CN111018723B - 盐酸达泊西汀异构体杂质的制备与检测方法 - Google Patents

盐酸达泊西汀异构体杂质的制备与检测方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111018723B
CN111018723B CN201911274214.7A CN201911274214A CN111018723B CN 111018723 B CN111018723 B CN 111018723B CN 201911274214 A CN201911274214 A CN 201911274214A CN 111018723 B CN111018723 B CN 111018723B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
boc
preparation
amino
dapoxetine hydrochloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911274214.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111018723A (zh
Inventor
李庆华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gaitianli Pharmaceutical Holding Group Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Gaitianli Pharmaceutical Holding Group Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gaitianli Pharmaceutical Holding Group Pharmaceutical Co ltd filed Critical Gaitianli Pharmaceutical Holding Group Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201911274214.7A priority Critical patent/CN111018723B/zh
Publication of CN111018723A publication Critical patent/CN111018723A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111018723B publication Critical patent/CN111018723B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02Column chromatography
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07Optical isomers
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02Column chromatography
    • G01N30/04Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N2030/042Standards
    • G01N2030/047Standards external

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开制备式Ⅰ所示的盐酸达泊西汀β‑异构体杂质与式Ⅱ所示的对映异构体的制备工艺。该方法包括以光学纯的Boc‑(S)或(R)‑3‑氨基‑3‑苯丙醇为原料,与2‑氟萘或1‑氟萘缩合反应,然后与甲酸‑甲醛发生甲基化反应,再通过HCl成盐反应得到目标产物盐酸达泊西汀达泊西汀β‑异构体或对映异构体杂质。同时开发一种异构体杂质的检测方法。

Description

盐酸达泊西汀异构体杂质的制备与检测方法
技术领域
本发明涉及化学制备技术领域,具体是一种盐酸达泊西汀异构体杂质的制备与检测方法。
背景技术
盐酸达泊西汀[Dapoxetine Hydrochloride, 即(S)-N,N-二甲基-α-[2-(1-萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐](式Ⅲ)是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂,结构上类似于氟西汀并同样具有抗抑郁作用,早期临床试验中,用于治疗抑郁和相关的情感障碍,没有得到人们的一致认可,但研究者们发现了这种药物的新用途,它可以有效控制年轻男性的早泄症状。先后经过了美国礼来制药公司和强生公司分别对其进行了临床试验,公布了其半衰期短,不良反应小,治疗早泄症状有显著效果。2009年2月作为治疗男性早泄的药物必利劲®(Priligy®)首先在芬兰和瑞典两国上市(Johnson & Johnson),随后在澳大利亚、德国、意大利、墨西哥、新西兰、葡萄牙、韩国和西班牙等国获得批准,这是世界上第一个被批准用于治疗男性早泄障碍的口服治疗药物,被Thomson Reuters 2009年第一季度全球药物研发重大进展季度报告列为五个已经上市或正在审批的最具前景药物之一。
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE001
盐酸达泊西汀的分子结构有1个手性碳原子,即有2个光学异构体。其中,药用活性结构为(S)-构型。同时考虑到原料之一的1-氟萘中位置异构杂质2-氟萘,我们分别制备式Ⅰ与式Ⅱ化合物,对合成工艺的异构体杂质进行定性与定量分析,以提高盐酸达泊西汀原料药质量控制。
发明内容
为了解决上述问题,本发明公开了一种盐酸达泊西汀异构体杂质的制备与检测方法。
