CN114149473A - 一种盐酸表柔比星的合成方法及其中间体 - Google Patents
一种盐酸表柔比星的合成方法及其中间体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114149473A CN114149473A CN202010934234.9A CN202010934234A CN114149473A CN 114149473 A CN114149473 A CN 114149473A CN 202010934234 A CN202010934234 A CN 202010934234A CN 114149473 A CN114149473 A CN 114149473A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- solution
- stirring
- organic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 76
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 95
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 41
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 23
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 22
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 16
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 13
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 10
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 9
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N chloro-bis[(1r,3r,4s,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]borane Chemical compound C([C@H]([C@@H]1C)B(Cl)[C@H]2[C@H](C)[C@]3(C[C@@](C2)(C3(C)C)[H])[H])[C@@]2([H])C(C)(C)[C@]1([H])C2 PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 50
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 40
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 28
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 48
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 18
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 6
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- -1 compound epirubicin hydrochloride Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical group [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 108010069264 keratinocyte CD44 Proteins 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- VOASREXNXKOKBP-HWJSKKJZSA-N n-[(2s,3s,4s,6r)-6-[[(1s,3s)-3-acetyl-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1h-tetracen-1-yl]oxy]-3-hydroxy-2-methyloxan-4-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 VOASREXNXKOKBP-HWJSKKJZSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005583 trifluoroacetylation reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于属于药物合成领域，具体涉及一种一种盐酸表柔比星的合成方法及其中间体，利用该中间体化合物可简单、高效、廉价地得到纯度较高的盐酸表柔比星。本发明提供合成方法所用试剂廉价易得、操作步骤简便易行、后处理简便，利用该合成方法合成所的盐酸表柔比星，杂质少，纯度高，质量稳定，收率高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸表柔比星的合成方法及其中间体。
背景技术
盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride，EPI，又名表阿霉素、法码新)，化学名(8S,10S)-10-[(3′-氨基-2′,3′,6′-三脱氧-α-L-阿拉伯吡喃糖基)氧]-6,8,11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-7,8,9,10-四氢并四苯-5,12-二酮盐酸盐，是第三代蒽环抗生素类抗肿瘤药物，主要作用机制是直接嵌入DNA的碱基对之内，干扰转录过程，阻止mRNA的形成而发挥抗肿瘤作用，EPI能抑制DNA和RNA的合成，故对细胞周期各阶段均有作用，为细胞周期非特异性药物，EPI对家兔的心脏毒性仅为多柔比星的1/4，即心脏毒性及其他毒性更小，安全剂量范围更大。EPI对多种肿瘤有广谱的抑制作用，包括乳腺癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤和胃癌。EPI的结构式如下：
现有技术中盐酸表柔比星可经全合成、发酵或半合成制得，全合成为早期的制备方法，反应路线长、操作繁琐、收率低；CN102154192A公开了一种产表阿霉素的假单胞工程菌，通过该方法所得的表柔比星的发酵单位较低，目前还不具有工业化意义；半合成则是以发酵得到的盐酸柔红霉素或盐酸多柔比星为原料化学合成得到盐酸表柔比星。
盐酸表柔比星通常是以发酵得到的盐酸柔红霉素或盐酸多柔比星为原料通过半合成制得，例如US4345068以盐酸柔红霉素为原料的合成路线如下：
以盐酸柔红霉素为原料需经三氟乙酰化、4′-位羟基的翻转、脱保护、溴代、水解等步骤，文献路线的主要区别在于4′-位羟基的翻转方式。
