SA518391868B1 - تركيبات فينفلورامين وطرق لتحضيرها ‏ - Google Patents

تركيبات فينفلورامين وطرق لتحضيرها ‏ Download PDF

Info

Publication number
SA518391868B1
SA518391868B1 SA518391868A SA518391868A SA518391868B1 SA 518391868 B1 SA518391868 B1 SA 518391868B1 SA 518391868 A SA518391868 A SA 518391868A SA 518391868 A SA518391868 A SA 518391868A SA 518391868 B1 SA518391868 B1 SA 518391868B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
fenfluramine
trifluoromethyl
phenyl
composition
less
Prior art date
Application number
SA518391868A
Other languages
English (en)
Inventor
مارك دبليو انديرسين
ديريك لونديسبروت
Original Assignee
زوجينيكس انترناشونال ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=59065032&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA518391868(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by زوجينيكس انترناشونال ليمتد filed Critical زوجينيكس انترناشونال ليمتد
Publication of SA518391868B1 publication Critical patent/SA518391868B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C07C209/28—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds by reduction with other reducing agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C07C209/84—Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/80—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by liquid-liquid treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/233—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتقديم طرق لتحضير مكون فينفلورامين صيدلاني فعّال ‏fenfluramine ‎active pharmaceutical ingredient‏. تتضمن سمات الطريقة (أ) الحل المائي لتركيبة 2-(3-‏‏(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتونيتريل ‏‎ 2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetonitrile ‎composition‏ لإنتاج تركيبة حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك ‏‎2-(3-‎‎(trifluoromethyl)phenyl)acetic acid composition‎؛ (ب) تفاعل تركيبة حمض 2-(3-(تراي ‏فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك مع أنهيدريد أسيتيك ‏acetic anhydride‏ ومحفز لإنتاج تركيبة 1-(3-‏‏(تراي فلورو ميثيل) فينيل) بروبان -2- أون ‏‎1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-one ‎composition؛ و ‏(ج) إدخال الأمين ‏aminating‏ بالاختزال على تركيبة 1-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) بروبان -‏‏2- أون باستخدام إيثيل أمين ‏ethylamine‏ باستخدام عامل اختزال بوروهيدريد ‏borohydride ‎reducing agent‏ لإنتاج تركيبة فينفلورامين ‏fenfluramine composition‏. يتم أيضاً تقديم تركيبات ‏ومكونات صيدلانية محضرة وفقاً للطرق الحالية بما في ذلك ملح مقبول صيدلانياً من فينفلورامين ‏وبه أقل من 0.2٪‏‎ ‎بالوزن ف

Description

‏تركيبات فينفلورامين وطرق لتحضيرها‎
FENFLURAMINE COMPOSITIONS AND METHODS OF PREPARING THE
SAME
‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع وفقا للقانون رقم 35 الصادر من مكتب البراءات والعلامات الامريكي قسم التجارة؛ البند 119 الفقرة (5)» يحمي ذلك الطلب أحقية الأسبقية لطلب براءة الاختراع الأمريكية المؤقت رقم 2 المودع في 22 ديسمبرء 2015؛ حيث تم تضمين محتويات الكشف الخاص بالطلب بالكامل في هذه الطلب كمرجع. كيون فينفلورامين ‎Fenfluramine‏ عبارة عن عقار أمفيتامين ‎amphetamine drug‏ حيث تم ذكره على نطاق واسع على ‎La‏ عامل كابت للشهية ‎appetite suppressant‏ لعلاج السمنة. يخلو الفينفلورامين من المحفز النفسي وإمكانية إفساد 0-أمفيتامين ‎D-amphetamine‏ والتداخل مع مستقبلات 5- هيدروكسي ترببتامين ‎5-hydroxytryptamine‏ (سيروتونين ‎(5-HT «serotonin‏ 0 تتحرير 5- هيدروكسي ترببتامين من الأعصاب ‎neurons‏ تم فحص فينفلورامين حيث يكون له نشاط مضاد للاختلاج في معالجة متلازمة درافت ‎Dravet‏ أو صرع الرمع العضلي ‎myoclonic‏ ‎epilepsy‏ الشديد في القصضر ¢ متلازمة صرع ‎epileptic syndrome‏ نادرة وخبيثة. يكون لذلك النوع ‏من الصرع بداية مبكرة في الأطفال الأصحاء سابقاً. ‏ترتبط معالجة إفقاد للشهية ‎Anorectic treatment‏ باستخدام فينفلورامين بتطور مرض الصمام 5 القلبي ‎cardiac valvulopathy‏ وارتفاع ضغط الدم الرثئوي ‎La pulmonary hypertension‏ في ذلك ‏حالة التليف القلبي ‎cardiac fibrosis‏ مما أدى إلى سحب الفينفلورامين من الأسواق حول العالم. ‏يرتبط إدخال ناتج الأيض الرئيسي للفينفلورامين وهو نورفينفلورامين ‎norfenfluramine‏ مع مستقبل ‏5- هيدروكسي تريبتامين 2 ب ‎(5-HT2B) S5-hydroxytryptamine2B‏ مع الاعتلال المفرط ‏لصمام القلب ‎valve hypertrophy‏ 1:ه16. في ‎dallas‏ الصرع؛ يتم ترجيح المخاطر الوعائية القلبية ‎heart valve hypertrophy 0‏ المعروفة للفينفلورامين مقابل النشاط المضاد للاختلاج ‎anticonvulsive‏ ‎. ‏المفيد‎ activity ‏الوصف العام للاختراع
يقدم الكشف الحالي طرق لتحضير مكون فينفلورامين صيدلاني فعّال ‎fenfluramine active‏ ‎pharmaceutical ingredient‏ تشتمل سمات الطرق الحالية على الحل المائي لتركيبة 2-(3- (تراي فلورو ميثتيل) ‎(Jd‏ أسيتونيتريل ‎2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetonitrile‏ ‎composition‏ لإنتاج تركيبة حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) ‎(Jd‏ أسيتيك -2-3 ‎¢(trifluoromethyl)phenyl)acetic acid composition 5‏ تفاعل تركيبة حمض 2-(3- (تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك مع أنهيدريد أسيتيك ‎acetic anhydride‏ ومحفز لإنتاج تركيبة 1-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) برويان -2- أون ‎1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-one‏ ‏010 00؛ وإدخال الأمين ‎aminating‏ بالاختزال على تركيبة 1-(3-(تراي فلورو ميثيل) ‎(Jad‏ برويان -2- أون باستخدام إيثيل أمين باستخدام عامل اختزال بوروهيدريد ‎borohydride‏ ‎agent 00‏ عصنعه60: لإنتاج تركيبة فينفلورامين. يتم أيضاً تقديم تركيبات فينفلورامين ‎fenfluramine compositions‏ ومكونات صيدلانية منتجة وفقاً للطرق الحالية التي تتضمن كمية متنخفضة من واحد أو أكثر من المكونات الثانوية مثل الملوثات أو منتجات جانب التفاعل. في بعض الحالات؛ تشتمل التركيبات على ملح مقبول صيدلانياً من ‎(pads lin‏ به أقل من 70.2 بالوزن في إجمالي الأيزومرات النطاقية تراي فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl regioisomers 5‏ يتم أيضاً تقديم التركيبات الصيدلانية بما في ذلك التركيبات الحالية فينغلورامين. سوف تصبح الأهداف» والمميزات» والسمات هذه وغيرها للاختراع واضحة لأولئك المهرة في المجال من خلال قراءة تفاصيل نظائر فينفلورامين المقاوم للأيض وطرق استخدامها كما تم وصفها بشمول أكثر أدناه. 0 شرح مختصر للرسومات يتم فهم الكشف الحالي بأفضل صورة من الوصف التفصيلي التالي عند القراءة بالترافق مع الرسومات الملحقة. يتم التأكيد على أنه؛ وفقاً للممارسة المألوفة؛ لا تكون سمات متنوعة بالرسومات بالمقياس. وعلى ‎(mail)‏ تكون أبعاد السمات المتنوعة الموسعة أو المخفضة بشكل اختياري للتوضيح. يتم التضمين في الرسومات الأشكال التالية. الشكل 1 يوضح مساهمات مواد إنتاج متنوعة لبنية الفينفلورامين (1) في تحليل تخليقي عكسي ‎retrosynthetic analysis‏ نموذجي إلى حمض (4).
الشكل 2 يوضح مخطط كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎(HPLC)High Performance Liquid‏ ‎Chromatography‏ لوني نموذجي لتحضير فينفلورامين هيدرو كلوريد خام (210 نانو متر امتصاص ‎dal‏ فوق بنفسجية ‎(UV) Ultraviolet‏ الشكل 3 يوضح مخطط كروماتوجراف سائل عالي الأداء لوني نموذجي لتركيبة فيتفلورامين هيدرو كلوريد مبلورة (210 نانو ‎jie‏ امتصاص أشعة فوق بنفسجية). الشكل 4 يوضح مجموعة متنوعة من مسارات التخليق لتحضير كيتون ‎ketone‏ (2). تتمثل طريقة نموذجية يتم استخدامها في الطرق الحالية في تحضير كيتون )2( من نيتريل ‎nitrile‏ (5) عن طريق حمض (4). الشكل 5 يوضح طريقة لتحضير كيتون (2) من مادة ‎Lab‏ أريل نيترى ‎Aryl Nitro starting‏ ‎material 0‏ عن طريق مركب داي أزونيوم وسيط ‎intermediate‏ تل1ه2دنة. يكون لطريقة داي أزونيوم ‎cue‏ بسبب التكوين المحتمل للمركبات الوسيطة السامة للجينات | ‎genotoxic‏ ‎intermediates‏ الموضحة على هيئة مركبات محاصرة ‎Ae)‏ سبيل المثال + ‎—N‏ هيدروكسي ‎Jol‏ ‎=N «N-hydroxyaryl‏ نيتروزامين ‎N-nitrosamine‏ ومركب نيترو ‎(Nitro compound‏ . 5 كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "خاضع إلى كائن ثديي. تشتمل الكائنات الثديية النموذجية؛ بدون حصر؛ على البشرء الحيوانات المنزلية (على سبيل المثال؛ كلب؛ قطة؛ أو ما شابه ‎(ld‏ حيوانات المزارع (على سبيل المثال؛ بقرة؛ خروف؛ خنزير» حصان؛ أو ما شابه ذلك) أو حيوانات معملية (على سبيل المثال» ‎caf‏ جرذء فأرء أرنب؛ خنزير غينياء أو ما شابه ذلك). في تجسيدات معينة؛ يكون الخاضع هو إنسان؛ يشير "مريض" إلى خاضعين من البشر وغير البشرء 0 بصفة خاصة خاضعين من الثدييات. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبيرات 'معالجة"؛ ‎le‏ وما شابه ذلك؛ إلى الحصول على تأثير عقاقيري و/ أو فسيولوجي مرغوب فيه. يمكن أن يكون التأثير وقائي فيما يتعلق بالوقاية كلياً أو جزئياً من مرض أو عرض منه و/ أو يمكن أن يكون ‎Lad Ladle‏ يتعلق بتصلب جزئي أو كامل لمرض و/ أو تأثير سلبي يعزى للمرض. على النحو المستخدم في هذه 5 الوثيقة؛ لا تعني التعبيرات "علاج”» 'معالجة"» "علاجي" أو ‎Zoe”‏ بالضرورة علاج كامل أو إزالة للمرض أو الحالة. يمكن اعتبار أي تخفيف لأي علامات أو أعراض غير مرغوب فيها لمرض أو
حالة؛ إلى أي مدى كمعالجة و/ أو علاج. علاوة على ذلك» يمكن أن تتضمن المعالجة إجراءات يمكن أن تسيء من الشعور الكلي للمريض بالراحة أو المظهر. تغطي ‎Called‏ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ أي معالجة لمرض في كائن ثديي؛ في بعض الحالات في إنسان؛ وتتضمن: )1( الوقاية من المرض أو الحالة الطبية من الحدوث؛ مثل؛ معالجة وقائية لخاضع؛ (ب) تخفيف المرض أو الحالة الطبية؛ مثل؛ إزالة أو حدوث انحصار للمرض أو الحالة الطبية في مريض؛ (ج) كبت المرض أو الحالة الطبية؛ على سبيل المثال بواسطة؛ إبطاء أو تقييد تطور المرض أو الحالة الطبية في مرض؛ أو (د) تخفيف عرض مرض أو ‎Als‏ طبية في مريض. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير ‎pKa‏ إلى اللوغاريتم السلبي ‎negative‏ ‎logarithm‏ (م) لثابت تفكك الحمض ‎(Ka) acid dissociation constant‏ لحمض» ويكون مساوي 0 لقيمة الرقم الهيدروجيني الذي عنده توجد تركيزات متساوية للحمض وصورة قاعدته المترافقة في المحلول. يشير التعبير "ملح" إلى مركب أيوني ‎jonic compound‏ ينتج من تفاعل التعادل لحمض وقاعدة؛ ويتكون من كاتيون ‎cation‏ واحد على الأقل ‎Os)‏ بشحنة موجبة ‎(positively charged ion‏ وأنيون 0 واحد على الأقل ‎Os)‏ سالب ‎ion‏ ©068007). في بعض التجسيدات؛ يكون ملح متعادل 5 كهربياً (بدون شحنة صافية). متى أمكن تطبيقه؛ يكون الملح هو ملح مقبول صيدلانياً؛ بالرغم من أنه غير مطلوياً لأملاح المركبات الوسيطة التي لا يقصد إعطاؤه لمريض. على سبيل ‎(JU‏ ‏تشتمل أملاح المركبات الحالية على تلك بحيث يكون المركب القاعدي ‎basic compound‏ بروتوني بواسطة حمض غير عضوي أو عضوي لتشكيل كاتيون حمض مترافق؛ مع قاعدة المترافق من الحمض غير العضوي أو العضوي على هيئة المكون الأنيوني ‎anionic component‏ بالملح. 0 تشتمل الأملاح محل الاهتمام؛ بدون حصرء على أملاح هيدروكلوريد ‎hydrochloride salts‏ (©1). يكون من المفهوم أنه بالنسبة لأي من البنيات المصورة في هذه الوثيقة؛ يمكن أن تشتمل تلك البنيات أيضاً أي صور ملح ملائمة. يشير التعبير 'مقبول صيدلانياً” إلى أنه مقبول بواسطة هيئة تنظيمية تابعة للحكومة الفدرالية أو حكومة ولاية أو مدرجة في دستور الأدوية الأمريكي أو غيرها من دساتير الأدوية المعترف بها 5 بصفة عامة لاستخدامها في الثدييات؛ مثل البشر.
يشير العبير "ملح مقبول صيدلانياً" إلى ملح حيث يكون مقبول للإعطاء إلى مريض؛ مثل كائن ثديي (أملاح ذات أيونات عكسية لها أمان مقبول على الثدييات لنظام جرعة ‎dosage regime‏ معين). يمكن الحصول على تلك الأملاح من القواعد غير العضوية أو العضوية المقبولة صيدلانياً ومن الأحماض غير العضوية أو العضوية المقبولة صيدلانياً. يشير "ملح مقبول صيدلانياً” إلى أملاح مقبولة صيدلانياً من مركب»؛ حيث يتم اشتقاق الأملاح من مجموعة متنوعة من الأيونات العكسية ‎counter fons‏ العضوية وغير العضوية المعروفة جيداً في المجال وتتضمن؛ على سبيل ‎JULI‏ فقط» صوديوم ‎sodium‏ وما شابه ذلك؛ وعندما يحتوي الجزيء على مجموعة وظيفية قاعدية؛ أملاح من أحماض عضوية أو غير عضوية؛ ‎Ji‏ هيدرو كلوريد ‎chydrochloride‏ وما شابه ذلك. تشتمل الأملاح المقبولة صيدلانياً محل الاهتمام؛ بدون حصر؛ على أملاح هيدرو 0 كلوريد. يشير التعبير 'مكون صيدلاني فعّال ‎(API) "active pharmaceutical ingredient‏ إلى مادة أو خليط من مواد مخصصة للاستخدام في تصنيع منتج عقار وحيث؛ عند الاستخدام في إنتاج ‎lie‏ ‏تصبح مكون فعالة في منتج العقار. يقصد بتلك المواد توفير نشاط عقاقيري أو تأثير مباشر ‎DAT‏ ‏في ‎(and sll‏ العلاج؛ التخفيف, المعالجة أو الوقاية من المرض أو للتأثير على بنية ووظيفة 5 الجسم. يشير 'ذوابة" إلى معقد مشكل بواسطة توليفة من جزيئات مذيب ‎solvent molecules‏ مع جزيئات أو أيونات الذواب. يمكن أن يكون المذيب عبارة عن مركب عضوي ‎corganic compound‏ مركب غير عضوي ‎(inorganic compound‏ أو خليط منهما. تشتمل بعض أمثلة المذيبات على؛ بدون حصر؛ ميثانول ‎=N «N ¢(MeOH) methanol‏ داي ميثيل فورماميد ‎«N,N-dimethylformamide‏ ‏0 تترا هيدرو فيوران ‎(gla ctetrahydrofuran‏ ميثيل سلفوكسيد ‎cdimethylsulfoxide‏ والماء. عندما يكون المذيب هو الماء؛ يكون الذواب المشكل هو هيدرات ‎‘hydrate‏ ‏تشير "أيزومر فراغي ‎"Stereoisomer‏ أو "أيزومرات فراغية ‎"stereoisomers‏ إلى مركبات يكون لها نفس الموصلية الذرية ‎(Sls‏ تجهيز ذري مختلف في الفراغ. تشتمل الأيزومرات ‎Bell‏ على أيزومر سيس-ترانس ‎ccis-trans isomers‏ أيزومرات ‎E‏ و7 متشاكلات ‎cenantiomers‏ ومزدوجات تجاسم ‎.diastereomers 5‏
يشير "مركب صنوي ‎"Tautomer‏ إلى صور بديلة من جزيء يختلف فقط في الربط الإلكتروني ‎electronic bonding‏ للذرات و/ أو في موضع بروتون ‎cproton‏ مثل مركبات إينول -كيتو ‎enol-‏ ‎keto‏ صنوية ومركبات إيمين- إينامين صنوية ‎cimine-enamine tautomers‏ أو الصور الصنوية لمجموعات ‎١‏ لأريل غير المتجانسة ‎heteroaryl groups‏ التي تحتوي على تجهيز ذرة حلقة - 1117-(001-+10-» مثل بيرازولات 11820168م» إيميدازولات 011020168 بنزيبميدازولات وعاهعمل نسنعد»» ترايازولات 20168منن» وتترازولات 060020188. يمكن أن يدرك شخص ذو مهارة عادية في المجال أن التجهيزات الصنوية الأخرى بالمجموعات الموصوفة هنا تكون متاحة. سوف يكون من المفهوم أن التعبير "أو ملح أو ذوابة أو أيزومر فراغي ‎stereoisomer‏ منه" يقصد بها تضمين كل التباديل من الأملاح الذوابات والأيزومرات الفراغية» مثل ذوابة من ملح مقبول 0 صيدلانياً من أيزومر فراغي من مركب حالي. يكون من المفهوم أن التعبير "أو ملح منه" يقصد به تضمين كل تباديل الملح. يكون من المفهوم أن التعبير "أو ملح مقبول صيدلانياً ‎"ae‏ يقصد به تضمين كل تباديل الأملاح. يكون من المفهوم أن التعبير " أو ذوابة منه" يقصد به تضمين كل تباديل الذوابات. يكون من المفهوم أن التعبير "أو أيزومر فراغي منه" يقصد به تضمين كل تباديل الأيزومرات الفراغية. يكون من المفهوم أن التعبير "أو مركب صنوي منه" يقصد به تضمين كل ‎dats 5‏ المركبات الصنوية. بالتالي على سبيل المثال ‎Lad‏ يلي يقصد به تضمين ذوابة من ملح مقبول صيدلانياً من مركب صنوي من أيزومر فراغي من مركب حالي. يشير التعبير 'كمية فعالة صيدلانياً" واكمية فعالة علاجياً” إلى كمية من مركب كافية لعلاج اضطراب أو مرض معين أو واحد أو أكثر من أعراضه و/ أو الوقاية من حدوث المرض أو الاضطراب. بالإشارة إلى الاضطرابات التكاثرية المكونة للورم :00010 تشتم كمية فعّالة صيدلانياً 0 أو علاجياً على كمية فعالة ل من بين أمور أخرى؛ جعل الورم يتكمش أو خفض معدل تمو الورم. يشير التعبير 'مادة ناقلة ‎"vehicle‏ إلى مادة مخففة ‎«diluent‏ مادة مساعدة ¢ سواغ ‎«excipient‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ باستخدام يتم صياغة مركب الاختبار للإعطاء إلى كائن ثديي. عند توفير نطاق من ‎coil)‏ يكون من المفهوم أن كل قيمة متداخلة؛ إلى عشر الوحدة من الحد الأدنى ما لم يشير السياق بوضوح إلى خلاف ذلك؛ بين الحد الأعلى والأدنى لذلك النطاق يتم 5 الكشف عنها بشكل محدد أيضاً. كل نطاق أصغر بين أي قيمة مذكورة أو قيمة متداخلة في نطاق مذكور وأي قيمة مذكورة أو متداخلة أخرى في ذلك النطاق المذكورة تكون مضمنة ضمن الاختراع.
يمكن تضمين أو استبعاد الحد الأعلى والأدنى لتلك النطاقات الأصغر بشكل مستقل في النطاق؛
ويتم تضمين كل نطاق أي من؛ لا أو كلا الحدين في النطاقات الأصغر أيضاً ضمن الاختراع؛
وتعريضها إلى أي حد مستبعد بشكل محدد في النطاق المذكورة. متى تضمن النطاقات المذكورة
واحد من أو كلا الحدين؛ يتم تضمين النطاقات التي تستبعد أي من أو كلا الحدين المضمنين
أيضاً في الاختراع.
ما لم يحدد خلاف ذلك؛ يكون لكل التعبيرات الفنية والعلمية المستخدمة في هذه الوثيقة نفس
المعاني كما هي مفهومة بشكل مألوف بواسطة أحد ذوي المهارة العادية في المجال الذي ينتمي له
ذلك الاختراع. بالرغم من أنه يمكن استخدام أي من الطرق والمواد المشابهة أو المكافئة لتلك
الموصوفة في هذه الوثيقة في ممارسة واختبار الاختراع الحالي؛ إلا أنه يتم وصف طرق ومواد 0 محتملة ومفضلة الآن. يتم تضمين كل المنشورات المذكورة في هذه الوثيقة كمرجع للكشف عن
ووصف الطرق و/ أو المواد بالترافق مع تلك المنشورات المذكورة. يكون من المفهوم أن الكشف
الحالي يبطل أي كشف لمنشور مضمن إلى الحد الذي يوجد تناقض.
يجب ملاحظة أنه على النحو المستخدم في هذه الوثيقة وفي عناصر الحماية الملحقة؛ تشتمل
صيغ المفرد ‎"thes Can’ <a”‏ إشارات للجمع ما لم يحدد السياق بوضوح خلاف ذلك. بالتالي؛ 5 على سبيل المثال» الإشارة إلى "مركب" تتضمن مجموعة من تلك المركبات والإشارة إلى "الطريقة'
تتضمن إشارة إلى واحدة أو أكثر من الطرق وما يكافئها المعروف لأولئك المهرة في المجال؛
وهكذا .
يتم تقديم المنشورات التي تمت مناقشتها في هذه الوثيقة منفردة لكشفها قبل تاريخ إيداع الطلب
الحالي. لا يتم تفسير أي شيء في هذه الوثيقة على أنه اعتراف بأن الاختراع الحالي لا يحق له أن 0 يسبق تلك المنشورات بفضل الاختراع السابق. علاوة على ذلك؛ يمكن أن تختلف تواريخ النشر عن
تواريخ النشر الفعلية التي يمكن أن تتطلب تأكيد بشكل مستقل.
قبل وصف المركبات والطرق الحالية؛ يكون من المفهوم أن ذلك الاختراع لا يتقيد بمركبات وطرق
معينة موصوفة؛ حيث ‎(Sa‏ بالطبع؛ أن تتغير. يكون من المفهوم أن التقنية المستخدمة في هذه
الوثيقة تكون بغرض وصف تجسيدات معينة؛ ولا يقصد بها التقييد؛ بما أن مجال الاختراع الحالي 5 سوف يتقيد فقط بواسطة عناصر الحماية الملحقة.
كما تم تلخيصه أعلاه؛ يقدم الكشف الحالي طرق لتحضير مكون فينفلورامين صيدلاني فعّال. تشتمل سمات الكشف الحالي على تركيبات فينفلورامين ومكونات صيدلانية منتجة وفقاً للطرق الحالية حيث يتم إزالة المكونات الثانوية غير المرغوب فيها المحددة محل الاهتمام إلى حدٍ كبير من التركيبة. توفر الطرق الحالية توليفة من خطوات إنتاج تركيبة خام تحقق أدنى قيمة حدية مرغوب فيها للمكونات الثانوية غير المرغوب فيهاء ‎Je‏ صعوية تنقية الأيزومرات النطاقية؛ منتجات التفاعل الثانوية ‎reaction side products‏ والكواشف 16086015. يتم تحضير مكونات صيدلانية فعّالة للصياغات الصيدلانية بواسطة طرق متحكم به أو قابلة للتكرار لتحقيق تركيبات بنقاء عالي من عامل فعّال حيث توفر مستويات عالية من الأمان؛ الفعالية والجودة في الصياغات الصيدلانية الناتجة. في بعض الحالات؛ يمكن أن تسبب الملوثات أو مكونات ثانوية غير مرغوب
0 فيها في التركيبات الصيدلانية عدم استقرار لمنتج ‎jlaall‏ ¢ فقد القوة والسمية. توفر إزالة إلى حدٍ كبير لتلك المكونات الثانوية من تركيبات الفينفلورامين الحالية تركيبة تكون مناسبة للاستخدام في التركيبات الصيدلانية ‎Jie‏ المكون الصيدلاني الفغال. يمكن إنتاج التركيبات الحالية بفعالية بحاجة منخفضة للتنقية؛ خطوات ‎Al)‏ التنقية أو تحسين مخرجات خطوات الطريقة مثل تلك الخطوات التي تتضمن إزالة صعبة لإزالة الأيزومرات النطاقية من الفينفلورامين.
5 يصف التعبير 'تركيبة"؛ عند الاستخدام في سياق الطرق الحالية؛ مادة تكون عبارة عن مادة بادئة أو منتج من واحدة أو أكثر من خطوات الطرق الحالية وحيث يمكن أن تحتوي على خليط من المكونات. يمكن الإشارة إلى التركيبة بواسطة مكونها السائد أو المستهدف؛ على سبيل ‎JU‏ ‏تركيبة فينفلورامين. بصفة عامة؛ يمكن أن تتضمن التركيبة؛ بالإضافة إلى مكون مستهدف سائد؛ خليط من المكونات الأخرى؛ مثل أيزومرات مستهدفة (على سبيل ‎(JU‏ أيزومر فراغي
‎estereoisomer 0‏ أيزومر نطاقي ©101900(6ع26)؛ ملوثات»؛ منتجات التفاعل الثانوية»؛ المواد البادئة؛ المكونات المنقولة من الخطوات السابقة؛ الكواشف؛ المذيبات؛ وما شابه ذلك. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير العبير "تركيبة ‎"ald‏ إلى ‎salad)‏ المنتجة في تنفيذ إجراء تفاعل كيميائي حث لا يتم تعريضه إلى خطوات تنقية إضافية؛ على سبيل المثال» خطوات إجراء بعد التفاعل منفصلة؛ مقل خطوات كروماتوجراف ‎chromatography‏ أو ‎sale)‏ بلورة ‎recrystallization‏ في تحضير
‏5 تركيبة ‎ala‏ يمكن تعريض المادة إلى خطوات بسيطة؛ على سبيل المثال؛ ‎Jie‏ نواتج غسل سائلة؛ نواتج استخلاص مذيب و/ أو ترشيحات؛ حيث تعتبر جزءِ متكامل من إجراء التفاعل؛ لأنه يتم
استخدام تلك الخطوات لإنهاء ‎Jeli‏ كيميائي و/ أو ل ‎ead‏ منتج تفاعل. لا تعتبر خطوات بدء التفاعل هذه خطوات تنقية إضافية؛ كما هو موصوف أعلاه؛ ولكن مجرد جزءِ من تحضير تركيبة خام. طرق تحضير تركيبات الفينفلورامين تشتمل سمات الطرق الحالية على تحضير تركيبة فينفظورامين من تركيبة إنتاج 1-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل)- بروبان -2- أون ‎1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-propan-2-one‏ عن طريق أمينة اختزالية ‎reductive amination‏ (المخطط 1). - - نا .عامل اختزال ‎FC SHH Fal‏ ‎TY = CO Pr‏ ‎(al) 0‏ )2 0 المخطط 1: تحضير فيتفلورامين )1( من 1-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل)- برويان -2- أون )2( عن طريق ‎dud‏ اختزالية. يمكن استخدام أي طرق ملائمة لأمينة اختزالية لتحويل الكيتون (2) إلى فينفلورامين (1) عن طريق مركب ‎(pad‏ وسيط ‎¢(al) imine intermediate‏ على سبيل ‎JU‏ عن طريق قاعدة ‎Schiff‏ ‏مشكلة بين إيثيل أمين ‎ethylamine‏ (على سبيل المثال» ‎(BENHz‏ والكيتون (2). تتضمن الطرق 5 والكواشف محل الاهتمام؛ بدون حصر؛ تلك الطرق والكواشف الموصوفة بواسطة ‎Abdel-Magid‏ ‎“Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium ) et al‏ ‎Triacetoxyborohydride.
Studies on Direct and Indirect Reductive Amination‏ ‎(Procedures”, J.
Org.
Chem., 1996, 61 (11), pp 3849-3862‏ . في بعض التجسيدات؛ يتم تنفيذ تفاعل الأمينة الاختزالية تحت ظروف تشتمل على ملامسة تركيبة 1-(3-(تراي فلورو ‎(ise‏ ‏0 فينيل) برويان -2- أون مع محلول من 770 بالوزن من إيثيل أمين/ الماء وحوالي 2.25 مكافئ أو أكثر من صوديوم تراي أسيتوكسي بو روهيدريد ‎Sodium Triacetoxyborohydride‏ مذاب في ميثانول ‎methanol‏ على هيئة مذيب. في حالات معينة؛ يتم تنفذ التفاعل ‎(Ae)‏ سبيل المثال؛ المخطط 1) على نطاق صناعي (على سبيل المثال؛ على النحو الموصوف في هذه الوثيقة). في حالات معينة؛ تكون حصيلة التفاعل ‎Ae)‏ سبيل المثال؛ المخطط 1) 780 أو أكثر؛ مثل 785 أو أكثرء 790 أو أكثرء» 795 أو أكثرء» 798 أو أكثر أو 799 أو أكثر.
