CN108883399A - 芬氟拉明组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了制备芬氟拉明活性药物成分的方法。本发明的各方面包括包括(a)水解2‑(3‑(三氟甲基)苯基)乙腈组合物以产生2‑(3‑(三氟甲基)苯基)乙酸组合物；(b)2‑(3‑(三氟甲基)苯基)乙酸组合物与乙酸酐和催化剂反应以制备1‑(3‑(三氟甲基)苯基)丙‑2‑酮组合物；和(c)用硼氢化物还原剂和乙胺还原胺化1‑(3‑(三氟甲基)苯基)丙‑2‑酮组合物以产生芬氟拉明组合物。本发明还提供了根据所述方法制备的包含芬氟拉明的药学上可接受的盐并且具有小于总计0.2重量％三氟甲基区域异构体的组合物和药物成分。

Description

芬氟拉明组合物及其制备方法
相关申请的交叉参考
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2015年12月22日提交的美国临时专利申请序列号62/271,172的优先权，该申请的公开内容通过引用整体结合到本文中。
发明概述
芬氟拉明是一种安非他明药物，曾被广泛用作治疗肥胖的食欲抑制剂。芬氟拉明不存在D-苯丙胺的精神运动兴奋和滥用可能，与5-羟色胺(5-HT)受体相互作用，从神经元释放5-HT。已经研究了芬氟拉明在治疗Dravet综合征或婴儿期的严重肌阵挛性癫痫(一种罕见和恶性癫痫综合征)中具有抗惊厥活性。这种类型的癫痫在先前健康的儿童中发病早。
芬氟拉明的厌食治疗与心脏瓣膜病和肺动脉高压(包括导致芬氟拉明从全球市场撤出的心脏纤维化病症)的发生有关。芬氟拉明的主要代谢物诺氟芬胺与5-HT2B受体的相互作用与心脏瓣膜肥大有关。在治疗癫痫时，将已知的芬氟拉明的心血管风险与有益的抗惊厥活性进行权衡。
发明内容
本公开提供了制备芬氟拉明活性药物成分的方法。所述方法的各方面包括：水解2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈组合物以产生2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物；使2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物与乙酸酐和催化剂反应以制备1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物；和用硼氢化物还原剂使乙胺还原胺化1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物以产生芬氟拉明组合物。
还提供了根据本发明方法生产的芬氟拉明组合物和药物成分，其包括减少量的一种或多种次要组分如杂质或反应副产物。在一些情况下，组合物包含芬氟拉明的药学上可接受的盐，其具有总计小于0.2重量％的三氟甲基区域异构体。还提供了包含所述芬氟拉明组合物的药物组合物。
在阅读耐代谢性芬氟拉明类似物及其使用方法的细节后，本发明的这些和其他目的，优点和特征对于本领域技术人员而言将变得显而易见，如下文更全面描述的。
附图说明
结合附图，通过以下详述更好地理解本发明。需要强调，按照惯例，附图的各个特征不成比例。相反，各种特征的尺寸被任意放大或者缩小以清楚显示。附图部分包括如下的附图。
图1示出了在对酸(4)的示例性逆合成分析中各种前体材料对芬氟拉明(1)的结构的贡献。
图2示出芬氟拉明盐酸盐粗制品的示例性HPLC色谱图(210nm紫外吸光度)。
图3示出结晶的芬氟拉明盐酸盐组合物的示例性HPLC色谱图(210nm紫外吸光度)。
图4示出制备酮(2)的各种合成路线。用于本发明方法的示例性方法是经由酸(4)由腈(5)制备酮(2)。
图5示出通过重氮盐中间体由芳基硝基原料制备酮(2)的路线。由于可能形成显示为方框中的化合物的基因毒性中间体(例如N-羟基芳基，N-硝基胺和硝基化合物),重氮化路线存在缺点。
定义
本文所用的，术语“对象”指哺乳动物。示例性的哺乳动物包括但不限于：人，家畜(例如狗，猫等)，农场动物(例如牛，绵羊，猪，马等)或实验室动物(例如，猴子，大鼠，小鼠，兔子，豚鼠等)。在一些实施方式中，该对象是人。“患者”是指人类和非人类对象，尤其是哺乳动物对象。
本文所用的术语“治疗”、“治疗的”等指获得所需的药理学和/或生理学作用。从完全或部分预防疾病或其症状方面来说，这种作用可以是预防性的，和/或从部分或完全治愈疾病和/或由该疾病产生的不良影响来说，这种作用可以是治疗性的。如本文所用，术语“治疗”，“治疗性”，“治疗性的”或“疗法”不一定意味着完全治愈或消除疾病或病症。在任何程度上减轻疾病或病症的任何不希望的体征或症状都可以被认为是治疗和/或治疗性的。此外，治疗可能包括可能会恶化患者整体健康感觉或外观的行为。本文所用的术语“治疗”包括在哺乳动物中进行的任何疾病治疗，在一些情况下在人中进行的任何疾病治疗，包括：(a)预防疾病或医学病症发生，例如预防性治疗对象；(b)改善疾病或医疗状况，例如消除患者的疾病或医疗状况或导致患者的疾病或医疗状况消退；(c)通过例如减缓或阻止患者发生疾病或医疗状况来抑制疾病或医疗状况；或(d)减轻患者的疾病或医疗状况的症状。
如本文所用，术语pKa是指酸的酸解离常数(Ka)的负对数(p)，等于在溶液中存在等浓度的酸及其共轭碱形式的pH值。
术语“盐”是指由酸和碱的中和反应产生的离子化合物，由至少一种阳离子(正电荷离子)和至少一种阴离子(负离子)组成。在一些实施方案中，盐是电中性的(没有净电荷)。在适用的情况下，盐是药学上可接受的盐，但对于不旨在给予患者的中间体化合物，其盐不是必需的。作为举例，本发明化合物的盐包括其中碱性化合物被无机或有机酸质子化以形成共轭酸性阳离子的那些盐，其中无机或有机酸的共轭碱为盐的阴离子组分。感兴趣的盐包括但不限于盐酸盐。应该理解，对于本文描述的任何结构，这样的结构还可以包括任何便利的盐形式。
术语“药学上可接受的”指被联邦或州政府管理机构批准，或美国药典或其它通常接受的药典所列的用于哺乳动物，例如人。
术语“药学上可接受的盐”指可用于向患者(如哺乳动物)给药的可接受的盐(例如，对于给定剂量方案具有可接受的哺乳动物安全性的含有抗衡离子的盐)。这类盐可来源于药学上可接受的无机或有机碱，或者来源于药学上可接受的无机或有机酸。“药学上可接受的盐”指化合物的药学上可接受的盐，该盐来源于本领域熟知的多种有机和无机抗衡离子并包括(仅为示例性)钠等；且当该分子含碱性官能团时，是有机或无机酸的盐，如盐酸盐等。药学上可接受的相关的盐包括但不限于盐酸盐。
术语“活性药物成分”(API)是指打算用于制造药物产品的物质或物质混合物，并且当用于药物生产时成为药物产品中的活性成分。这些物质旨在提供药理活性或其他直接影响诊断，治愈，缓解，治疗或预防疾病或影响身体的结构和功能。
“溶剂化物”指通过溶剂分子与溶质的分子或离子组合形成的复合物。该溶剂可以是有机化合物、无机化合物或两者的混合物。溶剂的一些示例包括但不限于：甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜和水。当溶剂是水时，形成的溶剂化物是水合物。
“立体异构体”指具有相同原子连接但在空间中具有不同原子排列的化合物。立体异构体包括顺式-反式异构体、E和Z异构体、对映异构体和非对映异构体。
“互变异构体”指仅在原子的电子键连和/或质子的位置方面有差异的分子的替代形式，如酮-烯醇和亚胺-烯胺互变异构体，或者含有-N＝C(H)-NH-环原子重排的杂芳基的互变异构形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。本领域普通技术人员应理解，本发明所述基团的其他互变异构排列是可能的。
应理解，术语“或其盐或溶剂化物或立体异构体”旨在包括盐、溶剂化物和立体异构体的所有排列，如对象化合物的立体异构体的药学上可接受的盐的溶剂化物。应该理解的是，术语“或其盐”旨在包括所有盐的排列。应该理解的是，术语“或其药学上可接受的盐”旨在包括所有盐的排列。应该理解的是，术语“或其溶剂化物”旨在包括所有溶剂化物的排列。应该理解的是，术语“或其立体异构体”旨在包括所有立体异构体的排列。应该理解的是，术语“或其互变异构体”旨在包括所有互变异构体的排列。因此，例如，其意图包括所述化合物的立体异构体的互变异构体的药学上可接受的盐的溶剂化物。
“药物有效量”和“治疗有效量”是指足以治疗特定病症或疾病或其一种或多种症状和/或预防疾病或病症发生的化合物的量。关于致瘤性增殖性病症，药学或治疗有效量包括足以导致肿瘤缩小或降低肿瘤生长速度的量。
术语“载剂”是指用以配制本发明的化合物来给予哺乳动物的稀释剂、佐剂、赋形剂或运载体。
提供数值范围时，也应视作具体公开了该范围的上限和下限之间以下限单位十分之一为间隔的各中间数值，除非上下文另有明确说明。本发明还包括设定范围内任何设定数值或中间数值和该设定范围内任何其它设定数值或中间数值之间的各较小范围。所述范围可独立地包含或排除这些较小范围的上限、下限，本发明也包括这些较小范围不包含限值、包含任一或两个限值的各范围，以设定范围内任何限值的明确排除为准。设定范围包含一个或两个限值时，本发明也包括排除所述限值之一个或两个的范围。
除非另有限定，在此使用的所有技术和科学术语的含义均与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解一致。虽然也可采用与本文所述类似或等同的任何方法和材料实施或测试本发明，但在此描述一些潜在和优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用纳入本文，与所引用出版物相关联来公开和描述这些方法和/或材料。应理解，出现抵触时，用本公开内容代替任何本文所纳出版物的公开内容。
必须注意到，本文和所附权利要求书所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数含义，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提到“一种化合物”则包括多种这样的化合物，且提到“所述方法”则包括本领域技术人员已知的一种或多种方法及其等同物等等。
提供本文讨论的出版物仅针对其在本申请提交日之前的公开。本文中所有内容均不应解释为承认本发明不能凭借在先发明而先于这些出版物。此外，所提供的出版日期可能与实际公开日期不同，这可能需要单独确认。
在描述本发明化合物和方法之前，应理解，本发明不限于所述的具体化合物和方法，因为它们当然可能变化。还应理解，本文所用术语的目的仅是描述具体实施方式，不用来构成限制，因为本发明的范围仅受所附权利要求书的限制。
具体实施方式
如上所述，本公开提供了制备芬氟拉明活性药物成分的方法。本公开的各方面包括根据所述方法生产的芬氟拉明组合物和药物成分，其中特别不希望的感兴趣的微量成分基本上从组合物中除去。本发明的方法提供了组合步骤以产生粗制组合物的方法，所述粗制组合物实现不期望的次要组分(例如难以纯化区域异构体，反应副产物和试剂)的期望的最小阈值。用于药物制剂的活性药物成分通过控制和可重现的方法来制备，以获得在所得药物制剂中提供高水平安全性，功效和质量的高纯度活性剂组合物。在一些情况下，药物组合物中的杂质或不希望的次要组分可能导致药物产品不稳定性，效力和毒性的丧失。从所述芬氟拉明组合物中基本消除这些次要组分提供适合在药物组合物中用作活性药物成分(API)的组合物。本发明组合物可以有效生产，减少对纯化的需求，消除纯化步骤或改进方法步骤的结果，例如涉及去除难以除去芬氟拉明的区域异构体的那些步骤。
当在所述方法的上下文中使用时，术语“组合物”描述了作为所述方法的一个或多个步骤的原料或产品并且可以包含组分的混合物的材料。该组合物可以由其主要成分或目标成分来指代，例如芬氟拉明组合物。一般而言，除了主要目标组分外，组合物还可以包含其他组分的混合物，例如目标异构体(例如立体异构体或区域异构体)，杂质，反应副产物，原料，来自先前的步骤的携带组分，试剂，溶剂等。如本文所用，术语“粗制组合物”是指在实施化学反应过程中产生的材料，其未经历额外的纯化步骤，例如单独的反应后程序步骤，例如色谱法或重结晶步骤。在粗制组合物的制备中，可以对该物质进行简单的步骤，例如被认为是反应过程的组成部分的含水清洗，溶剂萃取和/或过滤，因为这些步骤通常用于终止化学反应和/或“后处理”反应产物。如上所述，这样的反应后处理步骤不被认为是额外的纯化步骤，而仅仅是制备粗制组合物的一部分。
芬氟拉明组合物的制备方法
所述方法的各方面包括经由还原胺化从1-(3-(三氟甲基)苯基)-丙-2-酮前体组合物制备芬氟拉明组合物(方案1)。