现有技术中的4′-位羟基翻转方式主要有Mitsunobu法和Swern氧化还原法，Mitsunobu法操作复杂，所用试剂昂贵，总收率较低(30％)，例如US5945518和US5874550，因此在工业生产中多采用Swern氧化还原法。Swern氧化还原法方法步骤短、成本低，但仍存在以下不足：使用硼氢化钠或其类似物等还原剂还原羰基时，产物具有一定的构型选择性，但仍需柱层析分离异构体杂质；并且，分子结构中的13位羰基易被还原，使得产品收率和纯度降低，例如WO2006096665A、CN101341166A和CN103204888A，WO2006096665使用选择性较高的硼氢化物衍生物，并进行卤化反应提高反应的收率和纯度，但存在反应条件苛刻，反应周期长，纯度不高，收率仍有待提高。
DE2510866、Grynkiewicz G,Fokt I,Skibicki P,et al.Synthesis of 1-Omikron-Silylated 3-Azido-and 3-N-Trifluoroacetamido-2,3,6-trideoxy-L-arabinoand L-lyxo-hexopyranoses,Convenient Glycosyl Donors for Preparation ofAnthracycline Antibiotics and Related DNA-Binding Agents[J].polish journal ofchemistry,2005,79:335-347.公开报道了以盐酸多柔比星为原料合成盐酸表柔比星，反应中仅需翻转糖上4'-位的羟基，不需要在侧链引入羟基，但存在需糖苷键先断裂再在剧毒催化剂溴化汞催化下进行糖苷化、或需使用易爆的叠氮钠、或需Mitsunobu法翻转羟基的缺陷，不利于绿色环保，反应路线长，总收率较低，成本高。
CN 106749447 A公开了一种盐酸表柔比星中间体化合物，但其部分反应需在无水条件下进行，所得中间体对酸的耐受性低，即使在弱酸下也会降解；羰基还原产物会产生异构体，增加纯化步骤和难度；制备过程中可能导致酚羟基醚化，杂质增多，收率降低。
可见，盐酸表柔比星制备方法中存在反应路线长、操作复杂、所用试剂昂贵、收率和纯度低、分离纯化困难、中间体化合物对水分要求极高及易分解、需使用有毒或环境污染严重的催化剂、生产成本高等技术问题，不利于进行工业化大生产。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供一种盐酸表柔比星的合成方法及其中间体，利用方法及其中间体化合物可简单、高效、廉价地得到纯度较高的盐酸表柔比星。
一种盐酸表柔比星的合成方法，包含如下步骤：步骤A：化合物III与盐酸羟胺反应生成化合物IV；步骤B：化合物IV经斯文氧化生成化合物V；步骤C：化合物V经手性还原剂(-)-二异松蒎基氯硼烷还原生成化合物VI；步骤D：化合物VI经酸性水解生成化合物VII；步骤E：化合物VII经碱性水解得到化合物II；步骤F：化合物II经溴化、水解得目标产物盐酸表柔比星I，具体反应式如下所示：
步骤A：
步骤B：
步骤C：
步骤D：
步骤E：
步骤F：
所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤A的具体步骤为化合物III溶解于醇类有机溶剂中，加入盐酸羟胺的水溶液，加热搅拌反应，反应完毕后，降温至室温后，向反应液中加入与醇类有机溶剂等体积的三氯甲烷，分液，将有机相减压浓缩至无液体流出，得中间体化合物IV。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤A中醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇或异丙醇。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤A中化合物III与醇类有机溶剂的质量体积比为1:10～80，质量以g、体积以mL计。
进一步优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤A中化合物III与醇类有机溶剂的质量体积比为1:40～60，质量以g、体积以mL计。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤A中加热搅拌反应的温度为35～62℃。
进一步优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤A中加热搅拌反应的温度为55～62℃。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤A中化合物III与盐酸羟胺的摩尔比为1:1～5。
进一步优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤A中化合物III与盐酸羟胺的摩尔比为1:1～3。
更为优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤A中化合物III与盐酸羟胺的摩尔比为1:1～2。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤A盐酸羟胺的水溶液中，盐酸羟胺与水的质量体积比为1∶3～10，质量以g、体积以mL计。
进一步优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤A盐酸羟胺的水溶液中，盐酸羟胺与水的质量体积比为1∶3～5，质量以g、体积以mL计。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤A中盐酸羟胺的水溶液的pH为7～9。
进一步优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤A中盐酸羟胺的水溶液的pH为8。
所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤B的具体步骤为：在有机溶剂B中，加入二甲基亚砜(DMSO)、草酰氯，低温下搅拌反应20～50min，然后加入化合物IV的有机溶剂B溶液，升温至0℃，将反应液缓慢加至50mL饱和碳酸氢钠水溶液中，分液，水洗有机相，减压蒸干得到化合物V。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤B中有机溶剂B选自苯、甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一种或多种；进一步优选地，步骤B中有机溶剂B为三氯甲烷、二氯甲烷或丙酮。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤B中搅拌反应的温度-80～-30℃；进一步优选地，步骤B中搅拌反应的温度-65～-55℃。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤B中草酰氯与有机溶剂B的体积比为1∶8～20，草酰氯与DMSO的体积比为1∶3～7；进一步优选地，步骤B中草酰氯与有机溶剂B的体积比为1∶8～12，草酰氯与DMSO的体积比为1∶3～4。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤B中化合物IV的有机溶剂B溶液，其中化合物IV与有机溶剂B的质量体积比为1∶5～20，质量以g、体积以mL计；进一步优选地，化合物IV与有机溶剂B的质量体积比为1∶8～12，质量以g、体积以mL计。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤B中化合物IV与草酰氯的摩尔比为1∶1～3；进一步优选地，步骤B中有化合物IV与草酰氯的摩尔比为1∶1.2～1.8。
所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤C的具体步骤为：在有机溶剂C中，加入有机碱C、化合物V、(-)-二异松蒎基氯硼烷，反应完毕后，依次用饱和食盐水、纯化水洗涤后减压蒸干，得化合物VI。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤C中有机溶剂C选自正己烷、二氯甲烷、1,4-二氧六环、丙酮、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯中的一种或多种；进一步优选地，步骤C中有机溶剂C为三氯甲烷或二氯甲烷。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤C中化合物V与有机溶剂C的质量体积比为1∶5～20，质量以g、体积以mL计；更为优选地，步骤C中化合物V与有机溶剂C的质量体积比为1∶9～11，质量以g、体积以mL计。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤C中有机碱C为吡啶、咪唑、三乙胺、二乙胺或N,N-二异丙基乙胺；进一步优选地，步骤C中有机碱C为N,N-二异丙基乙胺。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤C中化合物V与有机碱C的摩尔比为1∶1～5，化合物V与(-)-二异松蒎基氯硼烷用量的摩尔比为1∶1～5；更为优选地，步骤C中化合物V与有机碱C的摩尔比为1∶1～3，化合物V与(-)-二异松蒎基氯硼烷用量的摩尔比为1∶1～3。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤C中的反应温度为-10～30℃；进一步优选地，步骤C中的反应温度为15～25℃。
所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤D的具体步骤为：将化合物VI、醇类有机溶剂、纯化水加至反应瓶中，加入酸D，搅拌反应，反应完毕后，得到未经分离的化合物VII的溶液。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤D中的醇类有机溶剂为甲醇、正丁醇、叔丁醇或异丁醇。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤D中化合物VI与醇类有机溶剂的质量体积比为1∶8～15，化合物VI与纯化水的质量体积比为1∶8～15，质量以g、体积以mL计；步骤D中化合物VI与醇类有机溶剂的质量体积比为1∶8～12，化合物VI与纯化水的质量体积比为1∶8～12，质量以g、体积以mL计。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤D中的酸D为甲酸、乙酸、浓盐酸或硫酸；进一步优选地，步骤D中酸D为浓盐酸。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤D中的化合物VI与酸D的摩尔比为1∶1～3；更为优选地，步骤D中化合物VI与酸D的摩尔比为1∶1.5～2.5。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤D中的反应温度为20～60℃；进一步优选地，步骤D中的反应温度为30～40℃。
所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤E的具体步骤为：向步骤D所得反应液中加入碱E调节反应溶液的pH至10～12，继续搅拌反应，反应完毕后，加入三氯甲烷，搅拌20～50min，分液，有机相减压蒸干，得化合物II。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤E中的碱E为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；进一步优选地，步骤E中的碱E为质量分数为40％的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。
所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤F的具体步骤为：向反应瓶中加入有机溶剂F和化合物VII，控温0℃，滴加含质量分数4％的溴化氢的有机溶剂F溶液，搅拌反应，然后向反应液内滴加含溴的有机溶剂F溶液，反应完毕后，向反应液内加入还原剂F水溶液，并用碱F调节反应液的pH为4.5～5.0，然后用质量分数7％的无机酸F溶液调节反应液的pH为1.3～1.5，控温25℃～35℃搅拌反应，反应完毕后，加入质量分数25％的甲酸钠水溶液，调节pH为3.0～3.5，控温25℃～35℃继续反应，得盐酸表柔比星粗品溶液，加入二氯甲烷，有机相减压浓缩后经NM100大孔吸附柱色谱纯化得盐酸表阿霉素。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤F中有机溶剂F为甲醇或1,4-二氧六环。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤F中化合物VII与有机溶剂F的质量体积比为1∶40～60，质量以g、体积以mL计。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤F中的含质量分数4％的溴化氢的有机溶剂F溶液，中间体VII与4％的溴化氢的有机溶剂F溶液的质量体积比为1∶4～8，质量以g、体积以mL计。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤F中含溴的有机溶剂F溶液，化合物VII与溴的质量比为1∶0.2～0.5，化合物VII与有机溶剂F的质量体积比为1∶5～8，质量以g、体积以mL计。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤F中的还原剂F为亚硫酸钠。
优选地，所述盐酸表柔比星的合成方法中，步骤F中，化合物VII与还原剂F的质量比为1∶0.05～0.07，化合物VII与纯化水的质量体积比为1∶0.5～0.7，质量以g、体积以mL计。
本申请提供了盐酸表柔比星合成的新的中间体，结构式如下所示：
本发明与现有技术相比具有如下突出优点：
1、本发明提供的合成路线，所用试剂廉价易得、操作步骤简便易行、后处理简便；
2、本发明合成的中间体对水的敏感性低、稳定性较高；
3、由本发明的中间体化合物IV、V和VI参与合成的盐酸表柔比星，杂质少，纯度高，质量稳定，收率高；
4、现有技术中多使用缩酮对盐酸柔红霉素的13位羰基进行保护，缩酮对酸敏感，且须无水条件下反应，限制了酸性手性催化剂在氨基糖上羰基选择性还原的应用，本发明提供的中间体化合物IV、V和VI对酸碱具有较强的耐受性，拓展了氨基糖羰基的还原方式；
5、现有技术中对氨基糖羰基的还原多使用硼氢化钠，易产生异构体杂质，后续处理中分离过程复杂且收率低，本发明采用手性催化剂高选择性的合成了单一构型的产物；
6、本发明提供的合成路线高效、经济、生产操作简单，符合工业化大生产的要求。
具体实施方式
下面列举具体实施方式对本发明予以进一步说明，但不以任何方式限制本发明的范围，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内，原料为N-三氟乙酰基柔红霉素，可通过商业途径购得，也可通过本领域已知的类似方法获得，例如CN103204888A。
实施例1
中间体化合物IV的合成：
