CN107382751A - 盐酸达泊西汀的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于属于药物制备技术领域，具体涉及一种盐酸达泊西汀的制备方法。包括以下步骤：将化合物3和碱溶于有机溶剂中反应，然后加入化合物2，再进行醚化反应，得到化合物4；化合物4在有机溶剂中，经手性还原剂不对称还原得到化合物5；化合物5与MsCl、三乙胺、4‑二甲胺吡啶在有机溶剂中反应，加入二甲胺盐酸盐再反应，然后加入水中用乙酸乙酯萃取后蒸至油状物，然后降温析晶抽滤，得到达泊西汀游离碱固体，将达泊西汀游离碱固体溶于异丙醇中，再加入氯化氢的异丙醇溶液析晶得到盐酸达泊西汀。本发明化学纯度和光学纯度高且质量稳定；操作简便，收率高，质量稳定，易于大规模生产，生产周期较短。合成路线如下所示。

Description

盐酸达泊西汀的制备方法
技术领域
本发明属于属于药物制备技术领域，具体涉及一种盐酸达泊西汀的制备方法。
背景技术
盐酸达泊西汀(Dapoxetine hydrochloride)，化学名称为(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)--1-苯基丙-1-胺盐酸盐，是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，用于治疗男性早泄具有显著的疗效和广阔的市场前景。
另外，盐酸达泊西汀具有手性结构，目前文献专利报道合成盐酸达泊西汀的路线可以归纳为两类：一类是利用手性拆分剂进行拆分；另一类是进行不对称合成，相关文献路线如下：
采用手性拆分剂进行拆分的如文献盐酸达泊西汀的合成工艺研究；中国药物化学杂志，2011，21(1)，37-39，该文中所述利用3-苯基丙醇与1-氟萘为原料，在NaH存在下成醚，再依次经NBS苄位溴代、二甲胺亲核取代得到达泊西汀混旋体，并经L-(+)-酒石酸拆分得到达泊西汀，最后与氯化氢气体成盐得到盐酸达泊西汀。其反应路线路下：
另如专利WO2008035358，CN1821212等也都通过拆分来获得(S)-构型达泊西汀结构。该类路线在合成工艺路线中先得到混悬体达泊西汀，再通过拆分剂将(S)-达泊西汀进行结晶分离。虽然在理论上，(S)-达泊西汀与(R)-达泊西汀各占一半，但在实际操作中(S)-达泊西汀收率远低于50％，另外(R)-达泊西汀只能作为副产物无法得到利用，造成了极大的浪费，增加了生产成本并加大了环境污染。
另一类方法就是先采用不对称合成得到分子中的手性结构，再通过后续化学反应得到盐酸达泊西汀。如文献盐酸达泊西汀的合成；合成化学，2010，18(5)，647-649。该文先使3-氯苯丙酮在硼氢化钠、无水氯化亚锡与(S)-(-)-α,α-二苯基脯氨醇不对称还原体系下生成(R)-(+)-3-氯苯丙醇，再在NaOH条件下与1-萘酚发生醚化反应生成(R)-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇，再依次与MsCl、二甲胺、氯化氢气体反应生成盐酸达泊西汀，其反应路线如下：
该路线第一步不对称还原3-氯苯丙酮时，使用SnCl2毒性较大，手性试剂(S)-(-)-α,α-二苯基脯氨醇价格较贵，反应后必须再经柱层析得到(R)-(+)-3-氯-1-苯基-1-丙醇，且光学纯度不高，因此，该路线费时费力且很难大规模生产。
另如文献Shafi A Siddiqui，Kumar V Srinivasan.Enantioselectivesynthesis of(S)-dapoxetine[J].Tetrahedron：Asymmetry，2007，18(17)：2099-2103.该文献中Siddiqui等人从肉桂酸甲酯出发，以Sharpless双羟化反应为关键步骤引入手性中心，再经过7步反应得到关键的手性氨基醇中间体，再经过胺基甲基化和取代得到达泊西汀，总收率为17％。合成路线步骤较长、操作复杂、总产率较低。
再如文献Oliver Torre,Vicente Gotor.Lipase-catalyzed resolution ofchiral 1,3-amino alcohols:application in the asymmetric synthesis of(S)-dapoxetine[J].Tetrahedron:Asymmetry,2006,17(5):860-866等，虽然该类方法优点明显，但合成方法尚不成熟，存在路线步骤长、成本昂贵，得到盐酸达泊西汀光学纯度不高等问题。
因此，仍需要一种成本较低，产率高且产品的化学纯度和光学纯度高，便于大规模生产操作的新的制备方法，以克服上面存在的几个问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种盐酸达泊西汀的制备方法，化学纯度和光学纯度高且质量稳定。操作简便，收率高，质量稳定，易于大规模生产，生产周期较短。
本发明所述的盐酸达泊西汀的制备方法，包括以下步骤：
(1)将化合物3和碱溶于有机溶剂中反应，然后加入化合物2，再进行醚化反应，得到化合物4；
(2)化合物4在有机溶剂中，经手性还原剂不对称还原得到化合物5；
(3)化合物5与MsCl、三乙胺、4-二甲胺吡啶在有机溶剂中反应，加入二甲胺盐酸盐再反应，然后加入水中用乙酸乙酯萃取后蒸至油状物，然后降温析晶抽滤，得到达泊西汀游离碱固体，将达泊西汀游离碱固体溶于异丙醇中，再加入氯化氢的异丙醇溶液析晶得到盐酸达泊西汀，即化合物1；
合成路线如下所示：
作为一种优选的技术方案，本发明所述的盐酸达泊西汀的制备方法，包括以下步骤：