方案1：经由还原胺化从1-(3-(三氟甲基)苯基)-丙-2-酮(2)制备芬氟拉明(1)
任何方便的还原胺化方法都可以用来经由亚胺中间体(1a)将酮(2)转化为芬氟拉明(1)，例如经由乙胺(例如Et-NH 2)和酮(2)之间形成的席夫碱。感兴趣的方法和试剂包括但不限于由Abdel-Magid等人描述的那些方法和试剂(“用三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化醛和酮，直接和间接还原胺化方法的研究”，J.Org.Chem.，1996,61(11)，第3849-3862页)。在一些实施方案中，还原胺化反应在以下条件下进行：包括使1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物与70重量％乙胺/水和约2.25当量或更多溶于作为溶剂的甲醇中的三乙酰氧基硼氢化钠的溶液接触。在某些情况下，反应(例如方案1)以工业规模进行(例如，如本文所述)。在某些情况下，反应(例如方案1)的产率为80％或更多，例如85％或更多，90％或更多，95％或更多，98％或更多或99％或更多。
任何方便的还原剂都可以用于本发明方法的还原胺化步骤中，例如将席夫碱中间体还原为仲胺产物芬氟拉明。在一些情况下，还原剂是硼氢化物还原剂。如本文所用，术语“硼氢化物还原剂”意欲包括任何包含BH-基团的还原剂，例如具有式MBR3H的任何方便的硼氢化物，氰基硼氢化物或三乙酰氧基硼氢化物还原剂，其中每个R独立地为H，烷基，氰基或乙酰氧基，M是金属如Na，Li或K。在一些情况下，还原剂是氰基硼氢化物还原剂。在一些情况下，还原剂是三乙酰氧基硼氢化物还原剂。在一些情况下，还原剂选自：硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，三乙基硼氢化锂，硼氢化镍，硼氢化钾和硼氢化钙。在某些情况下，硼氢化物还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠(STAB；Na(CH3COO)3BH)。
1-(3-(三氟甲基)苯基)-丙-2-酮(2)组合物可以由任何便利的前体组合物制备。在一些情况下，例如根据方案2，经由Daikin-West反应从2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(4)制备1-(3-(三氟甲基)苯基)-丙-2-酮(2)。因此，所述方法的各方面包括使2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物与乙酸酐和催化剂反应以产生1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物。
方案2：通过Daikin-West反应从酸(4)制备酮(2)
Daikin-west反应通过与乙酰化剂(例如乙酸酐和催化剂)反应而提供可烯醇化的羧酸转化为相应的甲基酮。在一些情况下，催化剂是亲核催化剂。任何方便的亲核催化剂可以在通过方案2制备酮(2)中与乙酸酐联用。在一些实施方案中，催化剂是N-甲基咪唑(即1-甲基咪唑)。催化剂和乙酸酐可以结合以原位形成乙酰化剂。可以理解的是，在反应步骤中可以使用各种其他乙酰化试剂和原位生成乙酰化试剂的前体试剂。在一些情况下，该方法步骤包括将预先形成的乙酰化剂直接加入到酸(4)中。可用于制备酮(2)的感兴趣的方法和试剂包括但不限于由Buchanan在《Dakin-West反应》(The Dakin-West reaction)，Chem.Comm.SOC.Rev.，1988,17,91-109中描述的那些。在一些实施方案中，反应在包括使2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物与约0.5当量的1-甲基咪唑和约5当量或更多的乙酸酐任选地在溶剂中接触的条件下进行。在某些情况下，反应(例如方案2)的产率为80％或更多，例如85％或更多，90％或更多，95％或更多，98％或更多或99％或更多。
酮(2)可以使用任何方便的方法在方案1概述的步骤中使用之前任选纯化。在某些情况下，酮(2)通过形成亚硫酸氢盐加合物而纯化。如本文所用，术语“亚硫酸氢盐加合物”和“亚硫酸氢盐加成化合物”可互换使用以指将亚硫酸氢盐离子加成到酮化合物中的产物。酮(2)的亚硫酸氢盐加合物可以是与从相应的母体酮组合物可能的情况相比，更容易从加合物组合物中除去杂质的固体。
方案3：通过形成酮亚硫酸氢盐加合物(3)纯化酮(2)。
所述方法的各方面包括本文所述的各个步骤的组合，例如，如方案4所述步骤的步骤组合。在所描述的任何步骤之前或之后，可以执行任选的额外的纯化步骤(例如，结晶步骤)。在一些实施方案中，所述方法包括使2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物与乙酸酐和催化剂反应以产生1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物；和用硼氢化物还原剂使乙胺还原胺化1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物以产生芬氟拉明组合物。
方案4：从酸(4)经由酮(2)制备芬氟拉明(1)
2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(4)组合物可以从任何便利的前体组合物制备。在一些情况下，例如根据方案5的反应从2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈组合物制备2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物。因此，本发明方法包括水解2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈(5)组合物以产生2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(4)组合物。
方案5：腈(5)水解形成酸(4)
腈(5)水解成酸(4)可以使用任何便利的方法实现。在某些情况下，腈(5)的水解通过酸催化水解来实现。在某些情况下，腈(5)的水解通过碱催化水解实现。在含水酸性条件下，可以通过酰胺中间体(4a)进行水解。在该方法的一些实施方案中，腈(5)水解成酸(4)在含水酸性条件下进行。在某些情况下，反应(例如方案5)的产率为80％或更多，例如85％或更多，90％或更多，95％或更多，98％或更多或99％或更多。
在一些情况下，该方法包括水解2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈(5)组合物以产生2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(4)组合物；和将2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(4)组合物与乙酸酐和催化剂反应以制备1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮(2)组合物(参见例如，方案6)。
方案6：从氰(5)经由酸(4)制备酮(2)
所述方法的各方面包括本文描述的步骤的组合，例如，如方案7中所述的步骤的组合。在所描述的任何步骤之前或之后，可以执行任选的额外的纯化步骤(例如，结晶步骤)。在一些实施方案中，所述方法包括：水解2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈(5)组合物以产生2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(4)组合物；使2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(4)组合物与乙酸酐和催化剂反应以产生1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮(2)组合物；和用硼氢化物还原剂用乙胺还原胺化1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮(2)组合物以产生芬氟拉明(1)组合物。
方案7：从氰(5)经由酸(4)和酮(2)制备芬氟拉明(1)。
在该方法的一些实施方案中，所产生的芬氟拉明组合物(例如，粗制芬氟拉明组合物)具有以下特征：80重量％或更多的芬氟拉明或其盐，例如90重量％或更多，95重量％或更多，96重量％或更多，97重量％或更多，98重量％或更多，99重量％或更多，99.5重量％和更多，或者甚至更多重量的芬氟拉明或其盐；1重量％或更少的2-芬氟拉明区域异构体或其盐，例如0.5重量％或更少，0.2重量％或更少，或0.1重量％或更少，0.05重量％或更少，0.01重量％或更少，或者甚至更少重量的2-芬氟拉明区域异构体或其盐；1重量％或更少的4-芬氟拉明区域异构体或其盐，例如0.5重量％或更少，0.2重量％或更少，或0.1重量％或更少，0.05重量％或更少，0.01重量％或更少，或者甚至更少重量的4-芬氟拉明区域异构体或其盐；和10重量％或更少的芬氟拉明还原醇副产物，例如5重量％或更少，2重量％或更少，或1重量％或更少，0.5重量％或更少，0.1重量％或更少的芬氟拉明还原醇副产物。
在一些实施方案中，该方法是制备芬氟拉明游离碱的方法。因此，芬氟拉明组合物可包含芬氟拉明游离碱。根据所述方法制备的芬氟拉明游离碱可以使用各种方法转化为任何合适的盐形式，例如芬氟拉明的仲氨基的共轭酸的盐(芬氟拉明.H+X-)。芬氟拉明盐的形成可以作为方案1的还原胺化步骤的一部分(例如原位)进行，或者可以在任选的后续步骤中进行盐形成。在一些情况下，盐形式是芬氟拉明的药学上可接受的盐。感兴趣的盐包括但不限于盐酸盐。在某些情况下，芬氟拉明的药学上可接受的盐形式是盐酸盐。
方案8：制备芬氟拉明的盐。
本发明方法提供了从粗制芬氟拉明组合物或芬氟拉明盐组合物中大量消除一种或多种不希望的次要组分，使得可以以高效率和/或高收率容易地实现最终的额外的纯化步骤，以生产高质量的活性药物组合物。
可以对根据本发明方法制备的粗制芬氟拉明组合物(例如包括游离碱或盐形式的芬氟拉明)进行一个或多个额外的纯化步骤。在某些情况下，纯化步骤包括从粗制组合物结晶芬氟拉明或芬氟拉明的盐形式。结晶芬氟拉明盐形式可以具有期望的多晶型，高结晶度，水溶性和/或稳定性。在一些情况下，本发明方法提供结晶芬氟拉明盐酸盐，其为单一多晶型物，其是自由流动的，非吸湿性的且具有高熔点温度。
在所述方法的一些实施方案中，产生的组合物包含芬氟拉明的药学上可接受的盐并具有以下纯度特征：90重量％或更多芬氟拉明的药学上可接受的盐，例如95重量％或更多，96重量％或更多，97重量％或更多，98重量％或更多，99重量％或更多，99.5重量％或更多，99.8重量％或更多，99.9重量％或更多，或者甚至更多重量的芬氟拉明的药学上可接受的盐；1重量％或更少的2-芬氟拉明；1重量％或更少的2-芬氟拉明区域异构体或其盐，例如0.5重量％或更少，0.2重量％或更少，或0.1重量％或更少，0.05重量％或更少，0.01重量％或更少，或者甚至更少重量的2-芬氟拉明区域异构体或其盐；1重量％或更少的4-芬氟拉明区域异构体或其盐，例如0.5重量％或更少，0.2重量％或更少，或0.1重量％或更少，0.05重量％或更少，0.01重量％或更少，或者甚至更少重量的4-芬氟拉明区域异构体或其盐；5重量％或更少的芬氟拉明还原醇副产物，例如3重量％或更少，2重量％或更少，或1重量％或更少，0.5重量％或更少，0.1重量％或更少重量的芬氟拉明还原醇副产物。在某些实施方案中，根据所述方法制备的组合物是包含芬氟拉明的药学上可接受的盐并且具有总计0.2重量％或更少的三氟甲基区域异构体，例如0.1重量％或更少，0.05重量％或更少，0.03重量％或更少，0.01重量％或更少，或者甚至更少重量的三氟甲基区域异构体的芬氟拉明活性药物成分。在某些实施方式中，芬氟拉明活性药物成分具有以下纯度特征，包括：至少90重量％(例如，至少95重量％，至少96重量％，至少97重量％，至少98重量％，至少99重量％，至少99.5重量％，至少99.8重量％，至少99.9重量％，或者更多)的芬氟拉明的药学上可接受的盐；小于0.2重量％(例如，小于0.1重量％，小于0.05重量％，小于0.03重量％，小于0.01重量％)的2-芬氟拉明；小于0.2重量％(例如，小于0.1重量％，小于0.05重量％，小于0.03重量％，小于0.01重量％)的4-芬氟拉明；和小于1重量％(例如，小于0.5重量％，小于0.3重量％，小于0.1重量％，小于0.05重量％)的芬氟拉明醇。