向1L的三口瓶中加入10.00g化合物III(16.04mmol)，甲醇500mL，搅拌溶解，将盐酸羟胺1.46g(20.85mmol)溶于6mL水中，并用6moL/L的NaOH水溶液调节pH至8，将盐酸羟胺水溶液加至化合物III的甲醇溶液中，升温至60℃，搅拌反应约2h后，使用HPLC检测反应进程，反应完毕后，降温至室温，向反应液中加入与甲醇等体积的三氯甲烷，分液，将有机相减压浓缩至无液体流出，得红色泡沫状固体状的中间体化合物IV(9.90g，收率96.7％，纯度95.9％)。化合物IV的HPLC色谱条件为：色谱柱Fortis H2O(4.6×150mm，5μm)，检测波长245nm，柱温25℃，流速1mL/min；流动相A相为0.03mol/L的磷酸二氢钾的水溶液(内含0.1％的二乙胺，磷酸调pH＝4)，B相为乙腈；流动相的洗脱梯度为，0～20min时，A相95％→55％，B相为5％→45％，20→30min时A相55％，B相45％，30→40min时A相65％，B相35％。
实施例2
中间体化合物IV的合成：
向1L的三口瓶中加入10.00g化合物III(16.04mmol)，乙醇400mL，搅拌溶解，将盐酸羟胺2.23g(32.08mmol)溶于11.2mL水中，并用6moL/L的NaOH水溶液调节pH至8，将盐酸羟胺水溶液加至化合物III的甲醇溶液中，升温至55℃，搅拌反应约2h后，使用HPLC检测反应进程，反应完毕后，降温至室温，向反应液中加入与乙醇等体积的三氯甲烷，分液，将有机相减压浓缩至无液体流出，得红色泡沫状固体状的中间体化合物IV(9.84g，收率96.1％，纯度95.7％)，化合物IV的HPLC色谱条件同实施例1。
实施例3
中间体化合物IV的合成：
向1L的三口瓶中加入10.00g化合物III(16.04mmol)，乙醇800mL，搅拌溶解，将盐酸羟胺1.11g(16.04mmol)溶于3.3mL水中，并用6moL/L的NaOH水溶液调节pH至9，将盐酸羟胺水溶液加至化合物III的甲醇溶液中，升温至62℃，搅拌反应约2h后，使用HPLC检测反应进程，反应完毕后，降温至室温，向反应液中加入与乙醇等体积的三氯甲烷，分液，将有机相减压浓缩至无液体流出，得红色泡沫状固体状的中间体化合物IV(9.75g，收率95.2％，纯度94.9％)，化合物IV的HPLC色谱条件同实施例1。
实施例4
中间体化合物IV的合成：
向1L的三口瓶中加入10.00g化合物III(16.04mmol)，异丙醇100mL，搅拌溶解，将盐酸羟胺5.57g(80.2mmol)溶于55.7mL水中，并用6moL/L的NaOH水溶液调节pH至7，将盐酸羟胺水溶液加至化合物III的甲醇溶液中，升温至35℃，搅拌反应约2h后，使用HPLC检测反应进程，反应完毕后，降温至室温，向反应液中加入与异丙醇等体积的三氯甲烷，分液，将有机相减压浓缩至无液体流出，得红色泡沫状固体状的中间体化合物IV(9.53g，收率94.7％，纯度94.2％)，化合物IV的HPLC色谱条件同实施例1。
实施例5
中间体化合物V的合成：
向500mL三口瓶中加入三氯甲烷16.0mL、二甲基亚砜(DMSO)5.3mL、草酰氯1.6mL，降温至-60℃，搅拌反应30min，滴加化合物Ⅲ的三氯甲烷溶液(将8.00g化合物IV溶于54.0mL三氯甲烷)，滴毕，保温搅拌反应1h，升温至0℃，将反应液缓慢加至50mL饱和碳酸氢钠水溶液中，分液，水洗有机相，减压蒸干得红色固体状的中间体化合物V(7.71g，收率96.6％，纯度98.4％)。化合物V的HPLC色谱条件为：色谱柱Fortis H2O(4.6×150mm，5μm)，检测波长245nm，柱温25℃，流速1mL/min；流动相A相为0.03mol/L的磷酸二氢钾的水溶液(内含0.1％的二乙胺，磷酸调pH＝4)，B相为乙腈；流动相的洗脱梯度为，0～20min时，A相95％→55％，B相为5％→45％，20→30min时A相55％，B相45％，30→40min时A相65％，B相35％。
实施例6
中间体化合物V的合成：
向500mL三口瓶中加入二氯甲烷22.8mL、二甲基亚砜(DMSO)7.6mL、草酰氯1.9mL，降温至-55℃，搅拌反应40min，滴加化合物Ⅲ的三氯甲烷溶液(将8.00g化合物IV溶于73.2mL二氯甲烷)，滴毕，保温搅拌反应1.2h，升温至0℃，将反应液缓慢加至50mL饱和碳酸氢钠水溶液中，分液，水洗有机相，减压蒸干得红色固体状的中间体化合物V(7.67g，收率96.1％，纯度98.0％)，化合物V的HPLC色谱条件同实施例5。
实施例7
中间体化合物V的合成：
向500mL三口瓶中加入二氯甲烷8.8mL、二甲基亚砜(DMSO)3.3mL、草酰氯1.1mL，降温至-80℃，搅拌反应20min，滴加化合物Ⅲ的二氯甲烷溶液(将8.00g化合物IV溶于31.2mL二氯甲烷)，滴毕，保温搅拌反应0.9h，升温至0℃，将反应液缓慢加至40mL饱和碳酸氢钠水溶液中，分液，水洗有机相，减压蒸干得红色固体状的中间体化合物V(7.64g，收率95.7％，纯度97.8％)，化合物V的HPLC色谱条件同实施例5。
实施例8
中间体化合物V的合成：
向500mL三口瓶中加入丙酮64.0mL、二甲基亚砜(DMSO)22.4mL、草酰氯3.2mL，降温至-30℃，搅拌反应50min，滴加化合物Ⅲ的丙酮溶液(将8.00g化合物IV溶于96.0mL丙酮)，滴毕，保温搅拌反应1.5h，升温至0℃，将反应液缓慢加至80mL饱和碳酸氢钠水溶液中，分液，水洗有机相，减压蒸干得红色固体状的中间体化合物V(7.56g，收率94.7％，纯度97.5％)，化合物V的HPLC色谱条件同实施例5。
实施例9
中间体化合物VI的合成：
将V(10.00g)、氯仿(100mL)、N,N-二异丙基乙胺(4.06g)加至带有机械搅拌的2L的三口瓶中，控温20℃，搅拌30min，缓慢滴加(-)-DIPCl的正庚烷溶液(16.80g，含量60％)，1.5h滴毕，继续搅拌反应6h，HPLC检测反应完毕后，升温至25℃，加入氢氧化钠溶液(0.1mol/L，500mL)，继续搅拌反应30min，分液，有机相分别以300mL饱和食盐水、500mL纯化水洗涤后减压蒸干，得红色固体状的中间体化合物VI(9.84g，收率98.1％，纯度97.5％)，化合物VI的HPLC色谱条件为：色谱柱Fortis H2O(4.6×150mm，5μm)，检测波长245nm，柱温25℃，流速1mL/min；流动相A相为0.03mol/L的磷酸二氢钾的水溶液(内含0.1％的二乙胺，磷酸调pH＝4)，B相为乙腈；流动相的洗脱梯度为，0～20min时，A相95％→55％，B相为5％→45％，20→30min时A相55％，B相45％，30→40min时A相65％，B相35％。
实施例10
中间体化合物VI的合成：
将V(10.00g)、氯仿(50mL)、N,N-二异丙基乙胺(2.03g)加至带有机械搅拌的2L的三口瓶中，控温30℃，搅拌30min，缓慢滴加(-)-DIPCl的正庚烷溶液(25.19g，含量60％)，1.5h滴毕，继续搅拌反应6h，HPLC检测反应完毕后，升温至25℃，加入氢氧化钠溶液(0.1mol/L，500mL)，继续搅拌反应30min，分液，有机相分别以300mL饱和食盐水、500mL纯化水洗涤后减压蒸干，得红色固体状的中间体化合物VI(9.78g，收率97.5％，纯度97.4％)，化合物VI的HPLC色谱条件同实施例9。
实施例11
中间体化合物VI的合成：
将V(10.00g)、氯仿(110mL)、三乙胺(4.77g)加至带有机械搅拌的2L的三口瓶中，控温15℃，搅拌30min，缓慢滴加(-)-DIPCl的正庚烷溶液(8.40g，含量60％)，1.5h滴毕，继续搅拌反应6h，HPLC检测反应完毕后，升温至25℃，加入氢氧化钠溶液(0.1mol/L，500mL)，继续搅拌反应30min，分液，有机相分别以300mL饱和食盐水、500mL纯化水洗涤后减压蒸干，得红色固体状的中间体化合物VI(9.67g，收率96.4％，纯度96.2％)，化合物VI的HPLC色谱条件同实施例9。
