CN110183489A - 线粒体靶向性氮氧自由基化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物制备和应用技术领域，特别是一种新型线粒体靶向性氮氧自由基化合物和制备方法，及其氮氧自由基化合物抗缺氧应用。本发明制备的线粒体靶向氮氧自由基，能使缺氧小鼠脑组织H2O2、NO、MDA和LD含量趋于正常，SOD、GSH‑px和LDH活力显著提高，CAT活力趋于正常，具有明显的抗缺氧活性，对于高原低压性缺氧导致的急性高原病、脑缺血缺氧性疾病和心肌缺血缺氧性疾病等具有明显的防治作用。通过小鼠密闭缺氧耐受力实验和低压氧舱模拟小鼠高原缺氧实验证实该类化合物具有明显的抗缺氧活性，且活性优于传统的氮氧自由基HPN。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备和应用技术领域，特别是一种新型线粒体靶向性氮氧自由基化合物和制备方法，及其氮氧自由基化合物抗缺氧应用。
背景技术
急性高原反应的发病过程复杂, 其中缺氧为始动因素。越来越多的证据表明：缺氧诱发氧化应激和线粒体功能障碍是造成机体损伤的重要因素之一。此时给予自由基清除剂，通过减少缺氧诱导的自由基蓄积，可以减轻机体的损伤，缓解急性高原反应。氮氧自由基是一种新型自由基清除剂，能通过清除机体产生的过多自由基而对缺氧损伤具有保护作用。众所周知，线粒体是细胞内活性氧ROS产生的重要来源和主要靶标，尽管氮氧自由基容易穿透细胞膜，却很难进入线粒体膜。如果能够将氮氧自由基富集于线粒体中，直接清除异常增加的ROS，保护或维持缺氧过程中线粒体功能，预期能够进一步增强其对高原缺氧所致脑损伤的预防或治疗作用。
发明内容
本发明解决现有技术不足提供提供一类兼具自由基清除，同时能够富集与细胞线粒体的线粒体靶向氮氧自由基化合物。
本发明的另一目的是提供一种线粒体靶向氮氧自由基化合物的合成方法，及其在于提供线粒体靶向氮氧自由基化合物在制备抗缺氧损伤药物中的应用。
本发明解决其技术问题所采用技术方案为：
线粒体靶向性氮氧自由基化合物，结构通式如下：
其中X为选择羰基（C=O）或亚甲基（CH2），n=1~9。
线粒体靶向性氮氧自由基化合物的制备方法，包括如下步骤：
A、将4-羟基苯甲醛与2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷进行缩合反应得4'-羟基-2-苯基-1,3-羟基咪唑，4-羟基苯甲醛与2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷以摩尔比1:1混合，然后经高碘酸钠INaO4氧化反应，得4'-羟基-2-苯基咪唑啉自由基HPN；
B、二溴取代烷烃或溴代羧酸中加入三苯基膦混合，二溴取代烷烃或溴代羧酸与三苯基膦以摩尔比1:4~6混合，并在乙腈中回流反应24~36h，0.4~0.5 Mpa减压除去溶剂，加入乙醚反应后取沉淀物，沉淀物使用正己烷洗涤后得到取代三苯基膦衍生物；
C、将4'-羟基-2-苯基咪唑啉自由基HPN与取代三苯基膦衍生物混合，加入碳酸钾以乙腈为溶剂，HPN、取代三苯基膦衍生物和碳酸钾以摩尔比1:1:2混合，在60~80℃进行醚化反应；
D、通过常规柱层析法分离得到线粒体靶向性氮氧自由基化合物。
优选的，所述步骤C中将4'-羟基-2-苯基咪唑啉自由基HPN与取代三苯基膦衍生物混合，加入二环己基碳二亚胺DCC为缩合剂和4-二甲氨基吡啶DMAP为催化剂以CH2Cl2为溶剂，HPN、取代三苯基膦衍生物和DCC以摩尔比1:1:1混合，室温条件下进行酯化反应。
优选的，所述步骤C中将4'-羟基-2-苯基咪唑啉自由基HPN与取代三苯基膦衍生物混合，加入碳酸钾以乙腈为溶剂，HPN、取代三苯基膦衍生物和碳酸钾以摩尔比1:1:2混合，在80℃进行醚化反应。
一种线粒体靶向性氮氧自由基化合物，应用于制备抗缺氧损伤药物，缺氧损伤为高原低压性缺氧导致的急性高原病、脑缺血缺氧性疾病、心肌缺血缺氧性疾病。
以线粒体靶向性氮氧自由基化合物为活性成分，与医药学上常规的辅料结合，按照常规方法制成的片剂、胶囊、分散剂、颗粒剂、注射液、注射液冻干粉针剂。
一种线粒体靶向性氮氧自由基化合物，结构通式如下：
或
。
本发明的有益效果为：
本发明制备的线粒体靶向氮氧自由基，能使缺氧小鼠脑组织H2O2、NO、MDA和LD含量趋于正常，SOD、GSH-px和LDH活力显著提高，CAT活力趋于正常，具有明显的抗缺氧活性，对于高原低压性缺氧导致的急性高原病、脑缺血缺氧性疾病和心肌缺血缺氧性疾病等具有明显的防治作用。
三苯基磷（triphenylposphonium, TPP）是一种有效的线粒体靶向基团，具有吸收能力良好、毒性低，制备工艺简单等优势，将氮氧自由基与TPP偶联，能够将氮氧自由基富集于线粒体中，提高其对ROS的清除效率。因此，制备具有线粒体靶向的氮氧自由基类化合物，对于提高氮氧自由基对缺氧损伤的防护作用具有诱人的前景。
通过小鼠密闭缺氧耐受力实验和低压氧舱模拟小鼠高原缺氧实验证实该类化合物具有明显的抗缺氧活性，且活性优于传统的氮氧自由基HPN。
具体实施方式
线粒体靶向性氮氧自由基化合物，结构通式如下：
其中X为选择羰基（C=O）或亚甲基（CH2），n=1~9。
线粒体靶向性氮氧自由基化合物的制备方法，包括如下步骤：
A、将4-羟基苯甲醛与2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷进行缩合反应得4'-羟基-2-苯基-1,3-羟基咪唑，4-羟基苯甲醛与2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷以摩尔比1:1混合，然后经高碘酸钠INaO4氧化反应，得4'-羟基-2-苯基咪唑啉自由基HPN；
B、二溴取代烷烃或溴代羧酸中加入三苯基膦混合，二溴取代烷烃或溴代羧酸与三苯基膦以摩尔比1:4~6混合，并在乙腈中回流反应24~36h，0.4~0.5 Mpa减压除去溶剂，加入乙醚反应后取沉淀物，沉淀物使用正己烷洗涤后得到取代三苯基膦衍生物；
C、将4'-羟基-2-苯基咪唑啉自由基HPN与取代三苯基膦衍生物混合，加入碳酸钾以乙腈为溶剂，HPN、取代三苯基膦衍生物和碳酸钾以摩尔比1:1:2混合，在60~80℃进行醚化反应；
D、通过常规柱层析法分离得到线粒体靶向性氮氧自由基化合物。
优选的，所述步骤C中将4'-羟基-2-苯基咪唑啉自由基HPN与取代三苯基膦衍生物混合，加入二环己基碳二亚胺DCC为缩合剂和4-二甲氨基吡啶DMAP为催化剂以CH2Cl2为溶剂，HPN、取代三苯基膦衍生物和DCC以摩尔比1:1:1混合，室温条件下进行酯化反应。上述反应可以在正常室温下进行，无需在加热或保温环境下进行，降低了反应难度。
优选的，所述步骤C中将4'-羟基-2-苯基咪唑啉自由基HPN与取代三苯基膦衍生物混合，加入碳酸钾以乙腈为溶剂，HPN、取代三苯基膦衍生物和碳酸钾以摩尔比1:1:2混合，在80℃进行醚化反应。可以提升反应效率。
一种线粒体靶向性氮氧自由基化合物，应用于制备抗缺氧损伤药物，缺氧损伤为高原低压性缺氧导致的急性高原病、脑缺血缺氧性疾病、心肌缺血缺氧性疾病。
以线粒体靶向性氮氧自由基化合物为活性成分，与医药学上常规的辅料结合，按照常规方法制成的片剂、胶囊、分散剂、颗粒剂、注射液、注射液冻干粉针剂。
一种线粒体靶向性氮氧自由基化合物，结构通式如下：
或
。
对比例：传统氮氧自由基HPN的合成及结构表征
将5.0 mmol对羟基苯甲醛和5.0 mmol的2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于25 mL甲醇中，回流反应结束后0.4~0.5 Mpa减压除去甲醇，残余物悬浮于CH2Cl2中，加入NaIO4水溶液，搅拌反应15 min后停止反应。静置分层后，水相用CH2Cl2萃取两次，合并有机相，无水Na2SO4干燥过夜，过滤，0.4~0.5 Mpa减压除去溶剂，得深蓝色固体，快速柱层析分离，得HPN，蓝色固体0.75 g，产率61%。mp: 135~136°C。ESI-MS（m/z）: 249 [M+H]+。IR（KBr）: 3252，1510，1495，1360，843 cm-1。EPR（CH3OH）: 五重峰，g =2.0068，|aN| =7.69G。Anal. Calcdfor C13H17N2O3，C，62.63；H，6.87；N，11.24。Found: C，62.41；H，6.53；N，11.21。