所述方法提供了制备芬氟拉明的对映异构体的外消旋混合物。芬氟拉明的对映异构体可以称为：右芬氟拉明(即(S)-N-乙基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-胺，(+)-芬氟拉明或(S)-芬氟拉明)；和左芬氟拉明(即(2R)-N-乙基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙胺，(-)-芬氟拉明或(R)-芬氟拉明)。可以使用任何便利的方法将芬氟拉明对映异构体或其盐彼此分离。用于分离和纯化芬氟拉明对映体的感兴趣的方法包括但不限于通过结晶和手性柱色谱进行的手性拆分。因此，在一些实施方案中，该方法进一步包括进行外消旋芬氟拉明组合物或其盐的手性分离以产生包含芬氟拉明的主要立体异构体的非外消旋芬氟拉明组合物。非外消旋意思是指具有至少50％，例如至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至少95％或至少99％的一种立体异构体(例如主要立体异构体)对映体过量的组合物。如本文所用，术语“主要立体异构体”意在涵盖仅包含一种立体异构体的组合物或包含立体异构体混合物的组合物。
在一些情况下，活性药物成分组合物是包含(S)-芬氟拉明或其药学上可接受的盐作为主要立体异构体的非外消旋组合物。在一些情况下，活性药物成分组合物是非外消旋组合物，包括(R)-芬氟拉明或其药学上可接受的盐作为主要立体异构体。在一些情况下，所产生的非外消旋组合物仅包含一种立体异构体。
次要组分
如上所述，可以提供本发明方法的组合物，例如原料组合物，中间体组合物和最终芬氟拉明组合物用于基本上消除一种或多种次要组分，其通过所述方法实现以产生用作药物组合物的活性药物成分(API)或其前体的组合物。所述方法提供了基本消除不希望的次要组分的各种方法。如本文所用，“基本上消除”是指实现感兴趣次要组分的期望的最小阈值，使得次要组分(如果存在的话)以等于或低于阈值的水平存在。如本文所用，术语“基本上不含”是指其中感兴趣的微量成分不存在或以等于或低于最小阈值的水平存在的组合物。感兴趣的次要组分的期望的最小阈值可根据组分的性质以及该组合物是中间体组合物还是所关注的芬氟拉明组合物而变化。在一些情况下，感兴趣次要组分的期望的最小阈值为10重量％或更少，例如5重量％或更少，4重量％或更少，或3重量％或更少，2重量％或更少，1重量％或更少，0.5重量％或更少，0.4重量％或更少，0.3重量％或更少，0.2重量％或更少，0.15％或更少，0.1重量％或更少，0.09重量％或更少，0.08重量％或更少，0.07重量％或更少，0.06重量％或更少，0.05重量％或更少，0.03重量％或更少，或0.01重量％或更少。在某些情况下，感兴趣的次要组分从感兴趣的组合物中完全除去，即组合物没有次要组分(例如未检测到或低于组分的可检测限度)。
在某些情况下，所述方法中使用的步骤的特定组合可以消除所关注的次要组分。在某些情况下，例如经由结晶的中间体组合物的纯化实现了基本上消除了次要组分，如果次要组分例如区域异构体被转移到合成中的后续步骤中，该次要组分将难以除去。在某些情况下，特定方法步骤的性能提供了反应的选择性，由此所关注的次要组分不会像主要组分那样被反应条件转化，因此可以更容易地被去除，例如作为原料的区域异构体而不是反应或特定方法步骤的产物被去除。在一些情况下，在所述方法中使用的步骤的特定组合避免使用经由常规方法所需的一种或多种化学试剂，溶剂和/或反应物，这些化学试剂，溶剂和/或反应物在产品组合物中导致不期望的次要组分。可基本上消除的所关注的次要组分包括但不限于：产物异构体，副产物，醛，酮，过氧化物，金属(例如重金属和金属催化剂)，硝酸盐/亚硝酸盐，痕量溶剂和有机酸。下面将更详细地描述各种次要组分和它们从所述组合物中基本消除的细节。可根据所述方法基本消除的所关注的次要组分包括本文所述的任何杂质，副产物，原料和次要组分，包括但不限于：乙酸盐/酯杂质，二聚体杂质，乙酰胺杂质，1-((3苯基)苯基)丙酮，芬氟拉明区域异构体，芬氟拉明醇，N-(3-(三氟甲基)-苄基)乙胺，去甲芬氟拉明(norfenfluramine)和表7中的任一种杂质。
区域异构体
在一些情况下，芬氟拉明或其前体的区域异构体可作为本发明方法的任何所述组合物的次要组分存在。芬氟拉明及其合成前体可以包括3-三氟甲基取代的苯基。如本文所用，术语“三氟甲基区域异构体”和“三氟甲基-苯基区域异构体”可互换使用以表示芬氟拉明或本文所述的任何一种合成前体的异构体，其中三氟甲基取代基位于取代的苯环的2位或4位而不是对应于芬氟拉明的3位。因此，术语“2-三氟甲基区域异构体”和“4-三氟甲基区域异构体”可以在本文中用于描述可用于本发明方法的任何中间体组合物或最终组合物的特定次要组分。
本发明方法的2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈组合物原料可以包括区域异构体。在一些情况下，区域异构体来自由三氟甲基苯制备2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈的方法。在一些情况下，2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈组合物包含至少0.2重量％，如至少0.3重量％，至少0.4重量％，至少0.5重量％，至少1.0重量％，至少1.5重量％，至少2重量％，至少3重量％，至少4重量％，至少5重量％，至少10重量％，或者甚至更多重量的三氟甲基-苯基区域异构体(例如2-(2-(三氟甲基)苯基)乙腈和2-(4-(三氟甲基)苯基)乙腈的总量)。在一些情况下，2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈组合物包含至少0.2重量％，如至少0.3重量％，至少0.4重量％，至少0.5重量％，至少1.0重量％，至少1.5重量％，至少2重量％，至少3重量％，至少4重量％，至少5重量％，至少10重量％，或者甚至更多重量的2-(4-(三氟甲基)苯基)乙腈。在一些情况下，2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈组合物包含至少0.2重量％，如至少0.3重量％，至少0.4重量％，至少0.5重量％，至少1.0重量％，至少1.5重量％，至少2重量％，至少3重量％，至少4重量％，至少5重量％，至少10重量％，或者甚至更多重量的2-(2-(三氟甲基)苯基)乙腈。在某些情况下，2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈组合物包含次要区域异构体组分，其被转移至下一组合物，例如2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物。因此，在本发明方法中作为中间体生产的2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物还可以包括区域异构体(例如2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸和2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸)，其含量与本文对2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈组合物原料所述的相同。
本发明方法提供了以各种方式除去中间体组合物的次要组分2-和/或4-区域异构体。在一些实施方案中，该方法包括纯化2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物以产生基本上不含一种或两种三氟甲基-苯基区域异构体的组合物。在某些情况下，组合物也基本上不含存在于乙腈原料中的苯甲醛。在某些情况下，组合物也基本上不含存在于乙腈原料中的三氟甲基-苯甲醛。在某些情况下，可以通过2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸的结晶来实现纯化2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物以除去部分或全部次要区域异构体组分。如本文所用，术语“基本上不含三氟甲基-苯基区域异构体”是指小于0.5重量％，例如小于0.4重量％，小于0.3重量％，小于0.2重量％，小于0.1重量％，小于0.09重量％，小于0.08重量％，小于0.07重量％，小于0.06重量％，小于0.05重量％，小于0.03重量％或甚至更小。任何方便的结晶或重结晶方法均可用于本发明方法中。
在2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物的纯化(例如结晶)之后，组合物可包含小于0.5重量％，例如小于0.4重量％，小于0.3重量％，小于0.2重量％，小于0.1重量％，小于0.09重量％，小于0.08重量％，小于0.07重量％，小于0.06重量％，小于0.05重量％，小于0.03重量％或甚至更少的2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸。在2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物的纯化(例如结晶)之后，组合物可包含小于0.5重量％，例如小于0.4重量％，小于0.3重量％，小于0.2重量％，小于0.1重量％，小于0.09重量％，小于0.08重量％，小于0.07重量％，小于0.06重量％，小于0.05重量％，小于0.03重量％或甚至更少的2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸。在2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物的纯化(例如结晶)之后，组合物可包含小于0.5重量％，例如小于0.4重量％，小于0.3重量％，小于0.2重量％，小于0.1重量％，小于0.09重量％，小于0.08重量％，小于0.07重量％，小于0.06重量％，小于0.05重量％，小于0.03重量％或甚至更少的苯甲醛。
在一些实施方案中，所述方法包括使2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物与乙酸酐和催化剂反应以产生1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物，其中在未反应的2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸存在下将2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸选择性地转化为酮。本发明方法容易除去存在的2-区域异构体，因为该区域异构体不以与目标3-三氟甲基化合物相同的速率携带通过反应。在一些情况下，该方法进一步包括从1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物中除去未反应的2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸区域异构体。因此，在一些情况下，粗制1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物基本上不含(例如包含小于0.5重量％，例如小于0.4重量％，小于0.3重量％，小于0.2重量％，小于0.1重量％，小于0.09重量％，小于0.08重量％，小于0.07重量％，小于0.06重量％，小于0.05重量％，小于0.03重量％或甚至更小的)2-区域异构体的酮产物。
存在于乙腈原料中的区域异构体次要组分的去除可以在合成方法的执行过程中分阶段实现。在一些实施方案中，例如通过结晶，从2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物中除去原料中存在的第一部分的区域异构体次要组分。在某些情况下，通过例如如本文所述的2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸的选择性反应除去通过本发明方法的中间体组合物携带存在的第二部分的区域异构体次要组分。在某些情况下，通过本发明方法的中间体组合物携带存在的第三部分的区域异构体次要组分经由芬氟拉明组合物的纯化除去。
