CN106748817A - 一种盐酸达泊西汀制备方法 - Google Patents

一种盐酸达泊西汀制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸达泊西汀制备方法，包括3‑氯苯丙醇的制备、1‑苯基‑3‑(1‑萘氧基)‑1‑丙醇的制备、混旋达泊西汀的制备、达泊西汀DTTA盐制备、达泊西汀的制备、盐酸达泊西汀粗品的制备和盐酸达泊西汀成品的制备，本发明，加快生产速度，节省材料。

Description

一种盐酸达泊西汀制备方法
技术领域
本发明属于药品生产方法的技术领域，具体是一种盐酸达泊西汀制备方法。
背景技术
根据《中华人民共和国药品管理法》第一百零二条关于药品的定义：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等，2013年1月，国家发展和改革委员会发出通知，决定从2013年2月1日起调整呼吸、解热镇痛和专科特殊用药等药品的最高零售限价，共涉及20类药品，400多个品种、700多个代表剂型规格，平均降价幅度为15％，其中高价药品平均降幅达到20％，其中，盐酸达泊西汀重要的成员，生产方法在不断更新中。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸达泊西汀制备方法，提供一种新的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种盐酸达泊西汀制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：3-氯苯丙醇的制备，
在250ml三口瓶中加入3-氯苯丙酮和甲醇，0～5℃下分批加入KBH4，控制反应液中温度在0～5℃的范围内，控制温度在5～15℃反应2小时，减压蒸除甲醇后加入水，分别三次用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并干燥有机层，50℃减压蒸除乙酸乙酯，得3-氯苯丙醇；
步骤2：1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇的制备，
1)：在250ml三口瓶中加入3-氯苯丙醇、1-萘酚和DMF，搅拌溶解，溶液控温在5℃左右，加入氢氧化钠，于0～5℃条件下反应30分钟，再缓慢升温至50～55℃反应8小时得到反应液，反应液降温至0℃左右，滴加冰水，用甲苯萃取，合并有机层，分别对有机层进行水洗、1％氢氧化钠洗涤、水洗和饱和食盐水洗涤，然后进行干燥，抽滤后，50℃减压浓缩；
2)：取浓缩物、正己烷和乙酸乙酯加入到三口瓶中，升温至25～35℃搅拌2小时后，冷却至0～5℃搅拌3小时后过滤，滤饼用少量正己烷和乙酸乙酯洗涤后40℃干燥，得1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇；
步骤3：混旋达泊西汀的制备，
1)：在250ml三口瓶中加入1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇、三乙胺、THF，搅拌溶解后降温至-5～10℃，滴加甲磺酰氯的溶液，低温搅拌2h，通入二甲胺气体，缓慢升温至25℃反应16小时得到溶液；
2)：溶液加入水，并且用5％NaOH调节pH至12，然后分别两次用甲苯萃取后，混合后的溶液分别用水、饱和氯化钠洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后在50℃下减压浓缩，得混旋达泊西汀；
步骤4：达泊西汀DTTA盐制备，将混旋达泊西汀、二氯甲烷加入三口瓶中，15℃下搅拌溶清，加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸，搅拌0.5h，加入乙酸乙酯，继续搅拌1h析晶，过滤，滤饼用二氯甲烷、乙酸乙酯(1:1)的混合溶液洗涤后40℃干燥，得达泊西汀DTTA盐，收率46％；
步骤5：达泊西汀的制备，将达泊西汀DTTA盐、二氯甲烷、水加入三口瓶中，25℃搅拌溶解，滴加10％氢氧化钠溶液调节pH至强碱性，继续搅拌1h，然后静置分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相分别用水、饱和氯化钠溶液洗涤后用无水硫酸镁干燥，抽滤，40℃减压浓缩后得游离达泊西汀，收率96.5％；
步骤6：盐酸达泊西汀粗品的制备，将游离达泊西汀、乙酸乙酯加入三口瓶中，室温搅拌溶解，控温-5～0℃，通入氯化氢气体，至溶液pH＝2，再控温0～5℃，最后搅拌1h后抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后在40℃情况下干燥，得粗品盐酸达泊西汀，收率95％；
步骤7：盐酸达泊西汀成品的制备，将粗品盐酸达泊西汀、异丙醇加入三口瓶，加热至回流溶清，缓慢降温至-5～-10℃搅拌析晶1h后抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤后40℃减压干燥，得盐酸达泊西汀成品，收率94.8％。
进一步的，步骤1：3-氯苯丙醇的制备，
在250ml三口瓶中加入15.97g 3-氯苯丙酮和甲醇120ml，0～5℃下分批加入3.87gKBH4，控制温度在5～15℃反应2小时，减压蒸除甲醇后加入80ml水，用乙酸乙酯50ml*3萃取后合并有机层，并干燥有机层，50℃减压蒸除乙酸乙酯，得3-氯苯丙醇16.5g；
步骤2：1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇的制备，
在250ml三口瓶中加入3-氯苯丙醇10g、1-萘酚9.29g和DMF100ml，搅拌溶解，溶液控温在5℃左右，加入氢氧化钠2.34g，于0～5℃条件下反应30分钟，再缓慢升温至50～55℃反应8小时得到反应液一，反应液一降温至0℃左右，滴加冰水100ml，用甲苯60ml*3萃取，合并有机层，分别对有机层进行100ml水洗、1％氢氧化钠100ml*4洗涤、100ml*4水洗和饱和食盐水100ml洗涤，然后进行干燥，抽滤后，50℃减压浓缩，得到浓缩物，取浓缩物34.6g、207ml正己烷和17.8ml乙酸乙酯加入到三口瓶中，升温至25～35℃搅拌2小时后，冷却至0～5℃搅拌3小时后过滤，滤饼用少量正己烷和乙酸乙酯洗涤后40℃干燥，得1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇19.3g；
步骤3：混旋达泊西汀的制备，
在250ml三口瓶中加入1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇10g、三乙胺7.27g、THF100ml，搅拌溶解后降温至-5～10℃，滴加甲磺酰氯4.94g/THF20ml的溶液，低温搅拌2h，通入二甲胺气体24.3g，缓慢升温至25℃反应16小时得到溶液二，溶液二加入水80ml，并且用5％NaOH调节pH至12，然后用甲苯100ml*2萃取得到溶液三，溶液三分别用水100ml、饱和氯化钠100ml洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后在50℃下减压浓缩，得10.6g混旋达泊西汀；
步骤4：达泊西汀DTTA盐制备，将混旋达泊西汀10g、二氯甲烷50ml加入三口瓶中，15℃下搅拌溶清，加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸12.65g，搅拌0.5h，加入乙酸乙酯50ml，继续搅拌1h析晶，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙酸乙酯(1:1)的混合溶液洗涤后40℃干燥，得达泊西汀DTTA盐10.42g，收率46％；
步骤5：达泊西汀的制备，将达泊西汀DTTA盐10g、二氯甲烷50ml、水50ml加入三口瓶中，25℃搅拌溶解，滴加10％氢氧化钠溶液调节pH至强碱性，继续搅拌1h，然后静置分层，水层用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有机相，有机相分别用水25ml×2、饱和氯化钠溶液25ml洗涤后用无水硫酸镁干燥，抽滤，40℃减压浓缩后得游离达泊西汀4.26g，收率96.5％；
步骤6：盐酸达泊西汀粗品的制备，将游离达泊西汀4g、乙酸乙酯24ml加入三口瓶中，室温搅拌溶解，控温-5～0℃，通入氯化氢气体，至溶液pH＝2，再控温0～5℃，最后搅拌1h后抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后在40℃情况下干燥，得粗品盐酸达泊西汀4.27g，收率95％；
步骤7：盐酸达泊西汀成品的制备，将粗品盐酸达泊西汀4g、异丙醇20ml加入三口瓶，加热至回流溶清，缓慢降温至-5～-10℃搅拌析晶1h后抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤后40℃减压干燥，得盐酸达泊西汀成品3.79g，收率94.8％。
进一步的，步骤一中分批添加3.87g KBH4，控制反应液中温度在0～5℃的范围内。
本发明的有益效果是：
加快生产速度，节省材料。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1为本发明工艺路线图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
如附图所示，一种盐酸达泊西汀制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：3-氯苯丙醇的制备，
在250ml三口瓶中加入15.97g 3-氯苯丙酮和甲醇120ml，0～5℃下分批加入3.87gKBH4，控制反应液中温度在0～5℃的范围内，然后再控制温度在5～15℃反应2小时，减压蒸除甲醇后加入80ml水，用乙酸乙酯50ml*3萃取后合并有机层，并干燥有机层，50℃减压蒸除乙酸乙酯，得3-氯苯丙醇16.5g；
步骤2：1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇的制备，
在250ml三口瓶中加入3-氯苯丙醇10g、1-萘酚9.29g和DMF100ml，搅拌溶解，溶液控温在5℃左右，加入氢氧化钠2.34g，于0～5℃条件下反应30分钟，再缓慢升温至50～55℃反应8小时得到反应液一，反应液一降温至0℃左右，滴加冰水100ml，用甲苯60ml*3萃取，合并有机层，分别对有机层进行100ml水洗、1％氢氧化钠100ml*4洗涤、100ml*4水洗和饱和食盐水100ml洗涤，然后进行干燥，抽滤后，50℃减压浓缩，得到浓缩物，取浓缩物34.6g、207ml正己烷和17.8ml乙酸乙酯加入到三口瓶中，升温至25～35℃搅拌2小时后，冷却至0～5℃搅拌3小时后过滤，滤饼用少量正己烷和乙酸乙酯洗涤后40℃干燥，得1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇19.3g；
步骤3：混旋达泊西汀的制备，
在250ml三口瓶中加入1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇10g、三乙胺7.27g、THF100ml，搅拌溶解后降温至-5～10℃，滴加甲磺酰氯4.94g/THF20ml的溶液，低温搅拌2h，通入二甲胺气体24.3g，缓慢升温至25℃反应16小时得到溶液二，溶液二加入水80ml，并且用5％NaOH调节pH至12，然后用甲苯100ml*2萃取得到溶液三，溶液三分别用水100ml、饱和氯化钠100ml洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后在50℃下减压浓缩，得10.6g混旋达泊西汀；
步骤4：达泊西汀DTTA盐制备，将混旋达泊西汀10g、二氯甲烷50ml加入三口瓶中，15℃下搅拌溶清，加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸12.65g，搅拌0.5h，加入乙酸乙酯50ml，继续搅拌1h析晶，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙酸乙酯(1:1)的混合溶液洗涤后40℃干燥，得达泊西汀DTTA盐10.42g，收率46％；
步骤5：达泊西汀的制备，将达泊西汀DTTA盐10g、二氯甲烷50ml、水50ml加入三口瓶中，25℃搅拌溶解，滴加10％氢氧化钠溶液调节pH至强碱性，继续搅拌1h，然后静置分层，水层用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有机相，有机相分别用水25ml×2、饱和氯化钠溶液25ml洗涤后用无水硫酸镁干燥，抽滤，40℃减压浓缩后得游离达泊西汀4.26g，收率96.5％；
步骤6：盐酸达泊西汀粗品的制备，将游离达泊西汀4g、乙酸乙酯24ml加入三口瓶中，室温搅拌溶解，控温-5～0℃，通入氯化氢气体，至溶液pH＝2，再控温0～5℃，最后搅拌1h后抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后在40℃情况下干燥，得粗品盐酸达泊西汀4.27g，收率95％；
步骤7：盐酸达泊西汀成品的制备，将粗品盐酸达泊西汀4g、异丙醇20ml加入三口瓶，加热至回流溶清，缓慢降温至-5～-10℃搅拌析晶1h后抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤后40℃减压干燥，得盐酸达泊西汀成品3.79g，收率94.8％。
以上所述的本发明实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定,任何在本发明的精神和原则之内所作的修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (2)

1.一种盐酸达泊西汀制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：3-氯苯丙醇的制备，
在250ml三口瓶中加入3-氯苯丙酮和甲醇，0～5℃下分批加入KBH4，控制反应液中温度在0～5℃的范围内，控制温度在5～15℃反应2小时，减压蒸除甲醇后加入水，分别三次用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并干燥有机层，50℃减压蒸除乙酸乙酯，得3-氯苯丙醇；
步骤2：1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇的制备，
1)：在250ml三口瓶中加入3-氯苯丙醇、1-萘酚和DMF，搅拌溶解，溶液控温在5℃左右，加入氢氧化钠，于0～5℃条件下反应30分钟，再缓慢升温至50～55℃反应8小时得到反应液，反应液降温至0℃左右，滴加冰水，用甲苯萃取，合并有机层，分别对有机层进行水洗、1％氢氧化钠洗涤、水洗和饱和食盐水洗涤，然后进行干燥，抽滤后，50℃减压浓缩；
2)：取浓缩物、正己烷和乙酸乙酯加入到三口瓶中，升温至25～35℃搅拌2小时后，冷却至0～5℃搅拌3小时后过滤，滤饼用少量正己烷和乙酸乙酯洗涤后40℃干燥，得1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇；
步骤3：混旋达泊西汀的制备，
1)：在250ml三口瓶中加入1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇、三乙胺、THF，搅拌溶解后降温至-5～10℃，滴加甲磺酰氯的溶液，低温搅拌2h，通入二甲胺气体，缓慢升温至25℃反应16小时得到溶液；
2)：溶液加入水，并且用5％NaOH调节pH至12，然后分别两次用甲苯萃取后，混合后的溶液分别用水、饱和氯化钠洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后在50℃下减压浓缩，得混旋达泊西汀；
步骤4：达泊西汀DTTA盐制备，将混旋达泊西汀、二氯甲烷加入三口瓶中，15℃下搅拌溶清，加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸，搅拌0.5h，加入乙酸乙酯，继续搅拌1h析晶，过滤，滤饼用二氯甲烷、乙酸乙酯(1:1)的混合溶液洗涤后40℃干燥，得达泊西汀DTTA盐，收率46％；
步骤5：达泊西汀的制备，将达泊西汀DTTA盐、二氯甲烷、水加入三口瓶中，25℃搅拌溶解，滴加10％氢氧化钠溶液调节pH至强碱性，继续搅拌1h，然后静置分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相分别用水、饱和氯化钠溶液洗涤后用无水硫酸镁干燥，抽滤，40℃减压浓缩后得游离达泊西汀，收率96.5％；
步骤6：盐酸达泊西汀粗品的制备，将游离达泊西汀、乙酸乙酯加入三口瓶中，室温搅拌溶解，控温-5～0℃，通入氯化氢气体，至溶液pH＝2，再控温0～5℃，最后搅拌1h后抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后在40℃情况下干燥，得粗品盐酸达泊西汀，收率95％；
步骤7：盐酸达泊西汀成品的制备，将粗品盐酸达泊西汀、异丙醇加入三口瓶，加热至回流溶清，缓慢降温至-5～-10℃搅拌析晶1h后抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤后40℃减压干燥，得盐酸达泊西汀成品，收率94.8％。
2.根据权利要求1所述一种盐酸达泊西汀制备方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
步骤1：3-氯苯丙醇的制备，
在250ml三口瓶中加入15.97g 3-氯苯丙酮和甲醇120ml，0～5℃下分批加入3.87gKBH4，控制反应液中温度在0～5℃的范围内，控制温度在5～15℃反应2小时，减压蒸除甲醇后加入80ml水，分别三次用乙酸乙酯50ml萃取后合并有机层，并干燥有机层，50℃减压蒸除乙酸乙酯，得3-氯苯丙醇16.5g；
步骤2：1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇的制备，
1)：在250ml三口瓶中加入3-氯苯丙醇10g、1-萘酚9.29g和DMF100ml，搅拌溶解，溶液控温在5℃左右，加入氢氧化钠2.34g，于0～5℃条件下反应30分钟，再缓慢升温至50～55℃反应8小时得到反应液，反应液降温至0℃左右，滴加冰水100ml，用甲苯60ml*3萃取，合并有机层，分别对有机层进行100ml水洗、1％氢氧化钠100ml*4洗涤、100ml*4水洗和饱和食盐水100ml洗涤，然后进行干燥，抽滤后，50℃减压浓缩；
2)：取浓缩物34.6g、207ml正己烷和17.8ml乙酸乙酯加入到三口瓶中，升温至25～35℃搅拌2小时后，冷却至0～5℃搅拌3小时后过滤，滤饼用少量正己烷和乙酸乙酯洗涤后40℃干燥，得1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇19.3g；
步骤3：混旋达泊西汀的制备，
1)：在250ml三口瓶中加入1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇10g、三乙胺7.27g、THF100ml，搅拌溶解后降温至-5～10℃，滴加甲磺酰氯4.94g/THF20ml的溶液，低温搅拌2h，通入二甲胺气体24.3g，缓慢升温至25℃反应16小时得到溶液；
2)：溶液加入水80ml，并且用5％NaOH调节pH至12，然后分别两次用甲苯100ml萃取后，混合后的溶液分别用水100ml、饱和氯化钠100ml洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后在50℃下减压浓缩，得10.6g混旋达泊西汀；
步骤4：达泊西汀DTTA盐制备，将混旋达泊西汀10g、二氯甲烷50ml加入三口瓶中，15℃下搅拌溶清，加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸12.65g，搅拌0.5h，加入乙酸乙酯50ml，继续搅拌1h析晶，过滤，滤饼用二氯甲烷、乙酸乙酯(1:1)的混合溶液洗涤后40℃干燥，得达泊西汀DTTA盐10.42g，收率46％；
步骤5：达泊西汀的制备，将达泊西汀DTTA盐10g、二氯甲烷50ml、水50ml加入三口瓶中，25℃搅拌溶解，滴加10％氢氧化钠溶液调节pH至强碱性，继续搅拌1h，然后静置分层，水层用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有机相，有机相分别用水25ml×2、饱和氯化钠溶液25ml洗涤后用无水硫酸镁干燥，抽滤，40℃减压浓缩后得游离达泊西汀4.26g，收率96.5％；
步骤6：盐酸达泊西汀粗品的制备，将游离达泊西汀4g、乙酸乙酯24ml加入三口瓶中，室温搅拌溶解，控温-5～0℃，通入氯化氢气体，至溶液pH＝2，再控温0～5℃，最后搅拌1h后抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后在40℃情况下干燥，得粗品盐酸达泊西汀4.27g，收率95％；
步骤7：盐酸达泊西汀成品的制备，将粗品盐酸达泊西汀4g、异丙醇20ml加入三口瓶，加热至回流溶清，缓慢降温至-5～-10℃搅拌析晶1h后抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤后40℃减压干燥，得盐酸达泊西汀成品3.79g，收率94.8％。
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