实施例1：化合物1的合成及结构表征
将5 mmol三苯基膦和20 mmol1,6-二溴已烷溶于50 mL乙腈中，回流反应24 h。0.4~0.5Mpa减压除去乙腈，残余物用乙醚沉淀，正己烷洗涤后，得白色固体。向其中加入5 mmolHPN，10 mmol碳酸钾，50 mL乙腈，80°C反应12h。0.4~0.5 Mpa减压除去乙腈，加入蒸馏水20mL，用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，快速柱层析分离后得目标化合物1。蓝色固体1.75 g，产率52%（以HPN计）。ESI-MS（m/z）: 594 [M-Br]+。IR（KBr）: 2860，1503，1490，1380，1080，812cm-1。EPR（CH3OH）: 五重峰，g =2.0064，|aN| =7.71G。 Anal. Calcd for C37H43BrN2O3P，C，65.87；H，6.42；N，4.15。Found: C，65.81；H，6.33；N，4.21。
实施例2：化合物2的合成及结构表征
将5 mmol三苯基膦和30 mmol6-溴已酸溶于50 mL乙腈中，回流反应36 h。0.4~0.5 Mpa减压除去乙腈，残余物用正己烷洗涤后，得白色固体。加入5 mmolHPN，催化量4-二甲氨基吡啶DMAP和无水二氯甲烷，搅拌下滴加溶于20mL无水二氯甲烷的30mmol二环己基碳二亚胺DCC，滴毕后，继续反应30min，然后升至室温继续反应至原料消失，过滤，减压除去溶剂，快速柱层析分离得化合物2。蓝色固体1.88 g，产率55%（以HPN计）。ESI-MS（m/z）: 609 [M-Br]+。IR（KBr）: 3440，2870，1720，1630，1420，1380，1060，820 cm-1。EPR（CH3OH）: 五重峰，g =2.0066，|aN| =7.68G。Anal. Calcd for C37H41BrN2O4P，C，64.54；H，6.00；N，4.07。Found:C，64.49；H，6.05；N，4.10。
二、氮氧自由基化合物的抗缺氧性损伤活性
下面以实施例中得到的化合物1和2为例，通过小鼠密闭缺氧耐受力实验和低压氧舱模拟小鼠高原缺氧实验证实该类化合物具有明显的抗缺氧活性，且活性优于对比例中氮氧自由基HPN。
小鼠密闭缺氧耐受力实验
1.1实验方法：取健康BALB/C小鼠50只，雄性，适应性饲养3d后随机分成5组：缺氧模型组、氮氧自由基HPN组（100mg.kg-1）、化合物1高剂量组（50mg.kg-1）、化合物1中剂量组（25mg.kg-1）和化合物1低剂量组（12.5mg.kg-1），化合物2高剂量组（50mg.kg-1）、化合物2中剂量组（25mg.kg-1）和化合物2低剂量组（12.5mg.kg-1）每组10只。单次腹腔注射给药，给药体积为0.4 mL·20g-1，缺氧模型组给等体积的生理盐水。给药后30min，将小鼠分别放入盛有5 g钠石灰的250 mL广口瓶内（每瓶只放1只小鼠），用凡士林涂抹瓶口，密封，使之不漏气，立即计时，直至呼吸停止。以小鼠在密闭广口瓶内存活时间为指标，比较各药物组耐缺氧时间。结果见表1。
1.2实验结果：如表1结果所示，与缺氧模型组相比，化合物1和2低、中、高三个剂量组均能延长小鼠在常压密闭缺氧环境中的存活时间，且呈剂量依赖性，其中化合物1和2中、高剂量组的存活时间显著长于HPN组，均具有显著性差异（P ＜0.01）。
表1 腹腔注射化合物1对密闭缺氧小鼠存活时间的影响
| 组 别 | n | 给药剂量（mg/kg） | 存活时间(min) | 延长率% |
| 缺氧模型组 | 10 | ----- | 31.22±2.03 | |
| HPN对照组 | 10 | 100 | 42.03±1.47<sup>**</sup> | 34.63 |
| 化合物1低剂量组 | 10 | 12.5 | 36.34±2.87<sup>**</sup> | 16.40 |