苯甲醛和三氟苯甲醛
取决于2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈的制备方法，原料组合物可以包括苯甲醛或三氟苯甲醛作为次要组分。在药物活性成分中存在这样的次要组分是不希望的。在一些情况下，2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈组合物包含至少0.2重量％，例如至少0.3重量％，至少0.4重量％，至少0.5重量％，至少1.0重量％，至少2重量％，至少5重量％，至少10重量％或甚至更多重量的苯甲醛或三氟苯甲醛作为次要组分。在一些情况下，作为次要组分存在的任何苯甲醛或三氟苯甲醛在纯化(例如结晶)2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸期间从本文所述的组合物中基本上被除去。在某些情况下，由于其制备方法，苯甲醛不存在于2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈原料组合物中。
酮(2)的制备方法
本发明方法可以包括用于制备酮(2)的步骤的特定组合，其提供超过其他可能方法的一个或多个优点。图4显示了可用于制备酮(2)的各种合成路线。在某些情况下，本发明方法中使用的特定方法是通过酸(4)由腈(5)制备酮(2)。
在本发明方法中，在Dakin-West反应(例如，如方案2中所述)期间形成的次要组分(例如乙酸酯和二聚体杂质)可随后被基本清除。在某些情况下，使用蒸馏过程去除这些次要组分。在某些情况下，通过包括以亚硫酸氢盐分离产物酮(2)的过程(例如，如本文所述)除去这些次要组分。乙酸酯和二聚体杂质如下所示。
在一些情况下，使用亚硫酸氢盐分离过程通过除去这些和其他杂质将酮的纯度提高至少30％(例如，至少40％，至少50％或更多)。在一些实施方案中，提供本发明方法从酮(2)组合物中基本清除乙酸酯杂质。在一些实施方案中，提供本发明方法从酮(2)组合物中基本清除二聚体杂质。
图5显示了从芳基硝基原料制备酮(2)的重氮化路线。由于可能形成显示为方框中的化合物的基因毒性中间体(例如N-羟基芳基，N-硝基胺和硝基化合物)，重氮化路线存在缺点。在某些情况下，去除这些杂质和/或证明其不存在成本高昂且耗时，并且有时难以在技术上实现。本发明方法的各个方面包括的合成路线基本上消除了可能经由图5中所示路线的不期望的次要成分，从而规避了这些有毒和/或不期望的化合物存在于本发明组合物中的可能性。
在一些情况下，本发明方法消除了图5中所述的3-三氟苯胺原料的异构体(例如，区域异构体)副产物。这些副产物可以存在于3-三氟苯胺组合物中，通过合成步骤携带，并且难以从下游组合物中基本消除。在本发明方法的一些情况下，由腈(5)水解产生的酸(4)的结晶提供了结晶酸(4)，其在合成的早期可轻易除去这些异构体。在合成的早期去除杂质和/或不期望的异构体可能是优选的，尤其是如果这样的杂质被带入最终产品组合物中，因为在合成结束时最终产品的纯化更昂贵(例如，损失有价值的产品)，并且在原材料输入整个流程之前的合成早期去除这些次要组分更能影响商品成本。
消除的有毒反应试剂
本发明方法包括特定的合成路线和化学反应的组合(例如，如上所述)，其消除某些不期望的反应试剂和/或溶剂(例如，已知或者已经强烈怀疑的致癌活性和/或环境危害的1类或2类溶剂)。可以通过实施本发明方法从芬氟拉明组合物中除去的所关注的1类和2类溶剂包括但不限于：国际协调会议(International Conference on Harmonization，ICH)Q3C清单和工业指南(2012年2月，修订版2，USHHS部)上列出的任意溶剂，例如乙腈，苯和取代的苯，四氯化碳，氯仿，环己烷，1,2-二氯乙烷，1,1-二氯乙烷，1,2-二甲氧基乙烷，DMF，1,4-二噁烷，甲醇，甲基丁基酮，N-甲基吡咯烷酮，吡啶，甲苯，1,1,1-三氯乙烷，1,1,2-三氯乙烯和二甲苯。本发明方法还能从通过实施本发明方法产生的芬氟拉明组合物消除各种不期望的和/或有毒的试剂。例如，通过根据方案1中描述的方法包括还原胺化步骤，避免了需要使用潜在有毒金属催化剂的替代合成路线。通过从本发明方法的合成路线中消除使用这样的试剂和/或溶剂，从芬氟拉明组合物中消除潜在有毒的次要组分。这样，本发明的芬氟拉明组合物可以被称为基本上没有所关注的次要组分。在一些情况下，基本消除一种或多种潜在的重金属组分，例如Pb、As、Cd、Hg、Pb、Co、Mo、Se和V。在某些情况下，一种或多种1类溶剂基本上被除去(例如低于ICH Q3C所采用的可接受的阈限)。在某些情况下，苯溶剂基本上被除去，例如低于2ppm的浓度极限。在某些情况下，基本上消除了四氯化碳溶剂，例如低于4ppm的浓度极限。在某些情况下，1,2-二氯乙烷溶剂基本上被除去，例如低于5ppm的浓度极限。在某些情况下，1,2-二氯乙烷溶剂基本上被除去，例如低于8ppm的浓度极限。在某些情况下，1,1,1-三氯乙烷溶剂基本上被除去，例如低于1500ppm的浓度极限。当芬氟拉明通过其中次要组分不用于任何合成步骤或存在于原料中的方法生产时，可认为次要组分完全从所述组合物中除去。
芬氟拉明醇
如本文所用，术语“芬氟拉明醇”和“还原醇副产物”可互换使用，指在方案1的还原胺化步骤中可能发生的酮还原为醇的产物，如下所示。
本发明方法能够基本消除所述组合物中的芬氟拉明醇。在一些情况下，粗制芬氟拉明组合物具有小于10重量％的还原醇副产物，例如小于9重量％，小于8％重量％，小于7％重量％，小于6％重量％，小于5重量％，小于4％重量％，小于3％重量％，小于2％重量％，小于1％重量％，小于0.9％重量％，小于0.8％重量％，小于0.7％重量％，小于0.6％重量％，小于0.5％重量％，小于0.4％重量％，小于0.3％重量％，小于0.2％重量％，小于0.1％重量％，小于0.05％或者甚至更少。在一些情况下，粗制芬氟拉明组合物具有等于或小于10重量％的还原醇副产物，例如等于或小于9重量％，等于或小于8重量％，等于或小于7重量％，等于或小于6重量％，等于或小于5重量％，等于或小于4重量％，等于或小于3重量％，等于或小于2重量％，等于或小于1重量％，等于或小于0.9重量％，等于或小于0.8重量％，等于或小于0.7重量％，等于或小于0.6重量％，等于或小于0.5重量％，等于或小于0.2重量％，等于或小于0.1重量％，等于或小于0.05重量％或者甚至更少。
去甲芬氟拉明
去甲芬氟拉明是包含芬氟拉明的组合物的潜在杂质。本发明方法能够基本消除所述组合物中的去甲芬氟拉明。在一些情况下，粗制芬氟拉明组合物具有小于10重量％的去甲芬氟拉明，例如小于9重量％，小于8％重量％，小于7％重量％，小于6％重量％，小于5重量％，小于4％重量％，小于3％重量％，小于2％重量％，小于1％重量％，小于0.9％重量％，小于0.8％重量％，小于0.7％重量％，小于0.6％重量％，小于0.5％重量％，小于0.4％重量％，小于0.3％重量％，小于0.2％重量％，小于0.1％重量％，小于0.05％或者甚至更少。在一些情况下，粗制芬氟拉明组合物包含等于或小于10重量％的去甲芬氟拉明，例如等于或小于9重量％，等于或小于8重量％，等于或小于7重量％，等于或小于6重量％，等于或小于5重量％，等于或小于4重量％，等于或小于3重量％，等于或小于2重量％，等于或小于1重量％，等于或小于0.9重量％，等于或小于0.8重量％，等于或小于0.7重量％，等于或小于0.6重量％，等于或小于0.5重量％，等于或小于0.4重量％，等于或小于0.3重量％，等于或小于0.2重量％，等于或小于0.1重量％，等于或小于0.05重量％或者甚至更少。
使用方法
本文所述的芬氟拉明和芬氟拉明组合物可以以各种方法使用。本公开的各方面包括一种方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的芬氟拉明药物组合物(例如，如本文所述)以治疗或预防感兴趣的疾病或病症。“治疗有效量”是指足以引起所需生物效应(例如治疗或预防癫痫症)的化合物的浓度。感兴趣的疾病和病症包括但不限于：癫痫，神经相关疾病，肥胖症和肥胖相关疾病。
在一些实施方案中，所述方法包括向对象施用所述组合物以治疗神经相关疾病。感兴趣的神经相关疾病包括但不限于癫痫和Dravet综合征。在某些实施方案中，所述对象是人。在某些情况下，患者患有Dravet综合征。在某些实施方案中，该化合物作为药物制剂施用。
因此，根据本发明的另一方面，提供了通过向所述患者给予有效剂量的芬氟拉明组合物来刺激患者脑中的一种或多种5-HT受体的方法，所述一种或多种5-HT受体选自以下的一种或多种：5-HT1，5-HT1A，5-HT1B，5-HT1C，5-HT1D，5-HT1E，5-HT1F，5-HT2，5-HT2A，5-HT2B，5-HT2C，5-HT3，5-HT4，5-HT5，5-HT5A，5-HT5B，5-HT6，和5-HT7等。在一些情况下，5-HT受体是5-HT2B。在本发明该方面的某些实施方案中，患者已被诊断患有Dravet综合征。在一些情况下，所述方法是治疗Dravet综合征的方法，其包括通过向所述患者施用有效剂量的芬氟拉明组合物来刺激患者脑中的一种或多种5-HT受体，所述一种或多种5-HT受体选自5-HT1D、5-HT2A和5-HT2C等中的一种或多种。
有许多遗传突变指示Dravet综合征。SCN1A中的突变(例如部分或完全缺失突变，截短突变和/或错义突变，例如在电压或孔区域S4至S6中)，SCN1B(诸如编码钠通道β1亚基的区域)，SCN2A，SCN3A，SCN8A，SCN9A，GABRG2(例如编码γ2亚基的区域),GABRD(例如编码δ亚基的区域)和/或PCDH19基因与Dravet综合症相关联。
因此，根据本发明的另一方面，提供了通过给予该患者有效剂量的芬氟拉明组合物来治疗在一种、一些或全部上述基因中表现出突变的患者的方法。在本发明该方面的某些实施方案中，患者已被诊断患有Dravet综合征。
在本发明的实施方式中，可采用任意有效剂量的芬氟拉明组合物。然而，发明人意外地发现，低剂量的芬氟拉明组合物是有效的，特别是用于抑制或消除癫痫患者中的癫痫发作。因此，在一些情况下，在本发明的优选实施方式中，采用的日剂量小于约10毫克/千克/天，例如小于约9毫克/千克/天，小于约8毫克/千克/天，小于约7毫克/千克/天，小于约6毫克/千克/天，小于约5毫克/千克/天，小于约4毫克/千克/天，小于约3毫克/千克/天，小于约2毫克/千克/天，小于约1毫克/千克/天，例如约1.0毫克/千克/天，约0.9毫克/千克/天，约0.8毫克/千克/天，约0.7毫克/千克/天，约0.6毫克/千克/天，约0.5毫克/千克/天，约0.45毫克/千克/天，约0.4毫克/千克/天，约0.3毫克/千克/天，约0.25毫克/千克/天或约0.2毫克/千克/天至约0.1毫克/千克/天，约0.05毫克/千克/天，或约0.01毫克/千克/天。但不同的是，优选剂量小于约10毫克/千克/天至约0.01毫克/千克/天。在一些情况下，剂量小于约5毫克/千克/天至约0.1毫克/千克/天，例如小于约5毫克/千克/天至约0.5毫克/千克/天，小于约4毫克/千克/天至约0.5毫克/千克/天，小于约3毫克/千克/天至约0.5毫克/千克/天，小于约2毫克/千克/天至约0.5毫克/千克/天，或小于约1.7毫克/千克/天至约0.9毫克/千克/天。
如上所述，给药是基于患者的体重。然而，为了方便起见，剂量可以是，例如1mg，2.5mg，5mg，10mg，15mg，20mg，30mg，40mg或50mg的量。在某些情况下，剂量可以是，例如约0.25mg至约5mg，例如约0.5mg，约0.75mg，约1.0mg，约1.25mg，约1.5mg，约1.75mg，约2.0mg，约2.25mg，约2.5mg，约2.75mg，约3.0mg，约3.25mg，约3.5mg，约3.75mg，约4.0mg，约4.25mg，约4.5mg，约4.75mg，或约5.0mg的量。本文所述的给药量可以每天给药一次或多次以提供每日给药量，例如，每日一次，每日两次，每日三次，或每日四次或更多次等。在某些实施方式中，每天给药量为每天30mg或更少，例如30mg，约29mg，约28mg，约27mg，约26mg，约25mg，约24mg，约23mg，约22mg，约21mg，约20mg，约19mg，约18mg，约17mg，约16mg，约15mg，约14mg，约13mg，约12mg，约11mg，约10mg，约9mg，约8mg，约7mg，约6mg，约5mg，约4mg，约3mg，约2mg或约1mg。一般而言，对特定患者应该使用有效的最小剂量。在某些情况下，剂量通常远低于体重减轻的剂量。