(1)将化合物3和碱溶于有机溶剂中，降温至0-5℃后反应0.5-5h，然后加入化合物2，再在15-50℃下反应15-40h发生醚化反应，得到化合物4；
(2)化合物4在有机溶剂中，在25-80℃下经手性还原剂不对称还原10-20h得到化合物5；
(3)化合物5与MsCl、三乙胺、4-二甲胺吡啶在有机溶剂中，降温至0-5℃，反应4-12h后，加入二甲胺盐酸盐然后在15-40℃下反应25-80h，然后加入水中用乙酸乙酯萃取后蒸至油状物，然后降温析晶抽滤，得到达泊西汀游离碱固体，将达泊西汀游离碱固体溶于异丙醇中，再加入氯化氢的异丙醇溶液析晶得到盐酸达泊西汀，即化合物1。
其中：
步骤(1)中所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃中的一种或多种，优选N,N-二甲基甲酰胺。
步骤(1)中所述的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钙或氢化钠中的一种或多种，优选氢氧化钾或氢氧化钠。
步骤(2)中所述的有机溶剂选自1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃中的一种或多种，优选四氢呋喃。
步骤(2)中所述的手性还原剂为(-)二异松蒎基硼烷或(-)二异松蒎基氯硼烷中的一种或两种，优选(-)二异松蒎基氯硼烷。
优选地，步骤(2)为：化合物4在有机溶剂中，在25-80℃下经手性还原剂不对称还原10-20h，加入冰水，搅拌后静置分层，水相用乙酸乙酯萃取，然后使用饱和碳酸氢钠洗涤至中性，无水硫酸钠干燥后过滤，然后浓缩得到得到化合物5。
步骤(3)中加入二甲胺盐酸盐然后在25℃下反应40-60h。
步骤(3)中加入二甲胺盐酸盐然后在25℃下反应40-60h。
MsCl是甲基磺酰氯。
优选地，步骤(3)中加入二甲胺盐酸盐然后在15-40℃下反应25-80h，然后加入水中，用NaOH溶液调节pH值为13，用乙酸乙酯萃取分层，有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤后蒸馏至油状物。
综上所述，本发明具有以下优点：
(1)本制备方法将3-氯苯丙酮与1-萘酚直接缩合，引入萘基后分子空间结构发生改变，再进行不对称还原，手性选择性好，得到化合物5即(R)-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇光学纯度高。
(2)本制备方法使盐酸达泊西汀产率得到了较大提高，化学纯度和光学纯度高且质量稳定。
(3)本制备方法操作简便，收率高，质量稳定，易于大规模生产，生产周期较短。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
1. 3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙酮的制备
称取8.351gK2CO3固体于250ml三口烧瓶中，加入70ml N,N-二甲基甲酰胺并鼓吹氮气保持氮气氛，降温至0℃后加入8.002g的1-萘酚，在0℃下保温0.5h，再加入8.508g 3-氯苯丙酮在15℃反应15h，然后加入到250ml水中析晶，抽滤得到红棕色固体3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙酮8.997g，产率64.88％。
2.(R)-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇的制备
将5.001g 3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙酮溶于30ml 1,4-二氧六环中，在80℃加入21.7ml(-)二异松蒎基硼烷(1.0mol/LinTHF)，在此温度下反应10h后缓慢加入冰水200ml，搅拌30nin后。静置分层，水相用72ml乙酸乙酯萃取，然后使用饱和碳酸氢钠洗涤至中性，无水硫酸钠干燥后过滤，然后浓缩得到白色固体(R)-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇3.642g，产率为72.30％，光学纯度98.91％。
3.盐酸达泊西汀的制备
称取8.012g(R)-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇与250ml三口烧瓶中，加入5.824g三乙胺，0.347g 4-二甲胺吡啶搅拌溶解澄清降温至0℃，缓慢加入4.921gMsCl的15ml四氢呋喃溶液反应4h后，加入二甲胺盐酸盐后在40℃反应25h后加入到300ml水中，搅拌下用5mol/L NaOH溶液调节PH值为13，然后用300ml乙酸乙酯萃取分层，有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤后蒸馏至油状物，然后冷却析晶慢慢有白色晶体析出，得到白色达泊西汀游离碱固体，将达泊西汀游离碱用异丙醇溶解后缓慢滴加氯化氢的异丙醇溶液，有白色固体析出，抽滤用异丙醇洗涤、干燥得到盐酸达泊西汀9.226g，收率93.75％，化学纯度达到99.92％，光学纯度99.87％。
实施例2
1. 3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙酮的制备
称取2.417gNaOH固体于250ml三口烧瓶中，加入70ml N,N-二甲基甲酰胺并鼓吹氮气保持氮气氛，降温至0℃后加入7.958g的1-萘酚，在5℃下保温5h，再加入8.461g 3-氯苯丙酮在15℃反应40h，然后加入到250ml水中析晶，抽滤得到红棕色固体3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙酮10.142g，产率73.14％。