本发明的技术方案为:盐酸达泊西汀异构体杂质的制备方法,盐酸达泊西汀异构体杂质包括式Ⅰβ-异构体杂质 (S)-N,N-二甲基-α-[2-(2-萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐和式Ⅱ对映异构体杂质(R)-N,N-二甲基-α-[2-(1-萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐,其特征在于,包括下列步骤:
步骤1)以光学纯的Boc-(S)-3-氨基-3-苯基丙醇为手性模板,与2-氟萘在无水溶剂中,碱试剂存在下,于60~70℃反应5~10小时进行缩合,反应完毕冷却体系后,滴加纯化水淬灭反应,用有机溶剂萃取,饱和盐水洗涤,有机层减压浓缩,得到化合物Boc-(S)-α-[2-(2-萘氧基)乙基]苯甲胺;
步骤2)将步骤1)的产物与甲醛、甲酸反应,在90~110℃下回流反应8~12小时,反应完毕冷却体系后,以碱试剂调节体系pH值至8~9,用有机溶剂萃取,饱和盐水洗涤,干燥有机层并减压浓缩,浓缩完毕加重结晶溶剂,加热溶解后,降温析晶,析晶温度为-5~5℃,析晶时间为3~5小时,过滤分离,固体干燥,干燥温度为40~45℃,干燥时间为5~10小时,得到式Ⅶa化合·12物 (S)-N,N-二甲基-α-[2-(2-萘氧基)乙基]苯甲胺;
步骤3)将步骤(2)的产物加入有机溶剂中,加入氯化氢溶液,加热溶解后,降温析晶,析晶温度为-15~-5℃,析晶时间为3~5小时,过滤分离,固体干燥,干燥温度为60~65℃,干燥时间为5~10小时,得白色或类白色粉末状固体,即目标产物(S)-N,N-二甲基-α-[2-(2-萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐。
进一步地,步骤1)中碱试剂为氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和甲醇钠中的一种,碱试剂用量为Boc-(S)-3-氨基-3-苯基丙醇化合物原的1.1~1.3倍当量。
进一步地,步骤1)中2-氟萘化合物的用量为Boc-(S)-3-氨基-3-苯基丙醇的1.0~1.1倍当量,无水溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种,无水溶剂用量为Boc-(S)-3-氨基-3-苯基丙醇化合物质量的4.0~6.0倍体积量。
进一步地,步骤2)中碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种,甲醛为多聚甲醛和甲醛水溶液中的一种,重结晶溶剂为异丙醇、乙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和正庚烷中的一种或其中两种溶剂的混合溶液,重结晶溶剂为Boc-(S)-3-氨基-3-苯基丙醇化合物质量的2.0~3.0倍体积量,甲醛、甲酸用量分别为Boc-(S)-3-氨基-3-苯基丙醇化合物的10.0~12.0、5.0~6.0倍当量。
进一步地,步骤1)和步骤2)有机溶剂为二氯甲烷、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚中的一种。
进一步地,步骤3)中有机溶剂为异丙醇、乙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种,氯化氢溶液用量为步骤(2)的产物的1.1~1.3倍当量,有机溶剂用量为Boc-(S)-3-氨基-3-苯基丙醇化合物质量的5.0~6.0倍体积量。
进一步地,成盐试剂氯化氢溶液为所选反应溶剂的HCl溶液,如选择的是有机溶剂为乙酸乙酯,则氯化氢溶液 为氯化氢的乙酸乙酯溶液;若选择的试剂为乙醇,则氯化氢溶液为氯化氢的乙醇溶液或者盐酸。
盐酸达泊西汀异构体杂质的检测方法,包括下列步骤:
a)系统适用性溶液的配制:精密量取盐酸达泊西汀、式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物对照品适量,加稀释剂溶解制成每1ml中含达泊西汀0.5-2mg、式Ⅰ化合物0.5-2μg和式Ⅱ化合物1-3μg的溶液;
b)对照溶液的配制:精密量取盐酸达泊西汀适量,用稀释剂定量稀释成每0.5-2ml含1-3μg的溶液;
c)供试品溶液的配制:精密量取样品适量,加稀释剂溶解制成每0.5-2ml约含0.5-2mg的溶液;
d)检测条件:以纤维素-三[3,5二甲基苯基氨基甲酸酯]为填充剂(如OD-H,4.6*150mm,10μm);以正己烷-异丙醇-二乙胺(800-900:80-99:1-2)为流动相;检测波长为200-220nm,流速为0.5-2.0ml/min,柱温20-30℃,运行时间15-25min;
e)取系统适用性溶液3-7μl,注入液相色谱仪,要求达泊西汀峰与式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物峰间的分离度大于1.5,取供试品溶液与对照溶液各2-7μl,分别注入液相色谱仪,结果按自身对照法加校正因子计算,式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物校正因子分别为0.48、1.00,供试品溶液色谱图中式Ⅰ化合物峰面积不得过0.1%,式Ⅱ化合物峰面积不得过0.2%。
盐酸达泊西汀异构体杂质的制备方法,提供一种式Ⅰ与式Ⅱ的异构体杂质制备方法。以式Ⅰ为例,具体优选合成路线如下:
Figure RE-RE-DEST_PATH_IMAGE002
式Ⅱ具体优选合成路线如下:
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE003
本发明式Ⅱ化合物与式Ⅰ化合物的制备方法基本一致,因原料结构差异导致产物不同:式Ⅳb化合物Boc-(R)-3-氨基-3-苯基丙酸与式Ⅴb 化合物1-氟萘缩合反应得到式Ⅵb化合物Boc-(R)-α-[2-(1-萘氧基)乙基]苯甲胺,经甲基化反应得到式Ⅶb化合物 (R)-N,N-二甲基-α-[2-(1-萘氧基)乙基]苯甲胺,通过HCl成盐反应得到目标产物式Ⅱ化合物。