实施例12
中间体化合物VI的合成：
将V(10.00g)、氯仿(200mL)、二乙胺(5.75g)加至带有机械搅拌的2L的三口瓶中，控温-10℃，搅拌30min，缓慢滴加(-)-DIPCl的正庚烷溶液(41.99g，含量60％)，1.5h滴毕，继续搅拌反应6h，HPLC检测反应完毕后，升温至25℃，加入氢氧化钠溶液(0.1mol/L，500mL)，继续搅拌反应30min，分液，有机相分别以300mL饱和食盐水、500mL纯化水洗涤后减压蒸干，得红色固体状的中间体化合物VI(9.67g，收率96.4％，纯度96.2％)，化合物VI的HPLC色谱条件同实施例9。
实施例13
中间体化合物II的合成：
向三口瓶中加入化合物VI(10.00g)、甲醇(100mL)、纯化水(100mL)，加入3.1g浓盐酸，升温至30℃，搅拌反应1h，HPLC检测反应完毕，获得未分离化合物VII，以质量分数为40％的氢氧化钠调节pH至10～12，继续搅拌反应，HPLC检测反应完毕，加入三氯甲烷，搅拌30min，分液，有机相减压蒸干得红色固体状的中间体化合物II(7.91g，收率95.8％，纯度97.9％)。化合物VII的HPLC色谱条件为：色谱柱Fortis H2O(4.6×150mm，5μm)，检测波长245nm，柱温25℃，流速1mL/min；流动相A相为0.03mol/L的磷酸二氢钾的水溶液(内含0.1％的二乙胺，磷酸调pH＝6.0)，B相为乙腈；流动相的洗脱梯度为，0～20min时，A相75％→55％，B相为25％→45％；20→40min时，A相55％，B相45％。化合物II的HPLC色谱条件为：色谱柱Fortis H2O(4.6×150mm，5μm)，检测波长245nm，柱温25℃，流速1mL/min；流动相A相为0.03mol/L的磷酸二氢钾的水溶液(内含0.1％的二乙胺，磷酸调pH＝6.5)，B相为乙腈；流动相的洗脱梯度为，0～20min时，A相75％→55％，B相为25％→45％；20→40min时，A相55％，B相45％。
实施例14
中间体化合物II的合成：
向三口瓶中加入化合物VI(10.00g)、正丁醇(80mL)、纯化水(120mL)，加入1.41g乙酸，升温至40℃，搅拌反应1h，HPLC检测反应完毕，获得未分离化合物VII，以质量分数为40％的氢氧化钠调节pH至10～12，继续搅拌反应，HPLC检测反应完毕，加入三氯甲烷，搅拌40min，分液，有机相减压蒸干得红色固体状的中间体化合物II(7.89g，收率95.5％，纯度97.4％)，化合物VII、化合物II的HPLC色谱条件同实施例13。
实施例15
中间体化合物II的合成：
向三口瓶中加入化合物VI(10.00g)、叔丁醇(120mL)、纯化水(80mL)，加入1.41g甲酸，升温至20℃，搅拌反应1h，HPLC检测反应完毕，获得未分离化合物VII，以质量分数为40％的氢氧化钾调节pH至10～12，继续搅拌反应，HPLC检测反应完毕，加入三氯甲烷，搅拌50min，分液，有机相减压蒸干得红色固体状的中间体化合物II(7.86g，收率95.2％，纯度97.2％)，化合物VII、化合物II的HPLC色谱条件同实施例13。
实施例16
中间体化合物II的合成：
向三口瓶中加入化合物VI(10.00g)、异丁醇(150mL)、纯化水(150mL)，加入1.41g乙酸，升温至60℃，搅拌反应1h，HPLC检测反应完毕，获得未分离化合物VII，以质量分数为40％的氢氧化钾调节pH至10～12，继续搅拌反应，HPLC检测反应完毕，加入三氯甲烷，搅拌20min，分液，有机相减压蒸干得红色固体状的中间体化合物II(7.81g，收率94.6％，纯度96.8％)，化合物VII、化合物II的HPLC色谱条件同实施例13。
实施例17
中间体化合物I的合成：
向2L反应瓶中加入甲醇1L、化合物II(20g)搅拌溶解，向反应液内滴加4％的溴化氢的甲醇溶液(100mL)溶液，滴加完毕，搅拌20～30分钟后，向反应液内滴加溴的甲醇溶液(6.0g溴溶于120mL甲醇)，滴加完毕，保温搅拌反应2～2.5h后，向反应液内加入亚硫酸钠溶液(1.0g亚硫酸钠溶于10.0mL水)，搅拌10～15分钟后，用质量分数为40％的氢氧化钠调节pH为4.5～5.0，搅拌反应10～15分钟后，用质量分数7％的盐酸溶液调节pH为1.3～1.5，于25℃～35℃保温搅拌反应2～2.5h。反应结束，加入质量分数25％的甲酸钠水溶液，调节pH为3.0～3.5，控温25～35℃甲酸钠水解1～3h，最终得目标化合物盐酸表柔比星Ⅰ粗品溶液，以饱和碳酸钠调节pH至7以上，加入二氯甲烷，搅拌15min，分液，有机相减压浓缩后经NM100大孔吸附柱色谱(洗脱液为甲醇∶水＝1∶6(盐酸调节pH＝3))纯化得红色固体盐酸表柔比星(21.02g，收率95.6％，纯度99.8％)。化合物I的的HPLC色谱条件为：色谱柱Fortis H2O(4.6×150mm，5μm)，检测波长245nm，柱温25℃，流速1mL/min；流动相A相为0.03mol/L的磷酸二氢钾的水溶液(内含0.1％的二乙胺，磷酸调pH＝6.5)，B相为乙腈；流动相的洗脱梯度为，0～20min时，A相75％→55％，B相为25％→45％；20→40min时，A相55％，B相45％。
实施例18
中间体化合物I的合成：
向2L反应瓶中加入甲醇1.1L、化合物II(20g)搅拌溶解，向反应液内滴加4％的溴化氢的甲醇溶液(120mL)溶液，滴加完毕，搅拌20～30分钟后，向反应液内滴加溴的甲醇溶液(8.00g溴溶于160mL甲醇)，滴加完毕，保温搅拌反应2～2.5h后，向反应液内加入亚硫酸钠溶液(1.2g亚硫酸钠溶于12mL水)，搅拌10～15分钟后，用质量分数为40％的氢氧化钠调节pH为4.5～5.0，搅拌反应10～15分钟后，用质量分数7％的盐酸溶液调节pH为1.3～1.5，于25℃～35℃保温搅拌反应2～2.5h。反应结束，加入质量分数25％的甲酸钠水溶液，调节pH为3.0～3.5，控温25～35℃甲酸钠水解1～3h，最终得目标化合物盐酸表柔比星Ⅰ粗品溶液，以饱和碳酸钠调节pH至7以上，加入二氯甲烷，搅拌15min，分液，有机相减压浓缩后经NM100大孔吸附柱色谱(洗脱液为甲醇∶水＝1∶6(盐酸调节pH＝3))纯化得红色固体盐酸表柔比星(20.91g，收率95.1％，纯度99.7％)，化合物I的HPLC色谱条件同实施例17。
实施例19
中间体化合物I的合成：
向2L反应瓶中加入1,4-二氧六环0.8L、化合物II(20g)搅拌溶解，向反应液内滴加4％的溴化氢的1,4-二氧六环溶液(160mL)溶液，滴加完毕，搅拌20～30分钟后，向反应液内滴加溴的1,4-二氧六环溶液(4.00g溴溶于80mL1,4-二氧六环)，滴加完毕，保温搅拌反应2～2.5h后，向反应液内加入亚硫酸钠溶液(1.3g亚硫酸钠溶于13mL水)，搅拌10～15分钟后，用质量分数为40％的氢氧化钠调节pH为4.5～5.0，搅拌反应10～15分钟后，用质量分数7％的盐酸溶液调节pH为1.3～1.5，于25℃～35℃保温搅拌反应2～2.5h。反应结束，加入质量分数25％的甲酸钠水溶液，调节pH为3.0～3.5，控温25～35℃甲酸钠水解1～3h，最终得目标化合物盐酸表柔比星Ⅰ粗品溶液，以饱和碳酸钠调节pH至7以上，加入二氯甲烷，搅拌15min，分液，有机相减压浓缩后经NM100大孔吸附柱色谱(洗脱液为甲醇∶水＝1∶6(盐酸调节pH＝3))纯化得红色固体盐酸表柔比星(20.82g，收率94.7％，纯度99.6％)，化合物I的HPLC色谱条件同实施例17。