| 化合物1中剂量组 | 10 | 25 | 48.23±3.21<sup>**#</sup> | 54.48 |
| 化合物1高剂量组 | 10 | 50 | 60.17±3.87<sup>**##</sup> | 92.73 |
| 化合物2低剂量组 | 10 | 12.5 | 35.87±2.23<sup>*</sup> | 14.89 |
| 化合物2中剂量组 | 10 | 25 | 43.03±3.67<sup>**</sup> | 37.83 |
| 化合物2高剂量组 | 10 | 50 | 55.34±4.26<sup>**##</sup> | 77.13 |
注： * P﹤0.05，** P﹤0.01，与缺氧模型组相比；# P﹤0.05，## P﹤0.01，与HPN组相比
2. 小鼠急性减压缺氧耐受力实验
2.1实验方法：取健康小鼠60只，雄性，饲养性适应3d后随机分为3组：缺氧模型组、HPN对照组（100mg.kg-1）、化合物1高剂量组（50mg.kg-1）和化合物2高剂量组（50mg.kg-1），每组20只。单次腹腔注射给药，给药体积为0.4 mL·20g-1，缺氧模型组给等体积的生理盐水。给药后30min，将动物放入低压舱，密闭舱门，以1000 m/min的速度减压上升海拔高度至5000m和8000m时分别各停留5min，最终上升至海拔高度10000m，维持此高度1h后，调节进孔阀门，缓慢降至正常海拔高度，打开舱门，观察统计1h内动物死亡率，并对实验结果进行方差分析。
2.2实验结果：如表2结果所示，与缺氧模型组和乙酰唑胺组相比，化合物1和2高剂量组可延长小鼠减压密闭缺氧存活时间（P﹤0.01），1h内死亡率为40％，说明化合物1和2能有效降低小鼠在急性缺氧条件下的死亡率。
表2 对小鼠急性减压耐缺氧能力的影响
| 组 别 | n | 给药剂量（mg/kg） | 1h内死亡数 | 1h内死亡率（%） |
| 缺氧模型组 | 20 | --- | 20 | 100 |
| HPN组 | 20 | 100 | 14 | 40<sup> **</sup> |
| 化合物1高剂量组 | 20 | 50 | 8 | 30<sup> **</sup> |
| 化合物2高剂量组 | 20 | 50 | 8 | 40<sup> **</sup> |
注： ** P﹤0.01，与缺氧模型组相比
3. 对模拟高原缺氧小鼠脑组织损伤的保护作用
3.1实验方法
取健康BABL/C小鼠40只，雄性，适应性饲养3d后随机分成4组：正常对照组、缺氧模型组、HPN组(100 mg/kg)和化合物1高剂量组(50mg/kg)和化合物2高剂量组(50 mg/kg)，每组10 只。单次腹腔注射给药，给药体积为0.4 mL·20g-1，缺氧模型组给等体积的生理盐水，正常组小鼠不缺氧，给药后20min，将其余各组小鼠放入低压低氧动物实验舱，密闭舱门，以10m/s 速度减压上升海拔高度至8000m，维持此高度9h后，调节进气孔阀门，以20m/s 速度降至与外界大气压相同海拔高度（相当于1450m海拔高度），打开舱门，迅速活杀小鼠，摘取大脑，生理盐水洗三次，滤纸吸干，-80℃冰箱冷藏备用。用于测定生化指标检测，均按照试剂盒说明书操作。结果见表3、4、5。
3.2实验结果
3.2.1对模拟高原缺氧小鼠脑组织H2O2、NO和MDA的影响
如表3结果所示，与正常对照组相比，缺氧模型组脑组织H2O2、NO和MDA含量显著升高（P<0.01）；与缺氧模型组相比，预先用化合物1和2给药处理后，小鼠脑组织H2O2、NO和MDA含量显著降低（P<0.01）。
3.2.2 模拟高原缺氧小鼠脑组织LD和LDH的影响(±s，n=10)
如表4结果所示，与正常对照组相比，缺氧模型组小鼠脑组织LD含量显著升高（P﹤0.01），LDH活力明显降低（P﹤0.05）；与缺氧模型组相比，预先用化合物1和2给药处理后，小鼠脑组织LD含量显著降低（P﹤0.01），LDH活力显著上升（P﹤0.01）。
3.2.3 对模拟高原缺氧小鼠脑组织SOD、CAT和GSH-Px的影响
如表5所示，与正常对照组相比，缺氧模型组小鼠脑组织SOD和GSH-Px活力显著降低（P<0.01），CAT活力代偿性升高。与缺氧模型组相比，预先用化合物1和2给药处理后，小鼠脑组织SOD和GSH-Px活力显著升高（P<0.01），CAT趋于正常组（P<0.01）。
综合以上实验结果表明，化合物1和2使缺氧小鼠脑组织H2O2、NO、MDA和LD含量显著降低，并趋于正常组；SOD、GSH-px和LDH活力显著提高，CAT活力趋于正常，表明化合物1和2可有效清除缺氧小鼠脑组织中产生的过多的自由基，减少脂质过氧化，提高机体抗氧化能力，减轻因缺氧而导致的损伤，具有良好的抗缺氧作用，而且效果优于HPN。
实验结果表明：线粒体靶向氮氧自由基化合物具有良好的抗缺氧功能，对于高原低压性缺氧导致的急性高原病、脑缺血缺氧性疾病和心肌缺血缺氧性疾病等具有明显的防治作用。可用于防治缺氧性损伤或治疗因外界环境氧含量降低而引起的各种缺氧病理状态，也可用于预防或治疗因疾病等导致外界正常氧量不能充分到达机体内，造成心、脑和呼吸系统等缺氧病理状态；还可以用于预防或治疗因机体活动所需氧耗量超过了生理动员能力而造成相对氧供不足的病理状态。
在实际应用中，以上述结构的线粒体靶向氮氧自由基类化合物为活性成分，与医药学上常用的敷料结合，按照常规方法制成片剂、胶囊、分散剂、颗粒剂、注射液、注射液冻干粉针剂等。
Claims (7)
1.线粒体靶向性氮氧自由基化合物，其特征在于结构通式如下：
其中X为选择羰基（C=O）或亚甲基（CH2），n=1~9。
2.根据权利要求1所述线粒体靶向性氮氧自由基化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
A、将4-羟基苯甲醛与2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷进行缩合反应得4'-羟基-2-苯基-1,3-羟基咪唑，4-羟基苯甲醛与2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷以摩尔比1:1混合，然后经高碘酸钠NaIO4氧化反应，得4'-羟基-2-苯基咪唑啉自由基HPN；
B、二溴取代烷烃或溴代羧酸中加入三苯基膦混合，二溴取代烷烃或溴代羧酸与三苯基膦以摩尔比1:4~6混合，并在乙腈中回流反应24~36h，0.4~0.5 Mpa减压除去溶剂，加入乙醚反应后取沉淀物，沉淀物使用正己烷洗涤后得到取代三苯基膦衍生物；
C、将4'-羟基-2-苯基咪唑啉自由基HPN与取代三苯基膦衍生物混合，加入碳酸钾以乙腈为溶剂，HPN、取代三苯基膦衍生物和碳酸钾以摩尔比1:1:2混合，在60~80℃进行醚化反应；
D、通过常规柱层析法分离得到线粒体靶向性氮氧自由基化合物。
3.根据权利要求1所述线粒体靶向性氮氧自由基化合物的制备方法，其特征在于所述步骤C中将4'-羟基-2-苯基咪唑啉自由基HPN与取代三苯基膦衍生物混合，加入二环己基碳二亚胺DCC为缩合剂和4-二甲氨基吡啶DMAP为催化剂以CH2Cl2为溶剂，HPN、取代三苯基膦衍生物和DCC以摩尔比1:1:1混合，室温条件下进行酯化反应。
4.根据权利要求2所述线粒体靶向性氮氧自由基化合物的制备方法，其特征在于所述步骤C中将4'-羟基-2-苯基咪唑啉自由基HPN与取代三苯基膦衍生物混合，加入碳酸钾以乙腈为溶剂，HPN、取代三苯基膦衍生物和碳酸钾以摩尔比1:1:2混合，在80℃进行醚化反应。
5.一种如权利要求1至4任一项所述的线粒体靶向性氮氧自由基化合物，其特征在于应用于制备抗缺氧损伤药物，缺氧损伤为高原低压性缺氧导致的急性高原病、脑缺血缺氧性疾病、心肌缺血缺氧性疾病。
6.根据权利要求5所述一种线粒体靶向性氮氧自由基化合物的应用，其特征在于以线粒体靶向性氮氧自由基化合物为活性成分，与医药学上常规的辅料结合，按照常规方法制成的片剂、胶囊、分散剂、颗粒剂、注射液、注射液冻干粉针剂。
7.一种如权利要求2或3所述的线粒体靶向性氮氧自由基化合物，其特征在于结构通式如下：
或
。
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