本发明的有益之处:本发明合成工艺简单,反应条件温和,各步产物立体选择性高,为盐酸达泊西汀的质量控制研究提供可靠的异构体杂质标准对照品。
附图说明
图1为式Ⅰ化合物的红外光谱分析谱图;
图2为式Ⅰ化合物的核磁共振氢谱谱图;
图3为式Ⅰ化合物的核磁共振碳谱谱图;
图4为式Ⅰ化合物的质谱谱图;
图5为式Ⅱ化合物的红外光谱分析谱图;
图6为式Ⅱ化合物的核磁共振氢谱谱图;
图7为式Ⅱ化合物的核磁共振碳谱谱图;
图8为式Ⅱ化合物的质谱谱图;
图9为式Ⅰ化合物(IP-I)对照品的HPLC谱图;
图10为式Ⅱ化合物(IP-Ⅱ)对照品的HPLC谱图;
图11为式Ⅲ化合物盐酸达泊西汀(DBXT)对照品的HPLC谱图;
图12为式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ化合物混样的HPLC谱图。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解,下面结合附图详细描述本发明的具体实施方式,该实施例仅用于解释本发明,并不构成对本发明的保护范围的限定。
实施例1
步骤1)Boc-(S)-α-[2-(2-萘氧基)乙基]苯甲胺(Ⅵa)的制备
向500mL三口反应瓶中加入100mL二甲基甲酰胺,搅拌,加入Boc-(S)-3-氨基-3-苯基丙醇20.0g(79mmol)溶解,氮气保护下,控制内温10~30℃缓慢加入60%的氢化钠4.1g(103mol),放气减弱平缓后,加入2-氟萘11.6g(79mol),升温60~70℃反应5~10小时,反应完毕冷却反应液至20~40℃,加300mL纯化水淬灭反应,以200mL乙酸乙酯萃取2次,合并有机层,200mL饱和盐水洗涤2次,有机层40~50℃减压浓缩,浓缩完毕得到26.4g,即 (Ⅵa),HPLC纯度91.8%,收率80.7%。
步骤2)Boc-(R)-α-[2-(1-萘氧基)乙基]苯甲胺 (Ⅵb)的制备
参照实例1的方法,20.0g(79mmol) Boc-(S)-3-氨基-3-苯基丙醇与11.9g(81mol)1-氟萘缩合反应,得到27.7g棕色油状物,即Boc-(R)-α-[2-(1-萘氧基)乙基]苯甲胺 (Ⅵb),HPLC纯度90.9%,收率83.8%。
步骤3) (S)-N,N-二甲基-α-[2-(2-萘氧基)乙基]苯甲胺(Ⅶa)的制备
向250mL三口反应瓶中加入37%甲醛水溶液49.3g(607mmol),搅拌,控制内温20~40℃依次滴加Boc-(S)-α-[2-(2-萘氧基)乙基]苯甲胺25.0g(61mmol)、甲酸14.0g(326mmol),升温90~110℃回流反应8~12小时,反应完毕冷却反应液至20~40℃,加20%氢氧化钠水溶液调节反应液pH值至8~9,用100mL乙酸乙酯萃取2次,合并有机层,100mL饱和盐水洗涤2次,有机层40~50℃减压浓缩,浓缩完毕得到棕色油状物,加入50mL异丙醇,加热溶清,逐渐降温至-5~5℃析晶3小时,过滤,40~45℃干燥6小时,得到17.8g类白色固体粉末,即 (S)-N,N-二甲基-α-[2-(2-萘氧基)乙基]苯甲胺(Ⅶa),HPLC纯度98.4%,收率94.3%。
实施例2
步骤1)~步骤2)同上;
(R)-N,N-二甲基-α-[2-(1-萘氧基)乙基]苯甲胺(Ⅶb)的制备
步骤3)参照实施例1中步骤3)的方法,投料25.0g Boc-(R)-α-[2-(1-萘氧基)乙基]苯甲胺,得到17.2g类白色固体粉末,即 (R)-N,N-二甲基-α-[2-(1-萘氧基)乙基]苯甲胺(Ⅶb),HPLC纯度97.5%,收率91.2%。
实施例3
步骤1)~步骤2)同上;
步骤3)(R)-N,N-二甲基-α-[2-(1-萘氧基)乙基]苯甲胺(Ⅶb)的制备
向250mL三口反应瓶中加入80mL异丙醇,搅拌,加入(S)-N,N-二甲基-α-[2-(2-萘氧基)乙基]苯甲胺15.0g(49mmol),滴加34%盐酸6.8g(63mmol),加热溶清,逐渐降温至-15~-5℃析晶5小时,过滤,60~65℃干燥10小时,得到15.6g类白色固体粉末,即 (S)-N,N-二甲基-α-[2-(2-萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐(Ⅰ),HPLC纯度99.8%,收率92.7%。
实施例4)
步骤1)~步骤2)同上;
步骤3)(R)-N,N-二甲基-α-[2-(1-萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐(Ⅱ)的制备
参照实例3的步骤3)方法,投料15.0g (R)-N,N-二甲基-α-[2-(1-萘氧基)乙基]苯甲胺,得到16.1g类白色固体粉末,即(R)-N,N-二甲基-α-[2-(1-萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐(Ⅱ),HPLC纯度99.6%,收率95.5%。

Claims (7)

1.盐酸达泊西汀异构体杂质的制备方法,所述盐酸达泊西汀异构体杂质为式Ⅰβ-异构体杂质 (S)-N,N-二甲基-α-[2-(2-萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐,其特征在于,包括下列步骤:
步骤1)以光学纯的Boc-(S)-3-氨基-3-苯基丙醇为原料,与2-氟萘在无水溶剂中,碱试剂存在下,于60~70℃反应5~10小时进行缩合,反应完毕冷却体系后,滴加纯化水淬灭反应,用有机溶剂萃取,饱和盐水洗涤,有机层减压浓缩,得到化合物Boc-(S)-α-[2-(2-萘氧基)乙基]苯甲胺;