本发明的药物组合物的施用可以是全身或局部的。在某些实施方案中，给予哺乳动物将导致芬氟拉明的全身释放(例如，进入血流中)。给药方法可以包括肠内途径，例如口服，口腔，舌下和直肠给药；局部给药，例如透皮和皮内；和肠胃外给药。合适的肠胃外途径包括通过皮下注射针或导管注射，例如静脉内，肌肉内，皮下，皮内，腹膜内，动脉内，心室内，鞘内和眼前腔内注射和非注射途径，如阴道内直肠给药或鼻腔给药。在某些实施方案中，本公开的组合物是口服给药的。在某些实施方式中，可能需要将一种或多种本发明化合物局部给予需要治疗的区域。这可以例如通过在局部给药期间局部输注，通过导管注射，借助于栓剂，或通过植入物来实现，所述植入物是多孔的，无孔的或凝胶状材料，包括膜，如硅橡胶膜或纤维。
在本发明的方法中给予的芬氟拉明的剂量可以配制成任何药学上可接受的剂型，包括但不限于口服剂型，例如片剂，包括口腔崩解片剂，胶囊，锭剂，口服溶液或糖浆剂，口服乳液，口服凝胶，口服膜，口腔液，粉末，如用于悬液等；可注射剂型；透皮剂型，如透皮贴剂，软膏，乳膏；吸入剂型；和/或鼻内，直肠，阴道给药剂型。这种剂型可以配制用于每天一次给药，或者每天多次给药(例如每天给药2，3或4次)。
在一些实施方案中，所述方法包括向对象施用食欲抑制量的所述化合物以治疗肥胖症。本发明组合物的任何施用方法和剂型可用于治疗肥胖症。
组合疗法包括施用含有本发明组合物和一种或多种另外的药剂的单一药物剂量制剂；以及以其分开的药物剂量制剂给予本发明组合物和一种或多种另外的药物。例如，本发明组合物和具有食欲抑制活性的其他药物(例如芬特明或托吡酯)可以以单一剂量组合物(例如组合制剂)一起给予患者，或者每种药剂可以以单独剂量制剂给予。在使用分开的剂量制剂的情况下，本发明组合物和一种或多种另外的药剂可以同时给药，或者在分开的交错时间给药，例如依次给药。
在一些实施方案中，本发明方法是包括使样品与本发明组合物接触的体外方法。可以在这些方法中使用的方案有很多，包括但不限于来自神经元细胞的血清素释放测定，无细胞测定，结合测定(例如5HT2B受体结合测定)；其中测量细胞表型的细胞测定，例如基因表达测定；和涉及用于感兴趣的病症(例如Dravet综合征)的特定动物模型的测定。
药物制剂
还提供了包含根据本发明方法制备的芬氟拉明活性药物成分组合物的药物制剂。药物制剂是包含存在于药学上可接受的载体中的化合物(单独或在一种或多种另外的活性剂存在下)的组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含配制在药学上可接受的赋形剂中的芬氟拉明组合物(例如，如本文所述)。
赋形剂的选择可部分由具体化合物决定，以及由给予组合物的具体方法确定。因此，有多种合适的本发明药物组合物制剂。
用于本发明方法中的芬氟拉明的剂型可以通过将芬氟拉明组合物与一种或多种药学上可接受的稀释剂，运载体，佐剂等以药物制剂领域技术人员已知的方式组合来制备。
可以在水性或非水性溶剂，如植物油或其它类似油、合成的脂族酸甘油酯、高级脂族酸或丙二醇的酯中溶解、悬浮或乳化本发明组合物；如果需要，再加入常规添加剂如增溶剂、等渗剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂，从而配制成注射剂。
在一些实施方式中，适用于口服给药的制剂可以包括(a)液体溶液，例如溶于稀释剂如水或盐水中的有效量的化合物；(b)胶囊，药囊或片剂，各自含有预定量的固体或颗粒的活性成分(芬氟拉明)；(c)适当的液体中的悬液；和(d)合适的乳剂。片剂形式能包含一种或多种乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药学相容性赋形剂。锭剂形式能包含调味料(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的活性成分，以及含有惰性基料(如明胶和甘油)或蔗糖中活性成分的软锭剂，和阿拉伯胶、乳液、凝胶等，其除活性成分以外还含有本文所述的赋形剂。
所述制剂可制成用于通过吸入给药的气雾制剂。可将这些气溶胶制剂置于加压可接受的推进剂中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。其还可配制为非加压制剂的药物，例如用于喷雾器或雾化器中。
在一些实施方式中，适于胃肠道外给予的制剂包括水性和非水性、等渗无菌注射溶液，能包含使该制剂与预期接受者的血液等渗的抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质，以及含有助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性无菌混悬剂。可以用单位剂量或多剂量密封容器例如安瓿和药瓶提供该制剂，也可通过冷冻干燥(冻干)条件保存该制剂，临用前只需要加入无菌液体赋形剂如注射用水即可。临时注射溶液和混悬液可以由前述无菌粉末、颗粒和片剂进行制备。
适合局部给药的制剂可制成乳膏、凝胶、糊剂或泡沫剂，其除了活性成分以外还包含，例如合适的运载体。在一些实施方式中，局部制剂含有一种或多种选自结构剂，增稠剂或胶凝剂的组分以及润肤剂或润滑剂。常用的结构剂包括长链醇，如硬脂醇，和甘油醚或酯和低聚(氧化乙烯)醚或其酯。增稠剂和胶凝剂包括，例如，丙烯酸或甲基丙烯酸及其酯的聚合物，聚丙烯酰胺，和天然存在的增稠剂如琼脂，角叉菜胶，明胶和瓜尔豆胶。润肤剂的例子包括甘油三酯，脂肪酸酯和酰胺，蜡如蜂蜡，鲸蜡或巴西棕榈蜡，磷脂如卵磷脂，以及甾醇及其脂肪酸酯。局部制剂还可以包含其它组分，例如收敛剂，香料，色素，皮肤渗透增强剂，遮光剂(例如防晒剂)等。
对于口服固体药物制剂，合适的赋形剂包括药物等级的运载体如甘露糖醇，乳糖，葡萄糖，蔗糖，淀粉，纤维素，明胶，硬脂酸镁，糖精钠，和/或碳酸镁。为了用于口服液体制剂，可将组合物制备成溶液，悬液，乳液或糖浆，以固体或液体形式提供，所述固体或液体形式适于在水性运载体中水合，所述水性运载体例如盐水，含水右旋糖，甘油或乙醇，优选水或生理盐水。如果需要，该组合物还可以含有少量的无毒辅助物质，如润湿剂，乳化剂或缓冲剂。
作为说明，芬氟拉明组合物可以与常规的药学上可接受的运载体和赋形剂(即，载剂)混合并以水溶液，片剂，胶囊剂，酏剂，混悬剂，糖浆剂，薄膜剂等形式使用。在某些实施方式中，所述药物组合物包含约0.1-约90重量％的活性化合物，且更通常地，约1-约30重量％的活性化合物。所述药物组合物可包含常用运载体和赋形剂，例如，玉米淀粉或明胶、乳糖、右旋糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠，和藻酸。常用于本发明制剂的分裂剂包括交联羧甲纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、羟乙酸淀粉钠和藻酸.
本发明的特定制剂为液体形式。液体可以是溶液或悬液，并且可以是口服溶液或糖浆，其包含在具有滴管刻度的瓶中，以毫克量计量，其将在给定体积的溶液中获得。液体溶液使得可以调整溶液用于小儿，可以给予0.5mg至15mg的任何剂量，并且可以以0.5mg，1.0mg，1.5mg，2.0mg等的任何量在半毫克增量之间进行给药。
液体组合物将一般由合适的液体运载体中的所述化合物或药学上可接受的盐的悬液或溶液组成，所述液体运载体例如，乙醇、甘油、山梨醇、非水性溶剂，例如，聚乙二醇、油或水，伴随助悬剂、防腐剂、表面活性剂、润湿剂、调味剂或着色剂。或者，液体制剂可由可重建粉末制备。
实施例
提供以下实施例的目的是向本领域普通技术人员完整地公开和描述如何制备和使用本发明，这些实施例不意在限制发明人认为的发明范围，也不代表下述实验是所进行的所有或仅有的实验。努力保证所用数值(如量、温度等)的准确性，但应允许一些实验误差和偏差。除非另有说明，份数是重量份数，分子量是重量平均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。“平均”是指算术平均值。可以使用标准缩写，例如s或sec，秒；min，分钟；h或hr，小时；aa，氨基酸；i.m.，肌内；i.p.，腹膜内；s.c.，皮下；等等。
一般合成过程
可以获得许多通用参考文献，其提供了用于合成所公开化合物的已知化学合成方案和条件(参见例如Smith和March，March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(《麻氏高级有机化学：反应、机制和结构》)，第五版，韦利科学公司(Wiley-Interscience)，2001)；或Vogel,A Textbook of Practical OrganicChemistry,Including Qualitative Organic Analysis(《实用有机化学教科书，包括定性有机分析》),第四版，New York:Longman,1978)。
本文所述化合物可通过本领域已知的任意纯化方法纯化，包括色谱方法，如HPLC、制备型薄层色谱、快速柱色谱和离子交换色谱。可使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子型树脂。在某些实施方式中，通过硅胶和/或氧化铝色谱纯化公开的化合物。参见例如Introduction to Modern Liquid Chromatography(《现代液相色谱导论》)，第2版，L.R.Snyder和J.J.Kirkland编，约翰韦利森公司(John Wiley and Sons)，1979；以及ThinLayer Chromatography(《薄层色谱》)，E.Stahl(编)，施普林格出版公司(Springer-Verlag)，纽约，1969。
在任意对象化合物的制备过程期间，可能需要和/或希望保护任意关注分子上的敏感基团或反应基团。这可以通过如标准著作中所述的常规保护基来实现，例如J.F.W.McOmie,《有机化学中的保护基团》(“Protective Groups in OrganicChemistry”),Plenum Press,伦敦和纽约(London and New York)1973,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基团》(“Protective Groups in Organic Synthesis”),第三版,Wiley,New York 1999,《肽》(“The Peptides”)；卷3(编者:E.Gross和J.Meienhofer),科学出版社(Academic Press),伦敦和纽约(London and New York)1981,《有机化学的方法》(“Methoden der organischen Chemie”),Houben-Weyl,第四版，卷15/l,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974,H.-D.Jakubke和H.Jescheit,《氨基酸，肽，蛋白质》(“Aminosauren,Peptide,Proteine”),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach和Basel 1982，和/或Jochen Lehmann,《碳水化合物化学：单糖和衍生物》(“Chemie derKohlenhydrate:Monosaccharide and Derivate”),Georg Thieme Verlag,Stuttgart1974。可使用本领域已知方法在方便的后续阶段中除去保护基团。
本发明的化合物可以通过多种不同的合成路线使用市售起始原料和/或通过常规合成方法制备的原料合成。以下方案中描述了可用于合成本文公开的化合物的合成路线的各种实例。
实施例1
1.芬氟拉明命名与结构
化学文摘社(CAS)注册号(RN)：404-82-0(盐酸盐)，458-24-2(母体游离碱)
化学名称：N-乙基-α-甲基-3-(三氟甲基)苯乙胺盐酸盐(1：1)。其他名称：芬氟拉明盐酸盐，DL-芬氟拉明，(±)-芬氟拉明
盐酸盐的结构：
立体化学：芬氟拉明盐酸盐有一个手性中心，正在发展为外消旋体并含有右芬氟拉明和左芬氟拉明
盐酸盐的分子式：C12H16F3N·HCl
分子量/重量：267.72克/摩尔
2.一般属性
表1总结了芬氟拉明盐酸盐的化学和物理性质。
表1：芬氟拉明盐酸盐药物的一般特性
3.芬氟拉明药物的合成
方案3.1显示了用于从酮(2)制造芬氟拉明盐酸盐初始临床供应的两步合成路线。实验室玻璃器皿(公斤实验室)中批量为4公斤。不需要色谱法，并且工艺步骤可以按比例放大。在方法1中，从商业供应的1-(3-(三氟甲基)苯基)丙酮(酮2)开始，存在一个分离的中间体芬氟拉明游离碱(1)。所有的步骤都是在从酮(2)开始的cGMP下进行的。
方案3.1芬氟拉明盐酸盐合成流程方案(路线1)
MTBE＝甲基-叔丁基醚，EtOAc＝乙酸乙酯。
方案3.2显示了可以用于商业供应的芬氟拉明盐酸盐的四步合成路线。路线2采用路线1使用的相同的两步法将酮(2)转化为芬氟拉明盐酸盐，不同之处在于，酮(2)在cGMP条件下由3-(三氟甲基)-苯基乙酸(酸4)开始合成。亚硫酸氢盐复合物(3)是一种可分离的固体，可以在解体成酮(2)之前进行纯化。括号内显示的是油状的原位中间体。批量大小为10公斤。商业批量20公斤是在固定的中试工厂设备中进行的。已经证明方案3.2制备酮(2)的步骤1-2在100g规模上以提供>99.8％(GC和HPLC)的高纯度酮(2)。使用路线1或路线2将酮(2)转化为芬氟拉明提供了类似的纯度特征。
方案3.2芬氟拉明盐酸盐合成流程方案(路线2)
原料在封闭方框中示出。括号内和非括号中的化合物分别表示建议的原位和分离的中间体。NMI＝N-甲基咪唑。
4.1.叙述性描述(路线1)
步骤1：还原胺化(制备芬氟拉明游离碱1)
用三乙酰氧基硼氢化钠处理乙胺、水、甲醇和1-(3-(三氟甲基)苯基)丙酮(酮2)的溶液并在25℃下搅拌16小时，此时HPLC分析(IPC-1；工艺控制1号)显示反应完成，加入氢氧化钠溶液直到pH>10。加入甲苯并分离各相，检查水相(IPC-2)和有机相(IPC-3)中剩余的芬氟拉明和芬氟拉明醇，有机相减少。加入纯化水并使用浓盐酸将pH调节至<2，分离各相。水相用甲苯洗涤，检查甲苯相(IPC-4)和水相(IPC-5)的芬氟拉明和芬氟拉明醇含量。使用氢氧化钠溶液将含产物的水相的pH调节至>10。用MTBE萃取碱性水相直到HPLC(<0.5mg/ml)观察到从水相中除去芬氟拉明(IPC-6)。有机相用硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到根据本文所述说明测试的淡黄色油状的中间产物芬氟拉明游离碱1，其通过NMR显示材料包含2.93％甲苯，提供88.3％的活性产率，通过HPLC测定纯度为98.23％(0.67％芬氟拉明醇)。
步骤2：盐形成(制备芬氟拉明盐酸盐)
向烧瓶中加入乙醇和乙酰氯。缓慢搅拌溶液过夜，然后加入乙酸乙酯。将形成的乙酸乙酯溶液中的HCl精滤到干净的玻璃瓶中留备后用。向容器中加入芬氟拉明游离碱1和MTBE。将MTBE中的芬氟拉明溶液收集到两个玻璃瓶中，然后清洗容器并检查颗粒状残留物。将芬氟拉明溶液精滤到容器中并冷却，加入乙酸乙酯溶液中的HCl，得到最终pH为6-7。将该批料搅拌1小时并过滤。产物在40℃下真空干燥。根据IPC-7测试产物(96.52％收率)，通过HPLC测得纯度为99.75％，GC顶空分析显示存在MTBE(800ppm)和EtOAc(150ppm)。然后根据本文所述说明对产品进行测试。
4.2.叙述性描述(路线2)
步骤1：制备酮亚硫酸氢盐加合物
过程：将乙酸酐(2.8体积，3.0重量，5.0当量)加入到容器中并开始搅拌。将溶液冷却至-5至5℃，目标为-4℃。在-5至5℃下向该混合物中加入1-甲基咪唑(0.2体积，0.21重量，0.5当量)。小心：大量放热。如有必要，将温度调节至0至5℃。在0至5℃下向混合物中加入ZX008酸(1.00重量，1.0当量)。小心：放热。将混合物在0至5℃搅拌直至HPLC分析测定ZX008酸面积≤2.1％，通常7至9小时。在0-5℃，60-90分钟的条件下，向混合物中加入15％w/w氯化钠溶液(2.0体积)。小心：大量放热，会稍微延迟。在45至60分钟内将混合物温热至18至23℃，并在18至23℃继续搅拌30至45分钟。向混合物中加入TBME(5.0体积，3.7重量)，并在18至23℃下搅拌10至15分钟。分离水层并保留有机层。在18至23℃下用TBME(2x3.0体积，2x2.2重量)反萃取水层，保留每个有机层。在18至23℃下通过加入20％w/w氢氧化钠溶液(5.3至8.3体积)将合并的有机层的pH调节至pH6.5至9.0。小心：放热。分离水层并保留有机层。在18至23℃用4％w/w碳酸氢钠溶液(2×3.0体积)洗涤有机层。通过HPLC分析确定有机层中残留的ZX008酸含量，ZX008酸的面积≤0.10％为通过标准。在18至23℃下用纯化水(2×3.0体积)洗涤有机层。在40至45℃，目标43℃，将有机层在减压下浓缩至约2体积。
通过1H-NMR分析确定混合物中ZX008酮(WIP)的w/w测定，仅供参考，计算混合物中包含的ZX008酮(WIP)的产率。注意：这一步骤可以从过程中省去，因为过程稳定且持续地提供80％到90％的产率。达到的产率被计入后续步骤的费用中。
在40-45℃，目标43℃下，将正庚烷(4.0体积，2.7重量)加入到混合物中。在40-45℃，目标43℃下，将混合物浓缩至约2体积。通过1H-NMR分析确定混合物中的TBME含量(与ZX008酮相比，TBME≤5.0％w/w为通过标准)。在40至45℃，目标43℃下，在容器A加入正庚烷(2.4体积，1.6重量)。18-23℃，在容器B中加入偏亚硫酸氢钠(0.82重量，0.88当量)。在18-23℃条件下，在容器B中加入在纯化水(代码RM0120(2.0体积))中的碳酸氢钠(0.16重量，0.4当量)的溶液，然后在18-23℃用纯化水，代码RM0120(0.4体积)淋洗。小心：气体逸出。将容器B的内容物加热至40至45℃，目标43℃。将容器A中的内容物加入容器B中，然后在40-45℃，目标43℃下，用正庚烷(0.8体积，0.5重量)淋洗。在40至45℃，目标43℃，搅拌混合物1至1.5小时。向混合物中加入正庚烷，代码RM0174(3.2体积，2.2重量)，在加入结束时使温度冷却至18-45℃。在约45至60分钟内以大致恒定的速率将混合物冷却至18至23℃。在18至23℃搅拌混合物1.5至2小时。
通过1H-NMR分析对混合物进行样品测定以确定残留的ZX008酮含量(相对于ZX008酮亚硫酸氢盐加合物，ZX008酮≤10.0％mol，目标5.0％mol，通过标准)。过滤混合物，并在18至23℃用正庚烷(2×2.0体积，2×1.4重量)浆洗滤饼。在最高达23℃下干燥固体直至按照AKX试剂进行KF分析含水量≤10.0重量％。至少16小时。通过1H-NMR分析测定分离的ZX008酮亚硫酸氢盐加合物的w/w测定并计算包含的ZX008酮亚硫酸氢盐加合物的产率。
产率和特征：第1阶段示范批次的产率总结在下表中。按照制备方法，输入:1700.0g未校正，酸，99.50面积％(QC,HPLC)，2-异构体未检测到，4-异构体0.02面积％，RRT1.58(过去未观察到)0.48面积％。下表1A总结了分析数据：
表1A：步骤1示范批次的分离的产率的表
步骤2：制备酮
过程：将甲苯(5.0体积,4.3重量)和纯化水(5.0体积)加入容器中并开始搅拌。如果必要，将温度调节至18-23℃，在18-23℃将ZX008酮亚硫酸氢盐加合物(1.00重量，校正用于％w/w测定)加入混合物中。在18-23℃将20％w/w氢氧化钠溶液加入混合物中，将混合物的pH调节至pH 8.0-12.0，目标9.0(0.5-1.0体积)。
分离下层水层并保留顶部有机层。在18至23℃下用纯化水(3.0体积)洗涤有机层。在45至50℃，目标48℃，将有机层在减压下浓缩至约2体积。在45-50℃，目标48℃，将甲醇(5.0体积，4.0重量)加入混合物中。在45-50℃，目标48℃，将混合物在减压下再次浓缩至约2体积。重复步骤7和8一次，然后继续步骤9。将混合物冷却至18-23℃。将混合物澄清到去皮(tared)、适当大小的滚筒中，然后在18-23℃用甲醇(1.0体积，0.8重量)淋洗。通过1H-NMR分析确定混合物中ZX008酮(WIP)的w/w测定，计算混合物中包含的ZX008酮(WIP)的产率。通过1H-NMR分析确定混合物中的甲苯含量。
产率和特征：第2阶段示范批次的产率总结在下表1B中。输入：1200.0g校正的酮亚硫酸氢盐加合物，76.0％w/w测定(NMR,采用DMB作为内标，d6-DMSO),(1.00当量，1.00重量校正用于w/w测定)，用于输入计算。
表1B:步骤2示范批次的分离产率的表
步骤3：制备芬氟拉明盐酸盐粗品
过程：将ZX008酮(校正用于分析，1.00重量，1.00当量，在阶段2中作为MEOH中的溶液分离)加入容器中。18-23℃，将甲醇，代码RM0036(5.0体积，4.0重量)加入混合物中。将溶液冷却至0-5℃。0-10℃，在15-30分钟的时间内，将70重量％的乙胺水溶液(1.3体积，1.6重量，4.0当量)加入混合物中，然后用甲醇(1.0体积，0.8重量)淋洗。使混合物升温至15-20℃，将混合物在15-20℃再搅拌60-70分钟。如果需要将混合物调节至15-18℃，目标15℃。将三乙酰氧基硼氢化钠(2.4重量，2.25当量)大约分10批次加入混合物中，使混合物保持在15-20℃，目标17℃。加入时间1.5-2小时。小心：放热。将混合物在15-20℃搅拌直到HPLC检测完全，ZX008酮面积≤3.0％为通过标准，通常2-3小时。通过在15-40℃向混合物中加入20重量％氢氧化钠水溶液(5.0-6.0体积)将混合物的pH调节至pH>12。加入时间10-30分钟。小心：放热。如果需要，将温度调节至18-23℃。在18-23℃用甲苯(3x3.0体积，3x2.6重量)萃取混合物，保留并合并每次萃取后的顶部有机层。在18-23℃用纯化水(1.0体积)洗涤合并的有机层。将混合物加热至40-50℃，目标48℃。在40-50℃，目标48℃，以和蒸馏速率大约相同的速率加入有机层，在维持约5体积的恒定的体积下减压浓缩混合物。将混合物冷却至18-23℃。在18-23℃将纯化水(10.0体积)加入混合物中。在18-23℃通过加入浓盐酸0.5体积将混合物的pH调节至0.1≤pH≤1.5。不要从该步骤拖延直到中和。
在18-23℃分离各层，保留底部的水层。在18-23℃用甲苯(3.0体积，2.6重量)洗涤水层，保留水层。通过在18-23℃加入20重量％的氢氧化钠水溶液0.8-0.9体积，将水层的pH调节至pH>12。小心：放热。将TBME，代码RM0002(2.0体积，1.5重量)加入碱性水层。在18-23℃分离各层，保留有机层。在18至23℃下用TBME(2x2.0体积，2x1.5重量)反萃取水层，保留有机层。在18至23℃下用纯化水(2×1.0体积)洗涤合并的有机层。在40至50℃，目标48℃，将合并的有机层在减压下浓缩至约3体积。通过1H-NMR分析确定混合物中的残留甲苯含量。通过KF分析，AKX试剂测定样品的残留含水量。40-50℃将TBME(8.7体积，6.4重量)加入混合物中。将溶液冷却至0-5℃，目标2℃。加入浓盐酸(0.54体积，0.46重量)，保持温度<15℃。小心：放热。用TBME(1.0体积，0.7重量)淋洗。如果需要，将温度调节至0-10℃并将混合物再在0-10℃搅拌2-3小时。在0-10℃将混合物过滤并用TBME(2x4.4体积，2x3.3重量)洗涤滤饼。在最高至40℃干燥固体直到1H-NMR测定TBME含量≤0.5％w/w TBME。4-8小时。
产率和特征：第3阶段示范批次的产率总结在下表1C中。输入：856.8g校正的酮，44.2％w/w测定(NMR,采用TCNB作为内标，CDCl3中),(1.00当量，1.00重量校正用于w/w测定)，用于输入计算。图2和表1D示出芬氟拉明盐酸盐粗制品的示例性HPLC色谱图(210nm紫外吸光度)。
表1C：步骤3示范批次的分离产率的表。
表1D：HPLC测定粗品芬氟拉明盐酸盐的纯度(参见图2)
--------加工的通道描述DAD AU Ch1样品210，Bw4
峰结果
步骤4.2：芬氟拉明盐酸盐的结晶
过程：将芬氟拉明盐酸盐(粗品)(1.00重量，1.0当量)和TBME(10.0体积，7.4重量)加入容器中并开始搅拌。将悬液加热至回流(50-58℃)。加入乙醇(5.0体积，3.9重量)，保持温度50-58℃。加入时间20分钟。在50-58℃搅拌5-10分钟，检查溶解。将溶液在50-58℃搅拌5-10分钟，目标54-58℃。在54-58℃使反应混合物过滤通过0.1μm串联滤器，然后用TBME(1体积，0.7重量)淋洗。将溶液冷却至48-50℃。加入芬氟拉明盐酸盐，代码FP0188(0.01重量)。检查结晶。在5-5.5小时内，以大约恒定的速率，使悬液冷却至15-20℃，目标17℃。在15-20℃，目标17℃，将混合物搅拌2-3小时。在5-15℃将混合物过滤并用TBME(2x3体积，2x2.2重量)洗涤滤饼。在最高至40℃干燥固体直到1H-NMR测定TBME含量≤0.5％w/w TBME，乙醇含量<0.5％w/w EtOH。4-8小时。通过1H-NMR分析确定分离的芬氟拉明盐酸盐的w/w。
产率和特征：第4阶段示范批次的产率总结在下表1E中。输入：750.0g未校正的芬氟拉明盐酸盐粗品(1.00当量，1.00重量未校正)，用于输入计算。图3示出结晶的芬氟拉明盐酸盐样品的示例性HPLC色谱图(210nm紫外吸光度)。
表1E：第4阶段示范批次的分离产率的表
5.工艺控制
表2通过上文过程1中使用的叙述性过程中引用的IPC数字，总结了工艺控制(IPCs)。
表2：过程1中进行的工艺控制
6.原料：
本节提供了用于按照本文所示路线生产芬氟拉明临床用品的原料的信息和规格控制。
表3：路线1的原料。
表4：路线2的原料。
表5提供了路线2合成的中间体列表。两条路线共用相同的中间体芬氟拉明游离碱(1)。芬氟拉明游离碱(1)在路线1过程中作为分离的中间体处理，然而路线2过程使用固定设备，其中酮(2)和芬氟拉明游离碱1(两种不可分离的油)都作为溶液合并并受控作为原位中间体。亚硫酸氢盐复合物(3)作为固体分离，因此适合作为分离的中间体进行处理并且如此释放。在重结晶之前，可以将粗品芬氟拉明盐酸盐作为中间体分离。
使用中间体的规格和测试策略。根据对主要稳定性批次数据和工艺验证关键参数研究的评估，添加额外的测试和接受标准。分析参考标准用于全面表征每种中间体。用于确定测定和杂质的HPLC方法与原料药释放方法相同，并且针对准确度，精度，重复性，中间体精度，选择性/特异性，检测限，定量限，线性度，范围和稳健性进行了验证。
表5：原位和分离的中间体
7.表征
药物的物理化学特性。
芬氟拉明盐酸盐作为单一多晶型形式1开发。已经进行了多态性和制剂前研究。在宽范围的溶剂和条件下，基于明确定义的XRPD图谱和通过DSC分析的一致的可再现吸热，由相同多晶型1产生晶体材料。以下提供了来自该研究的芬氟拉明盐酸盐的化学物理性质的总结。列表数据包括示例衍射图，DSC和显微照片。
输入芬氟拉明盐酸盐(来自沉淀分离)的特征提供了参考数据，并且还确定该盐是否具有与先前盐形成所确定的盐相同的形式。盐的XRPD图谱揭示结晶固体，其在视觉上与从芬氟拉明盐酸盐的正式结晶获得的反射图谱匹配并且已被任意称为晶型1。比较来自各批次的盐的μATR-FTIR数据得到具有99.95％匹配。
热数据分析与在DSC温度记录仪上仅有一个主要吸热峰获得的先前数据匹配，该峰在172.3℃与TGA温度记录图中显示的潜在分解开始相匹配。这也与参考标准中报道的熔点相符。
无定形形式的分离已被证明是困难的，尝试使用三种常用方法(快速溶剂蒸发，抗溶剂沉淀和冻干)均产生高度结晶的固体，其非常接近地共享输入形式1的相同XRPD图。
在40℃/0％RH下一周，在40℃/75％RH下三周以及在光稳定性条件下盐的稳定性分析显示保持输入形式1，在0.1％阈值下没有观察到新杂质。
来自芬氟拉明盐酸盐的DSC热循环分析结果与当材料保持在170℃时产生的结果相当。没有注意到结晶事件，并且没有产生无定形，而是返回了形式1。
在约170℃保持芬氟拉明盐酸盐数小时导致熔融和蒸发事件发生，伴随重组和冷却以提供白色固体。通过XRPD，DSC和1H NMR分析白色固体表明化学或物理形式、纯度或分解没有变化。
进行的强制降解研究已经证明芬氟拉明盐酸盐在一系列条件下稳定。芬氟拉明盐酸盐的热调节反复产生输入形式1。
8.杂质
药物中的杂质可以是有机杂质(工艺杂质或药物相关降解物)，无机杂质(盐残留物或金属)和残留溶剂；必须评估这些杂质中的一些是否是基因毒性剂。将这些杂质考虑在内，并在芬氟拉明盐酸盐制备过程中进行控制，方法是根据说明书使用简要或经过验证的分析方法，或通过单独的“仅供参考”测试。以下章节介绍芬氟拉明盐酸盐的实际和潜在的杂质。
实际杂质和合成批次的合格性
没有超过ICHQ3A的限定阈值0.15％的在用于人类的cGMP药物批次中报道的杂质(表8)。除非是基因毒性杂质，所有>0.1％的杂质均根据ICH Q3A所述鉴定和处理。
工艺杂质
表6列出了由合成路线产生的已知潜在杂质。通过工艺改变和/或控制原料输入纯度，所有这些杂质都被控制在0.15％的ICHQ3A限定阈值以下。
表6:芬氟拉明盐酸盐已知的潜在工艺杂质(路线1)
1)ICH Q3A限定阈值。HPLC方法的报告阈值(LOQ)是0.05％。
降解杂质
基于在ICH Q1A(R2)条件下的热(固体，溶液)，酸，碱，氧化和ICH Q1B光稳定性条件(固体，溶液)下的强制降解研究，在长期储存中未观察到杂质分布的变化。芬氟拉明盐酸盐在150℃下作为固体(99.90母体面积％)，在70℃作为水-乙腈中的溶液(99.73母体面积％)，在环境条件下作为酸、碱或光敏条件中的溶液稳定7天。只有氧化条件(过氧化物条件)在1天后将芬氟拉明盐酸盐降解至94.42％，产生约1％的几种新相关物质，通过LC-MS分析发现每种相关物质与+16氧化副产物一致。
有机挥发物/残留溶剂
批次分析部分中的表11总结了该过程中使用的溶剂和药物中发现的量。GMP步骤中使用的所有溶剂均使用合适的顶部空间(Head-Space，HS)GC方法控制在ICH Q3A限值。
无机杂质
重金属符合USP<231>或ICP方法USP<233>以及ICH Q3D。
基因毒性杂质
ICH指南Q3A和Q3B不足以提供DNA反应性杂质指导。欧洲药品管理局(EMA)指南(2006)“基因毒性杂质限制指南”(EMA 2006)和ICH指南M7(2014)“评估和控制药物中的DNA反应性(致突变性)杂质以限制潜在的致癌风险“(ICH准则M7)在控制潜在的基因毒性杂质时被考虑在内。由于可能形成显示为方框中的化合物的基因毒性中间体(例如N-羟基芳基，N-硝基胺和硝基化合物)，图5所示制备酮(2)的重氮化途径存在缺点。Muller等人(Regulatory Toxicology and Pharmacology 44(2006)198-211)列出了可能具有基因毒性的潜在功能性警报基团。安全指引和规定表明，对潜在基因毒性物质的处理和识别的分析以及将这些杂质控制在百万分之10以下对于安全性至关重要。通常，去除这些杂质和/或证明其不存在成本高昂且耗时，并且有时难以在技术上实现。由于这些原因，选择规避这种有毒中间体的可能的合成途径是重要的。由于上面讨论的重氮路线存在潜在的问题，以及使用重氮(冲击敏感)中间体的潜在安全问题以及该路线的较低纯度分布，所以与优选的从腈(5)开始合成酮(2)的路线相比，该路线较不优选。该路线不产生潜在的基因毒性剂，并在通过蒸馏或通过亚硫酸氢盐加合物水解顺序分离后产生高纯度的酮(2)。
此外，尝试去除苯胺的商业供应中存在的异构体副产物不成功，而结晶由腈(5)水解产生的酸(4)产生结晶酸(4)，其可在合成初期纯化以除去异构体。如果已知这种杂质将追踪至最终产品，那么优选在合成早期去除这些杂质和/或异构体，因为在合成结束时结晶最终产品的需要损失更高并且影响产品成本，影响的程度比在整个过程中投入原料之前的合成早期去除大得多。
表7：芬氟拉明合成中的潜在杂质
表8：芬氟拉明盐酸盐药物的批次分析
a)这些测试最近被添加到说明书中，因此只有最近的批次已经使用该测试进行了测试。
b)这些测试已从说明书中删除，因此只有使用此测试的历史批次已经过测试。
实施例3
腈(5)水解成酸的方法
表9
预期产率：60-90％不等。未校正68-103％w/w
预期纯度：HPLC测定93.00-99面积％
实施例4
在制备酮(2)的Dakin-West反应期间形成的次要组分的评估
描述了在Dakin-West化学过程中形成的杂质以及随后使用蒸馏或通过分离作为亚硫酸氢盐的产物酮而除去的杂质。发现的两种主要杂质如下所示。
表10显示了在亚硫酸氢盐纯化之前和之后从Dakin-West反应中分离出的粗制酮(2)的分析数据表。在条目1中，直接从Dakin-West步骤分离的粗制酮(预亚硫酸氢盐处理)为61.66％纯度(例如约62％)并且含有1.98％(例如约2％)和4.64％(例如约5％)分别具有RRT 1.20和1.34的杂质，其分别被认为是乙酸酯和二聚体杂质(例如，上面描述的)。在亚硫酸氢盐处理后的条目2中，除去了其它杂质，导致总体纯度为95.55％(例如约96％)。表10中所示的其他条目提供了通过亚硫酸氢盐处理粗制Dakin-West酮的这种杂质增强的其他实例。最后两项使用纯Fluorchem酮作为盐形成步骤的输入和酮的再分离，由此说明盐形成和再分离本身不产生任何杂质。另外在反应后处理过程中额外使用碳酸氢盐萃取过程提供了所得组合物纯度的改善，用于除去任何未反应的酸。通过重氮化法制备的粗制酮(2)在用亚硫酸氢盐处理并分离时显示出类似的纯度改善。
表10：在亚硫酸氢盐纯化之前和之后从Dakin-West反应中分离出的粗制酮(2)的分析纯度数据。RRT是色谱中的相对保留时间(分钟)。
条目1(来自路线1的粗酮)；条目2(亚硫酸氢盐释放后的酮路线1)；条目3(使用粗制酸的粗制酮)；条目4(亚硫酸氢盐后使用粗制酸的酮)；条目5(使用结晶酸的粗制酮)；条目6(亚硫酸氢盐后使用结晶酸的粗制酮)；条目7(使用结晶酸的粗制酮)；条目8(Fluorochem酮)；条目9(亚硫酸氢盐后Fluorochem酮)。
实施例5
用于制备1-(3-三氟甲基)苯基-丙-2-酮的其他方法
将35mL水和45g 37％(w/w)的盐酸水溶液加入装有搅拌器和滴液漏斗的烧瓶中。用冰浴冷却至10℃后，加入24.25克(0.151摩尔)间三氟甲基苯胺，然后在5℃下缓慢加入在150毫升水中含有12.43克(0.180摩尔)亚硝酸钠的水溶液。将反应混合物搅拌30分钟，然后在30分钟内倒入由90毫升水，1.35克(0.014摩尔)氯化亚铜，2.30克(0.013摩尔)氯化铜二水合物，50毫升丙酮，40.8克(0.300摩尔)乙酸钠三水合物和23克(0.230摩尔)乙酸异丙烯酯构成的混合物中，同时保持反应温度在30℃。再搅拌30分钟后，使反应混合物达到20℃，加入50毫升二氯甲烷并将两层分离。
弃去水层，同时真空浓缩有机层直至获得油，在室温下搅拌12小时，用35克偏亚硫酸氢钠，70毫升水和150毫升庚烷处理油。过滤悬液，用50ml庚烷在过滤器上洗涤亚硫酸氢盐复合物，然后悬浮在由100ml二氯甲烷和150ml10％(w/v)氢氧化钠水溶液制成的两相混合物中。在室温下搅拌1小时后分离各层，丢弃水相，同时用水洗涤有机层并真空蒸发得到纯酮。
尽管有所附权利要求书，但本文阐述的公开也由以下条款定义：
条款1：一种制备芬氟拉明活性药物成分的方法，所述方法包括：
(a)水解2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈组合物以产生2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物；
(b)使2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物与乙酸酐和催化剂反应以制备1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物；和
(c)用硼氢化物还原剂和乙胺还原胺化1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物以产生芬氟拉明组合物。
条款2：如条款1所述的方法，其中，2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈组合物包含至少0.2重量％的三氟甲基-苯基区域异构体。
条款3：如条款1和2中任一项所述的方法，其中，2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈组合物由三氟甲基苯制备。
条款4：如条款1-3中任一项所述的方法，其还包括在步骤(b)之前纯化所述2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物以产生基本上不含一种或多种三氟甲基苯基区域异构体并且基本上不含三氟甲基苯甲醛和苯甲醛的组合物。
条款5：如条款4所述的方法，其中，所述纯化包括从组合物中结晶2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸。
条款6：如条款1-5中任一项所述的方法，其中，步骤(b)包括通过酮亚硫酸氢盐加合物纯化1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物。
条款7：如条款1-6中任一项所述的方法，其中，步骤(b)包括在未反应的2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸存在下选择性地反应2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸。
条款8：如条款1-7中任一项所述的方法，其中，步骤(b)还包括从1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物中除去未反应的2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸区域异构体。
条款9：如条款1-8中任一项所述的方法，其中，芬氟拉明组合物是粗品并且基本上不含：氟芬拉明或其盐的三氟甲基-苯基区域异构体；金属催化剂；I类和/或II类溶剂(ICHQ3C)(例如苯，四氯化碳，1,2-二氯乙烷，1,1-二氯乙烯和/或1,1,1-三氯乙烷)；和还原醇副产物。
条款10：如条款1-9中任一项所述的方法，其中，所述芬氟拉明组合物是粗品并且具有小于总计1重量％的芬氟拉明或其盐的三氟甲基-苯基区域异构体。
条款11：如条款1-10中任一项所述的方法，其中，所述硼氢化物还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。
条款12：如条款1-11中任一项所述的方法，其中，芬氟拉明组合物是粗品并且具有小于10重量％的还原醇副产物。
条款13：如条款1-12中任一项所述的方法，还包括从芬氟拉明组合物结晶芬氟拉明或其盐。
条款14：如条款1所述的方法，其中，步骤(a)在水性酸条件下进行。
条款15：如条款14所述的方法，其中，步骤(a)的产率为80％或更高。
条款16：如条款1所述的方法，其中，步骤(b)在包括使2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物与约0.5当量的1-甲基咪唑和约5当量或更多的乙酸酐在任选的溶剂中接触的条件下进行。
条款17：如条款16所述的方法，其中，步骤(b)的产率为80％或更高。
条款18：如条款1所述的方法，其中，步骤(c)在包括使1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物与70重量％乙胺水溶液和约2.25当量或更多溶于甲醇溶剂中的三乙酰氧基硼氢化物的溶液接触的条件下进行。
条款19：如条款18所述的方法，其中，步骤(c)的产率为80％或更高。
条款20：如条款1所述的方法，其中，芬氟拉明组合物具有以下特征：至少80重量％的芬氟拉明或其盐；小于1重量％的2-芬氟拉明或其盐；小于1重量％的4-芬氟拉明或其盐；和小于10重量％的芬氟拉明还原醇副产物。
条款21：如条款1-20中任一项所述的方法，还包括将芬氟拉明组合物中的芬氟拉明转化为芬氟拉明的药学上可接受的盐。
条款22：如条款21所述的方法，还包括使来自芬氟拉明组合物的芬氟拉明的药学上可接受的盐结晶。
条款23：如条款22所述的方法，其中，芬氟拉明的药学上可接受的盐具有以下纯度特征：至少90％或更多的芬氟拉明的药学上可接受的盐；小于1重量％的2-芬氟拉明；小于5重量％的4-芬氟拉明；和小于5重量％的芬氟拉明还原醇副产物。
条款24：如条款20-22中任一项所述的方法，其中，芬氟拉明的药学上可接受的盐是芬氟拉明盐酸盐。
条款25：如条款1-20中任一项所述的方法，还包括纯化来自芬氟拉明组合物的芬氟拉明游离碱。
条款26：如条款1-25中任一项所述的方法，还包括进行外消旋芬氟拉明组合物的手性分离以产生包含芬氟拉明的主要立体异构体的非外消旋芬氟拉明组合物。
条款27：如条款26所述的方法，其中，芬氟拉明的主要立体异构体是(S)-N-乙基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-丙-2-胺。
条款28：如条款26所述的方法，其中，芬氟拉明的主要立体异构体是(R)-N-乙基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-丙-2-胺。
条款29：根据条款1-28中任一项的方法生产的芬氟拉明组合物。
条款30：一种芬氟拉明活性药物成分，其包含芬氟拉明的药学上可接受的盐并且具有小于总计0.2重量％的三氟甲基区域异构体。
条款31：如条款30所述的芬氟拉明活性药物成分，具有以下特征：至少90重量％的芬氟拉明的药学上可接受的盐；小于0.2重量％的2-芬氟拉明；小于0.2重量％的4-芬氟拉明；和小于1重量％的芬氟拉明醇。
条款32：如条款30-31中任一项所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，重金属组分基本上或完全从组合物中除去。
条款33：如条款30-31中任一项所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，1类和/或2类溶剂基本上或完全从组合物中除去(例如，如条款30-31中任一项所述的芬氟拉明活性药物成分，基本上不含1类和/或2类溶剂)。
条款34：如条款30-33中任一项所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，芬氟拉明醇完全从组合物中除去。
条款35：如条款30-34中任一项所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，苯甲醛和三氟苯甲醛基本上或完全从组合物中除去。
条款36：如条款30-35中任一项所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述组合物未纯化。
条款37：一种药物组合物，包含如条款30-36中任一项所述的芬氟拉明活性药物成分和药学上可接受的赋形剂。
前述内容只是说明本发明的原理。应理解，本领域技术人员能够设计各种安排，虽然本文没有明确描述或显示这些安排，但它们均体现本发明的原理并包含在本发明构思和范围内。而且，本文所述的所有实施例和条件语言主要旨在辅助读者理解本发明的原理和本发明对发展现有技术作出的贡献，且不对这些具体引用的实施例和条件构成限制。而且，本文有关本发明原理、方面、实施方式以及具体实施例的所有陈述都应包括其结构和功能等同物。此外，这些等同物应包括目前已知的等同物和将来开发的等同物，即新开发的具有相同功能的任何成员，无论其是何种结构。因此，本发明的范围不限于本文所示和所述的示例性实施方式。适当的是，本发明的范围和构思由所附权利要求书限定。

Claims (20)

1.一种制备芬氟拉明活性药物成分的方法，所述方法包括：
(a)水解2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈组合物以产生2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物；
(b)使2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物与乙酸酐和催化剂反应以制备1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物；和
(c)用硼氢化物还原剂和乙胺还原胺化1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物以产生芬氟拉明组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中，2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈组合物包含至少0.2重量％的三氟甲基-苯基区域异构体。
3.如权利要求1所述的方法，其中，2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈组合物由三氟甲基苯制备。
4.如权利要求1所述的方法，其还包括在步骤(b)之前纯化所述2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物以产生基本上不含一种或多种三氟甲基苯基区域异构体并且基本上不含三氟甲基苯甲醛和苯甲醛的组合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述纯化包括从组合物中结晶2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸。
6.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)包括通过酮亚硫酸氢盐加合物纯化1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物。
7.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)包括在未反应的2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸存在下选择性地反应2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸。
8.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)还包括从1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物中除去未反应的2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸区域异构体。
9.如权利要求1所述的方法，其中，芬氟拉明组合物是粗品并且基本上不含：
氟芬拉明或其盐的三氟甲基-苯基区域异构体；
金属催化剂；
I类溶剂(ICHQ3C)；和
还原醇副产物。
10.如权利要求1所述的方法，其中，所述芬氟拉明组合物是粗品并且具有总计小于1重量％的芬氟拉明或其盐的三氟甲基-苯基区域异构体。
11.如权利要求1所述的方法，其中，所述芬氟拉明组合物是粗品并且具有小于10重量％的还原醇副产物。
12.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括从芬氟拉明组合物结晶芬氟拉明或其盐。
13.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)在包括使2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物与约0.5当量的1-甲基咪唑和约5当量或更多的乙酸酐在任选的溶剂中接触的条件下进行。
14.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(c)在包括使1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物与70重量％乙胺水溶液和约2.25当量或更多溶于甲醇溶剂中的三乙酰氧基硼氢化物的溶液接触的条件下进行。
15.如权利要求1所述的方法，其中，所述芬氟拉明组合物具有以下特征：
至少80重量％的芬氟拉明或其盐；
小于1重量％的2-芬氟拉明或其盐；
小于1重量％的4-芬氟拉明或其盐；和
小于10重量％的芬氟拉明还原醇副产物。
16.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括：
将芬氟拉明组合物中的芬氟拉明转化为芬氟拉明的药学上可接受的盐；
使来自芬氟拉明组合物的芬氟拉明的药学上可接受的盐结晶；其中所述芬氟拉明的药学上可接受的盐具有以下纯度特征：
至少90％或更多的芬氟拉明的药学上可接受的盐；
小于1重量％的2-芬氟拉明；
小于5重量％的4-芬氟拉明；和
小于5重量％的芬氟拉明还原醇副产物。
17.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括纯化来自芬氟拉明组合物的芬氟拉明游离碱。
18.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括进行外消旋芬氟拉明组合物的手性分离以产生包含芬氟拉明的主要立体异构体的非外消旋芬氟拉明组合物。
19.一种芬氟拉明活性药物成分，其包含芬氟拉明的药学上可接受的盐并且具有小于总计0.2重量％的三氟甲基区域异构体。
20.如权利要求19所述的芬氟拉明活性药物成分，具有以下特征：
至少90重量％的芬氟拉明的药学上可接受的盐；
小于0.2重量％的2-芬氟拉明；
小于0.2重量％的4-芬氟拉明；和
小于1重量％的芬氟拉明醇。
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