算值：429.1138)。
实施例9：去甲酮替芬的制备
乙酰基去甲酮替芬(52g)悬浮于48％氢溴酸(300mL)水溶液中，剧烈搅拌下升温到80℃。反应保温过夜。取样TLC检测反应完全。反应冷却后，减压旋蒸移除反应溶剂。加入乙醇(500mL)后打浆析出固体。抽滤后用少了乙醇洗涤。固体加入10％碳酸钠(500mL)和乙酸乙酯(500mL)。搅拌半小时后，分出水层。有机层用水洗涤(100mL)后，干燥浓缩后得到的固体为去甲酮替芬(40g,收率87％)HREIMS m/z 295.4056(C18H17NOS，计算值：295.4000)。
实施例10：去甲酮替芬的制备
将乙氧甲酰基去甲酮替芬(12g)悬浮于50ml甲基磺酸溶液中，剧烈搅拌下升温到80℃。反应保温过夜。取样TLC检测反应完全。反应冷却后，减压旋蒸移除反应溶剂。加入异丙醇(100mL)后打浆析出固体。抽滤后用少了异丙醇洗涤。固体加入10％碳酸钾(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。搅拌半小时后，分出水层。有机层用水洗涤(30mL)后，干燥浓缩后得到的固体为去甲酮替芬(8.7g,收率90％)HREIMS m/z 295.4056(C18H17NOS，计算值：295.4000)。
实施例11：去甲酮替芬的制备
将苯甲酰基去甲酮替芬(20g)悬浮于100ml醋酸溶液中，剧烈搅拌下升温到80℃。反应保温过夜。取样TLC检测反应完全。反应冷却后，减压旋蒸移除反应溶剂。加入丁醇(100mL)后打浆析出固体。抽滤后用少量丁醇洗涤。固体加入5％氢氧化钠(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。搅拌半小时后，分出水层。有机层用水洗涤(30mL)后，干燥浓缩后得到的固体为去甲酮替芬(12.5g,收率85％)HREIMS m/z295.4056(C18H17NOS，计算值：295.4000)。

Claims (3)

1.一种去甲酮替芬的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)酮替芬和酸酐在醋酸钯和氯化铁的催化下，在有机溶剂中于60-200℃进行脱甲基反应，生成酰基化去甲酮替芬；
(2)将酰基化去甲酮替芬进行脱酰基反应，后进行中和反应，得到去甲酮替芬。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述脱甲基反应的温度为130-170℃。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述酸酐为乙酸酐。
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