步骤2)将步骤1)的产物与甲醛、甲酸反应,在90~110℃下回流反应8~12小时,反应完毕冷却体系后,以碱试剂调节体系pH值至8~9,用有机溶剂萃取,饱和盐水洗涤,干燥有机层并减压浓缩,浓缩完毕加重结晶溶剂,加热溶解后,降温析晶,析晶温度为-5~5℃,析晶时间为3~5小时,过滤分离,固体干燥,干燥温度为40~45℃,干燥时间为5~10小时,得到式Ⅶa化合物12 (S)-N,N-二甲基-α-[2-(2-萘氧基)乙基]苯甲胺;
步骤3)将步骤(2)的产物加入有机溶剂中,加入氯化氢溶液,加热溶解后,降温析晶,析晶温度为-15~-5℃,析晶时间为3~5小时,过滤分离,固体干燥,干燥温度为60~65℃,干燥时间为5~10小时,得白色或类白色粉末状固体,即目标产物(S)-N,N-二甲基-α-[2-(2-萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀异构体杂质的制备方法,其特征在于:所述步骤1)中碱试剂为氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和甲醇钠中的一种,所述碱试剂用量为Boc-(S)-3-氨基-3-苯基丙醇化合物的1.1~1.3倍当量。
3.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀异构体杂质的制备方法,其特征在于:所述步骤1)中2-氟萘化合物的用量为Boc-(S)-3-氨基-3-苯基丙醇的1.0~1.1倍当量,所述无水溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种,所述无水溶剂用量为Boc-(S)-3-氨基-3-苯基丙醇化合物质量的4.0~6.0倍体积量。
4.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀异构体杂质的制备方法,其特征在于:所述步骤2)中碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种,所述甲醛为多聚甲醛和甲醛水溶液中的一种,所述重结晶溶剂为异丙醇、乙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和正庚烷中的一种或其中两种溶剂的混合溶液,所述重结晶溶剂为Boc-(S)-3-氨基-3-苯基丙醇化合物质量的2.0~3.0倍体积量,所述甲醛、甲酸用量分别为Boc-(S)-3-氨基-3-苯基丙醇化合物的10.0~12.0、5.0~6.0倍当量。
5.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀异构体杂质的制备方法,其特征在于:所述步骤1)和步骤2)有机溶剂为二氯甲烷、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚中的一种。
6.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀异构体杂质的制备方法,其特征在于:所述步骤3)中有机溶剂为异丙醇、乙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种,氯化氢溶液用量为步骤(2)的产物的1.1~1.3倍当量,所述有机溶剂用量为Boc-(S)-3-氨基-3-苯基丙醇化合物质量的5.0~6.0倍体积量。
7.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀异构体杂质的制备方法,其特征在于:所述成盐试剂氯化氢溶液为氯化氢异丙醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢醋酸异丙酯溶液、盐酸中的一种。
CN201911274214.7A 2019-12-12 2019-12-12 盐酸达泊西汀异构体杂质的制备与检测方法 Active CN111018723B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911274214.7A CN111018723B (zh) 2019-12-12 2019-12-12 盐酸达泊西汀异构体杂质的制备与检测方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911274214.7A CN111018723B (zh) 2019-12-12 2019-12-12 盐酸达泊西汀异构体杂质的制备与检测方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111018723A CN111018723A (zh) 2020-04-17
CN111018723B true CN111018723B (zh) 2022-03-08

Family

ID=70208372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911274214.7A Active CN111018723B (zh) 2019-12-12 2019-12-12 盐酸达泊西汀异构体杂质的制备与检测方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111018723B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111579688A (zh) * 2020-06-11 2020-08-25 江苏联环药业股份有限公司 一种测定盐酸达泊西汀中对映异构体含量的方法
CN114544845A (zh) * 2022-01-07 2022-05-27 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 一种盐酸达泊西汀中r异构体的测定方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103664660A (zh) * 2013-12-04 2014-03-26 苏州永健生物医药有限公司 一种达泊西汀盐酸盐的合成方法