يمكن استخدام أي عوامل اختزال ‎reducing agents‏ ملائمة في خطوة الأمينة الاختزالية ‎reductive‏ ‎amination step‏ بالطرق الحالية؛ على سبيل المثال؛ لاختزال قاعدة ‎Schiff‏ وسيطة إلى منتج أمين ثانوي؛ فينفلورامين. في بعض الحالات؛ يكون عامل الاختزال ‎reducing agent‏ عبارة عن عامل اختزال بوروهيدريد ‎borohydride reducing agent‏ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ التعبير "عامل اختزال بوروهيدريد" يقصد تضمين أي عامل اختزال حيث يتضمن مجموعة ‎(BH‏ مثل أي عامل اختزال بوروهيدريد ‎cborohydride‏ سيأنو بوروهيدريد ‎cyanoborohydride‏ أو تراي أسيتوكسي بوروهيدريد ‎triacetoxyborohydride‏ ملائم له الصيغة 1213111 حيث كل 1 تكون بشكل مستقل 1» ألكيل ‎calkyl‏ سيانو ‎cyano‏ أسيتوكسي ‎Ms acetoxy‏ هي معدن مثل ‎«2K SLi Na‏ بعض الحالات؛ يكون عامل الاختزال عبارة عن عامل اختزال سيانو بوروهيدريد ‎reducing agent 0‏ ع700000:0:0:10. في بعض الحالات»؛ يكون عامل الاختزال عبارة عن عامل اختزال تراي أسيتوكسي بوروهيدريد ‎reducing agen‏ 0180610<70010170:106. في بعض الحالات؛ يتم اختيار عامل الاختزال من صوديوم بوروهيدريد ‎sodium borohydride‏ صوديوم سيانو بوروهيدريد ‎sodium cyanoborohydride‏ صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد ‎sodium‏ ‎ctriacetoxyborohydride‏ ليثيوم تراي إيثيل بوروهيدريد ‎clithium triethylborohydride‏ تيكل 5 بوروهيدريد ‎nickel borohydride‏ بوتاسيوم بوروهيدريد ‎potassium borohydride‏ وكالسيوم بوروهيدريد ‎.calcium borohydride‏ في حالات معينة يكون عامل اختزال البوروهيدريد عبارة عن صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد ‎-(Na(CH3COO);BH STAB)‏ يمكن تحضير تركيبة 1-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل)- بروبان -2- أون (2) من أي تركيبة منتجة تقليدية. في بعض الحالات؛ يتم تحضير تركيبة 1-(3- (تراي فلورو ميثيل) فينيل)- برويان 0 -2- أون (2) من حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك (4)؛ على سييل المثال» ‎(iy‏ ‏للمخطط 2 عن طريق تفاعل ‎Daikin-West‏ وعليه؛ تشتمل سمات الطرق الحالية على تفاعل تركيبة حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك مع أنهيدريد أسيتيك ومحفز لإنتاج تركيبة 1-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) برويان -2- أون. ‎Fil Ly eo sc FC ory‏ 3 محقز 5 )2( )4(
المخطط 2: تحضير كيتون (2) من حمض (4) عن طريق تفاعل دايكن- وست. يوفر تفاعل دايكن-وبست تحويل حمض كربوكسيلي قابل لإدخال الإينول ‎enolizable carboxylic‏ ‎acid‏ إلى ميثيل كيتون ‎methyl ketone‏ مقابل بواسطة تفاعل مع عامل إدخال أسيتيل ‎acetylation‏ ‎Je) agent‏ سبيل ‎(JE)‏ أنهيدريد أسيتيك ومحفز). في بعض الحالات» يكون المحفز عبارة عن محفز أليف للنواة ‎catalyst‏ عنانام160ع0. يمكن استخدام أي محفز ‎Call‏ للنواة ملائم بالترافق مع أنهيدريد أسيتيك في تحضير الكيتون (2) عن طريق المخطط 2. في بعض التجسيدات؛ يكون المحفز عبارة عن ‎=N‏ ميقل إيميدازول ‎N-methylimidazole‏ (أي « - ‎Jie‏ إيميدازول -1 ‎(methylimidazole‏ يمكن تجميع المحفز والأنهيدريد أسيتيك لتشكيل عامل إدخال أسيتيل في الموقع. يكون من المفهوم أن مجموعة متنوعة من عوامل إدخال الأسيتيل الأخرى وكواشف الإنتاج 0 الإنتاج عامل إدخال أسيتيل في الموقع يمكن استخدامها في خطوة ‎reaction step Je lal‏ في بعض ‎celal)‏ تشتمل خطوة الطريقة على إضافة عامل إدخال أسيتيل سابق التشكيل مباشرة إلى الحمض (4). تتضمن الطرق والكواشف محل الاهتمام التي تستخدم في تحضير الكيتون (2)؛ بدون حصر» تلك الموصوفة بواسطة ‎Buchanan‏ في ‎“The Dakin-West reaction”, Chem.
Soc.‏ 91-109 ,17 ,1988 ..©8. في بعض التجسيدات؛ يتم تنفيذ التفاعل تحت ظروف تتضمن ملامسة 5 تركيبة حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك مع حوالي 0.5 مكافئ من 1- ميثيل إيميدازول وحوالي 5 مكافئ أو أكثر من أنهيدريد أسيتيك؛ اختيارياً في مذيب. في حالات معينة؛ تكون حصيلة التفاعل ‎(Ao)‏ سبيل ‎(JU)‏ المخطط 2) هي 780 أو أكثرء ‎Jia‏ 785 أو أكثر؛ 0 أو أكثرء 795 أو أكثر» 798 أو أكثر أو 799 أو أكثر. يمكن تنقية الكيتون (2) قبل الاستخدام في الخطوة الموضحة في المخطط 1 باستخدام أي طريقة 0 ملاثئمة. في بعض الحالات؛ يتم تنقية الكيتون (2) عن طريق تكوين ناتج إضافة باي كبريتيت ‎bisulfite adduct‏ على النحو المستخدم هناء يتم استخدام التعبيرات "ناتج إضافة باي كبريتيت" ‎Sy‏ إضافة باي كبريتيت" بالتبادل للإشارة إلى منتج إضافة أيون باي كبريتيت ‎bisulfite ion‏ إلى مركب الكيتون ‎ketone compound‏ يمكن أن يكون ناتج إضافة باي كبربتيت من كيتون )2( عبارة عن مادة صلبة توفر إزالة أكثر سهولة للملوثات من تركيبة ناتج الإضافة عن تركيبة الكيتون 5 الأصلية المقابلة.
مع ‎NaHST:‏ يبع حمض أي ‎Tad‏ ‏)3( )2 المخطط 3: تنقية كيتون )2( عن طريق تكوين ناتج إضافة باي كبريتيت كيتون (3). تشتمل سمات الطرق الحالية على توليفة من الخطوات المستقلة الموصوفة في هذه الوثيقة؛ على سبيل المثال؛ توليفة من الخطوات مثل ‎sg hall‏ الرابعة في المخطط 4. قبل أو بعد أي من الخطوات الموصوفة يمكن تنفيذ خطوة تنقية إضافية اختيارية (على سبيل المثال» خطوة بلورة). في بعض التجسيدات؛ تشتمل الطريقة على تفاعل تركيبة حمض 2-(3- (تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك مع أنهيدريد أسيتيك ومحفز لإنتاج تركيبة 1-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) بروبان -2- أون؛ وإدخال الأمين بالاختزال على تركيبة 1-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) برويان -2- أون 0 باستخدام إيثيل أمين باستخدام عامل اختزال بوروهيدريد لإنتاج تركيبة فينفلورامين. حص اص اي تانيع سا ‎A620 Folin‏ إن مخ ص ‎Fall‏ ‎i 0 ّ a | HI‏ ل 0 0 1 عمل ‎J Re Jima‏ 3“ )0 )8 0 المخطط 4: تحضير فينفلورامين (1) من حمض (4) عن طريق كيتون )2( يمكن تحضير تركيبة حمض 2-(3- (تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك (4) من أي تركيبة منتجة 5 تقليدية. في بعض الحالات»؛ يتم تحضير تركيبة حمض 2-(3- (تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك من تركيبة 2-(3-(تراي فلورو ‎(Jd (dae‏ أسيتونيتريل -3)-2 ‎«(trifluoromethyl)phenylacetonitrile composition‏ على سبيل المثال» وفقاً لتفاعل المخطط 5. وعليه؛ تتضمن سمات الطريقة الحالية الحل المائي لتركيبة 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتونيتريل )5( لإنتاج تركيبة حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك (4). ‎Roh: | oY | a.
OY eon‏ © ‎(a4) (4)‏ )5( المخطط 5: الحل المائي للنيتريل ‎nitrile‏ )5( إلى الحمض (4).
يمكن تنفيذ الحل المائي للنيتريل (5) إلى الحمض (4) باستخدام أي من الطرق الملائمة. في بعض الحالات؛ يتم تحقيق الحل المائي للنيتريل (5) عن طريق حل ‎Sle‏ محفز بحمض ‎acid-‏ ‎catalyzed hydrolysis‏ في حالات معينة؛ يتم تنفيذ الحل المائي للنيتريل (5) عن طريق حل ‎Sle‏ محفز بقاعدة ‎.base-catalyzed hydrolysis‏ يمكن إجراء الحل المائي بواسطة مركب أميد وسيط ‎(ad) amide intermediate‏ تحت ظروف حمضية مائية. في بعض تجسيدات الطريقة؛ يتم تنفيذ الحل المائي للنيتريل (5) إلى الحمض (4) تحت ظروف حمضية مائية. في حالات معينة؛ تكون حصيلة التفاعل (على سبيل المثال؛ المخطط 5( 780 أو أكثرء مثل 785 أو أكثرء 790 أو أكثرء؛ 795 أو أكثرء؛ 798 أو أكثر أو 799 أو أكثر. في بعض الحالات؛ تشتمل الطريقة على الحل المائي لتركيبة 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) 0 أسيتونيتريل (5) لإنتاج تركيبة حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك (4)؛ وتفاعل تركيبة حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك (4) مع أنهيدريد أسيتيك ومحفز لإنتاج تركيبة 1-(3-(تراي فلورو ميثيل) ‎(ad‏ بروبان -2- أون (2) (انظر على سبيل المثال؛ المخطط 6). ‎“OY‏ "م موعت "م وت 0 5 )2( 0 )5( المخطط 6: تحضير كيتون )2( من نيتريل (5) عن طريق حمض (4) تشتمل سمات الطرق الحالية على توليفة من الخطوات الموصفة في هذه الوثيقة على سبيل المثال؛ توليفة من الخطوات كما تم وصفها في المخطط 7. قبل أو بعد أي من الخطوات الموصوفة؛ يمكن تنفيذ خطوة تنقية إضافية اختيارية ‎(Ae)‏ سبيل المثال» خطوة البلورة). في بعض التجسيدات؛ 0 تشتمل الطريقة على الحل المائي لتركيبة 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) ‎(und‏ أسيتونيتريل )5( لإنتاج تركيبة حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك (4)؛ تفاعل تركيبة حمض 2- (3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك (4) مع أنهيدريد أسيتيك ومحفز لإنتاج تركيبة 1-(3- (تراي فلورو ميثيل) فينيل) بروبان -2- أون (2)؛ وإدخال الأمين بالاختزال على تركيبة 1-(3- (تراي فلورو ميثيل) فينيل) برويان -2- أون )2( باستخدام إيثيل أمين باستخدام عامل اختزال 5 بوروهيدريد لإنتاج تركيبة فينفلورامين (1).
‎ry Eta, 8 rr‏ قم قوم ضوع ‎F ye Ho Fil‏ ا تن عامل اشتزاق ‏ نا 2 ‎Shas‏ ‏)1( )2( )4( )5 المخطط 7: تحضير فينفلورامين )1( من نيتريل )5( عن طريق حمض )4( وكيتون )2( في بعض تجسيدات الطريقة؛ يكون لتركيبة الفيتفظورامين (على سبيل المثال؛ تركيبة فيتفلورامين خام) التي تم إنتاجها السمة التالية: 780 أو ‎ST‏ بالوزن من فينفلورامين أو ملح ‎Jie cain‏ 790 أو أكثرء 795 أو أكثرء 796 أو أكثرء 797 أو أكثرء 798 أو أكثرء 799 أو أكثرء 799.5 أو أكثر؛ أو حتى أكثر بالوزن من الفينفلورامين أو ملح منه؛ 71 أو أقل بالوزن من أيزومر 2- فينفلورامين نطاقي ‎2-fenfluramine regioisomer‏ أو ملح منه؛ مثل 70.5 أو أقل» 70.2 أو ‎«Jil‏ ‏أو 70.1 أو أقل» 70.05 أو أقل» 70.01 أو أقل» أو حتى أقل بالوزن من أيزومر 2- فينفلورامين 0 نطاقي أو ملح منه؛ 71 أو أقل بالوزن من أيزومر 4- فينظلورامين نطاقي ‎4-fenfluramine‏ ‎regioisomer‏ أو ملح ‎cata‏ مثل 70.5 أو أقل» 70.2 أو أقل» أو 70.1 أو أقل» 70.05 أو ‎Jil‏ ‏1 أو أقل» أو حتى أقل بالوزن من أيزومر 4- فينفلورامين نطاقي أو ملح منه؛ و7210 أو أقل بالوزن من منتج كحول ثانوي بمحتوى فينفلورامين منخفض؛ ‎Jie‏ 75 أو أقل» 72 أو أقل» أو 71 أو أقل» 70.5 أو أقل» 70.1 أو أقل بالوزن من منتج كحول ثانوي بمحتوى فينفلورامين منخفض. 5 في بعض التجسيدات؛ تكون الطريقة عبارة عن طريقة لتحضير قاعدة فينفلورامين ‎Ba‏ ‎fenfluramine free base‏ وعليه» يمكن أن تشتمل تركيبة الفينفلورامين على قاعدة فينفلورامين حرة. يمكن تحويل قاعدة خالية من فينفلورامين حيث تم تحضيرها وفقاً للطرق الحالية إلى أي صورة ملح ملائمة؛ على سبيل ‎(JUD‏ ملح من الحمض المترافق من مجموعة الأمينو الثانوية ‎secondary‏ ‎amino group‏ بالفينفلورامين (فينفلورامين. 11*7)؛ باستخدام مجموعة طرق متنوعة. يمكن تنفيذ 0 تكوين ملح فينفلورامين ‎fenfluramine salt‏ كجزءِ من خطوة الأمينة الاختزالية بالمخطط 1 (على سبيل المثال» في الموقع)؛ أو يمكن تنفيذ تكوين الملح في خطرة تالية اختيارية. في بعض الحالات» تكون صورة الملح هي ملح مقبول صيدلانياً من فينفلورامين. تشتمل الأملاح محل الاهتمام»؛ بدون حصر؛ على ملح هيدرو كلوريد ‎hydrochloride salt‏ في حالات معينة؛ تكون صورة الملح المقبول صيدلانياً من الفينفلورامين هي ملح هيدرو كلوريد.
‎HX FsC‏ نيم - 3 المخطط 8: تحضير ملح من فينفلورامين. توفر الطرق الحالية إزالة إلى حدٍ كبير لواحد أو أكثر من المكونات الثانوية غير المرغوب فيها من تركيبة الفينفلورامين الخام أو تركيبة ملح فينفلورامين ‎fenfluramine salt composition‏ بحيث يمكن تحقيق خطوات ‎A‏ الإضافية النهائية بسهولة بفعالية عالية و/ أو حصيلة عالية لإنتاج تركيبة صيدلانية ‎AAS‏ بجودة عالية. يمكن تنفيذ واحدة أو أكثر من خطوات التنقية الإضافية على تركيبة الفيتفلورامين الخام (على سبيل المثال» حيث تتضمن قاعدة حرة أو صورة ملح من الفينفلورامين) المحضرة وفقاً للطرق الحالية. في حالات معينة؛ تشتمل خطوة التنقية على بلورة فينفلورامين أو صورة ملح من الفينفلورامين من تركيبة 0 - الخام . يمكن أن يكون لصورة ملح الفينفلورامين البلورية ‎crystalline fenfluramine salt‏ تعدد شكلي مرغوب فيه؛ تبلور عاليء قابلية ذويان بالماء و/ أو استقرار. في بعض الحالات؛ توفر الطرق الحالية ملح فينفلورامين هيدرو كلوريد بلوري ‎Cua crystalline fenfluramine hydrochloride salt‏ يكون بتعدد شكلي أحادي حيث يكون حر ‎(GA‏ غير استرطابي وله درجة حرارة انصهار عالية. في بعض تجسيدات الطريقة؛ تشتمل التركيبة المنتجة على ملح مقبول صيدلانياً من فينفلورامين 5 ولها سمة النقاء التالية: 790 أو أكثر من الملح المقبول صيدلانياً من فينفلورامين» ‎Jie‏ 795 أو أكثر» 796 أو أكثرء 797 أو أكثرء؛ 798 أو أكثر» 799 أو أكثرء 799.5 أو أكثرء 799.8 أو أكثر؛ 799.9 أو أكثرء أو حتى أكثر بالوزن من الملح المقبول صيدلانياً من فينفلورامين؛ 71 أو أقل بالوزن من 2- فينفلورامين؛ 71 أو أقل بالوزن من أيزومر 2- فينفلورامين نطاقي أو ملح منه؛ مثل 70.5 أو أقل» 70.2 أو أقل» أو 70.1 أو أقل» 70.05 أو ‎«Jal‏ 70.01 أو أقل؛ أو حتى أقل 0 بالوزن من أيزومر 2- فينفلورامين نطاقي أو ملح منه؛ 71 أو أقل بالوزن من أيزومر 4- فينفلورامين نطاقي أو ملح ‎Jie cana‏ 70.5 أو أقل» 70.2 أو أقل» أو 70.1 أو أقل» 70.05 أو ‎(J‏ 70.01 أو أقل» أو حتى أقل بالوزن من أيزومر 4- فينفلورامين نطاقي أو ملح منه؛ و75 أو أقل بالوزن من منتج كحول ثانوي بمحتوى فينفلورامين منخفض» مثل 73 أو ‎«Jal‏ 72 أو أقل؛ أو 1 أو أقل» 70.5 أو أقل» 70.1 أو أقل بالوزن من ‎mite‏ كحول ثانوي بمحتوى فينفلورامين 5 منخفض. في تجسيدات معينة؛ تكون التركيبة المنتجة وفقاً للطرق الحالية عبارة عن مكون
فينفلورامين صيدلاني فعّال يشتمل على ملح مقبول صيدلانياً من فينفلورامين ويه 70.2 أو أقل بالوزن في إجمالي الأيزومرات النطاقية تراي فلورو ميثيل» ‎Jie‏ 70.1 أو أقل» 70.05 أو أقل؛ 3 أو أقل» 70.01 أو أقل» أو حتى أقل بالوزن من الأيزومرات النطاقية تراي فلورو ميثيل. في تجسيدات معينة؛ يكون لمكون الفينفلورامين الصيدلاني الفعّال سمة نقاء تشتمل على: على الأقل 790 ‎Je)‏ سبيل ‎(Jbl‏ على الأقل 795؛ على الأقل 796 على الأقل 797؛ على الأقل 798 على الأقل 799 على الأقل 799.5 على الأقل 799.8 على الأقل 799.9 أو أكثر) بالوزن من ملح مقبول صيدلانياً من فينفلووامين؛ أقل من 70.2 بالوزن (على سبيل المثال؛ أقل من 70.1 أقل من 20.05؛ أقل من 070.03 أقل من 70.01 بالوزن) من 2- فينفلورامين؛ أقل من 2 بالوزن (على سبيل المثال» أقل من 0.1 أقل من 70.05؛ أقل من 70.03 أقل من 0 70.01 بالوزن) من 4- فينفلورامين؛ وأقل من 71 بالوزن (على سبيل ‎Jal‏ أقل من 70.5 أقل
من 070.3 أقل من 020.1 أقل من 70.05 بالوزن) من كحول فينفلورامين. توفر الطرق الحالية تحضير خليط راسيمي من متشاكلات من الفينفظورامين. يمكن الإشارة إلى متشاكلات من الفينلورامين ب: ديكسفينفلورامين (أي» (5)-8- إيثيل -1-[3- (تراي فلورو ميثيل) فينيل]- برويان -2- أمين ‎«(S)-N-ethyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-propan-2-amine‏ ‏5 )+( فينفلورامين أو (5)- فينفلورامين ‎¢((S)-fenfluramine‏ وليقوفينفلورامين ‎levofenfluramine‏ ‏(أي» ‎~N=(R2)‏ إيثيل -31-1-(تراي فلورو ميثيل) فينيل]-2- برويان أمين ‎(2R)-N-ethyl-1-‏ ‎lana - (=) ¢[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-propanamine‏ ورامين أو ‎—(R)‏ فينفلورامين ‎(R)-‏ ‎(fenfluramine‏ + يمكن فصل متشاكلات الفينفلورامين أو أملاح منها عن بعضها البعض باستخدام أي طرق ملائمة. تشتمل الطرق محل الاهتمام لفصل وتنقية الفينفلورامين؛ بدون حصر؛ على تحلل 0 كيرالي بواسطة البلورة وعمود كروماتوجراف ‎chiral column chromatography HS‏ وعليه؛ في بعض التجسيدات؛ تشتمل الطريقة أيضاً على تتفيذ فصل كيرالي لتركيبة فينفلورامين راسيمية ‎cracemic fenfluramine composition‏ أو ملح ‎die‏ لإنتاج تركيبة فينفلورامين غير راسيمية ‎non-‏ ‎racemic fenfluramine composition‏ تشتمل على أيزومر فراغي سائد من فينفلورامين. بواسطة غير راسيمي يقصد تركيبة بها زيادة تشاكلية على الأقل 750؛ ‎Jie‏ على الأقل 760 على الأقل 5 270 على الأقل 780؛ على الأقل 790 على الأقل 795 أو على الأقل 799 من أيزومر فراغي؛ على سبيل ‎(JU‏ أيزومر فراغي سائد. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يقصد
بالتعبير "أيزومر نطاقي سائد" أنه يشتمل على تركيبة تتضمن أيزومر فراغي واحد فقط أو تركيبة حيث تتضمن خائط أيزومر فراغي. في بعض الحالات؛ تكون تركيبة المكون ‎Jal‏ صيدلانياً عبارة عن تركيبة غير راسيمية تتضمن (5)- فينفلورامين أو ملح مقبول صيدلانياً منه على هيئة الأيزومر الفراغي السائد. في بعض الحالات؛ تكون تركيبة المكون ‎JU‏ صيدلانياً عبارة عن تركيبة غير راسيمية تتضمن ‎~(R)‏ ‏فينفلورامين أو ملح مقبول صيدلانياً منه على هيئة الأيزومر النطاقي السائد. في بعض الحالات؛ تشتمل التركيبة غير الراسيمية التي يتم إنتاجها على أيزومر فراغي واحد فقط. مكونات ثانوية كما تم تلخيصه أعلاه»؛ يمكن أن توفر تركيبة الطرق الحالية؛ على سبيل المثال؛ تركيبات المادة 0 البادئة؛ تركيبات المركب الوسيط وتركيبات الفينفلورامين النهائية إزالة إلى حدٍ كبير لواحد أو أكثر من المكونات الثانوية؛ التي يتم تحقيقها بواسطة الطرق الحالية لإنتاج تركيبات يتم الاستفادة منها على هيئة مكون صيدلاني فعّال؛ أو ‎sale‏ إنتاجه؛ لتركيبات صيدلانية. يكون توفير الطرق الحالية إزالة إلى حدٍ كبير المكونات الثانوية غير المرغوب فيها عبارة عن مجموعة طرقة متنوعة. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة» بواسطة "إزالة إلى حدٍ كبير" يقصد تحقيق أدنى قيمة حدية 5 مرغوب فيها لمكون ثانوي محل اهتمام؛ بحيث يوجد المكون الثانوي؛ إن وجد؛ عند مستوى عند أو أقل من القيمة الحدية. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير 'تجنب إلى حدٍ كبير " إلى تركيبة حيث يكون مكون ثانوي محل اهتمام إما غير موجود أو موجود بمستوى عند أو أقل من القيمة الحدية ‎Lal)‏ يمكن أن تتغير القيمة الحدية الدنيا المرغوب فيها لمكون ثانوي محل اهتمام وفقاً لطبيعة المكون وما إذا كانت التركيبة في تركيبة مركب وسيط أو تركيبة فينفلورامين محل 0 اهتمام. في بعض الحالات؛ تكون القيمة الحدية الدنيا المرغوب فيها لمكون ثانوي محل اهتمام يتم تحقيها هي 710 بالوزن أو أقل؛ مثل 75 أو أقل» 74 أو أقل» أو 73 أو أقل؛ 72 أو أقل 71 أو أقل 70.5 أو أقل» 70.4 أو ‎Ja‏ 70.3 أو أقل» 70.2 أو أقلء 70.15 أو أقل 70.1 أو أقلء 9 أو أقل» 70.08 أو أقلء 70.07 أو ‎«J‏ 70.06 أو أقلء 70.05 أو أقلء 70.03 أو أقل» أو 70.01 أو أقل. في حالات معينة؛ يتم إزالة المكون الثانوي محل الاهتمام بالكامل من 5 تركيبة محل اهتمام؛ أي تخلو التركيبة من المكون الثانوي ‎Ae)‏ سبيل المثال؛ لا يتم كشفها أو تكون أقل من الحد القابل للكشف للمكون).
في بعض الحالات؛ تعمل التوليفة الخاصة من الخطوات المستخدمة في الطريقة الحالية على إزالة مكون ثانوي محل اهتمام. في حالات معينة؛ تحقق تنقية تركيبة مركب وسيطه على سبيل المثال؛ عن طريق البلورة؛ إزالة إلى حدٍ كبير لمكون ثانوي يمكن أن يكون صعب الإزالة إذا تم نقل المكون الثانوي؛ على سبيل المثال؛ أيزومر نطاقي؛ إلى خطوة لاحقة في التخليق. في حالات معينة؛ يوفر تنفيذ ‎shad‏ طريقة محل اهتمام انتقائية تفاعل؛ بالتالي لا يتم تحويل مكون ثانوي محل اهتمام بواسطة ظروف التفاعل على هيئة المكون الثانوي» وبالتالي يمكن إزالته بسهولة أكثر؛ على سبيل ‎(JU‏ على هيئة أيزومر نطاقي من المادة البادئة بدلاً من منتج تفاعل أو خطوة طريقة خاصة. في بعض الحالات؛ تتجنب التركيبة الخاصة من الخطوات المستخدمة في الطرق الحالية استخدام واحد أو أكثر من الكواشف الكيميائية ‎chemical reagents‏ المذيبات و/ أو المواد المتفاعلة التي 0 تتكون مطلوبة بواسطة طرق تقليدية وحيث تؤدي إلى مكونات ثانوية غير مرغوب فيها في تركيبات المتتج. تشتمل المكونات الثانوية محل الاهتمام التي يمكن إزالتها إلى حدٍ كبير بدون حصر» على أيزومرات منتج؛ منتجات ثانوية؛ ألدهيدات ‎caldehydes‏ كيتونات ‎ketones‏ بيروكسيدات ‎eperoxides‏ معادن (على سبيل المثال؛ معدن تقيل ومحفزات معدنية ‎(metal catalysts‏ نيترات/ نيتريت ‎«nitrate/nitrite‏ بقايا مذيبات» وأحماض عضوية ‎acids‏ 0016ع0:8. يتم وصف مكونات 5 ثانوية متنوعة وتفاصيل إزالتها إلى حدٍ كبير من التركيبات الحالية الآن بتفصيل أكثر أدناه. تشتمل المكونات الثانوية محل الاهتمام التي يمكن إزالتها إلى حدٍ كبير وفقاً للطرق الحالية على أي ملوثات؛ منتجات ثانوية؛ المواد البادئة والمكونات الثانوية الموصوفة في هذه الوثيقة؛ ‎Las‏ في ذلك بدون حصرء ملوثات أسيتات ‎cacetate‏ ملوثات دايمير ‎Usk cdimer‏ أسيتاميد ‎Acetamide‏ ‎«impurity‏ 1-((3- تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتون ‎¢1-((3-trifluoromethyl)phenyl)acetone‏ ‏0 أيزومرات فينفلورامين نطاقية ‎cfenfluramine regioisomers‏ كحول فينفلورامين ‎Fenfluramine‏ ‎Alcohol‏ 17-(3-(تراي فلورو ميثتيل)- بنزيل) إيقان أمين ‎N-(3-(trifluoromethyl)-‏ ‎cbenzyl)ethanamine‏ نورفينفلورامين ‎norfenfluramine‏ وأي من الملوثات بالجدول 7. الأيزومرات النطاقية في بعض الحالات؛ يمكن أن يوجد أيزومر نطاقي من فينفلورامين؛ أو مادة إنتاج منهاء على هيئة 5 مكون ثانوي من أي من التركيبات الحالية التي يتم الاستفادة منها في الطرق الحالية. يمكن أن يشتمل فيتفلورامين وإجراءات تخليقها على مجموعة فينيل بها استبدال ب 3- تراي فلورو ميثيل -3
‎trifluoromethyl‏ على النحو المستخدم هناء يتم استخدام التعبيرات»؛ يتم استخدام "أيزومر تراي فلورو ميثيل نطاقي ‎"trifluoromethyl regioisomer‏ و ‎asl‏ تراي فلورو ميثيل - فينيل نطاقي" بالتبادل للإشارة إلى أيزومر (أيزومرات) من الفينفلورامين» أو أي من الإجراءات التخليقية الموصوفة في هذه الوثيقة؛ حيث يتم وضع مجموعة استبدال تراي فلورو ميثيل عندي من الموضع 2 أو الموضع 4 بحلقة الفينيل التي بها استبدال ‎Yay‏ من الموضع 3 المقابل للفينفلورامين. ‎cade‏ يمكن استخدام التعبيرات "2- أيزومر تراي فلورو ميثيل نطاقي ‎2-trifluoromethyl‏ ‎"regioisomer‏ و"4- أيزومر تراي فلورو ميثيل نطاقي" في هذه الوثيقة لوصف مكونات ثانوية
‏خاصة من أي تركيبة وسيطة أو تركيبة نهائية يتم الاستفادة منها في الطرق الحالية.
‏+ اح م مم بج”“ يع 3- و 7- أيزومر ‎A‏ قبتقظور امين ‎pny‏ ‏0 يمكن أن تشتمل مادة بادئة من تركيبة 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتونيتريل من الطرق الحالية على أيزومرات نطاقية. في بعض الحالات؛ تنتج الأيزومرات النطاقية من طريقة تحضير 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتونيتريل من تراي فلورو ميثيل بنزين ‎trifluoromethyl‏ ‎benzene‏ في بعض ‎call‏ تشتمل تركيبة 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتونيتريل على الأقل على 70.2 بالوزن» مثل على الأقل 70.3؛ على الأقل 70.4 على الأقل 70.5 على 5 الأقل 721.0 على الأقل 71.5؛ على الأقل 72؛ على الأقل 73؛ على الأقل 74 على الأقل 5؛ على الأقل 210؛ أو حتى أكثر بالوزن من أيزومرات تراي فلورو ميثيل - فينيل نطاقية (على سبيل المثال» إجمالي مجمع من 2-(2-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتونيتريل -2(-2 ‎(trifluoromethyl)phenyl)acetonitrile‏ و2-(4-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتونيتريل -4(-2 ‎((trifluoromethyl)phenyl)acetonitrile‏ في بعض ‎call‏ تشتمل تركيبة 2-(3-(تراي فلورو 0 ميثيل) فينيل) أسيتونيتريل على الأقل على 70.2 بالوزن؛ مثل على الأقل 70.3 على الأقل 70.4 على الأقل 70.5 على الأقل 71.0؛ على الأقل 71.5؛ على الأقل 72؛ على الأقل 73 على الأقل 74 على الأقل 75 على الأقل 710 أو حتى أكثر بالوزن من 2-(4-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتونيتريل). في بعض ‎(cad)‏ تشتمل تركيبة 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) ‎(Jad‏ ‏أسيتونيتريل على الأقل على 70.2 بالوزن؛ مثل على الأقل 0.3 على الأقل 70.4؛ على الأقل
70.5 على الأقل 71.0 على الأقل 71.5 على الأقل 72؛ على الأقل 73 على الأقل ‎JA‏ ‏على الأقل 75 على الأقل 710 أو حتى أكثر بالوزن من 2-(2-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتونيتريل). في حالات معينة؛ تشتمل تركيبة 2-(3- (تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتونيتريل على مكونات أيزومر نطاقي ثانوي حيث يتم نقله إلى التركيبة ‎AI‏ على سبيل ‎JE‏ تركيبة حمض 2-(3-زتراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك. وعليه؛ يمكن أن تشتمل تركيبة حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك المنتجة على هيئة مركب وسيط في الطريقة الحالية أيضاً على أيزومرات نطاقية ‎Ao)‏ سبيل المثال» 2-(2-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك حمض -2-2 ‎(trifluoromethyl)phenylacetic acid‏ وحمض 2-(4-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك -4(-2 ‎((trifluoromethyl)phenyl)acetic acid‏ عند نفس المستويات كما هو موصوف في هذه الوثيقة 0 تتركيبة المادة البادئة 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتونيتريل. توفر الطرق الحالية إزالة 2- و/ أو 4-أيزومرات نطاقية على هيئة مكونات ثانوية من تركيبة وسيطة بطرق متنوعة. في بعض التجسيدات» تشتمل الطريقة على ‎A‏ تركيبة حمض 2-(3- (تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك لإنتاج تركيبة خالية إلى حدٍ كبير من واحدة أو كلاً من أيزومرات تراي فلورو ميثيل - فينيل النطاقية. في حالات معينة؛ تكون التركيبة أيضاً خالية إلى ‎aa 5‏ كبير من بنزالدهيد ‎benzaldehyde‏ الموجود في مادة الأسيتونيتريل البادئة ‎acetonitrile‏ ‎starting material‏ في حالات معينة؛ تكون التركيبة أيضاً خالية إلى حدٍ كبير من تراي فلورو ميثيل - بنزالد هيد ‎trifluoromethyl-benzaldehyde‏ الموجود في مادة ‎١‏ لأسيتونيتريل البادئة. في حالات معينة؛ يمكن تحقيق تتقية تركيبة حمض 2-(3-(راي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك لإزالة جز أو كل من مكونات الأيزومر التطاقي الثانوي عن طريق بلورة حمض 2-(3- (تراي فلورو 0 ميثيل) فينيل) أسيتيك. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ التعبير "خالية إلى حدٍ كبير من أيزومر تراي فلورو ميثيل - فينيل نطاقي ‎trifluoromethyl-phenyl regioisomer‏ يعني أقل من 5 بالوزن» مثل أقل من 70.4 أقل من 10.3 أقل من 70.2 أقل من 70.1 أقل من 70.09 أقل من 70.08 أقل من 070.07 أقل من 70.06؛ أقل من 70.05»؛ أقل من 70.03 أو حتى أقل. يمكن استخدام أي طرق ملائمة للبلورة أو إعادة البلورة في الطرق الحالية. 5 بعد ‎(Al‏ على سبيل المثال» البلورة» لتركيبة حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك؛ يمكن أن تتضمن التركيبة أقل من 70.5 بالوزن؛ مثل أقل من 70.4 أقل من 20.3؛ أقل من
70.2 أقل من 70.1 أقل من 70.09 أقل من 20.08»؛ أقل من 70.07 أقل من 70.06« أقل من 070.05 أقل من 670.03 أو حتى أقل من حمض 2-(2-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك. بعد التنقية؛ على سبيل ‎(Jha)‏ البلورة؛ لتركيبة حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك؛ يمكن أن تتضمن التركيبة أقل من 70.5 بالوزن» مثل أقل من 70.4؛ أقل من 70.3؛ أقل من 702 أقل من 70.1»؛ أقل من 70.09 أقل من 70.08 أقل من 70.07 أقل من 70.06 أقل من £0.05 أقل من 20.03؛ أو حتى أقل من حمض 2-(4-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك. بعد التنقية؛ على سبيل ‎(Jha)‏ البلورة؛ لتركيبة حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك؛ يمكن أن تتضمن التركيبة أقل من 70.5 بالوزن» مثل أقل من 70.4؛ أقل من 70.3؛ أقل من 70.2 أقل من 70.1 أقل من 70.09 أقل من 20.08»؛ أقل من 70.07 أقل من 70.06« أقل 0 من 70.05 أقل من 70.03 أو حتى أقل من بنزالد هيد ‎.benzaldehyde‏ ‏في بعض التجسيدات؛ تشتمل الطريقة على تفاعل تركيبة حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك مع أنهيدريد أسيتيك ‎acetic anhydride‏ ومحفز لإنتاج تركيبة 1-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) برويان -2- أون» حيث يتم تحويل حمض 2-(3- (تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك بشكل انتقائي إلى الكيتون في وجود حمض 2-(2- (تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك غير 5 متفاعل. توفر الطريقة الحالية إزالة سهلة ل 2- أيزومر نطاقي موجود لأنه لا يتم نقل ذلك الأيزومر النطاقي خلال التفاعل بنفس معدل مركب 3- تراي فلورو ميثيل ‎3-trifluoromethyl‏ ‏0 المستهدف. في بعض الحالات؛ تشتمل الطريقة ‎Load‏ على إزالة أيزومر نطاقي من حمض 2-(2-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك غير متفاعل من تركيبة 1-(3-(تراي فلورو ميشيل) فينيل) بروبان -2- أون ‎.1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-one‏ وعليه» في 0 بعض الحالات؛ يتم تجنب تركيبة 1-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) برويان -2- أون الخام إلى حدٍ كبير (على سبيل المثال» تتضمن أقل من 70.5 بالوزن» مثل أقل من 70.4 أقل من 70.3؛ أقل من 0.2 أقل من 70.1؛ أقل من 70.09 أقل من 70.08 أقل من 70.07؛ أقل من 0.06 أقل من 0.05 أقل من 70.03 أو حتى أقل) من 2-أيزومر نطاقي من منتج الكيتون ‎ketone product‏ يمكن تحقيق إزالة مكونات أيزومر نطاقي ثانوية موجود في ‎sale‏ الأسيتونيتريل البادئة في المراحل أثناء تنفيذ الطريقة التخليقية. في بعض التجسيدات؛ يتم إزالة جزءِ أول من مكونات الأيزومر
النطاقي الثانوية الموجودة في المادة البادئة من تركيبة حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك» على سبيل المثال» عن طريق البلورة. في حالات معينة؛ يتم إزالة جزءِ ‎SU‏ مكونات الأيزومر النطاقي الثانوية الموجودة التي يتم نقلها خلال تركيبات المركب الوسيط بالطريقة الحالية عن طريق التفاعل الانتقائي لحمض 2-(3- (تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك؛ على سبيل المثال؛ على النحو الموصوف في هذه الوثيقة. في حالات معينة؛ يتم ‎A)‏ جزءِ ثالث من مكونات الأيزومر النطاقي الثانوية الموجودة التي يتم نقلها خلال تركيبة المركب الوسيط بالطريقة الحالية عن طريق تنقية تركيبة فينفلورامين. بنزالد هيد وتراي فلورو بنزالد ‎trifluorobenzaldehyde_xa‏ ‎ly‏ على طريقة تحضير 2-(3- (تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتونيتريل» يمكن أن تشتمل تركيبة 0 المادة البادئة على بنزالدهيد أو تراي فلورو بنزالدهيد على هيئة مكون ثانوي. يكون من غير المرغوب فيه الحصول على ذلك المكون الثانوي الموجود في مكون فعّال صيدلاني. في بعض الحالات» تشتمل تركيبة 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتونيتريل على الأقل على 70.2 بالوزن» مثل على الأقل 70.3 على الأقل 70.4؛ على الأقل 70.5؛ على الأقل 71.0 على الأقل 72؛ على الأقل 75؛ على الأقل 710؛ أو حتى أكثر بالوزن من بنزالدهيد أو تراي فلورو 5 بنزالدهيد على هيئة مكون ثانوي. في بعض الحالات؛ يتم إزالة بنزالدهيد أو تراي فلورو بنزالدهيد الموجود على هيئة مكون ثانوي إلى حدٍ كبير أثناء التنقية» على سبيل ‎(JE‏ البلورة. لحمض 2- (3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك من التركيبة على النحو الموصوف في هذه الوثيقة. في حالات معينة؛ لا يوجد البنزالدهيد في تركيبة مادة 2-(3- (تراي فلورو ميثيل) فينيل)- أسيتونيتريل البادئة بسبب طريقة تحضيرها. 0 طريقة تحضير كيتون )2( يمكن أن تتضمن الطرق الحالية توليفة معينة من الخطوات لتحضير الكيتون (2) حيث توفر واحدة أو أكثر من المميزات فوق الطرق المتاحة الأخرى. يوضح الشكل 4 مجموعة متنوعة من طرق التخليق التي يمكن استخدامها لتحضير كيتون (2). في حالات معينة؛ تكون الطريقة الخاصة التي يتم الاستفادة منها في الطرق الحالية هي تحضير كيتون (2) من نيتريل )5( عن طريق حمض 5 )4(
في الطرق الحالية؛ يمكن إزالة المكونات الثانوية (على سبيل المثال؛ أسيتات وملوثات دايمير) المشكلة أثناء تفاعل دايكن-ويست (على سبيل المثال؛ كما هو موصوف في المخطط 2) تتابعياً إلى حدٍ كبير. في حالات معينة؛ يتم إزالة تلك المركبات الثانوية باستخدام إجراء تقطير. في حالات معينة؛ يمكن إزالة تلك المكونات الثانوية عن طريق إجراء يتضمن فصل كيتون المنتج )2( على هيئة ملح ‎sb‏ كبريتيت ‎bisulfite salt‏ (على سبيل ‎(JU‏ على النحو الموصوف في هذه الوثيقة). يتم عرض ملوثات أسيتات ودايمير أدناه. ‎OAC‏ ا ‎OAC‏ سر اس تم ‎en‏ ا ‎J‏ ‏طم ملوثات الدايمير ملوثات الأسيتات ‎RRT 0 RRY 4‏ في بعض الحالات؛ يحسّن استخدام إجراء فصل الباي كبربتيت نقاء الكيتون بواسطة عامل على الأقل 730 (على سبيل ‎(Jal‏ على الأقل 740 على الأقل 750 أو أكثر) عن طريق إزالة تلك 0 الملوثات والملوثات الأخرى. في بعض التجسيدات؛ توفر الطرق الحالية إزالة إلى حدٍ كبير لملوثات الأسيتات من تركيبة الكيتون (2). في بعض التجسيدات؛ توفر الطرق الحالية إزالة إلى حدٍ كبير لملوثات الدايمير من تركيبة الكيتون (2). يوضح الشكل 5 طريقة داي أزونيوم ‎diazonium‏ لتحضير كيتون )2( من ‎sale‏ بادئة نيترو أريل ‎Nitro starting material‏ انرنه. يكون لطريقة داي أزونيوم عيب بسبب التكوين المحتمل للمركبات 5 الوسيطة السامة للجينات الموضحة على هيئة مركبات مقيدة (على سبيل المثال؛ ‎TN‏ هيدروكسي أريل ‎«N-hydroxyaryl‏ 17- نيتروزامين ‎N-nitrosamine‏ ومركب نيترو ‎-(Nitro compound‏ في بعض الحالات؛ إزالة تلك الملوثات و/ أو توضيح غيابها يكون مكلفاً ومستهلك للوقت وفي بعض الأحيان يصعب تحقيقه تقنياً. تشتمل سمات الطرق الحالية على طريقة تخليقية تزيل إلى حدٍ كبير المكونات الثانوية غير المرغوب فيها التي تكون متاحة عن طريق الطريقة الموضحة في الشكل 5؛ 0 بالتالي تعديل إمكانية وجود تلك المركبات السامة و/ أو غير المرغوب فيها في التركيبات الحالية. في بعض ‎celal‏ توفر الطرق الحالية إزالة منتجات أيزومر ثانوية ‎(Ao)‏ سبيل المثال؛ أيزومر نطاقي) من المادة البادثة 3- تراي فلورو أنيلين ‎3-trifluoroaniline starting material‏ الموصوفة في الشكل 5. يمكن أن توجد تلك المنتجات الثانوية في 3- تراي فلورو أنيلين تركيبات؛ محمولة من خلال خطوات تخليق؛ وتكون صعبة الإزالة إلى حدٍ كبير من تركيبات تالية. في بعض حالات
الطرق الحالية؛ يتوفر بلورة الحمض (4) الناتجة من الانحلال المائي للنيتريل (5) بلورة حمض ‎Cus )4(‏ توفر إزالة سهلة لتلك الأيزومرات مبكراً في التخليق. يمكن تفضيل إزالة الملوثات و/ أو الأيزومرات غير المرغوب فيها مبكراً في تخليق؛ بصفة خاصة إذا تم تقل تلك الملوئات إلى تركيبات المنتج النهائي؛ حيث تكون تنقية منتج نهائي عند نهاية تخليق أكثر تكلفة (على سبيل ‎(JU 5‏ عند فقد المنتج ذو القيمة) وتؤثر على تكلفة السلع بشكل أكبر بكثير من إزالة تلك المكونات الثانوية مبكراً في تخليق قبل استثمار المواد الخام على مدار العملية. الكواشف السامة المزانة ‎Eliminated toxic reagents‏ تشتمل الطرق الحالية على مسار تخليق خاص وتوليفة من تفاعلات كيميائية (على سبيل المثال؛ كما هو موصوف أعلاه) حيث توفر إزالة كواشف غير مرغوب فيها معينة و/ أو المذيبات (على 0 سبيل المثال؛ مذيبات الفئة 1 أو الفئة 2 التي تكون معروفة أو تكون عرضة بشكل قوي لنشاط مسرط و/ أو تكون خطيرة بيئية). تشتمل الفئة 1 و2 من المذيبات محل الاهتمام التي يمكن إزالتها من تركيبة الفينفلورامين عن طريق ممارسة الطرق الحالية؛ بدون حصر؛ على هيئة أي مذيب مدرج بقائمة ‎Q3C (ICH) International Conference on Harmonization‏ ودليل للصناعة ) ‎February‏ ‎Jie ¢(2012, Revision 2, US Dept.
HHS‏ أسيتونيتريل ؛ بنزين ‎benzene‏ وينزينات ‎benzenes‏ بها استبدال» كريون تترا كلوريد ‎carbon tetrachloride‏ كلوروفورم ‎chloroform‏ سيكلو هكسان ‎«cyclohexane‏ 1 2- داي كلورو إيثان ‎«¢1,2-dichloroethane‏ 1 1- داي كلورو إيثان -1,1 ‎dichloroethane‏ 1» 2- داي ميثوكسي إيثان ‎¢1,2-dimethoxyethane‏ ثنائي ميثيل فورماميد ‎Dimethylformamide‏ (0117) 1< 4- دايوكسان ‎¢1.4-dioxane‏ ميثانول؛ ميثيل بيوتيل كيتون ‎—N ¢methylbutyl ketone‏ ميل بيروليدينون ‎«N-methylpyrrolidinone‏ بيريدين ‎«pyridine‏ ‏20 تولوين ‎«toluene‏ 1< 1 1-تراي كلورو إيثان ‎¢1,1,1-trichloroethane‏ 1« 1« 2-تراي كلورو إيثان ‎¢1,1,2-trichloroethene‏ وزيلين ‎xylene‏ يتم توفير الطرق الحالية أيضاً لإزالة مجموعة متنوعة من كواشف غير مرغوب فيها و/ أو سامة من تركيبة الفينفلورامين التي يتم إنتاجها عن طريق ممارسة الطرق الحالية. على سبيل المثال» عن طريق تضمين أمينة اختزالية الخطوة وفقاً للطريقة المصورة في المخطط 1» يتم تجنب مسارات التخليق البديلة التي تتطلب استخدام محفزات 5 معدن سامة قوية. عن طريق إزالة استخدام تلك الكواشف و/ أو المذيبات من مسار التخليق للطرق الحالية؛ يتم إزالة المكونات الثانوية السامة بشكل محتمل من تركيبة الفينفلورامين. وعليه؛ يمكن
الإشارة إلى تركيبة الفينفلورامين الحالية حتى تكون خالية إلى حدٍ كبير من المكون الثانوي محل الاهتمام. في بعض الحالات؛ تمت إزالة واحد أو أكثر من مكونات المعدن الثقيل المحتملة مثل
Mercury ‏(ه©)؛ الزثبق‎ Cadmium ‏الكادميوم‎ (As) Arsenic ‏الزرنيخ‎ (Pb) Lead ‏رصاص‎ ‎jal a) (Hg)‏ الكويالت ‎(Co) Cobalt‏ المولييبدتوم ‎(Mo) Molybdenum‏ السيلنيوم ‎(Se) Selenium 5‏ و الفاناديوم ‎(V) Vanadium‏ إلى حدٍ كبير. في حالات معينة؛ يتم إزالة واحد أو ‏أكثر من مذيبات الفئة 1 إلى حدٍ كبير (على سبيل ‎JU)‏ أقل من حد القيمة الحدية المقبول كما ‏تم تهيئتها تحت أى سي اتش كيو 3 سي 036 1611). في حالات معينة؛ يتم إزالة مذيب بنزين ‏إلى حدٍ كبير؛ على سبيل المثال» أقل من حد تركيز 2 جزءِ بالمليون. في حالات معينة» يتم إزالة ‏مذيب كريون تترا كلوريد ‎carbon tetrachloride solvent‏ إلى حدٍ كبير؛ على سبيل ‎(Jal‏ أقل من 0 حد تركيز 4 جزءٍ بالمليون. في حالات معينة؛ يتم إزالة مذيب 1 2- ‎(gla‏ كلورو إيثان -1,2 ‎dichloroethane solvent‏ إلى حدٍ كبيرء على سبيل ‎JU‏ أقل من حد تركيز 5 جزءٍ بالمليون. ‏في حالات ‎ne‏ يتم إزالة مذيب 1 2- داي كلورو إيثان إلى حدٍ كبير؛ على سبيل ‎(J‏ أقل ‏من حد تركيز 8 جزء بالمليون. في حالات معينة» يتم إزالة مذيب 1 1 1-تراي كلورو إيثان إلى ‏حدٍ كبير» على سبيل ‎JE‏ أقل من حد تركيز 1500 جزءٍِ بالمليون. يمكن اعتبار مكون ثانوي مزل بالكامل من التركيبات الحالية عند إنتاج الفينفلورامين بواسطة طريقة حيث لا يتم استخدام ‏المكون الثانوي في أي خطوة تخليق أو توجد في مادة بادئة. ‎Fenfluramine alcohol ‏كحول فينفلورامين‎ ‏على النحو المستخدم في هذه الوثيقة» يتم استخدام التعبيرات "كحول فيتفلورامين" و'منتج جانبي ‏لكحول مختزل ‎"reduced alcohol side product‏ بالتبادل للإشارة إلى منتج اختزال الكيتون إلى 0 الكحول الذي يمكن أن يظهر في خطوة الأمينة الاختزالية ‎reductive amination step‏ بالمخطط ‏1 المضور أدناه. ‎FsC Me ‎Oy ‏توفر الطرق الحالية إزالة إلى حدٍ كبير لكحول فينفلورامين من التركيبات الحالية. في بعض ‏الحالات» يكون بتركيبة الفينفلورامين الخام أقل من 710 بالوزن من منتج الكحول الثانوي المختزل؛ 5 مثل أقل من 79 أقل من 78» أقل من ‎LT‏ أقل من 76؛ أقل من 75 أقل من 74 أقل من
3؛ أقل من 72؛ أقل من 71 أقل من 0.9 أقل من 70.8 أقل من 70.7 أقل من 70.6 أقل من 70.5» أقل من 70.4؛ أقل من 70.3؛ أقل من 70.2» أقل من 70.1 أقل من 70.05 أو حتى أقل. في بعض الحالات» يكون بتركيبة الفينفلورامين الخام 710 أو أقل بالوزن من منتج الكحول الثانوي المختزل» مثل 79 أو أقل» 78 أو أقل» 77 أو أقل» 76 أو أقل» 75 أو أقلء 74 أو أقل» 73 أو أقل» 72 أو أقل» 721 أو أقل» 70.9 أو أقل» 70.8 أو أقل» 70.7 أو أقل» 70.6 أو أقل» 70.5 أو أقل» 70.2 أو أقل» 70.1 أو أقل» 70.05 أو أقل؛ أو حتى أقل. نورفينفلورامين يكون نورفينفلورامين عبارة عن ملوث محتمل بتركيبات تتضمن فينفلورامين. توفر الطرق الحالية إزالة إلى حدٍ كبير لنورفينفلورامين من التركيبات الحالية. في بعض الحالات؛ يكون بتركيبة 0 الفينفلورامين الخام أقل من 710 بالوزن من نورفينفلورامين» مثل أقل من 79؛ أقل من 78؛ أقل من 7 أقل من 76 أقل من 75 أقل من 74؛ أقل من 73 أقل من 72 أقل من ‎AT‏ أقل من 9»؛ أقل من 70.8 أقل من 70.7 أقل من 70.6 أقل من 70.5 أقل من 70.4 أقل من 3)؛ أقل من 20.2؛ أقل من 20.1؛ أقل من 70.05 أو حتى أقل. في بعض الحالات؛ يكون بتركيبة الفينفلورامين الخام 710 أو أقل بالوزن من نورفينفلورامين» ‎Jie‏ 79 أو أقل» 78 أو أقل؛ 5 77 أو أقل» 76 أو أقل» 75 أو أقل» 74 أو أقل» 73 أو أقل» 72 أو أقل» 71 أو ‎(Jal‏ 70.9 أو أقل» 70.8 أو أقل» 70.7 أو ‎Jal‏ 70.6 أو أقل» 70.5 أو أقل» 70.4 أو أقل» 70.3 أو أقل؛ 2 أو أقل» 70.1 أو أقل» 70.05 أو أقل؛ أو حتى أقل. طرق الاستخدام 0 يمكن استخدام فينفلورامين وتركيبات الفينفلورامين الموصوفة في هذه الوثيقة في مجموعة متنوعة من الطرق. تشتمل سمات الكشف الحالي على طريقة حيث تتضمن إعطاء خاضع بحاجة لها كمية فعّالة علاجياً من تركيبة فينفلورامين صيدلانية (على سبيل المثال؛ على النحو الموصوف في هذه الوثيقة) لعلاج أو الوقاية من مرض أو ‎Alls‏ طبية محل الاهتمام. بواسطة "كمية ‎Ladle Aad‏ يقصد تركيز مركب يكون كافي لتحفيز التأثير الحيوي المرغوب فيه (على سبيل ‎(JB‏ معالجة أو 5 الوقاية من الصرع ‎(epilepsy‏ تشتمل الأمراض والحالات المرضية محل الاهتمام؛ بدون حصرء
على الصرع؛ أمراض ذات صلة عصبية ‎neurological related diseases‏ السمنة ‎obesity‏
والأمراض المتعلقة بالسمنة.
في بعض التجسيدات؛ تتضمن الطريقة الحالية إعطاء خاضع تركيبة حالية لعلاج مرض ذي صلة
عصبية. تشتمل الأمراض ذات الصلة العصبية محل الاهتمام؛ بدون حصرء؛ على الصرع؛ ومتلازمة درافت. في تجسيدات معينة؛ يكون الخاضع عبارة عن إنسان. في حالات معينة؛ يعاني
الخاضع من متلازمة درافت. في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء المركب على هيئة مستحضر
صيدلاني.
بالتالي؛ وفقاً لسمة إضافية أيضاً من الكشف الحالي؛ يتم تقديم طريقة لتحفيز واحد أو أكثر من
مستقبلات 5- هيدروكسي ترببتامين في دماغ المريض عن طريق إعطاء جرعة فعّالة من تركيبة
0 فينفلورامين إلى المريض المذكورء يتم اختيار واحد أو أكثر من مستقبلات 5- هيدروكسي تريبتامين المذكورة من واحد أو أكثر من ر11دي ‎¢5-HT1a‏ مسكتدي ‎«5-HTic‏ مركتي -5 111 «5-111» 5-1112 مد5-111» 5- هيدروكسي تريبتامين 2ب 5-1112 و5-111 5-1114 ‎¢5-HTsp <5-HTsa ¢5-HTs‏ 5-176 و5-1117 من بين أمور أخرى. في بعض الحالات؛ يكون مستقبل 5- هيدروكسي تريبتامين عبارة عن - هيدروكسي تريبتامين 2ب. في تجسيدات معينة من
5 هذه السمة من الاختراع؛ يتم تشخيص المريض بمتلازمة درافت. في بعض الحالات؛ تكون الطريقة عبارة عن طريقة لعلاج متلازمة درافت التي تتضمن تحفيز واحد أو أكثر من مستقبلات 5- هيدروكسي تريبتامين في دماغ المريض عن طريق إعطاء جرعة فغالة من تركيبة فينفلورامين إلى المريض المذكور؛ يتم اختيار واحد أو أكثر من مستقبلات 5- هيدروكسي تريبتامين المذكورة من واحد أو أكثر من ((5-111» ‎5-HT2a‏ ود5-111؛ من بين أمور أخرى.
0 يوجد عدد من الطفرات الوراثية التي تكون مؤشراً على متلازمة درافت. تم ربط الطفرات ‎Mutations‏ ‏في إس سي إن آى ايه ‎SONIA‏ (مثل طفرات حذف جزئية أو ‎AS‏ طفرات اقتطاع و/ أو طفرات مغلطة على سبيل المثال في الفولطية ‎voltage‏ أو مناطق الثقوب ‎pore regions‏ 54 إلى 56)؛ إس سي إن أى بي ‎SCNIB‏ (مثل المنطقة التي تشفر وحدة 81 بقناة الصوديوم 51 ‎sodium channel‏ ‎«(subunit‏ إس سي إن ايه ‎(SCN2A‏ إس سي إن ايه ‎(SCN3A‏ إس سي إن ايه م508؛
إس سي إن 49 ‎SCNIA‏ مستقبل حمض أمينوبيوتيريك جاما من النوع أ للوحدة الفرعية جاما2
‎Ji6)(GABRG2) gamma-aminobutyric acid type A receptor gamma2 subunit‏ المنطقة
التي تشفر الوحدة الفرعية ‎GABRD ¢(y2‏ (مثل المنطقة التي تشفر الوحدة الفرعية 5) و/ أو جينات بروتوكاد هيرين 19 19 ‎(PCDH19) Protocadherin‏ بمتلازمة درافت. بالتالي» وفقاً لسمة أخرى من الاختراع الحالي؛ يتم تقديم طريقة لعلاج مريض حيث يظهر طفرة في واحد؛ بعض أو جميع الجينات أعلاه عن طريق إعطاء ذلك المريض جرعة ‎Aad‏ من مركب فينفلورامين. في تجسيدات معينة من هذه السمة من الاختراع؛ يتم تشخيص المريض بمتلازمة درافت. في تجسيدات الاختراع» يمكن استخدام أي جرعة فعالة من تركيبة الفينفلورامين. مع ذلك؛ على نحو غير متوقع اكتشف المخترعون أن جرعات منخفضة من تركيبات فينفلورامين بواسطة المخترعون تكون فعّالة؛ بالتحديد لتثبيط أو إزالة النوبيات في مرضى الصرع. بالتالي؛ في بعض الحالات؛ في 0 تجسيد مفضل من الاختراع؛ يتم استخدام جرعة يومية من أقل من حوالي 10 مجم/ كجم/ يوم مثل؛ أقل من حوالي 9 مجم/ كجم/ يوم» أقل من حوالي 8 مجم/ كجم/ يوم» أقل من حوالي 7 مجم/ كجم/ يوم؛ أقل من حوالي 6 مجم/ كجم/ يوم؛ أقل من حوالي 5 مجم/ كجم/ يوم؛ أقل من حوالي 4 مجم/ كجم/ يوم؛ أقل من حوالي 3 مجم/ كجم/ يوم؛ أقل من حوالي 2 مجم/ كجم/ يوم؛ أقل من حوالي 1 مجم/ كجم/ ‎in cam‏ حوالي 1.0 مجم/ كجم/ ‎cag‏ حوالي 0.9 مجم/ كجم/ ‎ca‏ حوالي 5 0.8 مجم/ كجم/ يوم؛ حوالي 0.7 مجم/ كجم/ ‎case‏ حوالي 0.6 مجم/ كجم/ يوم؛ حوالي 0.5 مجم/ كجم/ يوم؛ حوالي 0.45 مجم/ كجم/ ‎cosy‏ حوالي 0.4 ‎[ane‏ كجم/ ‎as‏ حوالي 0.3 مجم/ كجم/ يوم؛ حوالي 0.25 مجم/ كجم/ يوم أو حوالي 0.2 مجم/ كجم/ يوم إلى حوالي 0.1 مجم/ ‎[pas‏ يوم؛ حوالي 0.05 مجم/ كجم/ يوم؛ أو حوالي 0.01 مجم/ كجم/ يوم. بعبارة أخرى؛ تكون جرعة مفضلة أقل من حوالي 10 مجم/ كجم/ يوم إلى حوالي 0.01 مجم/ كجم/ يوم. في بعض 0 الحالات؛ تكون الجرعة أقل من حوالي 5 مجم/ كجم/ يوم إلى حوالي 0.1 مجم/ كجم/ يوم؛ ‎Jie‏ ‏أقل من حوالي 5 مجم/ كجم/ يوم إلى حوالي 0.5؛ مجم/ كجم/ يوم أقل من حوالي 4 مجم/ كجم/ يوم إلى حوالي 0.5 مجم/ كجم/ يوم؛ أقل من حوالي 3 مجم/ كجم/ يوم إلى حوالي 0.5 مجم/ كجم/ يوم؛ أقل من حوالي 2 مجم/ كجم/ يوم إلى حوالي 0.5 مجم/ كجم/ يوم؛ أو أقل من حوالي 7 مجم/ كجم/ يوم إلى حوالي 0.9 مجم/ كجم/ يوم. 5 كما هو مشار إليه أعلاه تعتمد الجرعة على وزن المريض. مع ذلك؛ بغرض الملائمة يمكن ضبط كميات الجرعة مسبقاً مثل بكمية 1 مجم؛ 2.5 مجم؛ 5 مجم؛ 10 مجم؛ 15 مجم؛ 20 مجم؛ 30
مجم؛ 40 ‎cane‏ أو 50 مجم. في حالات معينة؛ يمكن ضبط كمية الجرعة أولياً مثل بكمية حوالي
مجم إلى حوالي 5 ‎cane‏ مثل حوالي 0.5 ‎Joa (ane‏ 0.75 مجم؛ حوالي 1.0 مجم؛
حوالي 1.25 ‎cane‏ حوالي 1.5 ‎cane‏ حوالي 1.75 مجم؛ حوالي 2.0 مجم حوالي 2.25 مجم
حوالي 2.5 ‎ane‏ حوالي 2.75 مجم؛ حوالي 3.0 مجم؛ حوالي 3.25 مجم؛ حوالي 3.5 مجم؛
5 حوالي 3.75 مجم» حوالي 4.0 مجم» ‎Joa‏ 4.25 مجم حوالي 4.5 مجم؛ حوالي 5 مجم أو
حوالي 5.0 مجم. يمكن إعطاء كميات الجرعة الموصوفة في هذه الوثيقة مرة واحدة أو أكثر يومياً
لتوفير كمية جرعة يومية؛ مثل ‎Be‏ واحدة ‎calls‏ مرتين باليوم؛ ثلاث مرات ‎cally‏ أو ‎gl‏ مرات أو
أكثر باليوم؛..الخ. في تجسيدات معينة؛ تكون كمية الجرعة هي جرعة يومية من 30 مجم أو أقل؛
مثل 30 ‎(ane‏ حوالي 29 ‎ane‏ حوالي 28 ‎(ane‏ حوالي 27 ‎(ane‏ حوالي 26 مجم؛ حوالي 25
0 مجم؛ حوالي 24 ‎(ane‏ حوالي 23 ‎(ane‏ حوالي 22 ‎ane‏ حوالي 21 ‎cane‏ حوالي 20 مجم؛
حوالي 19 ‎(aan‏ حوالي 18 ‎cane‏ حوالي 17 ‎cane‏ حوالي 16 ‎cane‏ حوالي 15 ‎cana‏ حوالي 14
مجم؛ حوالي 13 مجم حوالي 12 مجم» حوالي 11 ‎cone‏ حوالي 10 مجم» حوالي 9 مجم؛ حوالي
8 مجم؛ حوالي 7 مجم» حوالي 6 مجم حوالي 5 مجم» حوالي 4 مجم» حوالي 3 مجم؛ حوالي 2
‎cana‏ أو حوالي 1 مجم. بصفة ‎dale‏ يجب استخدام الجرعة الأصغر التي تكون فعّالة للمربيض
‏5 المعين. في بعض الحالات؛ تكون الجرعة بصفة ‎dale‏ أقل أيضاً من الجرعة المستخدمة في فقد الوزن.
‏يمكن أن يكون إعطاء الخاضع التركيبات الصيدلانية جهازياً أو موضعياً. في تجسيدات معينة؛
‏سوف يؤدي الإعطاء إلى كائن ثديي إلى تحرير جهازي للفينفلورامين (على سبيل المثال» في تيار
‏الدم ‎٠. (bloodstream‏ يمكن أن تتضمن طرق الإعطاء طرق معوية ‎enteral routes‏ مثل عبر الفم
‎coral 0‏ شدقيا ‎cbuccal‏ تحت اللسان ‎csublingual‏ والمستقيم 60101؛ إعطاء موضعي؛ مثل عبر
‏الأدمة ‎transdermal‏ وداخل الأدمة ‎fintradermal‏ وإعطاء عن طريق غير معوي. تتضمن طرق
‏الإعطاء عن طريق غير معوي المناسبة الحقن بواسطة إبرة تحت الجلد ‎hypodermic needle‏ أو
‏قسطرة ‎ccatheter‏ على سبيل ‎(JU‏ داخل الوريد ‎cintravenous‏ في العضل ‎cintramuscular‏
‏تحت الجلد ‎subcutaneous‏ داخل الأدمة ‎intradermal‏ داخل الصفاق ‎cintraperitoneal‏ داخل
‏5 الشرايين ‎cintraarterial‏ داخل البطين ‎cintraventricular‏ داخل القراب ‎cintrathecal‏ وحقن ‎Jala‏
‏الأعضاء ‎intracameral injection‏ وطرق بدون حقن؛ مثل إعطاء داخل المهبل؛ المستقيم ؛ أو
الأنف. في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء تركيبات الكشف الحالي عبر الفم. في تجسيدات معينة؛ يمكن أن يكون من المرغوب فيه إعطاء واحد أو أكثر من مركبات الاختراع موضعياً على المساحة بحاجة للمعالجة. يمكن تحقيق ذلك؛ على سبيل المثال؛ بواسطة تسريب موضعي أثناء؛ التطبيق الموضعي؛ ‎«calls‏ بواسطة قسطرة» بواسطة تحميل» أو بواسطة غرسة؛ تكون الغرسة المذكورة مسامية؛ غير مسامية؛ أو مادة جيلاتينية ‎gelatinous material‏ تتضمن أغشية ‎Jie membranes‏ أغشية سيالاستيك ‎«sialastic membranes‏ أو ألياف ‎fibers‏ ‏يمكن صياغة جرعة الفينفلورامين المعطاة في طرق الاختراع الحالي في أي صورة جرعة مقبولة صيدلانياً بما في ذلك؛ بدون حصر صور جرعة عبر الفم ‎Jie‏ أقراص تتضمن ‎all‏ تفتيت عبر الفم ؛ كبسولات؛ معينات؛ محاليل أو أشرية عبر ‎dll‏ مستحلبات عبر ‎alll‏ جيلات عبر الفم ‎oral‏ ‎cgels 0‏ رقائق عبر الفم ‎coral films‏ سوائل شدقية ‎cbuccal liquids‏ مسحوق على سبيل ‎JUL‏ ‏لمعلق ‎Lag suspension‏ شابه ذلك؛ صور جرعة قابلة للحقن» صور جرعة عبر ‎La)‏ ‎Jie transdermal dosage‏ لاصقات عبر الأدمة ‎ctransdermal patches‏ مراهم؛ كريمات؛ صور جرعة مستنشقة؛ و/ أو صور جرعة معطاة عبر الأنف ؛ عبر المستقيم » مهبلياً ‎vaginally‏ يمكن صياغة صور الجرعة هذه للإعطاء مرة واحدة باليوم؛ أو لعدة إعطاءات باليوم (على سبيل المثال 5 2 3 أو 4 مرات إعطاء باليوم). في بعض التجسيدات؛ تتضمن الطريقة الحالية إعطاء خاضع كمية كبت شهية من المركب الحالي لعلاج السمنة. يمكن استخدام أي طرق للإعطاء وصور الجرعة من التركيبات الحالية في علاج السمنة. يتضمن العلاج المجمع إعطاء صياغة جرعة صيدلانية واحدة حيث تحتوي على التركيبة الحالية 0 وواحد أو أكثر من العوامل الإضافية؛ بالإضافة إلى إعطاء التركيبة الحالية وواحد أو أكثر من العامل (العوامل) الإضافية في صياغة جرعته الصيدلانية المنتفصلة. على سبيل ‎(JU‏ يمكن إعطاء تركيبة حالية وعامل إضافي ذو نشاط كبت شهية (على سبيل المثال؛ فينتيرمين ‎phentermine‏ أو توبيرامات ‎(topiramate‏ إلى المريض سوياً في تركيبة جرعة واحدة مثل صياغة مجمعة؛ أو يمكن إعطاء كل عامل في صياغة جرعة منفصلة. عند استخدام صياغات جرعة 5 منفصلة؛ يمكن إعطاء التركيبة الحالية وواحد أو أكثر من العوامل الإضافية بشكل متزامن؛ أو على فترات متقطعة منفصلة؛ على سبيل المثال؛ بالتعاقب.
في بعض التجسيدات؛ تكون الطريقة الحالية عبارة عن طريقة في المعمل حيث تتضمن ملامسة
عينة مع تركيبة حالية. تكون البروتوكولات التي يمكن استخدامها في هذه الطرق متعددة؛ ونتضمن
بدون حصر؛ تجارب تحرير السيروتونين ‎serotonin‏ من الخلايا العصبية ‎neuronal cells‏ تجارب
‎gla‏ الخلية؛ تجارب الارتباط (على سبيل ‎(JU‏ تجارب ارتباط مستقبل 5- هيدروكسي تريبتامين 2 ب)؛ التجارب الخلوية ‎cellular assays‏ اللتي بها يتم قياس النمط الظاهري الخلوي؛ على سبيل
‏المثال» تجارب التعبير الوراثي عن الجين؛ وتجرب تتضمن نموذج حيواني معين لحالة محل
‏الاهتمام (على سبيل المثال» متلازمة درافت).
‏المستحضرات الصيدلانية
‏يتم أيضاً تقديم مستحضرات صيدلانية تتضمن تركيبات مكون فينفلورامين ‎Jad‏ صيدلاني
‎fenfluramine active pharmaceutical ingredient compositions 0‏ محضرة وفقاً للطرق الحالية. تكون المستحضرات الصيدلانية عبارة عن تركيبات تتضمن مركب (سواء منفرداً أو في وجود واحد أو أكثر من العوامل ‎AA‏ الإضافية) الموجودة في ‎sale‏ ناقلة مقبولة صيدلانياً. بعض التجسيدات؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية على تركيبة فيتفلورامين (على سبيل المثال؛ على النحو الموصوف في هذه الوثيقة) مصاغة في سواغ مقبول صيدلانياً.
‏5 سوف يتم تحديد اختيار السواغ جزئياً بواسطة المركب المحدد؛ بالإضافة إلى الطريقة الخاصة المستخدمة لإعطاء التركيبة. ‎Lady‏ لذلك؛ يوجد نطاق واسع من الصياغات المناسبة للتركيبة الصيدلانية للاختراع الحالي. يمكن تحضير صورة جرعة الفينفلورامين المستخدمة في طرق الاختراع الحالي عن طريق تجميع تركيبة الفينفلورامين باستخدام واحد أو أكثر من المواد المخففة ‎cdiluents‏ والحاملة ‎carriers‏
‏0 ولمساعدة المقبولة صيدلانياً» وما شابه ذلك بطريقة معروفة لأولئك المهرة في مجال الصياغة الصيدلانية. يمكن صياغة التركيبات الحالية في مستحضرات للحقن عن طريق إذابتهاء تعليقها أو استحلابها في مذيب مائي أو غير مائي» مثل زيوت نباتية أو مشابهة أخرى؛ جليسريدات حمض أليفاتي مخلق ‎synthetic aliphatic acid glycerides‏ إسترات ‎esters‏ من أحماض أليفاتية ‎aliphatic acids‏
‏5 أعلى أو بروبيلين جليكول ‎tpropylene glycol‏ وحسب الرغبة؛ باستخدام مواد إضافة تقليدية مثل مواد إذابة ‎csolubilizers‏ عوامل متساوية التوتر ‎isotonic agents‏ عوامل تعليق ‎suspending‏
مادععة» عوامل استحلاب ‎emulsifying | agents‏ مواد مثبتة ‎stabilizers‏ ومواد حافظة ‎.preservatives‏ ‏في بعض التجسيدات؛ يمكن أن تتضمن الصياغات المناسبة للإعطاء عبر الفم )1( محاليل سائلة؛ ‎Jie‏ كمية ‎Aad‏ من المركب المذاب في مواد مخففة؛ مثل الماء؛ أو محلول سالين؛ (ب) كبسولات؛ أكياس أو أقراص؛ كل منها يحتوي على كمية محددة مسبقاً من المكون الفعّال (فينفلورامين)؛ على هيئة مواد صلبة أو حبيبات؛ (ج) معلقات في سائل ملائم؛ و(د) مستحلبات مناسبة. يمكن أن تتضمن صور القرص واحد أو أكثر من لاكتوز ‎dactose‏ ماننيتول ‎emannitol‏ نشا الذرة ‎corn‏ ‎cstarch‏ نشا البطاطس ‎cpotato starch‏ سيلولوز ببلورة دقيقة ‎emicrocrystalline cellulose‏ أكاكيا ‎cacacia‏ جيلاتين ‎«gelatin‏ ثاني أكسيد سيليكون غرواني ‎«colloidal ~~ silicon dioxide‏ 0 كروسكارميلوز صوديوم ‎ccroscarmellose sodium‏ تالك ‎tale‏ ستيارات ماغنسيوم ‎magnesium‏ ‎stearate‏ حمض ستياريك ‎acid‏ عتتمعا» وسواغات ‎«(gyal excipients‏ مواد ملونة ‎«colorants‏ ‏مواد مخففة؛ عوامل تنظيم ‎buffering agents‏ عوامل ترطيب ‎cmoistening agents‏ عوامل حافظة ‎preservatives‏ عوامل ‎lus)‏ نكهة ‎cflavoring agents‏ وسواغات متوافقة عقاقيرياً. يمكن أن تتضمن صور المعينات المكون الفعغال في نكهة؛ ‎Bale‏ سكروز ‎sucrose‏ وأكاكيا ‎acacia‏ أو كثيراء 5 «اددعمعه»؛ بالإضافة إلى ‎al dl‏ محلاة تتضمن المكون الفعّالة في قاعدة خاملة؛ ‎Jie‏ جيلاتين ‎gelatin‏ وجليسرين «نت»واع؛ أو سكروز وأكاكيا؛ء مستحلبات ‎emulsions‏ جيلات؛ وما شابه ذلك تحتوي؛ بالإضافة إلى المكون ‎Jal‏ على تلك السواغات كما تم وصفها في هذه الوثيقة. يمكن تحضير الصياغات الحالية في صياغات أيروسول ‎aid‏ إعطاؤها عن طريق الاستتنشاق ‎(Sa .inhalation‏ وضع صياغات الأيروسول هذه في مواد دافعة مقبولة مضغوطة مثل داي كلورو داي فلورو ميثان ‎«dichlorodifluoromethane‏ برويان ‎propane‏ نيتروجين ‎¢nitrogen‏ وما شابه ذلك. يمكن صياغتها أيضاً على هيئة مواد صيدلانية للمستحضرات غير المضغوطة مثل للاستخدام في بخاخ ‎nebulizer‏ أو وسيلة ترذيذ ‎.atomizer‏ ‏في بعض التجسيدات؛ تتضمن الصياغات المناسبة للإعطاء عن طريق غير معوي محاليل مائية وغير ‎ddl‏ محاليل للحقن معقمة متساوية التوتر ‎sterile injection solutions‏ عندمامين حيث 5 يمكن أن تحتوي على مضادات أكسدة ‎canti-oxidants‏ محاليل منظمة ‎chuffers‏ مثبتات للبكتريا ‎cbacteriostats‏ وذوابات تجعل الصياغة متساوية التوتر مع دم المستقبل المقصود؛ ومحاليل معقمة
‎sterile suspensions‏ مائية وغير مائية يمكن أن تتضمن عوامل تعليق ‎«suspending agents‏ عوامل ‎¢solubilizers dud‏ عوامل إكساب سمك ‎thickening agents‏ مواد مثبتة؛ وعوامل حافظة. يمكن أن توجد الصياغات في حاويات محكمة أحادية الجرعة أو متعددة الجرعة؛ مثل أمبولات وقوارير» ويمكن تخزينها في ظروف مجففة بالتجميد (مجفدة) تتطلب فقط إضافة السواغ السائل المعقم ‎sterile liquid excipient‏ على سبيل ‎cold) (JU‏ للحقن؛ مباشرةً قبل الاستخدام. يمكن تحضير محاليل ومعلقات حقن مستقلة من مساحيق معقمة ‎csterile powders‏ حبيبات»؛ وأقراص من النوع الموصوف سابقاً. يمكن أن توجد الصياغات المناسبة للإعطاء الموضعي على هيئة كريمات؛ جيلات؛ لاصقات؛ أو رغوات»؛ تحتوي, بالإضافة إلى المكون ‎(Jal‏ على تلك المواد الحاملة حيث تكون ملائمة. في 0 بعض التجسيدات تحتوي الصياغة الموضعية على واحد أو أكثر من المكونات المنتقاة من عامل تشكيل ‎agent‏ ع06010؛ عامل إكساب سمك ‎thickener‏ أو عامل تحويل إلى جل ‎gelling‏ ‎cagent‏ ومطريات ‎emollient‏ أو مواد مشحمة ‎lubricant‏ تشتمل عوامل التشكيل ‎structuring‏ ‎agents‏ المستخدمة بشكل متكرر على كحولات بسلسلة طويلة ‎chain alcohols‏ ع1008» مثل كحول ستياريل ‎estearyl alcohol‏ وإيثرات جليسريل ‎glyceryl ethers‏ أو إسترات ‎esters‏ وأوليجو (أكسيد 5 يليثيلين) إيثرات ‎oligo(ethylene oxide) ethers‏ أو إسترات منها. تشتمل عوامل إكساب السمك والتحويل إلى جل ‎cle‏ على سبيل المثال؛ ببوليمرات ‎polymers‏ من حمض أكريليك ‎acrylic‏ ‏وميثاكريليك ‎methacrylic‏ وإسترات منهاء بولي أكريل أميدات 00172120106 وعوامل إكساب سمك طبيعية التكوين مثل أجار ‎agar‏ كاراجينان «0788602»؛ جيلاتين» وصمغ غوار ‎guar‏ ‏تصدع. تشتمل أمثلة المطريات على تراي جليسريد إسترات ‎driglyceride esters‏ إسترات حمض دهني ‎fatty acid esters‏ وأميدات ‎camides‏ مواد شمعية ‎Jie waxes‏ شمع العسل ‎cbeeswax‏ ‏العنبرية؛ أو شمع كرنويا ‎«carnauba wax‏ دهون فوسفورية ‎phospholipids‏ مثل ليسيثين ‎lecithin‏ ‏وستيرولات ‎sterols‏ وإسترات حمض دهني منها. يمكن أن تتضمن الصياغات النمطية أيضاً مكونات أخرى؛ على سبيل ‎(JUN‏ عوامل قابضة ‎castringents‏ عطور ‎«fragrances‏ صبغات ‎pigments‏ عوامل تحسين تفاذ ‎«skin penetration enhancing agents al)‏ حواجز لأشعة الشمع ‎Ae) sunscreens 25‏ سبيل المثال» عوامل حجب الشمس ‎zh. ¢(sunblocking agents‏
بالنسبة لصياغة صيدلانية عبر الفم؛ تشتمل سواغات ‎excipients‏ مناسبة على درجات صيدلانية من المواد الحاملة مثل ماننيتول»؛ لاكتوزء جلوكوزء سكروز»؛ نشاء سيلولوز ‎cellulose‏ جيلاتين»؛ ستيارات ماغنسيوم» صوديوم ساكارين؛ و/ أو ماغنسيوم كريونات. بالنسبة للاستخدام في صياغات سائلة عبر الفم؛ يمكن تحضير التركيبة على هيئة محلول؛ معلق؛ مستحلب؛ أو شراب؛ يتم إمداده إما في صورة صلبة أو سائلة مناسبة للتميؤ في مادة حاملة مائية؛ مثل؛ على سبيل المثال؛ سالين مائي ‎aqueous saline‏ ديكستروز مائي ‎caqueous dextrose‏ جلسرول ‎eglycerol‏ أو إيثانول ‎(EtOH) ethanol‏ بشكل مفضل الماء أو محلول سالين معتدل. حسب الرغبة؛ يمكن أن تحتوي التركيبة أيضاً على كميات بسيطة من المواد المساعدة غير السامة مثل عوامل ترطيب؛ عوامل
استحلاب؛ أو محاليل منظمة.
0 على سبيل التوضيح؛ يمكن خلط تركيبة الفيتفظورامين مع مواد حاملة وسواغات مقبولة صيدلانياً (أي؛ مواد ناقلة) واستخدامها في صورة محاليل مائية؛ أقراص؛ كبسولات» إسكيرات ‎celixirs‏ ‏معلقات؛ أشرية؛ رقائق ‎cwafers‏ وما شابه ذلك. تحتوي تلك التركيبات الصيدلانية على؛ في تجسيدات معينة؛ من حوالي 70.1 إلى حوالي 790 بالوزن من المركب الفعّال؛ وبعموم أكثر من حوالي 71 إلى حوالي 730 بالوزن من المركب الفّال. يمكن أن تحتوي التركيبات الصيدلائية على
5 مواد حاملة وسواغات مألوفة؛ ‎Jie‏ نشا الذرة أو جيلاتين؛ لاكتوزء ديسكتروز ع06»005؛ سكروز ‎¢sucrose‏ سيلولوز ببلورة دقيقة ‎cmicrocrystalline cellulose‏ كاولين ‎kaolin‏ ماننيتول» فوسفات ‎(gla‏ كالسيوم ‎dicalcium phosphate‏ كلوريد صوديوم ‎sodium chloride‏ وحمض ألجينيك 0 عتمصتعله. تشتمل المواد المفتتة ‎Disintegrators‏ المستخدمة بشكل شائع في صياغات الاختراع على كروسكارميلوز ‎ccroscarmellose‏ سيلولوز ببلورة دقيقة؛ نشا الذرة؛ نشا صوديوم جليكولات
‎sodium starch glycolate 0‏ وحمض ألجينيك. تكون الصياغات الخاصة للكشف الحالي في صورة سائلة. يمكن أن تكون المادة السائلة عبارة عن محلول أو معلق ويمكن أن تكون عبارة عن محلول عبر الفم أو شراب حيث يتم تضمينه في زجاجة باستخدام ماصة حيث تتدهور فيما يتعلق بكميات بالملليجرام حيث سوف يتم الحصول عليها بحجم معين من المحلول. يتيح المحلول السائل تعديل المحلول للأطفال الصغار حيث يمكن
‏5 إعطاؤها في أي مكان من 0.5 مجم إلى 15 مجم ‎(gly‏ كمية بين نصف مللي ‎aha‏ زيادة ‎Sallis‏ ‏إعطاؤها في 0.5» ¢1.0 1.5< 2.0 مجم...الخ.
سوف تتكون تركيبة سائل ‎liquid composition‏ بصفة عامة من معلق أو محلول من المركب أو ملح مقبول صيدلانياً في مادة (مواد) حاملة سائلة مناسبة؛ على سبيل ‎(Jol) (JU‏ جليسرين؛ سوربيتول ‎sorbitol‏ مذيب غير مائي ‎Jia‏ بولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ زيوت أو ‎celal‏ باستخدام عامل تعليق»؛ ‎sale‏ حافظة؛ خافض توتر سطحي ‎surfactant‏ عامل ترطيب ‎cwetting agent 5‏ عامل إكساب نكهة أو عامل تلوين ‎coloring agent‏ على نحو بديل؛ يمكن تحضير صياغة سائلة من مسحوق قابل لإعادة التكوين. الأمثلة تم تقديم الأمثلة التالية حتى يتم تزويد أولئك ذوي المهارة العادية في المجال بكشف كامل ووصف لكيفية تنفيذ واستخدام الاختراع الحالي؛ ولا يقصد بها تقييد مجال ما يعتبره المخترعين اختراعهم ولا 0 يقصد تمثيل أن التجارب أدناه هي كل أو التجارب الوحيدة المنفذة. تم بذل جهود لضمان الدقة بالنسبة للأرقام المستخدمة ‎Ae)‏ سبيل المثال الكميات»؛ درجة الحرارة»..الخ.) ولكن يجب اعتبار وجود بعض الأخطاء والانحرافات التجريبية. ما لم يشار إلى خلاف ذلك» تكون الأجزاء هي ‎shal‏ ‏بالوزنء يكون الوزن الجزيئي هو متوسط الوزن الجزيئي المرجح؛ تكون درجة الحرارة بوحدة درجة مئوية؛ ويكون الضغط عند أو بالقرب من الضغط الجوي. بواسطة التعبير "متوسط" يقصد المتوسط الحسابي. يمكن استخدام الاختصارات القياسية؛ على سبيل المثال» » أو ‎sec‏ ثانية (ثواني)؛ ‎emin‏ ‎Lads‏ (دقائق)؛ ‎١‏ أو ‎chr‏ ساعة (ساعات)؛ ‎aa‏ حمض (أحماض) أميني ‎tamino acid(s)‏ صا داخل العضلات (بالعضل)؛ م ‎Jala‏ الصفاق (بالصفاق)؛ ‎cus‏ تحت الجلد؛ وما شابه ذلك. إجراءات التخليق العامة تكون إشارات مرجعية عامة كثيرة توفر مخططات تخليقية كيميائية معروفة بشكل شائع وظروف 0 مفيدة لتخليق المركبات التي تم الكشف عنها متاحة (انظرء على سبيل ‎Smith and «JU‏ ‎March, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,‏ ‎Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001; or Vogel, A Textbook of Practical Organic‏ ‎Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York:‏ ‎.(Longman, 1978‏ 5 يمكن تنقية المركبات على النحو الموصوف في هذه الوثيقة بواسطة أي بروتوكول تنقية معروف في المجال»؛ ‎La‏ في ذلك كروماتوجراف»؛ مثل كروماتوجراف سائل ‎le‏ الأداء؛ كروماتوجراف بطبقة رفيعة تحضيرية ‎thin layer chromatography‏ 01808:8176) كروماتوجراف عمود ومضي
‎flash column chromatography‏ وكروماتوجراف تبادل أيوني ‎.ion exchange chromatography‏ يمكن استخدام أي طور ثابت مناسب؛ ‎La‏ في ذلك أطوار عادية ومعكوسة بالإضافة إلى راتنجات أيونية ‎Sonic resins‏ تجسيدات معينة؛ يتم تنقية المركبات التي تم الكشف ‎Wie‏ عن طريق جل سيليكا ‎silica gel‏ و/ أو كروماتوجراف ألومينا ‎alumina chromatography‏ انظرء على سبيل المخال ‎Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd Edition, ed.
L.
R.
Snyder‏ ‎and J.
J.
Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; and Thin Layer Chromatography, ed E.‏ ‎.Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969‏ أثناء أي من العمليات لتحضير المركبات الحالية؛ يمكن أن يكون من الضروري و/ أو المرغوب فيه حماية المجموعات الحساسة أو التفاعلية على أي من الجزيئات المعينة. يمكن تحقيق ذلك 0 بواسطة مجموعات الحماية التقليدية كما هو موصوف في أعمال قياسية؛ ‎McOmie, fie‏ .1.1.17 ‎«Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973‏ في ‎T.
W.
Greene and P.
G.
M.
Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third‏ ‎«edition, Wiley, New York 9‏ في ‎“The Peptides”; Volume 3 (editors: E.
Gross and J.‏ ‎«<Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981‏ في ‎“Methoden der‏ ‎organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4 edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, 15‏ ‎«Stuttgart 1974‏ في ‎H.-D.
Jakubke and H.
Jescheit, “Aminosauren, Peptide, Proteine”,‏ ‎«Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982‏ و/ أو في ‎Jochen‏ ‎Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate”, Georg Thieme‏ ‎Verlag, Stuttgart 4‏ يمكن إزالة المجموعات الحامية عند مرحلة تالية ملائمة باستخدام طرق 0 معروفة من المجال. يمكن تخلقي المركبات الحالية عن طريق مجموعة متنوعة من الطرق التخليقية المختلفة باستخدام مواد بادئة متوفرة تجارياً و/ أو مواد بادئة محضرة بواسطة طرق تخليقية تقليدية. تم وصف مجموعة مختلفة من أمثلة الطرق التخليقية التي يمكن استخدامها لتخليق المركبات التي تم الكشف عنها في هذه الوثقة في المخططات التالية.
المثال 1 تسمية وبنية 1 - فينفلورامين رقم تسجيل ‎(RN) Registry Number‏ خدمة الاختصار الكيميائي ‎Chemical Abstract Service‏ ‎:(CAS)‏ 0-82-404 (ملح هيدرو كلوريد)» 2-24-458 (قاعدة حرة أصلية) الاسم الكيميائي: 17- إيثيل -»- ميثيل -3-(تراي فلورو ميثيل)- بنزين إيثان أمين هيدرو كلوريد ‎N-ethyl-a-methyl-3-(trifluoromethyl)- ~~ benzeneethanamine hydrochloride‏ ) 1: 1( . الأسماء الأخرى: فينظلورامين هيدرو كلوريد» ‎—DL‏ فينفلورامين ‎<DL-Fenfluramine‏ (+)- بنية ملح هيدرو كلوريد: ‎N_Me , Hel‏ 0وع ‎Uw 0‏ الكيمياء الفراغية: يكون بالفينفلورامين هيدروكلوريد مركز كيرالي ‎chiral center‏ واحد ويتم تطويرة على هيئة المركب الراسيمي ويحتوي على ديكفينغلورامين ‎dexfenfluramine‏ وليفوفينغلورامين الصيغة الجزيتية لملح الهيدرو كلوريد: ‎CI2HI6F3N « HCI‏ الكتلة/ الوزن الجزيئي: 267.72 ‎fax‏ مول 5 2- الخواص العامة يلخص الجدول 1 الخواص الكيميائية والمادية للفينفلورامين هيدروكلوريد. الجدول 1: الخواص العامة لمادة عقار فينفلورامين هيدروكلوريد المظهر (اللون؛ الشكل | مسحوق بلون أبيض إلى أبيض مائل للاسمرار المادي) قياس سعري بفحص 0 درجة مئوية (صهر/ ترسيب) متباين ‎Differential‏ ‎Scanning‏ ‎(DSC) Calorimetry‏ (نقطة الانصهار
— 9 3 — ‎I‏ ‏تي جي ايه ‎TGA‏ البداية 147 درجة مثوية 3 عند 150 درجة مئوية 1 عند 220 درجة مئوية (تبخير) قابلية الذوبان (مائية) || الرقم الهيدروجيني | قابلية الذويان (مجم/ ‎pH‏ الناتج مل) درجة | 37 درجة ‎Be | ase‏ الرقم الهيدروجيني 54.13 71.22 6.69 (الماء) الرقم الهيدروجيني 25.34 53.68 3 محلول منظم الرقم الهيدروجيني 29.50 61.97 3 محلول منظم الرقم الهيدروجيني 37.42 95.60 6.41 محلول منظم 9 اعم 22.98 (الماء ( قابلية الذويان (مذيبات المذيب قابلية الذويان 25 درجة عضوية) مثوية (مجم/ مل) داي كلورو 0 5-3 3 ميثان
أسيتات إيثيل؛ 5-1 مجم تترا هيدرو فيوران؛ تولوين؛ أسيتونيتريل امتصاص آشعة فوق ‎all‏ الأقصى: 210 265 نانو متر الرقم الهيدروجيني للمحلول (الماء) الاسترطابية @30/ ‎:RH‏ -70.05 (مج بخار ديناميكي ©7602 ‎:RH‏ -70.07 ‎:RH 790@ Dynamic Vapor‏ - 70.20( ‎(DVS) Sorption‏ التعدد الشكلي فينفلورامين هيدروكلوريد تم فصله بشكل متوافق على هيئة صورة بلورية أحادية 1 كما تم تحديده بواسطة قياس سعري بفحص متباين وانحراف أشعة ‎X‏ بمسحوق ‎(XRPD) x-ray powder diffraction‏ الإذابة/ التميؤ تم فصل الفينفلورامين هيدروكلوريد على هيئة ‎sale‏ ‏استقرار المحلول 8 أسابيع عند الرقم الهيدروجيني 6.7 وسط محلول ‎alate‏ فوسفات ‎phosphate buffer medium‏ عند 40 درجة مئوية 5 60 درجة مئوية باستخدام تركيزات 0.5؛ 2.5 و5.0 مجم/ مل. كل الظروف؛ لا توجد ملوثات جديدة > 70.1 بواسطة كروماتوجراف ساتل عالي الأداء.
و80 درجة مئوية. 7 أيام عند 150 درجة مئوية. كل الظروف؛ لا توجد ملوثات جديدة > 70.1 بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء.
3- تخليق مادة عقار فيتفلورامين
يوضح المخطط 3.1 طريقة ذات 2 خطوة تستخدم لتصنيع الموارد السريربة المبدئية من فينفلورامين
هيدروكلوريد من كيتون (2). يكون حجم الدفعة 4 كجم منفذة في إناء زجاجي معملي ‎(kilo lab)‏
لا توجد حاجة لأي كروماتوجراف وتكون خطوات العملية ‎ALS‏ للتعديل للزيادة. في العملية 1 توجد
مركب وسيط خالي من القاعدة واحد مفصول من فينفلورامين (1) بدةً من 1-(3-(تراي فلورو
ميثيل) فينيل) أسيتون ‎1-(3-(trifluoromethyl)phenyl) acetone‏ المتوفر تجارياً ‎Osis)‏ 2). تم
تنفيذ كل اخلطوات تحت جوانوسين أحادي الفوسفات الحلقية | ‎Cyclic guanosine‏
.)2( ‏بدءً من كيتون‎ (cGMPs) monophosphates )1 ‏المخطط 3.1 مخطط تدفق تخليق فينفلورامين هيدر وكلوريد (الطريقة‎ 0
‎gaat‏ + الخطوة ؟ ‎Ho Me He FiO Ho Me‏ عع ¢ ‎EMH:‏ أوب ‎F.C‏ ‏ان + م رآ عقو نآ م ‎NaBH{DAck,‏ ‏بتقلورامين 8341 (ت>كجفو)عع كاعدة خالية من }350-45{ ‎{Toes‏ ‏قينفورامين )0
‎(da = MTBE‏ - تيرت- بيوتيل إيفر ‎EtOAc «Methyl-tert-Butyl Ether‏ = أسيتات إيقيل
‎Ethyl Acetate
‏يوضح المخطط 3.2 طريقة ذات 4 خطوات تخليق فينفلورامين هيدروكلوريد يمكن استخدامها 5 للإمداد التجاري. تستخدم الطريقة 2 نفس العملية من 2 خطوة المستخدمة بواسطة الطريقة 1
‏لتحويل كيتون (2) إلى فينظورامين هيدروكلوريد مع استثناء أن الكيتون (2) يتم تخليقه تحت
‏ظروف جوانوسين أحادي الفوسفات الحلقي ‎(cGMP) Cyclic guanosine monophosphate‏ :#3
‏من 3-زتراي فلورو ميثيل)- فينيل أسيتيك حمض (حمض 4). يكون معقد ‎gb‏ كبريتات )3( ‎Ble‏
‏عن مادة صلبة قابلة للفصل ويمكن تنقيتها قبل إزالة التعقيد على كيتون (2). تم عرض المركيات 0 الوسيطة في الموقع التي تكون عبارة عن زيوت بين قوسين. تم تنفيذ أحجام دفعة 10 كجم. تم
تنفيذ أحجام الدفعة التجارية 20 كجم في تجرية محطة تجريبية ثابتة. تم توضيح الخطوات 2-1 بالمخطط 3.2 لتصنيع كيتون (2) على نطاق 100 جم لتوفير كيتون (2) ‎Jie‏ النقاء يبلغ <8. 799 (كروماتوجراف غاز ‎(GC) Gas chromatography‏ وكروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎A‏ ‏تم تقديم تحويل الكيتون (2) إلى فينفلورامين باستخدام إما الطريقة 1 أو 2 يكون له سمات نقاء مشابهة. المخطط 3.2 مخطط تدفق تخليق فينفلورامين هيدروكلوريد (الطريقة 2) الخطوةٍ + الخطوة + ‎Me‏ رص صقي تمي - ‎Fa . Me‏ © التي ميعة ‎Fi OH|‏ ‎NaHBD {* Jeo 3 | | 0‏ ‎I‏ معقد باي كبريتات (*) ‎ra‏ ‏القطرة 2 القطوة * ‎de‏ 1 بح - ‎A Me HCE © Ff‏ اط يي و الات تينقلو رامين ‎HO‏ قاحدة خالية من فيتفلورامين 1+7 تم تمييز المواد البادثة بواسطة صناديق مطوقة. تشير المركبات بين قوسين ‎Oss‏ قوسين على التوالي إلى المركبات الوسيطة المقترحة في الموقع والمفصولة. ‎NMI‏ = 18- ميثيل إيميدازول ‎N-‏ ‎Methyl Imidazole 0‏ 1- الوصف السردي (الطريقة 1( الخطوة 1: أمينة اختزالية (تحضير قاعدة خالية من فينفلورامين 1) تمت معالجة محلول من إيثيل أمين؛ الماء؛ ميثانول» و1-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتون ‎1-(3-(trifluoromethyl)phenyl) acetone‏ (كيتون 2) باستخدام صوديوم تراي أسيتوكسي 5 بوروهيدريد ‎sodium triacetoxyborohydride‏ والتقليب لمدة 16 ساعة عند 25 درجة ‎Augie‏ عند هذه الفترة أوضح تحليل كروماتوجراف سائل عالي الأداء (في عينة مقارنة العملية رقم 1 ‎In‏ ‎((IPC-1)Process Control No. |‏ اكتمال التفاعل وإضافة محلول هيدروكسيد صوديوم حتى رقم هيدروجيني ‎pH‏ >10. تمت إضافة تولوين وفصل الأطوارء وتم فحص الطور المائي (في عينة مقارنة العملية رقم 2 2 ‎((IPC-2)In Process Control No.‏ والطور العضوي (في عينة مقارنة 0 العملية رقم 3 3 ‎((IPC-3) In Process Control No.‏ لتحديد بقايا الفينفلورامين وكحول
الفيتفلورامين ‎Fenfluramine alcohol‏ وتم خفض الطور العضوي. تمت إضافة الماء المنقى وتم تعديل الرقم الهيدروجيني إلى < 2 باستخدام هيدروكلوريد مركز وتم فصل الأطوار. تم غسل الطور ‎Sal‏ باستخدام التولوين وتم فحص طور التولوين (في عينة مقارنة العملية رقم 4 ‎In Process‏ ‎((IPC-4) Control No. 4‏ والطور المائي (في عينة مقارنة العملية رقم 5 ‎In Process Control‏ ‎(PCS) No. 5 5‏ لتحديد محتوى الفينفظورامين وكحول الفينغلورامين. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني للمنتج ‎ginal‏ على الطور المائي إلى >10 باستخدام محلول هيدروكسيد صوديوم. تم استخلاص الطور المائي القاعدي باستخدام ميثيل - تيرت- بيوتيل إيثر حتى ملاحظة إزالة فيتفلورامين من الطور المائي بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء (<0.5 مجم/ مل) في عينة مقارنة العملية رقم 6 6 ‎.(IPC-6) In Process Control No.‏ تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ فوق 0 كبريتات صوديوم ‎sodium sulfate‏ والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على قاعدة المنتج الوسيط الخالية من فينفلورامين 1 على هيئة زيت بلون أصفر باهت مختبر لكل من المواصفات الموصوفة هنا التي تظهر بواسطة الرنين المغناطيسي النووي ‎Nuclear magnetic‏ ‎(NMR) resonance‏ أن المادة تحتوي على 2.93 7 تولوين تعطي حصيلة ‎Aad‏ 788.3 بنقاء 98.23 7 بواسطة كروماتوجراف ساتل عالي الأداء )0.67 7 كحول فينفلورامين). الخطوة 2: تكوين الملح (تحضير فينفلورامين هيدروكلوريد) إلى دورق تم شحن إيثانول وأسيتيل كلوريد ‎acetyl chloride‏ تم تقليب المحلول ببطء طوال الليل قبل إضافة أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تم ترشيح هيدروكلوريد في محلول أسيتات إيثيل المشكلة بالمسح داخل دامجانة نظيفة والحفظ للاستخدام اللاحق. إلى الوعاء تمت إضافة قاعدة خالية من فينفلورامين 1 وميثيل - تيرت- بيوتيل إيثر. تم تجميع محلول الفينفلورامين في ميثيل - تيرت- 0 بيوتيل إيثر في دامجانتين قبل تنظيف الوعاء والفحص لتحدد البقايا الجسيمية. تم ترشيح محلول الفينفلورامين بالمسح داخل وعاء والتبريد وإضافة هيدروكلوريد في محلول أسيتات إيثيل للحصول على رقم هيدروجيني نهائي 7-6. تم تقليب الدفعة لمدة 1 ساعة والترشيح. تم تجفيف المنتج تحت التفريغ عند 40 درجة مثوية. تم اختبار المنتج (796.52 حصيلة) لكل في عينة مقارنة العملية رقم ‎(IPC-7) In Process Control No. 7 7‏ له نقاء 799.75 بواسطة كروماتوجراف سائل عالي 5 الأداء وأوضح تحليل الحيز العلوي كروماتوجراف غاز وجود ميثيل - تيرت- بيوتيل إيثر )800
جزءِ بالمليون) وأسيتات إيثيل )150 جزء بالمليون). ثم تم اختبار المنتج لتحديد المواصفات الموضحة هنا . 2- الوصف السردي (الطريقة 2) الخطوة 1: تحضير ‎mil‏ إضافة كيتون ‎sb‏ كبريتيت ‎ketone bisulfite adduct‏ أسيتيك أتهيدريد: 3{ 8 5 ميقل سنارول ل اد ‎ome sone,‏ | يع ميثيل إيميدازوك ‎Fal‏ ‎-١‏ ميثيل إيميدازول ‎DH WaClaseions debe TSR‏ د ل ا 180 متاخ 101930 اممصجي ‎APY‏ كيتون خام 27008 مركب وسيط في الموقع مسر صوديوم ميت يأي كيريتيت عسو صوديوم بأي قريرتات ,3 بابز ماع طقن 0 ‎F.C‏ ‎RR i] 0‏ 8 2 جح ‎I SEE Ri‏ الخ 10113343 30ع1073 تاتج إضافة بأي كبريتيت كيتون 23008 ‎(WIP)‏ كبتون خام 274008 ‎zp‏ وسيط في ‎Edt‏ ‏الإجراء: شحن أنهيدريد أسيتيك ‎«acetic anhydride‏ )8 2 حجم؛ 3.0 بالوزن؛ 5.0 مكافئ) إلى وعاء وددء التقليب . ثم تبريد المحلول إلى -5 إلى 5 درجة مثوية؛ للوصول إلى -4 درجة مثوية . تم شحن 1- ميثيل إيميدازول ‎<1-methylimidazole‏ (0.2 حجم؛ 0.21 بالوزنء 0.5 مكافئ) إلى الخليط عند -5 إلى 5 درجة مثوية . تحذير : طارد جداً للحرارة . حسب الضرورة ‘ تم تعديل درجة الحرارة إلى 0 إلى 5 درجة مثوية. تم شحن حمض زيد إكس 008 ‎<ZX008‏ (1.00 بالوزن» 1.0 مكافئ) إلى الخليط عند 0 إلى 5 درجة مثوية. تحذير: طارد للحرارة. تقليب الخليط عند 0 إلى 5 درجة مثوية حتى > 2.1 7 مساحة حمض ‎ZX008‏ بواسطة تحليل كروماتوجراف سائل عالى ‎el BN j‏ نمطياً 7 إلى 9 ساعات. تم شحن 715 وزث/ ‎Os‏ محلول كلوريد صوديوم ‎sodium‏ ‎chloride solution 15‏ )2.0 حجم) إلى الخليط عند 0 إلى 5 درجة مثوية؛ 60 إلى 90 دقيقة. تحذير: طارد جداً للحرارة حيث سوف يتأخر قليلاً. تم تدفئة الخليط إلى 18 إلى 23 درجة مئوية على مدار 45 إلى 0 دقيقة واستكمال التقليب لمدة أخرى 30 إلى 45 دقيقة عند 18 إلى 23 درجة مثوية. تم شحن ثالثي بوتيل ميثيل الإيثر ‎(TBME) Tert-Butyl Methyl Ether‏ )5.0
حجم؛ 3.7 بالوزن) إلى الخليط وتقليب لمدة 10 إلى 15 دقيقة عند 18 إلى 23 درجة مثوية. تم فصل الطبقة الماثية وحفظ الطبقة العضونة ‎layer‏ عنصمع«ه. تم إعادة استخلاص الطبقة الماثية باستخدام ميثيل ثالثي بوتيل الإيثرء ‎cama 3.0x2)‏ 2.22 بالوزن) عند 18 إلى 23 درجة مثوية مع حفظ كل طبقة عضوية. تم تعديل الرقم الهيدروجيني للطبقة العضوية المجمعة إلى الرقم الهيدروجيني 6.5 إلى 9.0 للوصول إلى 7.0 عن طريق شحن 035720[ وزن محلول هيدروكسيد صوديوم ‎5.3)sodium hydroxide solution‏ إلى 8.3 حجم) عند 18 إلى 23 درجة مثوية. تحذير : طارد للحرارة. تم فصل الطبقة المائية وحفظ الطبقة العضوية. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام #4وزن/ وزن محلول صوديوم هيدروجين كريونات ‎sodium hydrogen carbonate‏ ‎3.0x2) solution‏ حجم) عند 18 إلى 23 درجة مثوية. تم تحديد ‎(sine‏ بقايا حمض ‎ZX008‏ في 0 الطبقة العضوية بواسطة تحليل كروماتوجراف سائل عالي الأداء؛ اجتياز معيار > 0.10 7 مساحة حمض 7272008. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام الماء ‎3.0x2) (all‏ حجم) عند 18 إلى 3 درجة مئوية. تم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض إلى حوالي 2 حجم عند 40 إلى 5 درجة مئوية؛ للوصول إلى 43 درجة مئوية. تم تحديد تجربة وزن/ وزن ل 776008 كيتون ( دبليو أى بي ‎(WIP‏ في الخليط بواسطة تحليل 5 الرنين المغناطيسي النووي البرتوني ‎('H-NMR) Proton nuclear magnetic resonance‏ للمعلومات فقط واحتساب الحصيلة المضمنة من 726008 كيتون ‎(WIP)‏ في الخليط. لاحظ: يمكن إزالة هذه الخطوة من العملية بما أن العملية تكون قوية وتوصل بشكل متسق 80 إلى 0790 حصيلة. تم تصنيع الحصيلة المحققة في شحنات الخطوات التالية. تم شحن ‎—n‏ هبتان ‎n-heptane‏ (4.0 حجم؛ 2.7 بالوزن) إلى الخليط عند 40 إلى 45 درجة مثوية؛ للوصول إلى 43 درجة مثوية. تم تركيز الخليط إلى حوالي 2 حجم عند 40 إلى 45 درجة مثوية؛ للوصول إلى 43 درجة منوية. تم تحديد محتوى ثالثي بوقيل ميثيل الإيثر في الخليط بواسطة تحليل لنثين المتاطيسي اندي ‎es‏ (اجتياز معيار < 5.0 وزن/ وزن ثالثي بوتيل ميثيل الإيثر مقابل 226008 كيتون). تم شحن ‎mn‏ هبتان؛ (2.4 ‎aaa‏ 1.6 بالوزن) عند 40 إلى 45 درجة مئوية؛ للوصول إلى 43 درجة مئوية؛ الوعاء .م. إلى الوعاء 88 تم شحن صوديوم ميتا باي 5 كبريتيت ‎sodium metabisulfite‏ )0.82 بالوزن» 0.88 مكافئ) عند 18 إلى 23 درجة مثوية. إلى الوعاء ‎GB‏ تم شحن محلول من صوديوم هيدروجين كريونات؛ (0.16 بالوزن؛ 0.4 مكافئ) في
الماء المنقى» شفرة آر إم 0120 8240120 (2.0 حجم) عند 18 إلى 23 درجة مئوية يلي ذلك شطف خطي باستخدام الماء المنقىء شفرة 8240120 (0.4 ‎(pas‏ عند 18 إلى 23 درجة مثوية. تحذير: تصاعد غاز. تم تسخين محتويات الوعاء 3 إلى 40 إلى 45 درجة مثوية؛ للوصول إلى 3 درجة ‎dag‏ تم شحن المحتويات من الوعاء م إلى الوعاء 3 يلي ذلك شطف خطي مع د- هبتان» (0.8 حجم؛ 0.5 بالوزن) عند 40 إلى 45 درجة مثوية؛ للوصول إلى 43 درجة مئوية. تقليب الخليط لمدة 1 إلى 1.5 ساعة عند 40 إلى 45 درجة متوية؛ للوصول إلى 43 درجة ‎Agia‏ ‏تم شحن «- هبتان» شفرة ‎of JT‏ 0174 8340174 (3.2 حجم؛ 2.2 بالوزن) إلى الخليط مع ترك درجة الحرارة لتبرد إلى 18 إلى 45 درجة مئوية عند نهاية الإضافة. تم تبريد الخليط إلى 18 إلى 3 درجة ‎Augie‏ عند ‎Lui‏ معدل ثابت على مدار 45 إلى 60 دقيقة. تقليب الخليط عند 18 إلى 0 23 درجة مثوية لمدة 1.5 إلى 2 ساعة. تم سحب عينة من الخليط لتحديد محتوى بقايا 276008 كيتون بواسطة تحليل الرنين المغناطيسي النووي البرتوني؛ (اجتياز معيار > 710.0 مول؛ تم استهداف 75.0 مول ‎ZX008‏ كيتون مقابل 8 ناتج إضافة كيتون باي كبريتيت ‎(ketone bisulfite adduct‏ تم ترشيح الخليط وغسل بالملاط ‎dime‏ المرشح ‎filter-cake‏ باستخدام «- هبتان» ‎2.0x2)‏ حجم؛ 1.42 بالوزن) عند 18 5 إلى 23 درجة مثوية. المادة الصلبة الجافة عندما يصل إلى 23 درجة مئوية حتى يكون محتوى ‎oll‏ > 10.0 #وزن/ وزن الماء بواسطة تحليل كيه إف ‎KF‏ وفقاً لكاشف ايه كيه إكس ‎AKX‏ ‏على الأقل 16 ساعة. تم تحديد تجربة وزن/ وزن للمفصول ناتج إضافة كيتون ‎slo‏ كبريتيت 8 بواسطة تحليل الرئين المغناطيسي النووي البرتوني واحتساب الحصيلة المضمنة من ناتج إضافة كيتون باي كبريتيت ‎ZX008‏ ‏0 الحصيلات والسمات: تم تلخيص الحصيلة من دفعة توضيح المرحلة 1 في الجدول أدناه. المدخلات: 1700.0 جم ‎councorr‏ حمض» 799.50 مساحة (كيو ‎«QC gs‏ كروماتوجراف سائل عالي الأداء)؛ لم يتم كشف 2-أيزومر» 4- أيزومر 70.02 مساحة؛ بي آر تي1.58 ‎RRT1.58‏ ‏(غير ملاحظ سابقاً) 70.48 مساحة وفقاً للطريقة التحضيرية. تم تلخيص البيانات التحليلية في الجدول 11 أدناه. 5 الجدول 1أ: الجدول للحصيلات المفصولة لدفعة توضيح الخطوة 1
٠ 4 7 ٠ ‏وزن مساحة‎ .Corr ‏المرجع ت ت‎ ‏لين (كروماتو‎ (th”) | ‏سم.‎ $ ‏المغناطيسي جراف‎ #*
Jiu | 8# ‏عالى‎ *# (#2 ‏الأداء‎ ‎(QC ‏كيتون خام‎ ‏على هيئة‎ 150 1700. | ‏الدفعة‎ ‏محلول ثالثي‎ 450 | 89.1 | 1 - 20 A ‏بوتيل ميثيل‎ = ‏الإيثر‎ ‏ناتج إضافة‎ ‏الدفعة .1500 171 77.8 باي كبريتيت‎ 98.15 | 76.0 ‏دوم | 1جم | 6.1 فقط‎ ‏ب‎ ‏الخطوة 2: تحضير كيتون‎ ‏و انا‎ OH ‏تولوين‎ CF. / ‏لبي‎ NaOH ‏تب . 07 يتور ينح‎ ‏ام‎ ً © ‏ينا‎ ‎Ma ‎WW = ‏جرع‎ RW = Yor
CoH ‏تاياي‎ Caghafal
THODE ‏نأتج إضاقة بأي كبريتبت كيتون‎ 23008 Ls ‏حجم؛ 4.3 بالوزن) » والماء المنقى؛ (0. 5 حجم) إلى الوعاء‎ 5 .0( stoluene ‏الإجراء: شحن تولوين‎ ‏ويدء التقليب. حسب الضرورة ؛ تم تعديل درجة الحرارة إلى 18 إلى 3 درجة مثوية وشحن‎ 5 ‏ناتج إضافة كيتون باي كبريتيت» (1.00 بالوزن مخصص ل #وزن/ وزن تجرية) إلى‎ 8 ‏الخليط عند 18 إلى 23 درجة مئوية. تم شحن 035720[ وزن محلول هيدروكسيد صوديوم إلى‎
— 8 4 — الخليط عند 18 إلى 23 درجة مئوية بتعديل الرقم الهيدروجيني للخليط إلى الرقم الهيدروجيني 8.0 إلى 12.0؛ للوصول إلى 9.0 (0.5 إلى 1.0 حجم). تم فصل الطبقة المائية السفلية وحفظ الطبقة العضوية العلوية. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام الماء ‎«oul‏ )3.0 حجم) عند 18 إلى 23 درجة مئوية. تم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض إلى حوالي 2 حجم عند 45 إلى 50 درجة مثئوية 13 للوصول إلى 48 درجة مثئوية . تم شحن ميثانول؛ (5.0 ‎cana‏ 4.0 بالوزن) إلى الخليط عند 45 إلى 50 درجة ‎gic‏ للوصول إلى 48 درجة متوية. تم إعادة تركيز الخليط تحت ضغط منخفض إلى حوالي 2 حجم عند 45 إلى 50 درجة مئوية؛ للوصول إلى 48 درجة ‎(Augie‏ تم ‎sale]‏ الخطوات 7 و8 مرة واحدة قبل استكمال الخطوة 9. تم تبريد الخليط إلى 18 إلى 23 درجة متوية. تم تصفية الخليط في اسطوانة مغلفة؛ 0 بحجم مناسب يلي ذلك شطف خطي بالميثانول (1.0 حجم؛ 0.8 بالوزن) عند 18 إلى 23 درجة مئوية. تم تحديد تجربة وزن/ وزن ل ‎ZX008‏ كيتون ‎(WIP)‏ في الخليط بواسطة تحليل ‎eet oh‏ اد 24« واحتساب الحصيلة المضمنة من 776008 كيتون ‎(WIP)‏ في الخليط. تم تحديد محتوى التولوين في الخليط بواسطة تحليل الرنين المغناطيسي النووي البرتوني. الحصيلات والسمات: تم تلخيص الحصيلة للدفعة التوضيحية للخطوة 2 في الجدول 1ب أدناه. 5 المدخلات: 1200.0 جم «ه». ناتج إضافة كيتون باي كبريتيت» 76.0 #وزن/ وزن التجرية (الرنين المغناطيسي النووي باستخدام دي ‎al‏ بي ‎DMB‏ كمعيار داخلي في ‎GAS 1 .00) «(ds-DMSO‏ 0 بالوزن ‎corr‏ لتجربة وزن/ وزن) لاحتساب المدخلات. الجدول 1ب: جدول للحصيلات المفصولة للدفعة التوضيحية من الخطوة 2 #وزن/ وزن #” مساحة حصيلة (الرنين إ: مدخلات | مخرجات (كروماتوجراف ‎١ .7‏ المغناطيسى التعليقات ‎١١ .Corr .Corr‏ سائل عالى رتس | ‎Ce‏ ‎(QC «sl‏ البرتوني) * 00 858.15 الكيتون 108.3 255 99.31 جم جم المنقى
الخطوة 3: تحضير خام فينفلورامين.هيدروكلوريد ‎Cow 50 H H‏ بلع 186 ض ‎YY dey a Rea NL‏ ‎conc.
HEI =F ih‏ ديوع تراي أسيتوكسي. ردك = ‎MAY‏ ا ست ‎SH‏ امال “ييا ‎spies‏ أمين.114-1 ام ‎Ean‏ فيتقلورامين حرة ‎Gos‏ 21008 الإجراء: شحن 776008 كيتون (ه». للتجرية؛ 1.00 بالوزن؛ 1.00 مكافئ مفصول على هيئة محلول في ميثانول في المرحلة 2) إلى وعاء. تم شحن ميثانول» شفرة 8140036 (5.0 حجم؛ 4.0 بالوزن) إلى الخليط عند 18 إلى 23 درجة مئوية. تم تبريد المحلول إلى 0 إلى 5 درجة مئوية. تم شحن 70 بالوزن 7 محلول إيثيل أمين مائي ‎aqueous ethylamine solution‏ )1.3 حجم؛ 1.6 بالوزن؛ 4.0 مكافئ) إلى الخليط عند 0 إلى 10 درجة مئوية؛ على ‎Jae‏ 15 إلى 30 دقيقة؛ يلي ذلك شطف خطي مع ميثائول (1.0 ‎cana‏ 0.8 بالوزن). تم تدفئة الخليط إلى 15 إلى 20 درجة مئوية وتقليب الخليط لمدة ‎gal‏ 60 إلى 70 دقيقة عند 15 إلى 20 درجة مئوية. تم تعديل الخليط 0 إلى 15 إلى 18 درجة مئوية إن كان مطلوباً؛ للوصول إلى 15 درجة مثوية. تم شحن صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد ‎sodium triacetoxyborohydride‏ )2.4 بالوزنء 2.25 مكافئ) إلى الخليط في تقريباً 10 أجزاء؛ مع حفظ الخليط عند 15 إلى 20 درجة مئوية؛ للوصول إلى 17 درجة مثوية. والاستمرار لفترة إضافية 1.5 إلى 2 ساعة. تحذير: طارد للحرارة. تقليب الخليط عند 5 إلى 20 درجة مئوية حتى الاكتمال بواسطة تحليل كروماتوجراف سائل عالي الأداء؛ اجتياز 5 معيار > 73.0 مساحة 276008 كيتون؛ نمطياً 2 إلى 3 ساعات. تم تعديل الرقم الهيدروجيني للخليط إلى الرقم الهيدروجينيم>12 عن طريق شحن #20وزن/ وزن محلول هيدروكسيد صوديوم ‎Ske‏ (5.0 إلى 6.0 حجم) إلى الخليط عند 15 إلى 40 درجة ‎Agia‏ والاستمرار لفترة إضافية 10 إلى 30 دقيقة. تحذير : طارد للحرارة. حسب الضرورة؛ تم تعديل درجة الحرارة إلى 18 إلى 23 درجة مئوية. تم استخلاص الخليط باستخدام تولوين ‎cana 3.0x3)‏ 2.63 بالوزن) عند 18 إلى 0 23 درجة مثئوية؛ تم حفظ وتجميع الطبقة العضوية العلوية بعد كل استخلاص. تم غسل الطبقة العضوية المجمعة باستخدام الماء المتقى؛ (1.0 حجم) عند 18 إلى 23 درجة ‎Agia‏ تسخين الخليط إلى 40 إلى 50 درجة مئوية؛ للوصول إلى 48 درجة مئوية. تم تركيز الخليط تحت ضغط
منخفض عند حجم ثابت مع حفظ حوالي 5 حجم عن طريق شحن الطبقة العضوية عند تقريباً نفس معدل التقطير عند 40 إلى 50 درجة ‎sia‏ للوصول إلى 48 درجة مثوية. تم تبريد الخليط إلى 8 إلى 23 درجة مثئوية. تم شحن الماء المنقى )10.0 حجم) إلى الخليط عند 18 إلى 23 درجة مئوية. تم تعديل الرقم الهيدروجيني للخليط إلى 0.1 > الرقم الهيدروجيني > 1.5 عند 18 إلى 23 درجة مئوية عن طريق شحن حمض هيدروكلوريك مركز ‎«concentrated hydrochloric acid‏ 0.5
حجم. بدون تأخير عن هذه الخطوة حتى التعادل. تم فصل الطبقات عند 18 إلى 23 درجة ‎Augie‏ مع حفظ الطبقة الماثية السفلية ‎bottom aqueous‏ ‎layer‏ تم غسل الطبقة المائية باستخدام تولوين؛ )3.0 ‎cana‏ 2.6 بالوزن) عند 18 إلى 23 درجة مئوية مع حفظ الطبقة المائثية. تم تعديل الرقم الهيدروجيني للطبقة المائية إلى الرقم 0 الهيدروجيني>12 عن طريق شحن 535720[ وزن محلول هيدروكسيد صوديوم عند 18 إلى 23 درجة ‎she‏ 0.8 إلى 0.9حجم. تحذير: طارد للحرارة. تم شحن ثالثي بوتيل ميثيل ‎AY‏ شفرة ‎JT‏ ‏إم 0002 ‎cana 2.0( RM0002‏ 1.5 بالوزن) إلى الطبقة المائية الأساسية. تم فصل الطبقات عند 8 إلى 23 درجة مئوية مع حفظ الطبقة العضوية العلوية. تم إعادة استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎AG‏ بوتيل ميثيل الإيثر ‎aaa 2.0x2)‏ 1.52 بالوزن) عند 18 إلى 23 درجة مئوية 5 مع حفظ الطبقات العضوية. تم غسل الطبقة العضوية المجمعة باستخدام الماء المنقى» ‎1.0x2)‏ ‏حجم) عند 18 إلى 23 درجة مثوية. يتم تركيز الطبقات العضوية ‎organic layers‏ المجمعة تحت ضغط منخفض عند 40 إلى 50 درجة مثوية؛ للوصول إلى 48 درجة مئوية إلى حوالي 3حجم. تم تحديد محتوى بقايا التولوين بالخليط بواسطة تحليل الرنين المغناطيسي النووي البرتوني. تم سحب ‎die‏ لتحديد محتوى بقايا الماء بواسطة تحليل ‎(KF‏ كاشف ‎AKX‏ تم شحن ثالثي بوتيل ميثيل 0 الإيثر (8.7 حجم؛ 6.4 بالوزن) إلى الخليط عند 40 إلى 50 درجة مئوية. تم تبريد المحلول إلى 0 إلى 5 درجة مئوية؛ للوصول إلى 2 درجة مئوية. تم ‎(ad‏ حمض هيدروكلوريك مركز )0.54 ‎cana‏ 0.46 بالوزن) مع حفظ درجة الحرارة <15 درجة مثوية. تحذير: طارد للحرارة. تم الشقطف الخطي باستخدام ثالثي بوتيل ميثيل الإيثر (1.0 ‎cana‏ 0.7 بالوزن). حسب الضرورة؛ تم تعديل درجة الحرارة إلى 0 إلى 10 درجة ‎Augie‏ وتقليب الخليط عند 0 إلى 10 درجة مئوية لمدة إضافية 5 2 إلى 3 ساعات. تم ترشيح الخليط وغسل عجينة المرشح باستخدام ثالثي بوتيل ميثيل الإيثر ‎4.4x2)‏ حجم؛ ‎3.3x2‏ بالوزن) عند 0 إلى 10 درجة مئوية. تم تجفيف المادة الصلبة عندما يصل
— 1 5 — إلى 40 درجة مئوية حتى يكون محتوى ثالثي بوتيل ميثيل الإيثر < #0.5وزن/ وزن ثالثي بوتيل ميثيل الإيثر بواسطة تحليل الرنين المغناطيسي النووي البرتوني. 4 إلى 8 ساعات. الحصيلات والسمات: تم تلخيص الحصيلة لدفعة توضيح الخطوة 3 في الجدول 1ج أدناه. المدخلات: 856.8 جم ‎corr‏ كيتون» 744.2 وزن/ وزن التجربة (الرنين المغناطيسي النووي؛ باستخدام تي سي إن بي 10113 كمعيار داخلي في ول60)؛ (1.00 مكافئ» 1.00 بالوزن 6017. عالي الأد اء لوني نموذجي لتحضير فينفلورامين هيدرو كلوريد خام (210 نانو متر امتصاص أشعة فوق بنفسجية). الجدول 1 ‎z‏ : جدول للحصيلات المفصولة لدفعة توضيح الخطوة 3 ‎[List‏ ‏وزثن 7 مساحة حصيلة الرقم / المدخلات | مخرجات )92 | (كروماتوجراف ‎Corr‏ 0 التعليقات المرجعى | ‎.Corr Corr‏ / المغناطيسي سائل عالي ا )07( | , ‎J‏ ‏لعف | الأداء» ‎(QC‏ ‏#2( #* ‎٠ *‏ امين الدفعة | 856.8 | 836.31 قاعدة حرة 853 | 442 99.15 ‎Al‏ | جم جم (المركب الوسيط في الموقع) 84.0 ‎Bly‏ على ناتج إضافة الدفعة ‎os i‏ 880.7 يون | 99.5 100.00 فينفلورامين. هيد روكلوريد ‎A2‏ ‏باي خام ‎shall)‏ 4.153( كبريتيت )77.6
— 2 5 — الكيتون المنقى) الجدول آد: ‎eli‏ الفينفلورامين هيدرو كلوريد الخام بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء (انظر الشكل 2( _ وصف الفناة المعالجة دي أيه دي أيه يو سى اتش 1 1 ‎DAD AUCh‏ العينة 0 1 2 بي دبليو 4 ب« نتائج القمة الاسم ‎RelRT | RT‏ | المساحة | الارتفاع | ‎dui‏ | تحلل | عدد ألواح | ‎EP‏ 7 يو ‎at | | use fuse]‏ إس بي ‎us‏ ‎P‏ ‎bE 746 fees) ١‏ 2 و 7.68 فينفلورامين 3 فيتفلورامين | 8.67 1.000 | 3789064 | 778178 | 1.7 6 | .2549 | 99.15 8 4 4 8.5 فينفلورامين حمض 12.93 ‎ZX008‏ ‏7 كحول 14.16 | 1.633 15266 2972 | 13 | 248[ 215040 | 87 0.40 8 | 14.83 كيتون فيتفلورامين ‎١‏ 15.55 أسيتاميد نان ‎EEE‏ ‏ان اا لمن 0 ‎CL‏ الا اذا لل
‎I A a 0 =)‏ | | ل الخطوة 4.2: بلورة فيتفلورامين هيدرو كلوريد صم ‎TEME/EIOH Fal am A‏ صب 1 ‎Fl‏ ‏دم ‎wos.
JT‏ ا آي ما ما قبتقلورامين.11©1 قيتفلورامين.1561 اام الإجراء: شحن فينفلورامين.هيدروكلوريد (خام) )1.00 بالوزن؛ 1.0 مكافئ) وثالثي بوتيل ميثيل الإيثر (10.0 حجم؛ 7.4 بالوزن) إلى الوعاء ويدء التقليب. تم تسخين المعلق إلى الإرجاع )50 إلى 58 درجة مئوية). تم شحن إيثانول )5.0 ‎ana‏ 3.9 بالوزن) مع حفظ درجة الحرارة عند 50 إلى 58 درجة مثوية. تمت إضافة فترة زمنية 20 دقيقة. تم التقليب عند 50 إلى 58 درجة مثوية لمدة 5 إلى 10 دقائق وفحص الذوبان. تم تقليب المحلول عند 50 إلى 58 درجة مئوية لمدة 5 إلى 10 دقائق؛ للوصول إلى 54 إلى 58 درجة مئوية. تم تصفية خليط التفاعل خلال مرشح 0 _مباشر 0.1 ميكرو متر عند 54 إلى 58 درجة مئوية؛ يلي ذلك شطف خطي مع ثالثي بوتيل ميثيل الإيثر (1 حجم؛ 0.7 بالوزن). تم تبريد المحلول إلى 48 إلى 50 درجة مئوية. تم شحن فينفلورامين.هيدروكلوريد» شفرة ‎al‏ بي 0188 100188 )0.01 بالوزن). تم التحقق من البلورة. تم السماح بتبريد المعلق إلى 15 إلى 20 درجة مئوية؛ تم استهداف 17 درجة مئوية على مدار 5 إلى 5 ساعة بمعدل ثابت تقريباً. تقليب الخليط عند 15 إلى 20 درجة مئوية؛ تم استهداف 17 درجة 5 مثوية لمدة 2 إلى 3 ساعات. تم ترشيح الخليط وغسل عجينة المرشح باستخدام ثالثي بوتيل ميثيل الإيثر مصفى (3.0*2 ‎2.2x2 cana‏ بالوزن) عند 5 إلى 15 درجة مئوية. تم تجفيف المادة الصلبة عندما يصل إلى 40 درجة مئوية حتى يكون محتوى ثالثي بوتيل ميثيل الإيثر > 5 وزن/ وزن ثالثي بوتيل ميثيل ‎HAN‏ ويكون محتوى الإيثانول <#0.5وزن/ وزن إيثانول بواسطة تحليل الرنين المغناطيسي النووي البرتوني. 4 إلى 8 ساعات. تم تحديد ‎dad‏ وزن/ وزن 0 للقفينفلورامين.هيدروكلوريد المفصول بواسطة تحليل الرنين المغناطيسي النووي البرتوني. الحصيلات والسمات: تم تلخيص الحصيلة للدفعة التوضيحية للمرحلة 4 في الجدول 1ه أدناه. المدخلات: 750.0 جم «دوعدن. فينفلورامين.هيدروكلوريد ‎ala‏ )1.00 مكافئ» 1.00 بالوزن
— 4 5 — ‎(-uncorr‏ لاحتساب المدخلات. يوضح الشكل 3 مخطط كروماتوجراف سائل عالي الأداء لوني نموذجي من عينة فينفلورامين هيدرو كلوريد مبلورة (210 نانو متر امتصاص آشعة فوق الجدول 1ه: جدول للحصيلات المفصولة للدفعة التوضيحية للمرحلة 4 كروماتوجراف حصيلة | ساتل ‎Ge‏ ‏مدخلا( : = جا" ¢ . ‎UnCorr ١‏ الأداء (7 التعليقات ‎UnCorr | .UnCorr‏ ‎(th’ )‏ المساحة؛ ‎(Qc‏ ‏750.0 ‏608.0 81.1 100.00* جم فينفلورامين.هيدروكلوريد
5- عينات المقارنة أثناء العملية يلخص الجدول 2 عينات المقارنة أثناء العملية ‎(IPCs) in-process controls‏ بواسطة رقم عينة المقارنة أثناء العملية كما هو مذكور فى الإجراءات السردية المستخدمة أعلاه للعملية 1. الجدول 2: | عينات المقارنة أثناء العملية المنفذة أثناء العملية 1 رقم عينة وصف خطوة المقارنة العينة ‎deal‏ | الطريقة معيار القبول ٍِ اذ 4 ليو أثناء الضرورية العملية كروماتوجراف | إن إم تي ‎NMT‏ ‏خليط اكتمال ‎١‏ ‏1 1 سائل ‎Je‏ | 73.0 كيتون ‎١ Jeti‏ التفاعل © ‎BEN‏ )1( طور كروماتوجراف | تسجيل النسبة 2 1 النقاء الاستخلاص سائل ‎Lad ١ Je‏ لقاعدة
— 5 5 — المائى الأداء خالية من ‎٠ of >‏ امين وكحول ‎٠ of >‏ امين تسجيل النسبة المئوية لقاعدة طور كروماتوجراف خالية من 3 1 | الاستخلاص | النقاء | سائل ‎Se‏ ‏العضوي الأداء وكحول ‎٠ 14d‏ امين تسجيل النسبة المئوية لقاعدة طور كروماتوجراف خالية من 4 1 |الاستخلاص | النقاء | سائل ‎Se‏ ‎٠ of > ٍ‏ امين العضوي الأداء وكحول ‎٠ 14d‏ امين إن إل تي ‎NLT‏ ‏798.0 ‏طور كروماتوجراف | فينفلورامين 1 ا لاستخلاص النقاء سائل عالي هيدروكلوريد المائي الأداء إل تي ‎LT‏ ‏0ل كحول ‎٠ 14d‏ امين طور كروماتوجراف | تسجيل النسبة ‎١ 1‏ الاستخلاص ‎١‏ التقاء سائل ‎Ld | le‏ لنتيجة المائى الأداء فينفلورامين
هيدروكلوريد كحول بقايا المذيبات بواسطة ‎Ol‏ ‏المغناطيسي ‏النووي البرتوني إيثانول ‎NMT‏ ‏0 وزنا وزن أسيتات إيثيل الرنين 7 70.50 خليط المغناطيسي | وزن/ وزن 7 2 النقاء ‎١‏ ‏التفاعل النووي ميثانول 111,11 البرتوني 0 وزن وزن تولوين ‎NMT‏ ‏0 وزن/ وزن ميثيل - تيرت- بيوتيل إيثر 7 70.50 وزث/ وزن 6- المواد البادئة
— 7 5 — يقدم ذلك ‎hall‏ معلومات وعينات مقارنة للوصف للمواد البادئة المستخدمة لإنتاج الموارد السريرية للفينفلورامين لكل طريقة موضحة في هذه الوثيقة. الجدول 3: ‎of gall‏ 25300 خلال الطريقة 1 الاسم الكيميائي [رقم خدمة | الخ رقم سم البنية المصدر الاختصار الشفرة طوة الكيميائي] 1 (تراي فلورو ميثيل)- فينيل أسيتون -1 كيتون ‎Fs Me‏ ‎Fluorochem 6 (3-‏ | 1 ‎(Trifluoromethy‏ ) 1 ( -(1 ‎phenylacetone‏ ‏]8-39-21906[ ‏إيثيل أمين إيثيل )2770 الماء) | ‎Alfa Aesar EtNH2‏ | 1 ‎١‏ أمين [7-04-75] الجدول 4: المواد البادئة عن طريق الطريقة 2 الاسم الكيميائي [رقم خدمة | الخ رقم سم البنية المصدر الاختصار الشفرة طوة الكيميائي] 3-(تراي فلورو ‎OH‏ 2 ‎aan )‏ ميثيل)- 0 سيتم تحديده 1 ‎(al)‏ ‏فينيل أسيتيك
— 8 5 — .> _ 3 ‎(Trifluoromethy‏ ‏-(1 ‎phenylacetic‏ ‎acid‏ ‏]9-35-351[ ‏أنهيدريد أسيتيك أتهيدريد ‎١ ٍ Acetic‏ 0 0 ‎Anhydride‏ أسيتيك ‎Ene Nor Me‏ 1 ]7-24-108[ إيثيل أمين إيثيل )2770 الماء) | 2م متنوع 3 ‎١‏ أمين
]7-04-75[ يقدم الجدول 5 قائمة بالمركبات الوسيطة لطريقة التخليق 2. تشارك كلا الطريقتين نفس المركب الوسيط من قاعدة خالية من فينفلورامين (1). يتم معالجة قاعدة خالية من فينفلورامين (1) على هيئة مركب وسيط مفصول في عملية الطريقة 1 مع ذلك تستخدم عملية الطريقة 2 معدة ثابتة
حيث كلاً من الكيتون )2( والقاعدة الخالية من الفينفلورامين 1؛ ‎AS‏ من الزيوت غير المفصولة؛
تتداخل على هيئة محلول ‎pg‏ التحكم بها على هيئة مركبات وسيطة في الموقع . يتم فصل معقد الباي كبريتات (3) على هيئة مادة صلبة بالتالي يكون قابل للمعالجة على هيئة مركب وسيط مفصول ومحرر كما هو. يمكن فصل الفينفلورامين هيدروكلوريد الخام على هيئة مركب وسيط قبل إعادة البلورة.
0 يتم استخدام وصف واستراتيجية اختبار للمركبات الوسيطة. تمت إضافة اختبارات ومعايير قبول إضافية بناءً على مراجعة البيانات من دفاعات الاستقرار الأساسية ودراسات متغير معياري للتحقق من العملية. يتم استخدام معايير مرجعية تحليلية في التمييز الكامل لكل مركب وسيط. تكون طرق كروماتوجراف سائل عالي الأداء لتحديد التجرية والملوثات مشابهة لطريقة تحرير مادة العقار وتكون ‎dalla‏ للدقة؛ أ لإحكام : قابلية التكرار ؛ دقة المركب الوسيط؛ | لانتقائية/ النوعية؛ ‎as‏ الكشف؛
مد التحديد الكمى؛ الخطية؛ النطاق والمتانة.
— 9 5 — الجدول 25 المركبات الوسيطة في الموقع والمفصولة الاسم الكيميائي [رقم خدمة رقم ‎١‏ العينة اسم الشفرة البنية ‎f‏ لاختصا ‎f J‏ لخطوة ‎f‏ لمقارنة الكيميائي] معفد باي معفد ‎sb‏ ف مفصول ‎Ele Me‏ كبريتات من ‎cali p<‏ 3 (مادة يده ]1 ْ ْ 1 كيتون 1 )3( صلبة 1 (تراي فلورو ميثيل)- : : 1 في يل يون | | فطق | وري | يريع" قع )2 2 0 0 [39-21906- (نيت) 8[ قاعدة قاعدة فى ‎H‏ ‎FsC NoMe | ~ sola 0 0‏ فينفلورامين حرة | فينفلورامين 3 الموقع ‎Me‏ ‏]2-24-458[ | حرة )1( (زبت) 1 1 في فينفلورامين | فينفلورامين ) ‎FG Ho‏ الخطوة ‎١‏ الموقع ‎١‏ ~~ 3 هيدروكلوريد ‏ | هيدروكلورد اعن ‎Me ١٠‏ 4 (مادة ]0-82-404[ | دخام صلبة) 7- التمبيز الخواص الكيميائية الفيزيائية لمادة العقار يتم تطوير فينفلورامين هيدروكلوريد على هيئة صورة غير متبلرة أحادية 1. تم تنفيذ دراسة تعدد شكلي وصياغة أولية. تحت نطاق واسع من المذيبات والظروف تم إنتاج المادة البلورية بنفس الصورة متعددة الهيئة 1 بناءً على نمط انحراف أشعة ‎X‏ بمسحوق محدد جيداً وامتصاص حراري
قابل للاتساخن متوافق بواسطة تحليل قياس سعري بفحص متباين. تم تقديم ملخص للخواص الكيميائية الفيزيائية للفينفلورامين هيدروكلوريد من هذه الدراسة أدناه. تتضمن البيانات المجدولة مخطط التباين النموذجي؛ قياسات سعرية بفحص متباين ‎Differential Scanning Calorimetries‏ ‎(DSCs)‏ والصور المجهرية.
تم تمييز مدخلات فينفلورامين هيدروكلوريد (من الفصل الضعيف) لتوفي بيانات مرجعية وأيضاً لتحديد ما إذا كان الملح بنفس الصورة مثل تلك المعرفة من تكوبنات الملح السابقة. يكشف نمط انحراف أشعة ‎X‏ بمسحوق للملح عن مادة صلبة بلورية تطابق بصرياً أنماط الانعكاس التي تم الحصول عليها من بلورة فينفلورامين هيدروكلوريد شكلية وتم تسميتها بشكل اختياري الصورة 1. تعطي مقارنة بيانات ‎PATR-FTIR‏ للملح من الدفعات المختلفة سمات يكون لها تطابق 799.95.
0 يطابق تحليل البيانات الحرارية البيانات السابقة التي تم الحصول عليها سابقاً باستخدام طرد حرارة رئيسي فقط على قمة مخطط حراري قياس سعري بفحص متباين عند 172.3 درجة مئوية تطابق بداية التفكك المحتمل الموضح في مخطط حراري 168. يطابق ذلك أيضاً نقطة الانصهار المسجلة المستشهد بها للمعيار المرجعي. يتضح أن فصل الصورة غير المتبلرة صعباً؛ مع محاولات باستخدام ثلاث طرق مألوفة (تبخير
5 - مذيب سريع؛ ترسيب مضاد للمذيب والتجفيد) كلها تنتج مواد صلبة بلورية بشكل كبير حيث تشارك بشكل وثيق جداً نفس نمط انحراف أشعة ‎X‏ بمسحوق لصورة المدخلات 1. يكشف تحليل الاستقرار للملح بعد أسبوع واحد عند 40 درجة مئوية/70 الرطوية النسبية ‎Relative‏ ‎(RH) humidity‏ ثلاث أسابيع عند 40 درجة مثوية/775 الرطوية النسبية؛ وتحت ظروف الاستقرار الضوئي أن صورة المدخلات 1 تم حفظها بدون ملوثات جديدة ملحوظة عند 70.1 قيمة
0 حدية. تكون النتائج من تحليل دورة تسخين قياس سعري بفحص متباين لفينفلورامين هيدروكلوريد متناسبة مع النتائج المولدة عند حفظ المادة عند 170 درجة مئوية. لم يتم ملاحظة أي حالة بلورة ولم يتم توليد الصورة غير المتبلرة ولكن بخلاف ذلك تم إعادة الصورة 1. يؤدي حفظ فينفلورامين هيدروكلوريد عند تقريباً 170 درجة مئوية لعدة ساعات إلى حدوث حالة
5 صهر وتبخير مع ‎Sale)‏ التجميع والتبريد لتوفير مادة صلبة بلون أبيض. يشير تحليل المادة الصلبة باللون الأبيض بواسطة انحراف أشعة ‎X‏ بمسحوق؛ قياس سعري بفحص متباين و الرنين
المغناطيسي النووي البرتوني إلى عدم حدوث تغيير في الصورة الكيميائية أو الفيزيائية؛ أو النقاء؛ أو التحلل. تثبت دراسات التدهور القسري المنفذة أن فينفلورامين هيدروكلوريد يكون مستقر تحت نطاق من الظروف. ينتج التعديل الحراري للفينفلورامين هيدروكلوريد بشكل متكرر صورة المدخلات 1. 8#- الملوثات ‎(Say‏ أن تكون الملوثات في مادة عقار عبارة عن ملوثات عضوية (ملوثات العملية أو مواد مفتتة متعلقة بمادة عقار)؛ ملوثات غير عضوية (بقايا ملح أو معادن) وبقايا المذيبات؛ يجب تقييم بعض تلك الملوثات بحيث إما تكون أو لا تكون عبارة عن عوامل سامة جينياً. تؤخذ تلك الملوئات في الاعتبار وتتحكم في تحضير الفينفلورامين هيدروكلوريد باستخدام إما خلاصات أو طرق تحليلية 0 متحقق منها لكل من المواصفات أو عن طريق اختبار منفصل 'للمعلومات فقط". تعالج الأجزاء التالية الملوثات الفعلية والمحتملة في فينفلورامين هيدروكلوريد. الملوثات الفعلية وتأهيل دفعة التخليق لا توجد ملوثات مسجلة في دفعات مادة عقار جوانوسين أحادي الفوسفات الحلقي مخصصة للاستخدام في البشر تتجاوز القيم الحدية لتأهيل 1011038 البالغة 70.15 (الجدول 8). تم تعريف 5 الملوثات > 70.1 والتعامل معها كما هو موصوف في 038 1011 ما لم تكون عبارة عن ملوثات سامة جينياً. ملوثات العملية يدرج الجدول 6 الملوثات المحتملة المعروفة التي تظهر من طريقة التخليق. تم التحكم بكل هذه الملوقات لتكون أقل من القيمة الحدية لتأهيل ‎ICHQ3A‏ البالغة 70.15 بواسطة إما تغيرات 0 بالعملية و/ أو التحكم بنقاء مدخلات المادة البادئة. الجدول 6: | ملوثت معروفة محتملة معروفة بفينفلورامين هيدروكلوريد (الطريقة 1)
— 2 6 — له كروماتوجراف ملاحظ في سائل عالي ‎es‏ في دفعات الاسم الأداء - زمن دفعات جوانوسين المصد أحا [رقم خدمة الاختصار الكيميائي] ‎١‏ الاحتجاز ‎[el‏ التطوير . ‎relative‏ > 10.10 الفوسفات ‎retention time‏ | = 7“ الحلقى ‎(RRT)‏ > 70.10 كيتون (2) 0 المادة البادئة أو زمن الاحتجاز لا لا المركب الوسيط | النسبى 0.89 ‎j [9-35-351]‏ كحول فينفلورامين ا زمن الاحتجاز ٍ ب ‎he [4-45-621]‏ النسبي 1.60 = نورفينفلورامين ا زمن الاحتجاز ‎re [6-26-1886]‏ النسبي 1.67 = = 2- فينفلورامين المادة البادئة زمن الاحتجاز لا لا [7-70-172953] (أيزومر) النسبي 0.89 4- فينفلورامين المادة البادئة زمن الاحتجاز 0 نعم نعم ‎(es) [4-15-1683]‏ النسبي 1.02 1-(3-(تراي فلورو ميثيل)- زمن الاحتجاز بنزيل) إيثان أمين منتج ثانوي | النسبي 0.53- نعم نعم ]3-95-90754[ 0.57 !) القيمة الحدية لتطابق 038 ‎(ICH‏ القيمة الحدية للتسجيل ‎(LOQ) Reporting threshold‏ لطريقة كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء هي 70.05. ملوثات التدهور لم يتم ملاحظة أي تغيير في هيئة الملوثات أثناء التخوين طويل المدى بناءً على دراسات التدهور القسري تحت ظروف ‎ICH QIA(R2)‏ للتسخين (مادة صلبة؛ محلول) ‎٠‏ حمض؛ قاعدة؛ أكسدة وظروف استقرار ضوئي 013 ‎ICH‏ (مادة صلبة؛ محلول). يكون الفينفلورامين هيدروكلوريد مستقر لمدة 7 أيام على هيئة مادة صلبة عند 150 درجة مئوية (99.90 7 مساحة أصلية)؛ على هيئة محلول في الماء - أسيتونيتريل عند 70 درجة مئوية (99.73 7 مساحة أصلية)؛ على هيئة محلول في ‎(aan‏ أو قادق أو ظروف حساسة للضوء عند الجو المحيط. تنتج ظروف ‎f‏ لأكسدة 0 فقط (ظروف بيروكسيد9 تدهور فينفلورامين هيدروكلوريد إلى 794.42 بعد 1 يوم من إنتاج مواد
ذات صلة جديدة متعددة عند 717 كل منها تتوافق بواسطة كروماتوجراف سائل-مطياف كتلي ‎(LC-MS) Liquid chromatography—mass spectrometry‏ مع +16 منتج ثانوي من الأكسدة. المواد المتطايرة العضوبة/ بقايا المذيبات يلخص الجدول 11 في جزءٍ تحليل الدفعة المذيبات المستخدمة في العملية والكميات الناتجة الموجودة في مادة العقار. تم التحكم بجميع المذيبات المستخدمة في خطوات جي إم بي ‎GMP‏ ‏عند حدود 03/8 ‎ICH‏ باستخدام طريقة حيز -علوي ‎(HS) Head-Space‏ كروماتوجراف غاز مهيأة الملوثات غير العضوية تطابق المعادن الثقيلة أي من ‎USP‏ <231> أو ‎ICP‏ الطريقة ‎USP‏ <233> بالإضافة إلى ‎ICH‏ ‎.Q3D 10‏ ‎cll slall‏ السامة جينياً لم تكن أدلة ‎ICH‏ رقم ‎Q3B 5 Q3A‏ كافية لتوفير دليل على الملوثات التي تكون تفاعلية لحمض الديوكسي رببونيوكليك ‎(DNA) Deoxyribonucleic acid‏ تم أخذ دليل وكالة ا لأدوية | لأوروبية ‎(EMA) European Medicines Agency‏ لعام (2006) " ‎Guideline on the Limits of‏ ‎Assessment and " (2014) ICH Guideline M7 3 (EMA 2006) "Genotoxic Impurities 5‏ ‎Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential‏ ‎(ICH Guideline M7) "Carcinogenic Risk‏ في الحسبان في التحكم بالملوثات السامة جينياً المحتملة. يكون لطريقة داي أزونيوم لتحضير كيتون )2( الموصوف في الشكل 5 عيب بسبب التكوين المحتمل للمركبات الوسيطة السامة للجينات التي تظهر على هيئة مركبات محاصرة (على سبيل المثال؛ 17- هيدروكسي أريل ‎=N «N-hydroxyaryl‏ نيتروزامين ‎N-nitrosamine‏ ومركب نيترو ‎(Nitro compound‏ . أدرج ‎Regulatory Toxicology and Pharmacology ) Muller et al‏ 198-211 )2006( 44( مجموعات متناوبة وظيفياً محتملة يمكن أن تكون سامة جينياً. تشير توجيهات وتنظيمات الأمان إلى أن تحليل عملية وتطابق عوامل سامة جينياً محتملة؛ والتحكم بتلك الملوثات عند مستويات فرعية 10 أجزاء بالمليون يكون ضرورياً للأمان. في الغالب تكون إزالة هذه 5 الملوثات و/ أو توضيح غيابها مكلفاً ومستهلك للوقت وفي بعض الأحيان صعب التحقيق تقنياً. ولهذه السبابء يكون اختيار طرق التخليق التي تطوق الاحتمال لتلك المركبات الوسيطة السامة
— 4 6 — مهماً. بسبب المشاكل المحتملة المصاحبة لطريقة داي آزو التى تمت مناقشتها أعلاه؛ بالإضافة إلى مشاكل الأمان المحتملة باستخدام مركبات داي آزو وسيطة (حساسة للصدمة)؛ بالإضافة إلى سمات النقاء الأقل لهذه الطريقة؛ تكون هذه الطريقة أقل تفضيلاً من الطريقة المفضلة للكيتون )2( بد من نيتريل (5). لا تنتج هذه الطريقة أي عوامل سامة جينياً محتملة وتؤدي إلى كيتون بنقاء عالي (2) بعد الفصل بالتقطير أو عن طريق تسلسل ناتج إضافة ملح باي كبريتيت - الحل المائى. على نحو إضافي؛ كانت محاولات إزالة منتجات الأيزومر الثانوية الموجودة في المصادر التجارية للأنيلين ‎Aniline‏ غير ناجحة حيث يوفر تبلور الحمض )4( الناتج من الحل ‎Sd‏ للنيتريل 6 بلورة حمض (4) حيث يمكن تنقيتها لإزالة الأيزومرات مبكراً في التخليق. يتم تفضيل إزالة الملوثات 0 و/ أو الأيزومرات مبكراً في تخليق إذا كان من المعروف أن تلك الملوثات تتبع المنتج النهائي؛ حيث تكون الحاجة لبلورة منتج نهائي عند نهاية تخليق أكثر تكلفة في الفقد وتؤثر على تكلفة السلع بشكل أكبر بكثير من الإزالة المبكرة فى التخليق قبل الاستثمار في المواد الخام على مدار العملية. الجدول 7: الملوتات المحتملة فى تخليق الفينفلورامين ‎EE‏ مح الطريقة | الطريقة | الاختصار 1 2 الكيميائي ‎Fol on | [1‏ لا ‎١‏ المادة | 0-35-3511[ 0 البادئة ‎Or 2‏ المادة | المركب | [39-21906- 0 البادئة | الوسيط 8 ‎FSC Me 4‏ | لا | لمركب | غير متوفر ‎HO 08‏ الوسيط ‎Me 5‏ 0 | ملوثات | ملوثات | [4-45-621] ‎OH‏ ‏محتملة محتملة
— 5 6 — ‎OL‏ ملوثات | ملوثات | [26-1886- ‎Me‏ ‏محتملة | محتملة 6[ ‎CFs H 7‏ ملوثات | ملوثات | [172953- ‎N._ Me‏ 0 محتملة محتملة 70= 7[ لجر ملوثات | ملوثات | [15-1683- ‎FsC Me‏ محتملة محتملة 4[ ‎Ov‏ ملوثات | ملوثات | [95-90754- الجدول 8: تحليلات ‎dads‏ مادة عقار فينفلورامين هيدروكلوريد المظهر * مادة مادة مادة مادة بلون بلون بلون بلون أبيض أبيض أبيض أبيض 0 ‎oh)‏ ألرئين المغناطيسي النووي مطابق | مطابق | مطابق | مطابق البرتوني النقاء (مساحة كروماتوجراف 7 | 99.77 ب ب سائل عالي الأداء 7( التجربة (وزن/ وزن7) * 99.49 | 100.37 | 100.79 | 100.13 أساس غير مائي (كروماتوجراف سائل عالي الأداء)
ري - كروماتوجرا كحول ‎ND ND ND ND‏ ا ا عالي 1-((3- تراي ‎ND ND ND ND‏
الأداء 7) | فلورو ميثيل)
فينيل) أسيتون -(3زتربي | ‎ND‏ | 008 | 007 | 0.13
فلورو ميثيل)-
بنزيل) إيثان أمين
(زمن الاحتجاز
النسبي 0.53-
0.57( ‎iss‏ ‏غاز): جزء ميثيل _ | 597 | 844 | 472 | 800 ‎IEEE 7‏
بيوتيل إيثر أسيتات 115 164 79 150 ل
الم اا المعادن الثقيلة ‎Jia)‏ رصاص) ا >10 >10 = = بالمليون | بالمليون المعادن الثقيلة ‎Syl | TCP‏ <0 | <01 (جزء بالمليون) & الكاد 01 01 ميوم )43 >0.1 | <01 ‎t‏ ‏رصا 0.2 >0.4 ص الكويا >0.1 0.1 لت ‎yal‏ >0.1 | >0.1 بدنوم السيلذ <01 | >01 يوم الفأنا >0.1 >0.1 ديوم تحديد الماء * 1 | 008 | 002 | 003 ‎(Karl Fischer)‏ محتوى الكلوريد بواسطة | 13.19 | 13.09 | 1292[ 1293 المعايرة
— 8 6 — انحراف أشعة ‎X‏ بمسحوق* | الصورة | الصورة 1 | الصورة | الصورة 1 1 1 قياس سعري بفحص | البداية | 169.42[ 169.23 | 169.85 [ 168.70 متباين * درجة درجة درجة درجة مثوية | ‎Ashe‏ | مثوية | مثوية القمة | 172.82[ 171.55 [ 172.22[ 171.97 درجة درجة درجة درجة مثوية | ‎Ashe‏ | مثوية | مثوية حجم الجسيم | 7 متوسط 11 1 | 19 ‎(D) / Malvern‏ ‎١ ١ 0 0" |‏ ‎I‏ لان لان ال ا المت ‎A‏ انك انا اختبارات | إجمالى ‎LT LT se‏ , 100 100 الحد الميكروناء” و جروا ‎[CFU | [CFU‏ الميكروبية * الهوائية جم جم ‎LT LT‏ إجمالي عدد ‎USP‏ : 0 | 100 >61< الخميرة والعف يرة والعفن ‎/CFU | CFU‏ ‎USP‏ ‏<62> جم جم غياب مسببات غياب ‎cle ١‏ المرض © تمت إضافة هذه الاختبارات إلى المواصفات مؤخراً بالتالى تم اختبار الكميات الحالية فقط باستخدام هذا الاختبار.
تم استنتاج هذه الاختبارات من المواصفات بالتالي تم اختبار الكميات التاريخية فقط باستخدام هذا الاختبار. المثال 3 طريقة للحل المائي للنيتريل (5) إلى حمض ‎Oe _ Ce‏
)5( )4( الجدول 9 1 | شحن 3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل أسيتونيتريل (1.0 مكافئ» 1.00 بالوزن) والماء المنقى (5.0 حجم) إلى وعاء وبدء التقليب. 2 ا إذابة هيدروكسيد صوديوم (1.1 بالوزن؛ 5.0 مكافئ) في الماء المنقى (4.0 حجم) عندما يصل إلى 40 درجة مئوية في وعاء تكوين مناسب. تحذير: طارد جداً للحرارة. 3 )| شحن محلول هيدروكسيد الصوديوم المائي إلى الخليط من الخطوة 1 عندما يصل إلى 40 درجة مئوية يلي ذلك شطف خطي باستخدام الماء المنقى؛ شفرة 8110120 (1.0 حجم) عندما يصل إلى 40 درجة مثوية. 4 |تسخين الخليط إلى 75 إلى 85 درجة مئوية؛ يستهدف 80 درجة مئوية على مدار 1 إلى 2 ساعة. ‎+d‏ ا تسخين الخليط عند 80 درجة مئوية حتى > 70.1 مساحة نيتريل بواسطة تحليل كروماتوجراف سائل عالي الأداء؛ متوقع 4 إلى 6 ساعات. كم لدم الى ‎IE‏ ‏7 | تعديل الرقم الهيدروجيني للخليط إلى الرقم الهيدروجيني < 2 عن طريق شحن 6 مولار هيدروكلوريد (متوقع 7.0 حجم) إلى الخليط
[عد قا إلى #7 عة مي يرط ل 0 هيب لياه 15 بي 09 ب عد 8 إلى ‎oT)‏ ‏ترشيح وغسل عجينة المرشح باستخدام الماء المنقى ‎5.0x2)‏ حجم) عند 18 إلى 23 درجة مئوية. 0 | غسل بالملاط عجينة المرشح باستخدام «- هبتان؛ شفرة ‎X 2) RM‏ ‎Ee‏ ‏11+ | تجفيف المادة الصلبة المفصولة عندما يصل إلى 45 درجة مئوية حتى يكون محتوى الماء <.7#0.2وزن/ وزن بواسطة تحليل ‎KF‏ وفقاً ل ‎<MET/AN/0163‏ كاشف ‎AKX‏ ‏3 | شحن الحمض الخام بالمرحلة 1 (1.00 بالوزن)؛ أسيتات إيثيل ‎(aaa 0.75)‏ و«- هبتان (10.5 حجم) إلى وعاء وبدء التقليب. | تبريد الخليط إلى 5 درجة ‎Augie‏ والتعتيق عند 5 درجة مئوية لمدة على الأقل 30 دقيقة. ‎١ 7‏ تجفيف المادة الصلبة المفصولة عندما يصل إلى 45 درجة مئوية حتى يكون محتوى بقايا المذيب واسطة تحليل الرنين المغناطيسي التووي البرتوني <.#0وزن/ وزن أسيتات إيثيل و<.0 #وزن/ وزن «- هبتان. حصيلة متوقعة: 60 إلى 790 غير مصححة 68 إلى 103 توزن/ وزن النقاء المتوقع: 93.00 إلى 99 7 مساحة بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء المثال 4 تقييم المكونات الثانوية المشكلة أثناء تفاعل دايكن-ويست في تحضير كيتون (2)
— 1 7 — تم وصف الملوثات المشكلة أثناء تفاعل دايكن- وبست الكيميائي وإزالتها التالية باستخدام التقطير أو عن طريق فصل منتج الكيتون على هيئة ملح باي كبريتيت. تم عرض الملوثين الأساسيين المكتشفين أدناه. ‎Fall Nor Eo i PRET‏ تا ا ا انه ‎Fa‏ ‎GF i]‏ م ماص ‎LJ | 1S‏ 0 1 منوثات دايمير منلوثات أسيثات ‎RRY 1.10 RRY 134 ١‏ يوضح الجدول 10 جدول بيانات تحليلية لكيتون خام )2( مفصول عن تفاعل دايكن-وبست قبل ‎aay‏ تنقية باي كبريتيت. في البند 1 يكون كيتون ‎ald‏ مفصول مباشرةً عن خطوة دايكن -وست (معالجة باي كبريتيت أولية) بنقاء 761.66 (على سبيل المثال حوالي 762) ويحتوي على 8 (على سبيل المثال» حوالي 72) و74.64 (على سبيل المثال» حوالي 75) على التوالي من الملوثات التي بها أزمنة الاحتجاز النسبي ‎(RRTs) relative retention times‏ 51.20 1.34« 0 حيث تم اقتراحها لتكون ملوثات أسيتات ودايمير ‎(Ae)‏ سبيل ‎(JU‏ المصورة ‎(Del‏ على التوالى. في البند 2 حيث تكون حيث تمثل معالجة باي كبربتيت تالية توجد ملوثات أخرى يتم إزالتها تؤدي إلى نقاء كلي 795.55 (على سبيل المثال» حوالي 796). توفر البنود الأخرى الموضحة في الجدول 10 أمثلة أخرى لتحسين هذه الملوثات بواسطة معالجة باي كبريتيت لخام كيتون دايكن-وبست. يستخدم البندين الأخيرين كيتون فلور كيميائي نقي على هيئة مدخلات إلى 5 خطوة تكوين الملح وإعادة فصل الكيتون بالتالي توضح أن تكوين الملح وإعادة الفصل لا تنتج أي ملوثات ذاتية. على نحو إضافي يوفر استخدام إجراء استخلاص بيكربونات أثناء سير التفاعل تحسين في تقاء التركيبة الناتجة حيث تعمل على إزالة أي حمض غير متفاعل. يظهر الكيتون الخام (2) المصنوع بواسطة طريقة داي آزو تحسينات مشابهة في النقاء عند المعالجة باستخدام باي كبريتيت وفصلها. الجدول 0 1 . بيانات ‎all‏ التحليلي لكيتون خام )2 مفصول عن تفاعل دايكن-وبست قبل ويعد تنقية باي كبريتيت. ‎RRT‏ هي زمن الاحتجاز النسبي (دقيقة) في مخطط لوني. زمن | 09109108 0 | 1.0 | 1.0 1.0 1.0 1.11.1 1.3 1.3 5 | 3 5 0 | 04 | 09 | 2 | 6 |0 5 ا 4 8 الاحد . ‎Ala‏ كيتو نيترد حم ‎BES‏
-2 7- النسبي ‎J O O‏ ض لا البند ‎nd | 61.04 0.0/01. 3 1‏ ا 0.2 0.2 )| 0.2 1.9 6 0.1 8 6 4 9 66 9 9 6 8 4 4 ‎|nd|nd|nd]|0S8 2‏ .95 | 0.3 0.1 00 ا 0.2 0.0 0410.1 | 0.2 2 53 1 4 3 1 0 3 7 ‎nd |nd| nd | nd | 77. | nd | nd | nd | nd 3‏ |6.1(77(00|31 82 2 1 6 6 ‎02103[{00|nd| nd |nd|06| nd |98. | nd | nd | nd | nd 4‏ 82 3 2 0 2 ‎nd | nd | 00 | nd | 72. |0.0| nd | nd | 0.0 5‏ 0.07.1 3.5 .10 8 5 02 2 1 4 8 33 ‎nd | nd | nd | 0 nd | 99 | nd | nd | nd | nd‏ 02101100 49 2 2 1 4 ‎nd | nd | nd| nd | nd | nd nd [98 | nd | nd | 02 1 7‏ | 02 3 35 4 ‎nd | nd | nd | nd‏ ا 99 | ‎nd | nd [nd | nd | nd | nd | nd nd‏ 84 البند 1 (كيتون خام من الطريقة 1)؛ البند 2 (كيتون الطريقة 1 بعد إطلاق باي كبريتيت)؛ البند 3 (كيتون خام باستخدام حمض خام)؛ البند 4 (كيتون باستخدام حمض خام بعد باي كبريتيت)؛ البند 5 (كيتون خام باستخدام حمض بلوري)؛ البند 6 (كيتون خام باستخدام حمض بلوري بعد باي كبريتيت)؛ البند 7 (كيتون خام باستخدام حمض بلوري)؛ البند 8 (فلورو كيتون كيميائي)؛ البند 9 5 (فلورو كيتون كيميائي بعد باي كبريتيت). المتال 5 ‎Me. op?‏ ‎Fat MHz NaNO HX, HO | Fi NS | 1 Me Fal. wy rE‏ ‎i‏ إ ب ‎١‏ ال ‎OF, BF: | Cull, Nabiac [OR‏ =$ يتين 28808 ‎Hal, Heo‏ مركب ‎Sey gy‏ اتوسيل أو -15804 أنبنين طريقة إضافية لتحضير 1-(3- تراي فلورو ميثيل) فينيل - برويان -2- أون تم وضع 35 مل من الماء و45 جم من 37م (ونن/ وزن) حمض هيد روكلوريك ‎le‏ في دورق 0 مجهز بمقلب ‎stirrer‏ وقمع تقطير ‎dropping funnel‏ تمت إضافة 24.25 جرام )0.151 مول)
من ‎—m‏ تراي فلورو ميقيل أنيلين ‎m-trifluoromethylaniline‏ بعد التبريد إلى 10 درجة ‎Lge‏
باستخدام ‎ales‏ ثلج وبعد ذلك؛ عند 5 درجة مثوية؛ تمت إضافة محلول ‎Ale‏ يحتوي على 12.43
جم )0.180 مول) من نيتريت صوديوم ‎sodium nitrite‏ في 150 مل من الماء ببطء. تم تقليب
خليط التفاعل لمدة 30 دقيقة وبعد ذلك تم الصب خلال 30 دقيقة في خليط مكون من 90 مل من
ماء؛ 1.35 جم )0.014 مول) من كلوريد نحاس ‎ccuprous chloride‏ 2.30 جم (0.013 مول)
من كلوريد نحاسي داي هيدرات ‎cupric chloride dihydrate‏ 50 مل من أسيتون « 40.8 جم
(0.300 مول) من صوديوم أسيتات ترأي هيدرات ‎sodium acetate trihydrate‏ و23 جم )0.230
مول) من أيزو برويينيل أسيتات ‎isopropenyl acetate‏ مع حفظ درجة حرارة التفاعل عند 30 درجة
مئوية. بعد 30 دقيقة إضافية من التقليب» تم توصيل خليط التفاعل إلى 20 درجة مئوية.؛ تمت 0 إضافة 50 مل من ميثيلين كلوريد ‎methylene chloride‏ وتم فصل الطبقتين.
يتم فصل الطبقة المائية في حين يتم تركيز الطبقة العضوية تحت تفريغ حتى الحصول على زيت
حيث تمت معالجته باستخدام 35 جم من صوديوم ميتا باي كبريتيت؛ 70 مل من الماء و150 مل
من هبتان تحت التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. تم ترشيح المعلق؛ تم غسل معقد
‎lll‏ كبربتيت على المرشح باستخدام 50 مل من هبتان وبعد ذلك التعليق في خليط من طورين 5 مصووع بواسطة 100 مل من ميثيلين كلوريد و150 مل من 710 (وزن/ حجم) محلول مائي من
‏هيدروكسيد صوديوم. تم فصل الطبقات بعد ساعة واحدة من التقليب عند درجة حرارة الغرفة؛ تم
‏فصل الطور المائي في حين تم غسل الطبقة العضوية بالماء وتبخيرها تحت تفريغ للحصول على
‏كيتون نقي.
‏بالرغم من عناصر الحماية الملحقة؛ يتم تحديد الكشف المذكورة في هذه الوثيقة بواسطة البنود التالية:
‏البند 1- طريقة لتحضير مكون فينفلورامين صيدلاني ‎(Jd‏ تشتمل الطريقة على:
‏() الحل المائي لتركيبة 2-(3- (تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتونيتريل لإنتاج تركيبة حمض
‏2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك؛
‏(ب) تفاعل تركيبة حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك مع أنهيدريد أسيتيك 5 ومحفز لإنتاج تركيبة 1-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) بروبان -2- أون؛ و
(ج) إدخال الأمين بالاختزال على تركيبة 1-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) بروبان -2- أون
باستخدام ‎J)‏ أمين باستخدام عامل اختزال بوروهيدريد لإنتاج تركيبة فينفلورامين.
البند 2- الطريقة وفقاً للبند 1 حيث تشتمل تركيبة 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتونيتريل
على الأقل على 70.2 بالوزن من أيزومرات تراي فلورو ميثيل - فينيل نطاقية ‎trifluoromethyl-‏
.phenyl regioisomers | 5
البند 3- الطريقة وفقاً لأي من البنود 1 و2» حيث يتم تحضير تركيبة 2-(3- (تراي فلورو ميثيل)
فينيل) أسيتونيتريل من تراي فلورو ميثيل بنزين ‎.trifluoromethylbenzene‏
البند 4- الطريقة وفقاً لأي من البنود 3-1؛ تشتمل أيضاً على؛ قبل الخطوة (ب)؛ تنقية تركيبة
حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك لإنتاج تركيبة خالية إلى حدٍ كبير من واحد أو 0 أكثر من أيزومرات تراي فلورو ميثيل - فينيل نطاقية وخالية إلى حدٍ كبير من تراي فلورو ميثيل
بنزالد هيد وبنزالد هيد.
البند 5- الطريقة وفقاً للبند ‎of‏ حيث تشتمل التنقية على بلورة حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل)
فينيل) أسيتيك من التركيبة.
-3(-1 ‏الطريقة وفقاً لأي من البنود 5-1؛ حيث تشتمل الخطوة (ب) على تنقية تركيبة‎ -6 ul ‏فورو ميثيل) فينيل) بروبان -2- أون عن طريق ناتج إضافة باي كبريتيت كيتون.‎ sl) 5
البند 7- الطريقة وفقاً لأي من البنود 6-1؛ حيث تشتمل الخطوة (ب) على تفاعل انتقائي لحمض
2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك في وجود حمض 2-(2-(تراي فلورو ميثيل) فينيل)
أسيتيك غير متفاعل.
البند 8- الطريقة وفقاً لأي من البنود 7-1 حيث تشتمل الخطوة (ب) أيضاً على إزالة أيزومر 0 نطاقي من حمض 2-(2-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك غير متفاعل من تركيبة 1-(3-(تراي
فلورو ميثيل) فينيل) برويان -2- أون.
البند 9- الطريقة وفقاً لأي من البنود 8-1؛ حيث تكون تركيبة الفينفلورامين خام وخالية إلى حدٍ
كبير من: أيزومرات تراي فلورو ميثيل - فينيل نطاقية من فينفلورامين أو ملح منه؛ محفزات معدن؛
المذيبات من الفئة 1 و/ أو الفئة 11 ‎(ICH Q3C)‏ (على سبيل المثال» بنزين» كربون تترا كلوريد؛ 1؛ 2- داي كلورو إيثان ‎¢1,2-Dichloroethane‏ 1؛ 1- داي كلورو ‎1,1-Dichloroethene JU‏ و
أو 1« ؛ 1-تراي كلورو إيثان ‎¢(1,1,1-Trichloroethane‏ ومنتج ثانوي كحولي مختزل.
البند 10- الطريقة وفقاً لأي من البنود 9-1 حيث تكون تركيبة الفينفلورامين خام ويها أقل من 1 بالوزن في إجمالي أيزومرات تراي فلورو ميثيل - فينيل نطاقية من فينفلورامين أو ملح منه. البند 11- الطريقة وفقاً لأي من البنود 10-1 حيث يكون عامل اختزال البوروهيدريد عبارة عن صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد. البند 12- الطريقة وفقاً لأي من البنود 11-1 حيث تكون تركيبة الفينفلورامين خام ويها أقل من
0 بالوزن من منتج ثانوي كحولي مختزل. البند 13- الطريقة وفقاً لأي من البنود 12-1( تشتمل أيضاً على بلورة فينفلورامين أو ملح منه من تركيبة الفينفلورامين. ‎aul‏ 14- الطريقة وفقاً للبند 1 حيث يتم تنفيذ الخطوة (أ) تحت ظروف حمضية ‎Ale‏
0 البند 15- الطريقة وفقاً للبند 14( حيث تكون حصيلة الخطوة (أ) 780 أو أكثر. ‎ull‏ 16- الطريقة وفقاً للبند 1؛ حيث يتم تنفيذ الخطوة (ب) تحت ظروف تتضمن ملامسة تركيبة حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك مع حوالي 0.5 مكافئ من 1- ميثيل إيميدازول وحوالي 5 مكافئ أو أكثر من أنهيدريد أسيتيك في مذيب ضوئي. البند 17- الطريقة وفقاً للبند 16( حيث تكون حصيلة الخطوة (ب) 780 أو أكثر.
5 البند 18- الطريقة وفقاً للبند 1 حيث يتم تنفيذ الخطوة (ج) تحت ظروف تشتمل على ملامسة تركيبة 1-(3- (تراي فلورو ميثيل) فينيل) بروبان -2- أون مع محلول من 770 بالوزن من إيثيل أمين في الماء وحوالي 2.25 مكافئ أو أكثر من تراي أسيتوكسي بوروهيدريد في مذيب ميثانول. ‎aul‏ 19- الطريقة وفقاً للبند 18 حيث تكون حصيلة الخطوة (ج) 780 أو أكثر. ‎aul‏ 20- الطريقة وفقاً للبند 1 حيث يكون لتركيبة الفينفلورامين السمة التالية: على الأقل 780
0 بالوزن من فينفلورامين أو ملح منه؛ أقل من 71 بالوزن من 2- فينفلورامين أو ملح منه؛ أقل من 1 بالوزن من 4- فينفلورامين أو ملح منه؛ وأقل من 710 بالوزن من منتج كحول ثانوي بمحتوى البند 21- الطريقة وفقاً لأي من البنود 20-1 تشتمل أيضاً على تحويل فينفلورامين في تركيبة الفينفلورامين إلى ملح مقبول صيدلانياً من فينفلورامين.
5 البند 22- الطريقة وفقاً للبند 21 تشتمل أيضاً على بلورة الملح المقبول صيدلانياً من فينفلورامين من تركيبة الفينفلورامين.
البند 23- الطريقة وفقاً للبند 22 حيث يكون للملح المقبول صيدلانياً من فينفلورامين سمة النقاء التالية: على الأقل 790 أو أكثر من الملح المقبول صيدلانياً من فينفلورامين؛ أقل من 71 بالوزن من 2- فينفلورامين؛ أقل من 75 بالوزن من 4- فينفلورامين؛ وأقل من 75 بالوزن من منتج كحول ثانوي بمحتوى فينفلورامين منخفض. البند 24- الطريقة وفقاً لأي من البنود 22-20 حيث يكون الملح المقبول صيدلانياً من فينفلورامين عبارة عن فينفلورامين هيدرو كلوريد. البند 25- الطريقة وفقاً لأي من البنود 20-1 تشتمل أيضاً على تنقية قاعدة خالية من فينفلورامين من تركيبة الفينفلورامين. البند 26- الطريقة وفقاً لأي من البنود 25-1 تشتمل أيضاً على تنفيذ فصل كيرالي ‎chiral‏ ‎separation 0‏ لتركيبة فينفلورامين راسيمية لإنتاج تركيبة فينفلورامين غير راسيمية تشتمل على أيزومر فراغي سائد من فينفلورامين. البند 27- الطريقة وفقاً للبند 26( حيث يكون الأيزومر الفراغي السائد من فينفلورامين عبارة عن ‎-N—(S)‏ إيثيل -31-1-(تراي فلورو ميثيل) فينيل]- بروبان -2- أمين ‎(S)-N-Ethyl-1-[3-‏ ‎.(trifluoromethyl)phenyl]-propan-2-amine‏ ‏5 البند 28 الطريقة وفقاً للبند 26 حيث يكون الأيزومر الفراغي السائد من فينفلورامين عبارة عن ‎Jil -17-)(‏ -3[1-1-(تراي فلورو ميثيل) فينيل]- برويان -2- أمين ‎(R)-N-Ethyl-1-[3-‏ ‎.(trifluoromethyl)phenyl]-propan-2-amine‏ ‏البند 29- تركيبة فينفلورامين منتجة وفقاً للطريقة وفقاً لأي من البنود 28-1 البند 30- مكون فينفلورامين صيدلاني ‎Jad‏ يشتمل على ملح مقبول صيدلانياً من فينفلورامين وبه 0 أقل من 70.2 بالوزن في إجمالي الأيزومرات النطاقية تراي فلورو ميثيل. البند 31- مكون الفينفلورامين الصيدلاني الفعّال وفقاً للبند 30 له السمة التالية: على الأقل 790 أو بالوزن من ملح مقبول صيدلانياً من فينفلورامين؛ أقل من 70.2 بالوزن من 2- فينفلورامين؛ أقل من 70.2 بالوزن من 4- فينفلورامين؛ وأقل من 71 بالوزن من كحول فينفلورامين. البند 32- مكون الفينفلورامين الصيدلاني الفعّال وفقاً لأي من البنود 31-30 حيث يتم إزالة 5 مكونات المعدن الثقيل إلى حدٍ كبير أو بالكامل من التركيبة.
البند 33- مكون الفينفلورامين الصيدلاني الفغّال وفقاً لأي من البنود 31-30؛ حيث يتم إزالة المذيبات من الفئة 1 و/ أو الفئة 2 إلى حدٍ كبير أو بالكامل من التركيبة (على سبيل المثال» يكون مكون الفينفلورامين الصيدلاني الفعّال وفقاً لأي من البنود 31-30؛ خالي إلى حدٍ كبير من المذيبات من الفئة 1 و/ أو الفئة 2). البند 34- مكون الفينفلورامين الصيدلاني ‎JU‏ وفقاً لأي من البنود 33-30؛ حيث يتم إزاللة كحول فينفلورامين بالكامل من التركيبة. البند 35- مكون الفينفلورامين الصيدلاني الفغّال وفقاً لأي من البنود 34-30 حيث يتم إزالة بنزالدهيد وتراي فلورو بنزالدهيد إلى حدٍ كبير أو بالكامل من التركيبة. البند 36- مكون الفينفلورامين الصيدلاني الفعّال وفقاً لأي من البنود 35-30 حيث تكون التركيبة 0 غير ‎Bl‏ ‏البند 37- تركيبة صيدلانية؛ تشتمل على مكون الفينفلورامين الصيدلاني الفعّال وفقاً لأي من البنود 36-30 وسواغ مقبول صيدلانياً. يوضح ما سبق فقط مبادئ الاختراع. سوف يكون من المفهوم أنه يمكن لأولئك المهرة في المجال ابتكار تجهيزات متعددة حيث؛ بالرغم من عدم الوصف أو التوضيح بوضوح في هذه الوثيقة؛ تجسد مبادئ الاختراع ويتم تضمينها ضمن فحواه ومجاله. علاوة على ذلك؛ يكون من المقرر تضمين كل الأمثلة والصياغات المشروطة المذكورة هنا بشكل أساسي لمساعدة القارئ في فهم مبادئ الاختراع والمفاهيم التي ساهم بها المخترعون لتعزيز المجال؛ ويتم تفسيرها بأنها غير مقيدة لتلك الأمثلة والشروط المذكورة بالتحديد. علاوة على ذلك؛ من المقرر أن تشتمل كل الحالات هنا التي تتص على المفاهيم؛ وسمات؛ وتجسيدات الاختراع بالإضافة إلى أمثلته الخاصة؛ على ‎AS‏ من المكافئات 0 البنائية والوظيفية ‎lie‏ على نحو إضافي؛ يكون من المقرر أن تتضمن تلك المكافئات ‎IS‏ من المكافئات المعروفة حالياً والمكافئات المطورة في المستقبل؛ أي؛ أي عناصر مطولة تنفذ نفس ‎das‏ بغض النظر عن البنية. لا يقصد تقييد مجال الاختراع الحالي؛ بالتالي؛ بالتجسيدات النموذجية الموضحة والموصوفة في هذه الوثيقة. ‎Yay‏ من ذلك؛ يتم تجسيد مجال وفحوى الاختراع الحالي بواسطة عناصر الحماية الملحقة. 5 قائمة التتابع: ‎TT‏ الحمض )4(
"ب" أنهيدريد أسيتيك 7 إيثيل ‎Ol‏ ‎AU 3‏ "و" دقائق
و فينفلورامين ‎Ju"‏ فينفلورامين 'ح' ]51 ‎ow‏ أنيلين يي" ‎~X=CL-, BFs-, Tosyl‏ او ‎~HSO4‏
مركب ‎gh‏ أزونيوم وسيط ل ‎oss‏ (2) ‎dial‏ ‏ان" تيترو أريل لس" مركب نيترو 5 "ع" 8-نيتروزامين 'ف" آ-هيدروكسي أريل "اص" مركبات جينوتوكسيك وسيطة * ‎CuCl, NaOAc, 11:0. MeOH "5‏

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- طريقة لتحضير مكون فينفلورامين صيدلاني ‎fenfluramine active pharmaceutical J&é‏ ‎dingredient‏ تشتمل الطريقة على: ))( الحل المائي لتركيبة 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتونيتريل -2-3 ‎(trifluoromethyl)phenyl)acetonitrile composition‏ لإنتاج تركيبة حمض 2-(3- (تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك ‎¢2-(3~(trifluoromethyl)phenyl)acetic acid composition‏ (ب)تفاعل تركيبة حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك -2.6 ‎(trifluoromethyl)phenylacetic acid composition‏ مع أنهيدريد أسيتيك ‎acetic anhydride‏ ومحفز ‎catalyst‏ لإنتاج تركيبة 1-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) برويان -2- أون -1-3 ‎¢(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-one composition‏ و ‎Juiz) 0‏ الأمين ‎aminating‏ بالاختزال على تركيبة 1-(3- (تراي فلورو ميثيل) فينيل) برويان - 2- أون ‎1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-one composition‏ باستخدام إيثيل أمين ‎ethylamine‏ باستخدام عامل اختزال بوروهيدريد ‎borohydride reducing agent‏ لإنتاج تركيبة فينفلورامين ‎fenfluramine composition‏ 2- الطريقة وفقاً لخصر الحماية 1 حيث تشتمل تركيبة 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتونيتريل ‎2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetonitrile composition‏ على الأقل على 70.2 بالوزن من أيزومرات تراي فلورو ميثيل - فينيل نطاقية ‎.trifluoromethyl-phenyl regioisomers‏ 3- الطريقة وفقاً لعخصر الحماية 1» ‎um‏ يتم تحضير تركيبة 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتونيتريل ‎2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetonitrile composition‏ من تراي فلورو ميثيل بنزين ‎-trifluoromethylbenzene‏ ‏4- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ تشتمل أيضاً ‎cle‏ قبل الخطوة (ب)؛ تنقية تركيبة حمض 2- (3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك ‎2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetic acid composition‏ 5 لإنتاج تركيبة خالية إلى حدٍ كبير من واحد أو أكثر من أيزومرات تراي فلورو ميثيل - فينيل نطاقية
    ‎trifluoromethyl-phenyl regioisomers‏ وخالية إلى حدٍ كبير من تراي فلورو ميثيل بنزالدهيد ‎trifluoromethylbenzaldehyde‏ وبينزالد هيد ‎.benzaldehyde‏ ‏5- الطريقة ‎iy‏ لعنصر الحماية ‎of‏ حيث تشتمل التنقية على ‎sb‏ حمض 2-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك ‎2-(3(trifluoromethyl)phenyl)acetic acid‏ من التركيبة.
    6- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث تشتمل الخطوة (ب) على تنقية تركيبة 1-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) بروبان -2- أون ‎1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-one‏ ‎composition‏ عن طريق ناتج إضافة باي كبريتيت كيتون ‎ketone bisulfite adduct‏
    7- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل الخطوة (ب) على تفاعل انتقائي لحمض 2- (3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك ‎2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetic acid‏ في وجود حمض 2-(2-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك غير متفاعل 2:0 ‎-(trifluoromethyl)phenyl)acetic acid‏
    8- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل الخطوة (ب) أيضاً على إزالة أيزومر نطاقي من حمض 2-(2- (تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك ‎2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)acetic acid‏ ‎regioisomer‏ غير متفاعل من تركيبة 1-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) بروبان -2- أون -1-6 ‎«(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-one composition‏
    9- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث تكون تركيبة الفينفلورامين ‎fenfluramine composition‏ خام وخالية إلى حدٍ كبير من: أيزومرات تراي فلورو ميثيل - فينيل نطاقية ‎trifluoromethyl-phenyl regioisomers‏ من فينفلورامين ‎fenfluramine‏ أو ملح منه؛
    5 محفزات معدن ‎‘metal catalysts‏ مذيبات من الفئة 1 ‎Q3C)‏ 101)؛ و منتج ثانوي كحولي مختزل ‎reduced alcohol side product‏
    0- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث تكون تركيبة الفينفلورامين ‎fenfluramine composition‏ خام ويها أقل من 71 بالوزن في إجمالي أيزومرات تراي فلورو ميثيل - فينيل نطاقية ‎trifluoromethyl-phenyl regioisomers‏ من فينفلورامين ‎fenfluramine‏ أو ملح منه. 11- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث تكون تركيبة الفينفلورامين ‎fenfluramine composition‏
    خام ويها أقل من 710 بالوزن من منتج ثانوي كحولي مختزل ‎.reduced alcohol side product‏ 2- الطريقة ‎Taig‏ لعنصر الحماية ‎of‏ تشتمل أيضاً على بلورة فينفلورامين ‎fenfluramine‏ أو ملح منه من تركيبة الفينفلورامين ‎fenfluramine composition‏
    3- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يتم تنفيذ الخطوة (ب) تحت ظروف تتضمن ملامسة تركيبة حمض 2-(3- (تراي فلورو ميثيل) فينيل) أسيتيك ‎2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetic‏ ‎acid composition‏ مع حوالي 0.5 مكافئ من 1- ميثيل إيميدازول ‎1-methylimidazole‏ وحوالي 5 مكافئ أو أكثر من أنهيدريد أسيتيك ‎acetic anhydride‏ في مذيب ضوئي ‎-optional solvent‏
    4- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يتم تنفيذ الخطوة (ج) تحت ظروف تشضتمل على ملامسة تركيبة 1-(3-(تراي فلورو ميثيل) فينيل) بروبان -2- أون -1-6 ‎(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-one composition‏ مع محلول من 770 بالوزن من إيثيل أمين ‎ethylamine‏ في الماء وحوالي 2.25 مكافئ أو ‎SST‏ من ‎gli‏ أسيتوكسي بوروهيدريد
    ‎triacetoxyborohydride 0‏ في مذيب ميثانول ‎-methanol solvent‏ 5- الطريقة ‎Lady‏ لعنصر الحماية 1 حيث يكون لتركيبة الفينفلورامين ‎fenfluramine‏ ‎composition‏ السمة التالية: على الأقل 780 بالوزن من فينفلورامين ‎fenfluramine‏ أو ملح منه
    ‏5 أقل من 71 بالوزن من 2- فينفلورامين ‎2-fenfluramine‏ أو ملح منه؛ أقل من 71 بالوزن من 4- فينفلورامين ‎4-fenfluramine‏ أو ملح منه؛ و
    -2ع8- أقل من 710 بالوزن من منتج كحول ثانوي ‎alcohol side product‏ بمحتوى فينفلورامين ‎fenfluramine‏ منخفض . 6- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ تشتمل ‎Load‏ على: تحويل فينفلورامين ‎fenfluramine‏ في تركيبة الفينفلورامين ‎fenfluramine composition‏ إلى ملح
    مقبول صيدلانياً من فينفلورامين ‎‘fenfluramine‏ ‏بلورة الملح المقبول صيدلانياً من فينفلورامين ‎fenfluramine‏ من تركيبة الفينفلورامين ‎fenfluramine‏ ‎ctcomposition‏ حيث يكون للملح المقبول صيدلاتياً من فينفلورامين ‎fenfluramine‏ سمة النقاء التالية:
    0 على الأقل 790 أو أكثر من الملح المقبول صيدلانياً من فينفلورامين ‎‘fenfluramine‏ ‏أقل من 71 بالوزن من 2- فينفلورامين ‎¢2-fenfluramine‏ ‏أقل من 75 بالوزن من 4- فينفلورامين ‎¢4-fenfluramine‏ و أقل من 75 بالوزن من منتج كحول ثانوي ‎alcohol side product‏ بمحتوى فينفلورامين ‎fenfluramine‏ منخفض .
    7- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎Lal Jai io]‏ على تنقية قاعدة ‎LIA‏ من فينفلورامين ‎fenfluramine free base‏ من تركيبة الفينفلورامين ‎fenfluramine composition‏ 8- الطريقة وفقاً لعخصر الحماية 1؛ تشتمل أيضاً على تنفيذ فصل كيرالي لتركيبة فيتفلورامين non- dyer uly ‏لإتنتاج تركيبة فينفلورامين غير‎ racemic fenfluramine composition ‏راسيمية‎ 0 ‏على أيزومر فراغي سائد من فينفلورامين‎ Jai 5 racemic fenfluramine composition .fenfluramine
    ‏ل‎ ‎Fala, OH Me™ 0 Me ~z 0 : ‏لو‎ Me wie ‏مج‎ ‏سرج و‎ No 1 ‏علا‎ ‎“Of ‎0) ‎١ ‏شكل‎
    + 8 ء ‎CEs‏ ‎fi‏ ‎EN 3‏ 1 ‎[Le + | J ! nel‏ ‎a tA J‏ ‎Pte Ei 3‏ لل انس اس 0 ب ال ‎A‏ ‎THY ve‏ 0 اكد كذ د د لد ان ا ‎YY‏ دن نه ‎Agee‏ لدف للدم ا نديد له ‎seen‏ ‎"a‏ ‏شكل ؟
    ‎LY. .‏ ‎«Ve noon‏ ىق ] ُ حب ‎‘a 1‏ ا قد الله م ض ‎TT‏ م ‎Ra‏ ‏ال ‎NA ١‏ ‎chan SN‏ مسي ‎ve AN‏ مت تا اماع م امم الا ا اا ايا الا ا ا ا ا م ال ا ل ا ا ‎LE JE 14, +‏ يا 4 ‎AL & Yo,‏ 0 بخ ا 0 ‎Aye « ١ CIR YY,‏ 0 كه ¥ و )0 ,¥ 8 ‎A im‏ 1 » كل ‎od‏
    — 8 6 — CF, ‏و اي‎ CF,
    QA. Cu 1 27 CHO 2 011 ‏اناك‎ 0 ١ ‏و‎ it 2 i CFy CF, CF he ; i SN (4) SH ENN ‏تت‎ NO, SEN CO,H ~ AN / : CF, 75 8 AM) Fs CF, Qo OQ = NO. ‏ص‎ NH, ji 1 C + ‏شكل‎
    — 8 7 — Me ~, 0 a 0
    - 0. & © il f . Fas if ‏وال‎ NaNQy, HX, Hy Fal Ng X Me FO oY ‏لإا‎ 1 A. H)fo TT ~~ ry ‏رآ‎ Cui, NaOAe ‏الي‎ 0 iat &) 0 A HO. 10 "J > A C F 5G TY ‏ا ل‎ 5 Fa [o4 Tr N « ND) 2 ‏اه ناو‎ N Qs SF iF fey ftom if 1" i ‏سن 2 ف‎ 1 LL} a ° ‏شكل‎
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA518391868A 2015-12-22 2018-06-23 تركيبات فينفلورامين وطرق لتحضيرها ‏ SA518391868B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562271172P 2015-12-22 2015-12-22
PCT/US2016/067856 WO2017112702A1 (en) 2015-12-22 2016-12-20 Fenfluramine compositions and methods of preparing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518391868B1 true SA518391868B1 (ar) 2021-09-08

Family

ID=59065032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518391868A SA518391868B1 (ar) 2015-12-22 2018-06-23 تركيبات فينفلورامين وطرق لتحضيرها ‏

Country Status (25)

Country Link
US (4) US10351509B2 (ar)
EP (3) EP3393655B1 (ar)
JP (3) JP6893213B2 (ar)
KR (1) KR102688278B1 (ar)
CN (2) CN108883399B (ar)
AU (3) AU2016379346B2 (ar)
BR (1) BR112018011777A2 (ar)
CA (1) CA3007286A1 (ar)
DK (2) DK3800177T3 (ar)
ES (2) ES3024232T3 (ar)
FI (1) FI3800177T3 (ar)
HR (2) HRP20250432T1 (ar)
HU (1) HUE053114T2 (ar)
IL (3) IL286391B (ar)
LT (3) LT3393655T (ar)
MX (2) MX391077B (ar)
PL (2) PL3800177T3 (ar)
PT (2) PT3800177T (ar)
RS (1) RS61506B1 (ar)
RU (2) RU2020128323A (ar)
SA (1) SA518391868B1 (ar)
SG (2) SG11201804811WA (ar)
SI (2) SI3800177T1 (ar)
WO (1) WO2017112702A1 (ar)
ZA (1) ZA201803583B (ar)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9549909B2 (en) 2013-05-03 2017-01-24 The Katholieke Universiteit Leuven Method for the treatment of dravet syndrome
AU2016379345B2 (en) 2015-12-22 2020-09-17 Zogenix International Limited Metabolism resistant fenfluramine analogs and methods of using the same
LT3393655T (lt) 2015-12-22 2021-03-25 Zogenix International Limited Fenfluramino kompozicijos ir jų paruošimo būdai
CA3032996A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Zogenix International Limited Formulation for inhibiting formation of 5-ht 2b agonists and methods of using same
WO2019067413A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Zogenix International Limited USE OF A FENFLURAMINE FORMULATION TO REDUCE THE NUMBER AND FREQUENCIES OF CONVULSIVE CRISES IN PATIENT POPULATIONS
US10682317B2 (en) 2017-09-26 2020-06-16 Zogenix International Limited Ketogenic diet compatible fenfluramine formulation
US11571397B2 (en) 2018-05-11 2023-02-07 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating seizure-induced sudden death
US10517841B1 (en) 2018-06-14 2019-12-31 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating respiratory depression with fenfluramine
EP3883555A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Zogenix International Limited Methods of treating rett syndrome using fenfluramine
WO2020112460A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 Zogenix International Limited A method of treating refractory epilepsy syndromes using fenfluramine enantiomers
JP2022548892A (ja) 2019-09-17 2022-11-22 ゾゲニクス インターナショナル リミテッド てんかん患者をフェンフルラミンで治療する方法
WO2021117057A1 (en) * 2019-12-10 2021-06-17 Maithri Drugs Pvt Ltd Polymorph of n-ethyl-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-amine hydrochloride and process for preparation thereof
US11612574B2 (en) 2020-07-17 2023-03-28 Zogenix International Limited Method of treating patients infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
US20240343675A1 (en) * 2021-08-19 2024-10-17 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. An improved process for the preparation of n-ethyl- a -methyl-3-(trifluoromethyl) phenethylamine hydrochloride

Family Cites Families (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR104F (ar) 1960-11-05
US3117160A (en) 1961-07-27 1964-01-07 Pfizer & Co C Aralkylamines
US3198834A (en) 1964-07-27 1965-08-03 Snc Science Union Et Compagnie Optical isomers of trifluoromethylated phenethylamines
GB1254332A (en) 1969-02-27 1971-11-17 Science Union & Cie Amino acids and their derivatives and processes for preparing them
DE2143204C3 (de) 1971-08-28 1979-09-27 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt N-Fluoralkyl-phenylisopropylamin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis
DE2150399A1 (de) 1971-10-09 1973-04-12 Hoechst Ag Neue oxime
GB1413078A (en) 1973-07-27 1975-11-05 Beecham Group Ltd Process for the production of plus-norfenfluramine and plus-fenfluramine and salts thereof
GB1413070A (en) 1973-07-27 1975-11-05 Beecham Group Ltd Process for the production of - norfenfluramine and - fenfluramine and salts thereof
JPS54144347A (en) * 1978-05-02 1979-11-10 Nikken Kagaku Kk 3-(2-fluoro-4-biphenylyl)-2-butanone
US4452815A (en) 1980-06-16 1984-06-05 Massachusetts Institute Of Technology Method of utilizing d,l-fenfluramine for modifying feeding behavior
US4309445A (en) 1980-06-16 1982-01-05 Massachusetts Institute Of Technology d-Fenfluramine for modifying feeding behavior
KR870001541B1 (ko) * 1985-06-14 1987-09-02 미쯔이도야쯔 가가꾸 가부시기 가이샤 에폭시수지 경화용 아미노벤질아민 조성물
US4721823A (en) * 1986-09-19 1988-01-26 Pennzoil Products Company Lubricants comprising novel cyclopentanes, cyclopentadienes, cyclopentenes, and mixtures thereof and methods of manufacture
DE3717434C1 (de) 1987-05-23 1988-09-15 Degussa Verfahren zur Herstellung von m-Trifluormethylphenylacetonitril
KR890003368A (ko) * 1987-08-06 1989-04-14 원본미기재 특정의 치환된 페닐알킬아미노(및 아미노산) 유도체 및 기타 세로토닌농도 저하제로 오심 및 구토를 치료하는 방법
US4857533A (en) 1988-12-15 1989-08-15 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment for autoimmune diseases
HU204497B (en) 1989-10-09 1992-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing phenfluramine
IT1238686B (it) * 1990-02-09 1993-09-01 Lab Mag Spa Procedimento per la preparazione di levo e destro fenfluramina
FR2684552B1 (fr) 1991-12-06 1995-04-28 Adir Utilisation de la d-fenfluramine et de derives de la fenfluramine dans le traitement de l'hypertension chez des sujets insulino-resistants.
US5985880A (en) 1996-06-05 1999-11-16 Delta Pharmaceuticals Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
ATE187436T1 (de) 1993-08-06 1999-12-15 Upjohn Co 2-aminoindane als selektive dopamin-d3-liganden
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5412102A (en) 1994-05-27 1995-05-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Processes for preparing 1-butyl-2-[2'-(2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl]-1H-indole-3-carboxylic acid
DK0762877T3 (da) * 1994-06-03 2001-07-16 Thejmde Trust Meta-substituerede arylalkylaminer og terapeutiske og diagnostiske anvendelser deraf
IT1298349B1 (it) * 1996-05-29 2000-01-05 Alfa Chem Ital Processo per la produzione di 1 - (3-trifluorometil) fenil-propan- 2-one intermedio nella sintesi della fenfluramina
IT1292885B1 (it) 1997-04-28 1999-02-11 Alfa Chem Ital Processo per la produzione degli isomeri (r) ed (s)- alfa -metil-3- (trifluorometil)benzene-etanamina.
EP0920864A1 (en) 1997-12-03 1999-06-09 Pfizer Products Inc. Combination therapy including a specific beta-3 agonist and an anorectic agent
US20020098175A1 (en) 1998-06-16 2002-07-25 Zohoungbogbo Mathias C. Dietetic food composition and dietetic method using such composition
US6045501A (en) 1998-08-28 2000-04-04 Celgene Corporation Methods for delivering a drug to a patient while preventing the exposure of a foetus or other contraindicated individual to the drug
AU779354B2 (en) 1998-12-23 2005-01-20 Orphan Medical, Inc. Microbiologically sound and stable solutions of gamma-hydroxybutyrate salt for the treatment of narcolepsy
US20080103179A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 Tam Peter Y Combination Therapy
US7124031B1 (en) 2000-05-11 2006-10-17 Medco Health Solutions, Inc. System for monitoring regulation of pharmaceuticals from data structure of medical and labortory records
AU2001275095A1 (en) 2000-07-17 2002-01-30 Opt-E-Scrip, Inc. Single-patient drug trials used with accumulated database
US6315720B1 (en) 2000-10-23 2001-11-13 Celgene Corporation Methods for delivering a drug to a patient while avoiding the occurrence of an adverse side effect known or suspected of being caused by the drug
US7585493B2 (en) * 2001-05-24 2009-09-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Thin-film drug delivery article and method of use
CA2446904A1 (en) * 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
US7789039B2 (en) 2001-06-22 2010-09-07 Université Catholique de Louvain Hydrogel beads or capsules as artificial media for insects oviposition and rearing of endoparasitoids
BR0211794A (pt) 2001-07-31 2004-11-03 Wyeth Corp Composição farmacêutica e método para mascarar o sabor de pelo menos um composto farmaceuticamente ativo de sabor desagradável
AUPR732601A0 (en) 2001-08-28 2001-09-20 Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd Methods for the synthesis of amines such as ephedrine and inter mediates
RU2317104C2 (ru) * 2001-09-24 2008-02-20 Импиэриэл Инноувейшнс Лимитид Способ модификации пищевого поведения и применение pyy или его агониста в качестве средства для модификации пищевого поведения
BR0212985A (pt) 2001-09-24 2005-08-30 Imp College Innovations Ltd Uso de pyy ou de um agonista do mesmo na preparação de medicamentos para tratamento de distúrbios associados com excesso de peso
US6599901B1 (en) 2001-11-19 2003-07-29 Hoffman-La Roche Inc. Pyridone substituted benzothiazole derivatives
US7101572B2 (en) 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
EP1496838B1 (en) 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
US7271266B2 (en) 2002-03-28 2007-09-18 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
CA2499380A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Novo Nordisk A/S Novel vinyl carboxylic acid derivatives and their therapeutical use
US7668730B2 (en) 2002-12-17 2010-02-23 JPI Commercial, LLC. Sensitive drug distribution system and method
WO2005004865A1 (en) 2003-07-08 2005-01-20 Georg-August-Universität Göttingen Use of 5-ht4(a)-serotonin receptor agonists
GB0410266D0 (en) 2004-05-07 2004-06-09 Ketocytonyx Inc Treatment of apoptosis
US20050260610A1 (en) 2004-05-20 2005-11-24 Kurtz Richard E Method for diagnosing and prescribing a regimen of therapy for human health risk
KR20080072105A (ko) * 2004-08-26 2008-08-05 화이자 인코포레이티드 단백질 티로신 키나제 저해제 중간체의 제조를 위한거울상이성질선택적 생물학적 전환
US9820658B2 (en) 2006-06-30 2017-11-21 Bao Q. Tran Systems and methods for providing interoperability among healthcare devices
CN100567252C (zh) * 2004-10-11 2009-12-09 俞锋 盐酸芬氟拉明原料药和片剂及其制备方法
WO2006100676A2 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Health-Smart Limited System for continuous blood pressure monitoring
CN101257889A (zh) 2005-05-25 2008-09-03 詹森药业有限公司 托吡酯的儿科制剂
NZ564892A (en) 2005-06-16 2011-10-28 Bionomics Ltd Methods of treatment, and diagnosis of epilepsy by detecting a D674G mutation in the SCN1A gene
GB0515090D0 (en) 2005-07-22 2005-08-31 Birmingham Res & Dev Ltd Novel epilepsy treatment
US9125900B2 (en) 2005-09-14 2015-09-08 University Of The Witwatersrand, Johannesburg Pharmaceutical composition
CN101583311B (zh) 2005-09-19 2012-06-27 比奥莱特有限公司 用于检测癫痫事件的装置和方法
CA2911569C (en) 2005-11-29 2019-11-26 Children's Hospital Medical Center Optimization and individualization of medication selection and dosing
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP1971394A4 (en) 2005-12-28 2009-04-01 Neurovista Corp METHOD AND SYSTEMS FOR PROPOSING A TREATMENT FOR A PATIENT TO CHECK EPILEPSIA AND OTHER NEUROLOGICAL DISEASES
BRPI0707518A2 (pt) 2006-02-06 2011-05-10 Novartis Ag combinaÇço de compostos orgÂnicos
AR061311A1 (es) 2006-06-08 2008-08-20 Medichem Sa Procesos para preparar clorhidrato de cinacalcet y formas polimorficas del mismo
DE102006030113B4 (de) 2006-06-28 2009-02-12 Chemische Fabrik Budenheim Kg Graphitfreier Hochtemperatur-Schmierstoff
CN101600436A (zh) 2006-08-31 2009-12-09 艾伯塔大学校董 使用正变构ampa受体调节剂抑制呼吸抑制的方法
US20080243584A1 (en) 2007-01-31 2008-10-02 Quintiles Transnational Corp. Methods and systems for allocating representatives to sites in clinical trials
RS55215B1 (sr) 2007-02-08 2017-02-28 Biogen Ma Inc Neuroprotekcija kod demijelinizacionih bolesti
JP2010520162A (ja) * 2007-02-28 2010-06-10 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤であるチアジアゾール誘導体
GB2456183A (en) 2008-01-04 2009-07-08 Gw Pharma Ltd Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament
EP2240022B1 (en) 2008-01-09 2016-12-28 Charleston Laboratories, Inc. Bilayered tablets comprising oxycodone and promethazine
US20110207718A1 (en) 2008-08-06 2011-08-25 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd. Compositions and methods for treating psychiatric disorders
WO2010020585A1 (en) 2008-08-18 2010-02-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonin reuptake inhibitors for the treatment of rett syndrome
CA2735857C (en) 2008-09-05 2019-05-28 Petra Bloms-Funke Pharmaceutical combination of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol and an antiepileptic
US8664442B2 (en) 2008-09-09 2014-03-04 Chemtura Corporation Anti-oxidants
US8386274B1 (en) 2008-09-17 2013-02-26 Mckesson Financial Holdings Limited Systems and methods for a prescription safety network utilizing eligibility verification transactions
WO2010040652A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Liquid pharmaceutical formulation containing paracetamol
CA2776945A1 (en) 2008-10-10 2010-04-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Arm Y, On Behalf Of Walter Reed Army Institute Of Research Methods and compositions for treating status epilepticus and seizures causing status epilepticus
TWI503101B (zh) 2008-12-15 2015-10-11 Proteus Digital Health Inc 與身體有關的接收器及其方法
US20120065999A1 (en) 2009-03-09 2012-03-15 Celgene Corporation Device for Delivering a Drug to a Patient While Restricting Access to the Drug by Patients for Whom the Drug May Be Contraindicated and Methods for Use Thereof
WO2010121022A1 (en) 2009-04-15 2010-10-21 Research Triangle Institute Monoamine reuptake inhibitors
WO2010124137A1 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Millennium Pharmacy Systems, Inc. Pharmacy management and administration with bedside real-time medical event data collection
US9453027B2 (en) 2009-07-27 2016-09-27 Daljit Singh Dhanoa Deuterium-enriched pyridinonecarboxamides and derivatives
AR079862A1 (es) 2010-01-08 2012-02-22 Eurand Inc Composicion de topiramato con sabor enmascarado, un comprimido desintegrable oralmente que comprende la misma y metodo de preparacion
DK2545522T3 (en) 2010-03-09 2017-10-16 Perceptimed Inc Drug verification and dispensing
WO2011119227A2 (en) 2010-03-25 2011-09-29 Columbia Northwest Pharmaceuticals, Llc Compositions for the treatment of central nervous system disorders including depression employing novel drug combination therapy to reduce suicidality in patients
JP2011221623A (ja) 2010-04-06 2011-11-04 Kakimori Suri 在宅診療支援システム及び方法
WO2011146850A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Research Triangle Institute Phenylmorpholines and analogues thereof
EP2399513B1 (en) 2010-06-23 2017-01-04 Qatar University Qstp-B System for non-invasive automated monitoring, detection, analysis, characterisation, prediction or prevention of seizures and movement disorder symptoms
WO2012015712A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Schering Corporation Inhibition of cyp3a drug metabolism
SG188362A1 (en) 2010-09-01 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management
US20120270848A1 (en) 2010-10-22 2012-10-25 Galleon Pharmaceuticals, Inc. Novel Compositions and Therapeutic Methods Using Same
SG189234A1 (en) 2010-10-26 2013-05-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc Formulations and methods for attenuating respiratory depression induced by opioid overdose
RU103209U1 (ru) 2010-10-29 2011-03-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Правовое Сопровождение Бизнеса" Клиническая информационная система
GB2487712B (en) 2011-01-04 2015-10-28 Otsuka Pharma Co Ltd Use of the phytocannabinoid cannabidiol (CBD) in combination with a standard anti-epileptic drug (SAED) in the treatment of epilepsy
US8748418B2 (en) * 2011-03-18 2014-06-10 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
JP5693325B2 (ja) 2011-03-29 2015-04-01 小林クリエイト株式会社 健診結果出力システム及び健診結果出力プログラム
TWI542596B (zh) * 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
WO2013096878A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 University Of Idaho Garcinia buchananii baker compounds, compositions and related methods
US9346798B2 (en) 2012-02-13 2016-05-24 Amgen Inc. Dihydrobenzoxazine and tetrahydroquinoxaline sodium channel inhibitors
US20130218586A1 (en) 2012-02-21 2013-08-22 Frederic J. Huser Methods and elements for identifying the appropriate patient populations who can safely use prescription chronic care drugs that are switched to an over-the-counter regulatory status
JP6075973B2 (ja) 2012-06-04 2017-02-08 富士通株式会社 健康状態判定装置およびその作動方法
EP2920155A2 (en) 2012-11-15 2015-09-23 Galleon Pharmaceuticals, Inc. Novel orally bioavailable breathing control modulating compounds, and methods of using same
WO2014106825A2 (en) 2013-01-06 2014-07-10 Jonathan Rabinowitz Methods and devices for identifying improper medical reporting
US9549909B2 (en) 2013-05-03 2017-01-24 The Katholieke Universiteit Leuven Method for the treatment of dravet syndrome
CN103342648A (zh) 2013-07-22 2013-10-09 北京科莱博医药开发有限责任公司 瑞替加滨中间体的制备方法和瑞替加滨的制备方法
PT3035926T (pt) 2013-08-19 2020-09-01 Univ California Compostos e métodos para tratar um distúrbio epiléptico
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
WO2015077057A1 (en) 2013-11-20 2015-05-28 Texas Southern University Methionine aminopeptidase inhibitors for treating infectious diseases
CN103886415A (zh) 2014-03-25 2014-06-25 北京蝶禾谊安信息技术有限公司 药品管理方法和装置
WO2015187988A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-10 Intellimedix Composition and methods of treating epilepsy and/or epilepsy-related disorders
GB2530001B (en) 2014-06-17 2019-01-16 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy
EP3201808B1 (en) 2014-09-29 2021-10-20 Zogenix International Limited Control system for control of distribution of medication
EP3253418A1 (en) 2015-02-06 2017-12-13 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Intravenous ganaxolone formulations and their use in treating status epilepticus and other seizure disorders
BR112017018297B1 (pt) 2015-02-25 2023-12-05 The Regents Of The University Of California Uso de um agonista de receptor 5ht selecionado a partir de trazodona e lorcarserina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e uso de um agonista de receptor 5ht selecionado a partir de clemizol, um análogo de clemizol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos
US10292996B2 (en) 2015-03-26 2019-05-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Deoxyribonucleoside monophospate bypass therapy for mitochondrial DNA depletion syndrome
JP6668045B2 (ja) 2015-05-15 2020-03-18 ゾゲニクス インターナショナル リミテッド ドラベ症候群を処置するための選択的５−ｈｔ受容体アゴニストおよびアンタゴニスト
MX2017016425A (es) 2015-06-17 2018-12-11 Univ Columbia Terapia con desoxinucleosidos para enfermedades generadas por grupos de nucleotidos desequilibrados, inclusive sindromes de agotamiento del adn mitocondrial.
AU2016285656B2 (en) 2015-06-30 2020-02-27 Neurad Ltd. Novel breathing control modulating compounds, and methods of making and using same
US10004749B2 (en) 2015-07-22 2018-06-26 John Hsu Composition comprising a therapeutic agent and a respiratory stimulant and methods for the use thereof
SI3340971T1 (sl) 2015-08-24 2024-05-31 Zogenix International Limited Metode zdravljenja lennox-gastautovega sindroma z uporabo fenfluramina
US20220193082A1 (en) 2015-09-14 2022-06-23 Zogenix International Limited Combination treatment of specific forms of epilepsy
US20170071949A1 (en) 2015-09-14 2017-03-16 Zogenix International Limited Combination treatment of specific forms of epilepsy
EP3170807B1 (en) 2015-11-23 2019-12-11 Frau Pharma S.r.l. New method for synthesis of fenfluramine
AU2016379345B2 (en) 2015-12-22 2020-09-17 Zogenix International Limited Metabolism resistant fenfluramine analogs and methods of using the same
LT3393655T (lt) 2015-12-22 2021-03-25 Zogenix International Limited Fenfluramino kompozicijos ir jų paruošimo būdai
WO2017122701A1 (ja) 2016-01-14 2017-07-20 旭硝子株式会社 フッ素樹脂含有溶液、フッ素樹脂含有溶液の製造方法、塗料組成物および塗装物品
CA3032996A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Zogenix International Limited Formulation for inhibiting formation of 5-ht 2b agonists and methods of using same
US20190083425A1 (en) 2016-08-24 2019-03-21 Zogenix International Limited Formulation for inhibiting formation of 5-ht2b agonists and methods of using same
US20180092864A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating seizure disorders
BR112019023483A2 (pt) 2017-05-09 2020-06-30 Zogenix International Limited composição farmacêutica para uso no tratamento, na prevenção e/ou no melhoramento dos sintomas da síndrome de doose, e, kit para tratar, prevenir e/ou melhorar um sintoma da síndrome de doose
US20190247333A1 (en) 2017-09-26 2019-08-15 Zogenix International Limited Method of reduction in convulsive seizure frequency
US20190091179A1 (en) 2017-09-26 2019-03-28 Zogenix International Limited Congnitive function with fenfluramine
US20190125697A1 (en) 2017-09-26 2019-05-02 Zogenix International Limited Method of reduction in convulsive seizure frequency
WO2019067413A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Zogenix International Limited USE OF A FENFLURAMINE FORMULATION TO REDUCE THE NUMBER AND FREQUENCIES OF CONVULSIVE CRISES IN PATIENT POPULATIONS
US10682317B2 (en) 2017-09-26 2020-06-16 Zogenix International Limited Ketogenic diet compatible fenfluramine formulation
US11352882B2 (en) 2018-03-12 2022-06-07 Cameron International Corporation Plug assembly for a mineral extraction system
WO2019204593A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Gene therapy for diseases caused by unbalanced nucleotide pools including mitochondrial dna depletion syndromes
US11571397B2 (en) 2018-05-11 2023-02-07 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating seizure-induced sudden death
US10517841B1 (en) 2018-06-14 2019-12-31 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating respiratory depression with fenfluramine
EP3820459A1 (en) 2018-07-10 2021-05-19 Zogenix International Limited Fenfluramine for use for treating epilepsy or epileptic encephalopathy in patients without pulmonary hypertension
PE20211065A1 (es) 2018-07-27 2021-06-09 Xenon Pharmaceuticals Inc Metodo para tratar la epilepsia
EP3883555A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Zogenix International Limited Methods of treating rett syndrome using fenfluramine
WO2020112460A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Zogenix International Limited A method of treating refractory epilepsy syndromes using fenfluramine enantiomers
EP3930841A4 (en) 2019-02-25 2022-11-30 Zogenix International Limited A formulation for improving seizure control
US20210299064A1 (en) 2020-02-05 2021-09-30 Zogenix International Limited Method of treating patients with lennox-gastaut syndrome
US11612574B2 (en) 2020-07-17 2023-03-28 Zogenix International Limited Method of treating patients infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
US20220096514A1 (en) 2020-09-29 2022-03-31 Zogenix International Limited Methods of treating thymidine kinase 2 deficiency by administering deoxycytidine and deoxythymidine

Also Published As

Publication number Publication date
PT3800177T (pt) 2025-05-02
CN113499330A (zh) 2021-10-15
SG10202005916QA (en) 2020-07-29
JP2022133279A (ja) 2022-09-13
FI3800177T3 (fi) 2025-04-29
PL3393655T3 (pl) 2021-09-20
RU2018121633A (ru) 2020-01-23
IL286391B (en) 2022-08-01
US20210147335A1 (en) 2021-05-20
BR112018011777A2 (pt) 2018-12-04
RS61506B1 (sr) 2021-03-31
AU2016379346A1 (en) 2018-07-05
EP4293009B1 (en) 2025-06-11
AU2016379346B2 (en) 2021-02-18
EP3393655A1 (en) 2018-10-31
WO2017112702A1 (en) 2017-06-29
US20190284124A1 (en) 2019-09-19
MX381004B (es) 2025-03-12
JP6893213B2 (ja) 2021-06-23
CA3007286A1 (en) 2017-06-29
LT3800177T (lt) 2025-04-10
MX391077B (es) 2025-03-21
IL286391A (en) 2021-10-31
LT4293009T (lt) 2025-08-11
JP7412320B2 (ja) 2024-01-12
JP7394919B2 (ja) 2023-12-08
JP2021054831A (ja) 2021-04-08
US20180148403A1 (en) 2018-05-31
JP2019501173A (ja) 2019-01-17
US10947183B2 (en) 2021-03-16
EP3393655B1 (en) 2020-12-09
PT3393655T (pt) 2021-02-23
US11634377B2 (en) 2023-04-25
ZA201803583B (en) 2019-03-27
HUE053114T2 (hu) 2021-06-28
SG11201804811WA (en) 2018-07-30
CN108883399A (zh) 2018-11-23
EP4293009A2 (en) 2023-12-20
DK3393655T3 (da) 2021-03-15
RU2731179C2 (ru) 2020-08-31
HRP20210267T1 (hr) 2021-05-14
EP3800177A1 (en) 2021-04-07
EP3800177B1 (en) 2025-01-29
AU2021201339B2 (en) 2021-10-21
IL259703B (en) 2021-04-29
AU2021202576B2 (en) 2022-03-03
KR20180091924A (ko) 2018-08-16
PL3800177T3 (pl) 2025-05-19
HRP20250432T1 (hr) 2025-06-06
EP3393655A4 (en) 2019-07-24
IL259703A (en) 2018-07-31
RU2018121633A3 (ar) 2020-03-20
ES2861774T3 (es) 2021-10-06
EP4293009A3 (en) 2024-02-21
ES3024232T3 (en) 2025-06-04
IL281368B (en) 2021-10-31
US10351509B2 (en) 2019-07-16
US20170174613A1 (en) 2017-06-22
AU2021202576A1 (en) 2021-05-27
AU2021201339A1 (en) 2021-03-18
KR102688278B1 (ko) 2024-07-26
SI3800177T1 (sl) 2025-06-30
IL281368A (en) 2021-04-29
DK3800177T3 (da) 2025-03-31
MX2021000482A (es) 2022-03-29
US10351510B2 (en) 2019-07-16
RU2020128323A (ru) 2020-10-06
RU2020128323A3 (ar) 2021-01-29
CN113499330B (zh) 2025-08-05
SI3393655T1 (sl) 2021-05-31
LT3393655T (lt) 2021-03-25
CN108883399B (zh) 2021-06-22
EP4293009B8 (en) 2025-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA518391868B1 (ar) تركيبات فينفلورامين وطرق لتحضيرها ‏
AU2015242954B2 (en) Inhibitors of cognitive decline
DK2458983T3 (en) INHIBITORS OF cognitive impairment
US9532983B2 (en) Benzofuran compounds, compositions, kits and/or methods thereof
HK40040106B (en) Fenfluramine compositions and methods of preparing the same
HK40056929A (en) Fenfluramine compositions and methods of preparing the same
HK1262254A1 (en) Fenfluramine compositions and methods of preparing the same
HK1262254B (en) Fenfluramine compositions and methods of preparing the same
HK1167323B (en) Inhibitors of cognitive decline
HK1171624B (en) Inhibitors of cognitive decline