实施例20
中间体化合物I的合成：
向2L反应瓶中加入1,4-二氧六环1.2L、化合物II(20g)搅拌溶解，向反应液内滴加4％的溴化氢的1,4-二氧六环溶液(80mL)溶液，滴加完毕，搅拌20～30分钟后，向反应液内滴加溴的1,4-二氧六环溶液(10.00g溴溶于100mL1,4-二氧六环)，滴加完毕，保温搅拌反应2～2.5h后，向反应液内加入亚硫酸钠溶液(1.4g亚硫酸钠溶于14mL水)，搅拌10～15分钟后，用质量分数为40％的氢氧化钠调节pH为4.5～5.0，搅拌反应10～15分钟后，用质量分数7％的盐酸溶液调节pH为1.3～1.5，于25℃～35℃保温搅拌反应2～2.5h。反应结束，加入质量分数25％的甲酸钠水溶液，调节pH为3.0～3.5，控温25～35℃甲酸钠水解1～3h，最终得目标化合物盐酸表柔比星Ⅰ粗品溶液，以饱和碳酸钠调节pH至7以上，加入二氯甲烷，搅拌15min，分液，有机相减压浓缩后经NM100大孔吸附柱色谱(洗脱液为甲醇∶水＝1∶6(盐酸调节pH＝3))纯化得红色固体盐酸表柔比星(20.71g，收率94.2％，纯度99.5％)，化合物I的HPLC色谱条件同实施例17。
中间体化合物IV：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.15(s,1H),13.23(s,1H),11.24(s,1H),9.21(d,J＝8Hz,1H),7.85-7.95(m,2H),7.63-7.69(m,1H),5.45(s,1H),5.27(d,J＝3Hz,1H),5(d,J＝6Hz,1H),4.92-4.98(m,1H),4.84(t,J＝6Hz,1H),4.61(d,J＝6Hz,3H),4.15-4.25(m,1H),4.01-4.08(m,1H),3.53(d,J＝4Hz,1H),2.95-3.05(m,1H),2.15-2.25(m,1H),2.04-2.14(m,2H),1.85(s,3H),1.49(dd,J1＝4Hz,J2＝16Hz,1H),1.15(d,J＝6Hz,3H)；
ESI-MS(m/z):639.18[M+H]+。
中间体化合物V：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.14(s,1H),13.23(s,1H),11.24(s,1H),9.21(d,J＝8Hz,1H),7.85-7.95(m,2H),7.63-7.69(m,1H),5.15(d,J＝3Hz,1H),5.06(d,J＝6Hz,1H),4.92-4.98(m,1H),4.61(d,J＝6Hz,3H),4.15-4.25(m,1H),4.01-4.08(m,1H),3.52(d,J＝4Hz,1H),2.83-3.04(m,1H),2.15-2.25(m,1H),2.04-2.14(m,2H),1.85(s,3H),1.49(dd,J1＝4Hz,J2＝16Hz,1H),1.14(d,J＝6Hz,3H)；
ESI-MS(m/z):637.16[M+H]+。
中间体化合物VI：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.15(s,1H),13.23(s,1H),11.24(s,1H),9.21(d,J＝8Hz,1H),7.85-7.95(m,2H),7.63-7.69(m,1H),5.45(s,1H),5.34(d,J＝3Hz,1H),5(d,J＝6Hz,1H),4.92-4.98(m,1H),4.84(t,J＝6Hz,1H),4.61(d,J＝6Hz,3H),4.15-4.25(m,1H),4.01-4.08(m,1H),3.53(d,J＝4Hz,1H),2.95-3.05(m,1H),2.15-2.25(m,1H),2.04-2.14(m,2H),1.85(s,3H),1.49(dd,J1＝4Hz,J2＝16Hz,1H),1.15(d,J＝6Hz,3H)；
ESI-MS(m/z):639.18[M+H]+。
盐酸表柔比星(化合物I)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.96(s，1H)，13.15(s，1H)，8.08(s，3H)，7.82～7.85(m，2H)，7.58～7.60(m，1H)，5.77(s，1H)，5.48(s，1H)，5.26(s，lH)，4.88(s，2H)，4.54～4.64(m，2H)，3.14～3.34(m，4H)，2.93～2.97(m，2H)，2.79～2.83(m，1H)，2.48～2.50(m，lH，)，2.07～2.18(m，3H)，1.79～2.04(m，1H)，1.03～1.21(m，3H)；
ESI-MS(m/z):544.17[M+H]+。
Claims (10)
1.一种盐酸表柔比星的合成方法，其特征在于，所述的合成方法具体包含如下步骤：步骤A：化合物III与盐酸羟胺反应生成化合物IV；步骤B：化合物IV经斯文氧化生成化合物V；步骤C：化合物V经手性还原剂(-)-二异松蒎基氯硼烷还原生成化合物VI；步骤D：化合物VI经酸性水解生成化合物VII；步骤E：化合物VII经碱性水解得到化合物II；步骤F：化合物II经溴化、水解得目标产物盐酸表柔比星I，具体反应式如下所示：
步骤A：
步骤B：
步骤C：
步骤D：
步骤E：
步骤F：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤A具体包括以下步骤：化合物III溶解于醇类有机溶剂中，加入盐酸羟胺的水溶液，加热搅拌反应，反应完毕后，向反应液中加入与醇类有机溶剂等体积的三氯甲烷，分液，将有机相减压浓缩至无液体流出，得中间体化合物IV。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤B的具体步骤为：在有机溶剂B中，加入二甲基亚砜、草酰氯，搅拌反应，然后加入化合物IV的有机溶剂B溶液，反应完毕后将反应液缓慢加至饱和碳酸氢钠水溶液中，分液，水洗有机相，减压蒸干得到化合物V。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤C的具体步骤为：在有机溶剂C中，加入有机碱C、化合物V、(-)-二异松蒎基氯硼烷，反应完毕后，依次用饱和食盐水、纯化水洗涤后减压蒸干，得化合物VI。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤D的具体步骤为将化合物VI、醇类有机溶剂、纯化水加至反应瓶中，加入酸D，搅拌反应，反应完毕后，得到未经分离的化合物VII的溶液。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤E的具体步骤为：向步骤D得到的反应溶液中加入碱E调节反应溶液的pH至10～12，继续搅拌反应，反应完毕后，加入三氯甲烷，搅拌，分液，有机相减压蒸干，得化合物II。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤F的具体步骤为：向反应瓶中加入有机溶剂F和化合物VII，滴加溴化氢的有机溶剂F溶液，搅拌反应，然后向反应液内滴加溴的有机溶剂F溶液，反应结束后，向反应液内加入还原剂F水溶液，并用碱F调节反应液的pH为4.5～5.0，然后用无机酸F溶液调节反应液的pH为1.3～1.5，反应完毕后，加入甲酸钠水溶液，调节pH为3.0～3.5，继续反应，得盐酸表柔比星粗品溶液，加入二氯甲烷，有机相减压浓缩后经NM100大孔吸附柱色谱纯化得盐酸表阿霉素。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤A中化合物III与盐酸羟胺的摩尔比为1:1～5。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤B中化合物IV与草酰氯的摩尔比为1∶1～3。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤C中化合物V与有机碱C的摩尔比为1∶1～5，化合物V与(-)-二异松蒎基氯硼烷用量的摩尔比为1∶1～5。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010934234.9A CN114149473B (zh) | 2020-09-08 | 2020-09-08 | 一种盐酸表柔比星的合成方法及其中间体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010934234.9A CN114149473B (zh) | 2020-09-08 | 2020-09-08 | 一种盐酸表柔比星的合成方法及其中间体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114149473A true CN114149473A (zh) | 2022-03-08 |
| CN114149473B CN114149473B (zh) | 2024-03-15 |
Family
ID=80460569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010934234.9A Active CN114149473B (zh) | 2020-09-08 | 2020-09-08 | 一种盐酸表柔比星的合成方法及其中间体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114149473B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114149474A (zh) * | 2020-09-08 | 2022-03-08 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种4’-表柔红霉素的中间体化合物及其制备方法 |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874550A (en) * | 1996-12-16 | 1999-02-23 | Pharmachemie B.V. | Process for preparing epirubicin or acid addition salts thereof from daunorubicin |
| US20040038871A1 (en) * | 2000-05-24 | 2004-02-26 | Daniela Fattori | Conjugates of aminodrugs |
| JP2007261976A (ja) * | 2006-03-28 | 2007-10-11 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 抗腫瘍性アンスラサイクリン系抗生物質の製造法 |
| CN101341166A (zh) * | 2005-12-20 | 2009-01-07 | 苏洛克股份有限公司 | 从13-二氢柔红霉素合成表柔比星 |
| CN105229019A (zh) * | 2013-07-02 | 2016-01-06 | 浙江海正药业股份有限公司 | 表阿霉素的制备方法及其中间体 |
| CN106749447A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-05-31 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸表柔比星中间体化合物 |
| CN106749445A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-05-31 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅲ |
| CN107043362A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-08-15 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅳ |
| CN107382751A (zh) * | 2017-07-31 | 2017-11-24 | 瑞阳制药有限公司 | 盐酸达泊西汀的制备方法 |
| CN107683284A (zh) * | 2015-03-30 | 2018-02-09 | 明治制果药业株式会社 | 表柔比星的制造方法及其新的制造中间体 |
| CN109836465A (zh) * | 2017-11-24 | 2019-06-04 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种制备盐酸表柔比星的方法 |
-
2020
- 2020-09-08 CN CN202010934234.9A patent/CN114149473B/zh active Active
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874550A (en) * | 1996-12-16 | 1999-02-23 | Pharmachemie B.V. | Process for preparing epirubicin or acid addition salts thereof from daunorubicin |
| US20040038871A1 (en) * | 2000-05-24 | 2004-02-26 | Daniela Fattori | Conjugates of aminodrugs |
| CN101341166A (zh) * | 2005-12-20 | 2009-01-07 | 苏洛克股份有限公司 | 从13-二氢柔红霉素合成表柔比星 |
| JP2007261976A (ja) * | 2006-03-28 | 2007-10-11 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 抗腫瘍性アンスラサイクリン系抗生物質の製造法 |
| CN105229019A (zh) * | 2013-07-02 | 2016-01-06 | 浙江海正药业股份有限公司 | 表阿霉素的制备方法及其中间体 |
| CN107683284A (zh) * | 2015-03-30 | 2018-02-09 | 明治制果药业株式会社 | 表柔比星的制造方法及其新的制造中间体 |
| CN106749447A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-05-31 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸表柔比星中间体化合物 |
| CN106749445A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-05-31 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅲ |
| CN107043362A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-08-15 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅳ |
| CN107382751A (zh) * | 2017-07-31 | 2017-11-24 | 瑞阳制药有限公司 | 盐酸达泊西汀的制备方法 |
| CN109836465A (zh) * | 2017-11-24 | 2019-06-04 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种制备盐酸表柔比星的方法 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| FEDERICO ARCAMONE, ET AL.: ""Synthesis and Antitumor Properties of New Glycosides of Daunomycinone and Adriamycinone"", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 18, no. 7, 31 December 1975 (1975-12-31), pages 703 - 707, XP002563627, DOI: 10.1021/jm00241a013 * |
| FOKT, I., ET AL: ""New Strategies Towards Synthesis of Doxorubicin Analogues"", 《POL. J. CHEM.》, vol. 36, no. 26, 31 December 2005 (2005-12-31) * |
| MARCELLO GIOMINI，ET AL.: ""Anthracycline gels * Preparation and some physico-chemical properties"", 《BIOPHYSICAL CHEMISTRY》, vol. 39, 31 December 1991 (1991-12-31), pages 119 - 125 * |
| PAOLO INGALLINELLA, ET AL.: ""A New Method for Chemoselective Conjugation of Unprotected Peptides to Dauno- and Doxorubicin"", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 11, 31 December 2001 (2001-12-31), pages 1343 * |
| 贾淼;裘鹏程;倪国伟;朱津津;谭支敏;汪有贵;张福利;: "大孔树脂法纯化盐酸表柔比星", 中国抗生素杂志, vol. 41, no. 04, 25 April 2016 (2016-04-25), pages 271 - 276 * |
| 贾淼;裘鹏程;焦慧荣;汪有贵;张福利;: "盐酸表柔比星的合成", 中国医药工业杂志, vol. 47, no. 05, 31 December 2016 (2016-12-31), pages 522 - 527 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114149474A (zh) * | 2020-09-08 | 2022-03-08 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种4’-表柔红霉素的中间体化合物及其制备方法 |
| CN114149474B (zh) * | 2020-09-08 | 2024-03-19 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种4’-表柔红霉素的中间体化合物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114149473B (zh) | 2024-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2651414B2 (ja) | ４−デメントキシ−４−アミノ−アントラサイクリン類 | |
| CN106749447B (zh) | 一种盐酸表柔比星中间体化合物 | |
| CN106749446B (zh) | 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅴ | |
| CN113549042B (zh) | 达格列净的制备方法 | |
| WO2018142422A1 (en) | Process for the preparation of dapagliflozin | |
| CN106749445B (zh) | 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅲ | |
| CN106478747B (zh) | 吉西他滨关键中间体磺化糖的工业制备工艺 | |
| CN114149473B (zh) | 一种盐酸表柔比星的合成方法及其中间体 | |
| CN107043362B (zh) | 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅳ | |
| CN109836465B (zh) | 一种制备盐酸表柔比星的方法 | |
| CN107683284B (zh) | 表柔比星的制造方法及其新的制造中间体 | |
| CN115785168B (zh) | 一种制备4-脱甲氧柔红霉素盐酸盐的方法 | |
| CN114149474B (zh) | 一种4’-表柔红霉素的中间体化合物及其制备方法 | |
| KR100211417B1 (ko) | L-탈로피라노시드 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPS63258485A (ja) | 抗腫瘍アントラサイクリングリコシド、その製法及び用途 | |
| CN108948105B (zh) | 一种单葡萄糖醛酸甘草次酸的化学合成方法 | |
| CN109293613B (zh) | 一种表柔红霉素中间体化合物 | |
| CN109942647B (zh) | 一种表柔比星中间体表柔红霉素的合成方法 | |
| CN114057792B (zh) | 一种坦西莫司中间体化合物 | |
| KR100566601B1 (ko) | 안트라싸이클린계 항암제인 에피루비신 및 그 염산염의제조방법 | |
| KR102381035B1 (ko) | 게일루사신 유도체의 신규한 합성방법 | |
| CN110746471B (zh) | 一种磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法 | |
| KR100850408B1 (ko) | 안트라싸이클린계 항암제인 에피루비신 및 약학적으로허용되는 그 염의 제조방법 | |
| CN112830914A (zh) | 一种穿心莲内酯磺化物的药物组合物及其制备方法 | |
| CN112209976B (zh) | 一种地西他滨中间体化合物ⅴ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |