CN104402822A

CN104402822A - 氮氧自由基化合物及其制备和在制备抗缺氧损伤药物中的应用

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Publication number: CN104402822A
Application number: CN201410726535.7A
Authority: CN
Inventors: 景临林; 樊鹏程; 马慧萍; 贾正平; 何蕾; 王宁
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-12-04
Filing date: 2014-12-04
Publication date: 2015-03-11

Abstract

本发明公开了一类具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基化合物，其结构如下式所示：其中R独立的选择H、OH、OCH₂CH₂OH、OMe、卤素。动物活性试验显示，本发明合成的氮氧自由基类化合物能使缺氧小鼠脑组织H₂O₂、NO、MDA和LD含量趋于正常，SOD、GSH-px和LDH活力显著提高，CAT活力趋于正常，具有明显的抗缺氧活性，对于高原低压性缺氧导致的急性高原病、脑缺血缺氧性疾病和心肌缺血缺氧性疾病等具有明显的防治作用。

Description

氮氧自由基化合物及其制备和在制备抗缺氧损伤药物中的应用

技术领域

本发明属于化学合成及医药应用技术领域，涉及一种氮氧自由基化合物的合成；本发明同时还涉及该氮氧自由基化合物的医药用途——具有抗缺氧损伤防护活性的研究及在制备抗缺氧从损伤药物中的应用。

背景技术

随着人生活节奏的不断加快，缺氧已经成为一类相当普遍的病理现象。患有呼吸、血液、循环等系统疾病和机体耗氧量大于供给量均会导致机体出现缺氧症状。特别是高原地区特殊的低压低氧的环境常常使初到高原旅游和工作的人出现急性高原反应，严重时还会出现高原肺水肿、高原脑水肿等致命性疾病。积极采取措施预防和治疗机体缺氧对包括急性高原病在内的诸多疾病的防治具有十分重要的作用

急性高原反应的发病过程复杂, 其中缺氧为始动因素。有研究表明：机体在急性高原缺氧时，会出现氧化与抗氧化之间的平衡紊乱，脂质过氧化增强，机体抗氧化酶系功能减弱，造成生物机体内自由基浓度升高；高浓度自由基通过生物膜脂质过氧化，使生物膜流动性减小，刚性增强，通透性增大，细胞信号传导异常；攻击蛋白质和酶，使其结构破坏，功能丧失，活性降低，导致物质代谢和能量代谢障碍；攻击DNA 分子，使其发生突变甚至发生断裂，从而诱发机体病变。此时给予自由基清除剂，可以减少自由基蓄积对机体的损伤，缓解急性高原反应。

氮氧自由基是一种新型自由基清除剂，能通过清除机体产生的过多自由基而对缺氧损伤具有保护作用。因此，设计合成新型结构的氮氧自由基类化合物，以期具有抗缺氧损伤活性，并在制备抗缺氧损伤防护药物中取得应用。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基化合物；

本发明的另一目的是提供一种氮氧自由基化合物的合成方法；

本发明更重要的一个目的，就是提供该氮氧自由基化合物在制备抗缺氧损伤药物中的应用。

一、氮氧自由基化合物的结构

本发设计的氮氧自由基化合物，其结构通式如下：

其中R独立的选择H、OH、OCH₂CH₂OH、OMe、卤素。

二、氮氧自由基化合物的合成

本发明氮氧自由基化合物的合成，是以取代的苯甲醛为原料，先与氯乙醇反应，得到羟乙基化苯甲醛衍生物，再与2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷进行缩合得羟乙基化苯基-1,3-羟基咪唑衍生物，然后经高碘酸钠氧化，得目标产物。具体合成工艺如下：

（1）：羟乙基化苯甲醛的合成：以水为反应介质，NaOH为催化剂及碱，使取代的苯甲醛与氯乙醇以1:2~1:3的摩尔比回流反应5~8h，冷却至室温，用CH₂Cl₂萃取，有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，减压除去溶剂后柱层析分离，即得产物。NaOH的用量为取代的苯甲醛摩尔量的1~3倍。

（2）羟乙基化苯基-1,3-羟基咪唑衍生物的合成：以甲醇为溶剂，将羟乙基化产物与2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷1:1~1:1.2的摩尔比回流反应8~12h，冷却至室温，减压除去甲醇，即得产物。

（3）目标产物的合成：以二氯甲烷为反应介质，羟乙基化苯基-1,3-羟基咪唑衍生物与高碘酸钠以1:0.8~1:1.2的摩尔比，于-5~5℃剧烈搅拌10~20min后停止反应，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压除去溶剂后快速柱层析分离，即得目标产物。

以R取代的苯甲醛选自对羟基苯甲醛、间羟基苯甲醛、水杨醛、3,4-二羟基苯甲醛、香草醛。根据上述合成路线可以得到下述具有代表性的药物结构：

。

三、氮氧自由基化合物的抗缺氧性损伤活性

下面已实施例1得到的化合物1为例，通过小鼠密闭缺氧耐受力实验和低压氧舱模拟小鼠高原缺氧实验证实该类化合物具有明显的抗缺氧活性。

1.小鼠密闭缺氧耐受力实验

1.1实验方法：取健康BALB/C小鼠50只，雄性，适应性饲养3d后随机分成5组：缺氧模型组、乙酰唑胺组（250mg.kg^-1）、化合物1高剂量组（200mg.kg^-1）、化合物1中剂量组（100mg.kg^-1）和化合物1低剂量组（50mg.kg^-1），每组10只。单次腹腔注射给药，给药体积为0.4 mL·20g^-1，缺氧模型组给等体积的生理盐水。给药后30min，将小鼠分别放入盛有5 g钠石灰的250 mL广口瓶内（每瓶只放1只小鼠），用凡士林涂抹瓶口，密封，使之不漏气，立即计时，直至呼吸停止。以小鼠在密闭广口瓶内存活时间为指标，比较各药物组耐缺氧时间。结果见表1。

1.2实验结果：如表1结果所示，与缺氧模型组相比，化合物1低、中、高三个剂量组均能延长小鼠在常压密闭缺氧环境中的存活时间，且呈剂量依赖性，其中化合物1高剂量组的存活时间延长率达到52.55％，与乙酰唑胺阳性对照组比较均具有显著性差异（P ＜0.01）。

2.小鼠急性减压缺氧耐受力实验

2.1实验方法：取健康小鼠60只，雄性，饲养性适应3d后随机分为3组：缺氧模型组、乙酰唑胺对照组（200mg.kg^-1）、化合物1高剂量组（200mg.kg^-1）每组20只。单次腹腔注射给药，给药体积为0.4 mL·20g^-1，缺氧模型组给等体积的生理盐水。给药后30min，将动物放入低压舱，密闭舱门，以1000 m/min的速度减压上升海拔高度至5000m和8000m时分别各停留5min，最终上升至海拔高度10000m，维持此高度1h后，调节进孔阀门，缓慢降至正常海拔高度，打开舱门，观察统计1h内动物死亡率，并对实验结果进行方差分析。

2.2实验结果：如表2结果所示，与缺氧模型组和乙酰唑胺组相比，化合物1高剂量组可延长小鼠减压密闭缺氧存活时间（P﹤0.01），1h内死亡率为40％，说明化合物1能有效降低小鼠在急性缺氧条件下的死亡率。

3.对模拟高原缺氧小鼠脑组织损伤的保护作用

3.1实验方法

取健康BABL/C小鼠40只，雄性，适应性饲养3d后随机分成4组：正常对照组、缺氧模型组、乙酰唑胺组(250 mg/kg)和化合物1高剂量组(200 mg/kg)，每组10 只。单次腹腔注射给药，给药体积为0.4 mL·20g^-1，缺氧模型组给等体积的生理盐水，正常组小鼠不缺氧，给药后20min，将其余各组小鼠放入低压低氧动物实验舱，密闭舱门，以10m/s 速度减压上升海拔高度至8000m，维持此高度9h后，调节进气孔阀门，以20m/s 速度降至与外界大气压相同海拔高度（相当于1450m海拔高度），打开舱门，迅速活杀小鼠，摘取大脑，生理盐水洗三次，滤纸吸干，-80℃冰箱冷藏备用。用于测定生化指标检测，均按照试剂盒说明书操作。结果见表3、4、5。

2.2实验结果

2.2.1对模拟高原缺氧小鼠脑组织H ₂ O ₂ 、NO和MDA的影响

如表3结果所示，与正常对照组相比，缺氧模型组脑组织H₂O₂、NO和MDA含量显著升高（P<0.01）；与缺氧模型组相比，预先用化合物1给药处理后，小鼠脑组织H₂O₂、NO和MDA含量显著降低（P<0.01）。

2.2.2 模拟高原缺氧小鼠脑组织LD和LDH的影响(

±s，n=10)

如表4结果所示，与正常对照组相比，缺氧模型组小鼠脑组织LD含量显著升高（P﹤0.01），LDH活力明显降低（P﹤0.05）；与缺氧模型组相比，预先用化合物1给药处理后，小鼠脑组织LD含量显著降低（P﹤0.01），LDH活力显著上升（P﹤0.01）。

2.2.3 对模拟高原缺氧小鼠脑组织SOD、CAT和GSH-Px的影响

如表5所示，与正常对照组相比，缺氧模型组小鼠脑组织SOD和GSH-Px活力显著降低（P<0.01），CAT活力代偿性升高。与缺氧模型组相比，预先用化合物1给药处理后，小鼠脑组织SOD和GSH-Px活力显著升高（P<0.01），CAT趋于正常组（P<0.01）。

综合以上实验结果表明，化合物1使缺氧小鼠脑组织H₂O₂、NO、MDA和LD含量显著降低，并趋于正常组；SOD、GSH-px和LDH活力显著提高，CAT活力趋于正常，表明化合物1可有效清除缺氧小鼠脑组织中产生的过多的自由基，减少脂质过氧化，提高机体抗氧化能力，减轻因缺氧而导致的损伤，具有良好的抗缺氧作用，而且效果有优于乙酰唑胺的趋势。

大量活性试验证实，本发明合成的其它氮氧自由基类化合物（2~6）与化合物1一样，均能使缺氧小鼠脑组织H₂O₂、NO、MDA和LD含量显著降低，并趋于正常组；SOD、GSH-px和LDH活力显著提高，CAT活力趋于正常。具有良好的抗缺氧功能，对于高原低压性缺氧导致的急性高原病、脑缺血缺氧性疾病和心肌缺血缺氧性疾病等具有明显的防治作用。可用于防治缺氧性损伤或治疗因外界环境氧含量降低而引起的各种缺氧病理状态，也可用于预防或治疗因疾病等导致外界正常氧量不能充分到达机体内，造成心、脑和呼吸系统等缺氧病理状态；还可以用于预防或治疗因机体活动所需氧耗量超过了生理动员能力而造成相对氧供不足的病理状态。

在实际应用中，以上述结构的氮氧自由基类化合物为活性成分，与医药学上常用的敷料结合，按照常规方法制成片剂、胶囊剂、分散剂、颗粒剂、注射液、注射液冻干粉针剂等。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明氮氧自由基类化合物的合成作进一步说明。

实施例一：化合物1的合成及结构表征

将1.22g（10 mmol）对羟基苯甲醛、0.8g（20 mmol）NaOH和0.85g（20 mmol）氯乙醇溶于50 mL水中，回流反应8 h，停止反应，冷却到室温后，用CH₂Cl₂萃取（50 mL×3），合并有机相，无水Na₂SO₄干燥过夜，过滤，减压除去溶剂后快速柱层析分离，得无色油状物4-(2-羟乙氧基)-苯甲醛1.03g，产率62%。¹H-NMR（CDCl₃，400 MHz） δ: 9.89（s，1H），7.84（d，J＝8.4 Hz，2H），7.02（d，J＝8.4 Hz，2H），4.18（t，J＝4.4 Hz，2H），4.02（t，J＝4.4 Hz，2H），2.28（s，1H，OH）。¹³C-NMR（CDCl₃，100 MHz）δ: 190.8，163.6，132.0，130.2，114.8，69.5，61.2。ESI-MS（m/z）: 167 [M+H]⁺。IR（KBr）: 3399，2936，2873，1680，1602，1510，1314，1261，1163，1080，1045，916，834。Anal. Calcd for C₉H₁₀O₃，C，65.05；H，6.07。Found: C，65.08；H，6.12。

将0.83 g（5.0 mmol）4-(2-羟乙氧基)-苯甲醛和0.74 g（5.0 mmol）2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于25 mL甲醇中，回流反应12 h。减压除去甲醇，残余物悬浮于25.0 mL CH₂Cl₂中，低温反应器冷却至0°C，加入15.0 mL NaIO₄（0.85 g）水溶液，剧烈搅拌15 min后停止反应。静置分层后，水相用CH₂Cl₂萃取两次，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥过夜，过滤，减压除去溶剂，得深蓝色固体，快速柱层析分离，得化合物1，蓝色固体0.92 g，产率63%。mp: 100.5~102.1°C。ESI-MS（m/z）: 294 [M+H]⁺。IR （KBr）: 3385，2989，1606，1571，1490，1360，1302，1257，1186，1099，826 cm^-1。EPR（CH₃OH）: 五重峰，g =2.0069，|aN| =7.77G。Anal. Calcd for C₁₅H₂₁N₂O₄，C，61.42；H，7.22；N，9.55。Found: C，61.44；H，7.25；N，9.51。

实施例二：化合物2的合成及结构表征

将1.22g（10 mmol）间羟基苯甲醛、0.8g（20 mmol）NaOH和0.85g（20 mmol）氯乙醇溶于50 mL水中，回流反应13 h，停止反应，冷却到室温后，用CH₂Cl₂萃取（50 mL×3），合并有机相，无水Na₂SO₄干燥过夜，过滤，减压除去溶剂后快速柱层析分离，得无色油状物3-(2-羟乙氧基)-苯甲醛0.84g，产率51%。¹H-NMR（CDCl₃，400 MHz） δ: 9.95（s，1H），7.45（m，3H），7.20（s，1H），4.13（t，J＝4.4 Hz，2H），4.00（t，J＝4.4 Hz，2H），2.67（s，1H，OH）。¹³C-NMR（CDCl₃，100 MHz）δ: 192.1，159.1，137.6，130.1，123.8，121.8，69.4，61.1。ESI-MS（m/z）: 167 [M+H]⁺。IR（KBr）: 3420，2939，2875，1684，1599，1484，1289，1245，1163，1080，1045，918，832，759。Anal. Calcd for C₉H₁₀O₃，C，65.05；H，6.07。Found: C，65.15；H，6.22。

将0.83 g（5.0 mmol）3-(2-羟乙氧基)-苯甲醛和0.74 g（5.0 mmol）2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于25 mL甲醇中，回流反应12 h。减压除去甲醇，残余物悬浮于25.0 mL CH₂Cl₂中，低温反应器冷却至0°C，加入15.0 mL NaIO₄（0.85 g）水溶液，剧烈搅拌15 min后停止反应。静置分层后，水相用CH₂Cl₂萃取两次，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥过夜，过滤，减压除去溶剂，得深蓝色固体，快速柱层析分离，得化合物2，蓝色固体0.86，产率59%。mp: 121.5~122.6°C。 ESI-MS（m/z）: 294 [M+H]⁺。IR （KBr）: 3416，2944，1604，1573，1477，1362，1290，1245，1165，1083，788，686 cm^-1。EPR（CH₃OH）: 五重峰，g =2.0069，|aN| =7.69G。Anal. Calcd for C₁₅H₂₁N₂O₄，C，61.42；H，7.22；N，9.55。Found: C，61.38；H，7.26；N，9.61。

实施例三、化合物3的合成及结构表征

将1.22g（10 mmol）水杨醛、0.8g（20 mmol）NaOH和0.85g（20 mmol）氯乙醇溶于50 mL水中，回流反应9 h，停止反应，冷却到室温后，用CH₂Cl₂萃取（50 mL×3），合并有机相，无水Na₂SO₄干燥过夜，过滤，减压除去溶剂后快速柱层析分离，得无色油状物2-(2-羟乙氧基)-苯甲醛0.99g，产率59%。¹H-NMR（CDCl₃，400 MHz） δ: 10.42（s，1H），7.78（d，J＝7.8 Hz，1H），7.53（m，1H），7.01（m，2H），4.29（t，J＝4.4 Hz，2H），4.02（t，J＝4.4 Hz，2H），2.04（s，1H，OH）。¹³C-NMR（CDCl₃，100 MHz）δ: 190.2，160.8，136.0，129.4，124.8，112.7，72.6，60.8。ESI-MS（m/z）: 167 [M+H]⁺。IR（KBr）: 3390，2935，2875，1695，1596，1485， 1290，1265，1171，1079，1049，920，787。Anal. Calcd for C₉H₁₀O₃，C，65.05；H，6.07。Found: C，65.35；H，6.12。

将0.83 g（5.0 mmol）2-(2-羟乙氧基)-苯甲醛和0.74 g（5.0 mmol）2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于25 mL甲醇中，回流反应12 h。减压除去甲醇，残余物悬浮于25.0 mL CH₂Cl₂中，低温反应器冷却至0°C，加入15.0 mL NaIO₄（0.85 g）水溶液，剧烈搅拌15 min后停止反应。静置分层后，水相用CH₂Cl₂萃取两次，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥过夜，过滤，减压除去溶剂，得红色油状物，快速柱层析分离，得化合物3，紫红色固体0.79，产率54%。mp: 162.8~164.2°C。 ESI-MS（m/z）: 294 [M+H]⁺。IR （KBr）: 3399，2945，1605，1583，1484，1362，1287，1255，1167，1078，767 cm^-1。EPR（CH₃OH）: 五重峰，g =2.0069，|aN| =7.74G。Anal. Calcd for C₁₅H₂₁N₂O₄，C，61.42；H，7.22；N，9.55。Found: C，61.52；H，7.28；N，9.51。

实施例四：化合物4和5的合成及结构表征

将1.38g（10 mmol）3,4-二羟基苯甲醛、1.2g（30 mmol）NaOH和1.28g（30 mmol）氯乙醇溶于50 mL水中，回流反应12 h，停止反应，冷却到室温后，用CH₂Cl₂萃取（50 mL×3），合并有机相，无水Na₂SO₄干燥过夜，过滤，减压除去溶剂后快速柱层析分离，分别得到白色固体3-羟基4-(2-羟乙氧基)-苯甲醛0.60，产率33%。mp: 110.6~111.1°C。¹H-NMR（DMSO-d ₆，400 MHz） δ: 9.78（s，1H），9.34（s，1H，OH），7.41（d，J＝1.6 Hz，1H），7.38（d，J＝2.0 Hz，1H），7.12（d，J＝8.0 Hz，1H），4.92（s，1H，OH），4.09（t，J＝4.8 Hz，2H），3.77（s，2H）。¹³C-NMR（DMSO-d ₆，100 MHz）δ: 191.5，152.5，147.0，129.9，124.2，111.6，112.4，70.3，59.4。ESI-MS（m/z）: 183 [M+H]⁺。IR（KBr）: 3500，3380，2964，2888，1698，1600，1514， 1270，1245，1129，1050，1023，743。Anal. Calcd for C₉H₁₀O₄，C，59.34；H，5.53。Found: C，59.50；H，5.43。白色固体3,4-二(2-羟乙氧基)-苯甲醛0.41，产率18%。mp: 123.2~124.5°C。¹H-NMR（DMSO-d ₆，400 MHz） δ: 9.83（s，1H）7.54（d，J＝1.6 Hz，1H），7.52（d，J＝1.6 Hz，1H），7.19（d，J＝8.0 Hz，1H），4.91（m，2H，OH），4.12（t，J＝4.8 Hz，2H），4.07（t，J＝4.8 Hz，2H），3.75（t，J＝5.2 Hz，4H）。¹³C-NMR（DMSO-d ₆，100 MHz）δ: 191.6，153.9，148.0，129.6，125.7，112.7，111.8，70.4，59.4，59.3。ESI-MS（m/z）: 227 [M+H]⁺。IR（KBr）: 3560，3392，2974，2878，1696，1597，1512，1270，1245，1128，1050，1025，751。Anal. Calcd for C₁₀H₁₂O₄，C，61.22；H，6.16。Found: C，61.16；H，6.14。

将5.0 mmol3-羟基4-(2-羟乙氧基)-苯甲醛和3,4-二(2-羟乙氧基)-苯甲醛分别与（5.0 mmol）2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于25 mL甲醇中，回流反应12~15 h。减压除去甲醇，残余物悬浮于25.0 mL CH₂Cl₂中，低温反应器冷却至0°C，加入15.0 mL NaIO₄（0.85 g）水溶液，剧烈搅拌15 min后停止反应。静置分层后，水相用CH₂Cl₂萃取两次，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥过夜，过滤，减压除去溶剂，残余物快速柱层析分离，得化合物4，蓝色固体0.71，产率46%。mp: 138.1~139.3°C。ESI-MS（m/z）: 310 [M+H]⁺。IR （KBr）: 3433，2945，1601，1535，1496，1350，1324，1271，1145，1123，1010，810 cm^-1。EPR（CH₃OH）: 五重峰，g =2.0069，|aN| =7.77G。Anal. Calcd for C₁₅H₂₁N₂O₅，C，58.24；H，6.84；N，9.06。Found: C，59.44；H，7.25；N，8.51。化合物5，蓝色固体0.74，产率42%。mp: 124.3~125.6°C。ESI-MS（m/z）: 354 [M+H]⁺。IR （KBr）: 3394，2935，1588，1530，1490，1348，1320，1268，1132，1120，1016，807 cm^-1。EPR（CH₃OH）: 五重峰，g =2.0069，|aN| =7.77G。Anal. Calcd for C₁₇H₂₅N₂O₆，C，57.78；H，7.13；N，7.93。Found: C，59.44；H，7.25；N，8.51。

实施例五：化合物6的合成及结构表征

将1.52g（10 mmol）香草醛、0.8g（20 mmol）NaOH和0.85g（20 mmol）氯乙醇溶于50 mL水中，回流反应9 h，停止反应，冷却到室温后，用CH₂Cl₂萃取（50 mL×3），合并有机相，无水Na₂SO₄干燥过夜，过滤，减压除去溶剂后快速柱层析分离，得白色针状晶体3-甲氧基-4-(2-羟乙氧基)-苯甲醛 0.84g，产率43%。mp: 97.1~97.9°C。¹H-NMR（CDCl₃，400 MHz） δ: 9.86（s，1H），7.43（m，2H），7.01（d，J＝8.4 Hz，1H），4.20（d，J＝4.4 Hz，2H），4.03（d，J＝4.4 Hz，2H），3.93（s，3H）。¹³C-NMR（CDCl₃，100 MHz）δ: 190.8，153.6，149.9，130.2，126.6，112.2，109.3，70.6，61.0，55.9。ESI-MS（m/z）: 197 [M+H]⁺。IR（KBr）: 3514，3401，2949，2888，1698，1599，1510，1466，1268，1242，1139，1051，1025，733。Anal. Calcd for C₁₀H₁₂O₄，C，61.22；H，6.16。Found: C，61.12；H，6.18。

将0.98 g（5.0 mmol）3-甲氧基-4-(2-羟乙氧基)-苯甲醛和0.74 g（5.0 mmol）2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于25 mL甲醇中，回流反应12 h。减压除去甲醇，残余物悬浮于25.0 mL CH₂Cl₂中，低温反应器冷却至0°C，加入15.0 mL NaIO₄（0.85 g）水溶液，剧烈搅拌15 min后停止反应。静置分层后，水相用CH₂Cl₂萃取两次，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥过夜，过滤，减压除去溶剂，残余物快速柱层析分离，得化合物6，蓝色固体0.78，产率48%。mp: 168.5~170.1°C。ESI-MS（m/z）: 324 [M+H]⁺。IR （KBr）: 3422，2939，1600，1533，1495，1357，1329，1266，1232，1148，1125，1030，808 cm^-1。EPR（CH₃OH）: 五重峰，g =2.0069，|aN| =7.77G。Anal. Calcd for C₁₆H₂₃N₂O₅，C，59.43；H，7.17；N，8.66。Found: C，59.44；H，7.25；N，8.51。

Claims

1.氮氧自由基化合物，其结构通式如下：

其中R独立的选择H、OH、OCH₂CH₂OH、OMe、卤素。

2.如权利要求1所述氮氧自由基化合物的合成方法，是以取代的苯甲醛为原料，先与氯乙醇反应，得到羟乙基化苯甲醛衍生物，再与2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷进行缩合得羟乙基苯基-1,3-羟基咪唑衍生物，然后经高碘酸钠氧化，得目标产物。

3.如权利要求2所述氮氧自由基化合物的合成方法，其特征在于：具体工艺步骤如下：

（1）羟乙基化苯甲醛衍生物合成：以水为反应介质，NaOH为催化剂及碱，使取代的苯甲醛与氯乙醇以1:2~1:3的摩尔比回流反应5~8h，冷却至室温，用CH₂Cl₂萃取，有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，减压除去溶剂后快速柱层析分离，即得；

（2）羟乙基化苯基-1,3-羟基咪唑衍生物的合成：以甲醇为溶剂，将羟乙基化苯甲醛衍生物与2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷1:1~1:1.2的摩尔比回流反应8~12h，冷却至室温，减压除去甲醇，即得产物；

4.如权利要求2或3所述氮氧自由基化合物的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，以R取代的苯甲醛为对羟基苯甲醛、间羟基苯甲醛、水杨醛、3,4-二羟基苯甲醛、香草醛。

5.如权利要求2或3所述氮氧自由基化合物的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，NaOH的用量为取代的苯甲醛摩尔量的1~3倍。

6.如权利要求1所述所述氮氧自由基化合物在制备抗缺氧药物中的应用。

7.如权利要求6所述所述氮氧自由基化合物在制备抗缺氧药物中的应用，其特征在于：所述缺氧损伤为高原低压性缺氧导致的急性高原病，脑缺血缺氧性疾病，心肌缺血缺氧性疾病。

8.如权利要求6所述所述氮氧自由基化合物在制备抗缺氧药物中的应用，其特征在于：以其为活性成分，与医药学上常规的辅料结合，按照常规方法制成的片剂、胶囊剂、分散剂、颗粒剂、注射液、注射液冻干粉针剂。