2.(R)-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇的制备
将10.002g 3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙酮溶于30ml 1,4-二氧六环中，在50℃加入31.585g(-)二异松蒎基氯硼烷的60％的四氢呋喃阿溶液，在此温度下反应15h后缓慢加入冰水200ml，搅拌30nin后。静置分层，水相用72ml乙酸乙酯萃取，然后使用饱和碳酸氢钠洗涤至中性，无水硫酸钠干燥后过滤，然后浓缩得到白色固体(R)-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇9.112g，产率为90.44％，光学纯度99.72％。
3.盐酸达泊西汀的制备
制备方法与实施例1相同。
实施例3
1. 3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙酮的制备
称取13.525gKOH固体于500ml三口烧瓶中，加入250ml N,N-二甲基甲酰胺并鼓吹氮气保持氮气氛，降温至0℃后加入30.728g的1-萘酚，在0℃下保温2h，再加入32.671g 3-氯苯丙酮在50℃反应30h，然后加入到700ml水中析晶，抽滤得到红棕色固体3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙酮39.362g，产率73.52％。
2.(R)-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇的制备
将39.362g 3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙酮溶于100ml四氢呋喃中并通入氮气，在25℃加入124.298g(-)二异松蒎基氯硼烷的60％的四氢呋喃阿溶液，在此温度下反应20h后缓慢加入冰水600ml，搅拌30nin后。静置分层，水相用240ml乙酸乙酯萃取，然后使用饱和碳酸氢钠洗涤至中性，无水硫酸钠干燥后过滤，然后浓缩得到白色固体(R)-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇36.557g，产率92.20％，光学纯度99.71％。
3.盐酸达泊西汀的制备
称取32.048g(R)-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇与500ml三口烧瓶中，加入23.296g三乙胺，1.388g 4-二甲胺吡啶搅拌溶解澄清降温至0℃，缓慢加入19.713gMsCl的60ml四氢呋喃溶液反应12h后，加入二甲胺盐酸盐后在15℃反应80h后加入到1.1L水中，搅拌下用5mol/L NaOH溶液调节PH值为13，然后用1.1L乙酸乙酯萃取分层，有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤后蒸馏至油状物，然后冷却析晶慢慢有白色晶体析出，得到白色达泊西汀游离碱固体，将达泊西汀游离碱用异丙醇溶解后缓慢滴加氯化氢的异丙醇溶液，有白色固体析出，抽滤用异丙醇洗涤、干燥得到盐酸达泊西汀35.613g，收率90.47％，化学纯度达到99.97％，光学纯度99.93％。

Claims (9)

1.一种盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将化合物3和碱溶于有机溶剂中反应，然后加入化合物2，再进行醚化反应，得到化合物4；
(2)化合物4在有机溶剂中，经手性还原剂不对称还原得到化合物5；
(3)化合物5与MsCl、三乙胺、4-二甲胺吡啶在有机溶剂中反应，加入二甲胺盐酸盐再反应，然后加入水中用乙酸乙酯萃取后蒸至油状物，然后降温析晶抽滤，得到达泊西汀游离碱固体，将达泊西汀游离碱固体溶于异丙醇中，再加入氯化氢的异丙醇溶液析晶得到盐酸达泊西汀，即化合物1；
合成路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将化合物3和碱溶于有机溶剂中，降温至0-5℃后反应0.5-5h，然后加入化合物2，再在15-50℃下反应15-40h发生醚化反应，得到化合物4；
(2)化合物4在有机溶剂中，在25-80℃下经手性还原剂不对称还原10-20h得到化合物5；
(3)化合物5与MsCl、三乙胺、4-二甲胺吡啶在有机溶剂中，降温至0-5℃，反应4-12h后，加入二甲胺盐酸盐然后在15-40℃下反应25-80h，然后加入水中用乙酸乙酯萃取后蒸至油状物，然后降温析晶抽滤，得到达泊西汀游离碱固体，将达泊西汀游离碱固体溶于异丙醇中，再加入氯化氢的异丙醇溶液析晶得到盐酸达泊西汀，即化合物1。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钙或氢化钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的有机溶剂选自1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃中的一种或多种。
6.根据权利要求1或2所述的盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的手性还原剂为(-)二异松蒎基硼烷或(-)二异松蒎基氯硼烷中的一种或两种。
7.根据权利要求2所述的盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于：步骤(2)为：化合物4在有机溶剂中，在25-80℃下经手性还原剂不对称还原10-20h，加入冰水，搅拌后静置分层，水相用乙酸乙酯萃取，然后使用饱和碳酸氢钠洗涤至中性，无水硫酸钠干燥后过滤，然后浓缩得到得到化合物5。
8.根据权利要求2所述的盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于：步骤(3)中加入二甲胺盐酸盐然后在25℃下反应40-60h。
9.根据权利要求2所述的盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于：步骤(3)中加入二甲胺盐酸盐然后在15-40℃下反应25-80h，然后加入水中，用NaOH溶液调节pH值为13，用乙酸乙酯萃取分层，有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤后蒸馏至油状物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109503397A (zh) * 2018-07-09 2019-03-22 华控创新（北京）药物研究院有限公司 一种达泊西汀的合成方法
CN111018723A (zh) * 2019-12-12 2020-04-17 盖天力医药控股集团制药股份有限公司 盐酸达泊西汀异构体杂质的制备与检测方法
CN114149473A (zh) * 2020-09-08 2022-03-08 鲁南制药集团股份有限公司 一种盐酸表柔比星的合成方法及其中间体

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030171213A1 (en) * 2002-01-24 2003-09-11 Dsm N.V. Process for preparing nonracemic chiral alcohols
CN102442891A (zh) * 2010-10-12 2012-05-09 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 达泊西汀的中间体化合物的制备方法
CN104496830A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 安润医药科技（苏州）有限公司 盐酸达泊西汀的合成方法
CN104628584A (zh) * 2013-11-08 2015-05-20 广州朗圣药业有限公司 一种适合工业化的高纯度达泊西汀的制备方法
CN105732309A (zh) * 2016-02-16 2016-07-06 山东省药学科学院 一种盐酸达泊西汀关键中间体的手性制备方法
CN106883133A (zh) * 2017-03-10 2017-06-23 南京斯贝源医药科技有限公司 一种盐酸达泊西汀的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030171213A1 (en) * 2002-01-24 2003-09-11 Dsm N.V. Process for preparing nonracemic chiral alcohols
CN102442891A (zh) * 2010-10-12 2012-05-09 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 达泊西汀的中间体化合物的制备方法
CN104628584A (zh) * 2013-11-08 2015-05-20 广州朗圣药业有限公司 一种适合工业化的高纯度达泊西汀的制备方法
CN104496830A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 安润医药科技（苏州）有限公司 盐酸达泊西汀的合成方法
CN105732309A (zh) * 2016-02-16 2016-07-06 山东省药学科学院 一种盐酸达泊西汀关键中间体的手性制备方法
CN106883133A (zh) * 2017-03-10 2017-06-23 南京斯贝源医药科技有限公司 一种盐酸达泊西汀的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
蒋强华 等: "达泊西汀的合成方法研究进展", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109503397A (zh) * 2018-07-09 2019-03-22 华控创新（北京）药物研究院有限公司 一种达泊西汀的合成方法
CN111018723A (zh) * 2019-12-12 2020-04-17 盖天力医药控股集团制药股份有限公司 盐酸达泊西汀异构体杂质的制备与检测方法
CN111018723B (zh) * 2019-12-12 2022-03-08 盖天力医药控股集团制药股份有限公司 盐酸达泊西汀异构体杂质的制备与检测方法
CN114149473A (zh) * 2020-09-08 2022-03-08 鲁南制药集团股份有限公司 一种盐酸表柔比星的合成方法及其中间体
CN114149473B (zh) * 2020-09-08 2024-03-15 鲁南制药集团股份有限公司 一种盐酸表柔比星的合成方法及其中间体

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