CN106748817A (zh) * 2016-12-06 2017-05-31 安徽省金楠医疗科技有限公司 一种盐酸达泊西汀制备方法
CN106883133A (zh) * 2017-03-10 2017-06-23 南京斯贝源医药科技有限公司 一种盐酸达泊西汀的制备方法
CN107382751A (zh) * 2017-07-31 2017-11-24 瑞阳制药有限公司 盐酸达泊西汀的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103664660A (zh) * 2013-12-04 2014-03-26 苏州永健生物医药有限公司 一种达泊西汀盐酸盐的合成方法
CN106748817A (zh) * 2016-12-06 2017-05-31 安徽省金楠医疗科技有限公司 一种盐酸达泊西汀制备方法
CN106883133A (zh) * 2017-03-10 2017-06-23 南京斯贝源医药科技有限公司 一种盐酸达泊西汀的制备方法
CN107382751A (zh) * 2017-07-31 2017-11-24 瑞阳制药有限公司 盐酸达泊西汀的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
盐酸达泊西汀的合成及其制剂工艺研究;黄帮蕊;《吉林大学硕士学位论文》;20181231;1-59 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111018723A (zh) 2020-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2170805B1 (en) Methods of synthesizing cinacalcet and salts thereof
CN111018723B (zh) 盐酸达泊西汀异构体杂质的制备与检测方法
SA518391868B1 (ar) تركيبات فينفلورامين وطرق لتحضيرها ‏
US20110021634A1 (en) Processes for preparing metformin hydrochloride
UA73965C2 (en) b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
US20080200551A1 (en) Flourene Derivative
US11718582B2 (en) (R)-4-(1-(1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide)cyclopropyl)-benzoic acid as EP4 receptor antagonist
JP2021536490A (ja) 修飾されたカンナビノイドプロファイルを有するカンナビジオール組成物
CN115260186B (zh) Vmat2抑制剂及其制备方法和应用
KR20180093995A (ko) 푸마길롤 유도체 및 그의 다형체
US10683265B1 (en) Cannabidiol-3-sulfonic acid, preparation method and application thereof, and cannabidiol derivative
EP3003399B1 (fr) Nouveaux composes chimiques derives de la normemantine et leur utilisation dans le domaine medical
Borth et al. Synthesis of 2, 3-and 3, 4-methylenedioxyphenylalkylamines and their regioisomeric differentiation by mass spectral analysis using GC-MS-MS
CN107434794B (zh) 一种氢溴酸沃替西汀降解产物的制备方法及应用
US20060252818A1 (en) Monoamine re-uptake inhibitors and methods relating thereto
EP3858816A1 (en) Novel method for preparing (-)-cibenzoline succinate
EP0092479A1 (fr) Polymethylène diamines, n,n'-substituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JP6639411B2 (ja) 放射性医薬品化合物の製造のためのイオン性液体担持有機スズ試薬
CN105461573A (zh) 一种(s)-n-脱甲基达泊西汀的制备方法
JP7021107B2 (ja) パモ酸ピルビニウム及びその結晶形態の調製方法
US11214547B2 (en) Crystalline Eltrombopag monoethanolamine salt form D
US11707461B2 (en) N-formyl vortioxetine and preparation method thereof and solid preparation of vortioxetine
US4868315A (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
EP0127143A2 (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
WO2023098613A1 (zh) 二甲基亚磺酰亚胺衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant