CN108997422A - 线粒体靶向辐射防护剂的制备及其在辐射损伤防护中的应用 - Google Patents

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李博
刘玉枝
王晋
丁桂荣
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Abstract

本发明一钟线粒体靶向辐射防护剂的制备及其在辐射损伤防护中的应用，属于医药技术领域。该类药物将氮氧自由基与三苯基膦阳离子以共价键结合，以电位依赖方式，在细胞膜电位和线粒体膜电位共同驱动下，带动整个分子快速富集于线粒体，从而实现化合物的线粒体靶向性，合成方法简便，同时具有较强的自由基清除能力，对线粒体抗氧化损伤的保护程度比传统的无选择性的抗氧化剂高出很多倍，对辐射损伤具有较好的抑制作用，效果与阳性对照药WR2721相当。

Description

线粒体靶向辐射防护剂的制备及其在辐射损伤防护中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类保护具有线粒体靶向功能的抗辐射损伤作用的新型药物结构。
背景技术
近年来，随着核技术在国防、工业、农业和医疗等领域的广泛应用，电离辐射与人类的关系越来越密切。尤其是我国已进入核技术高速发展的时期，如，在国防事业中，与核潜艇和核武器的制造和使用相关的工作人员存在电离辐射损伤与防护的问题；国家航天事业的发展，航天员在太空环境中也存在高能电离辐射和γ射线等对机体的损伤与防护问题；在目前的国际形势下，使用核武器和“放射性脏弹”的可能性依然存在；此外，放射性同位素在工业、农业和医学应用中放射源事故时有发生，肿瘤放射治疗时对正常组织与器官的保护也非常重要。
电离辐射作用于机体，辐射能量被生物组织吸收，能显著引起机体分子激发和电离、产生大量自由基、生物大分子发生变性等一系列病理和生理改变，导致严重的机体损伤，甚至死亡。对于电离辐射的防护，主要措施有物理防护和药物防护。核事故、放射性事故和放射治疗等特定紧急情况下，药物防护更具意义。因此，寻找有效的辐射防护药物以应对核辐射突发事件及医疗事故中的放射损伤十分重要。
目前，国内外专家学者研究的辐射防护药物主要有天然药物、激素类、细胞因子、超氧化物歧化酶类、氨巯基类辐射防护试剂。但上述药物都还存在着较多的局限性，如细胞毒性高、溶解度低、半衰期短、以及毒副作用严重等，无法满足临床的需求。因此，研究新型低毒辐射防护剂目前仍然是军事医学和药学研究中亟待解决的重要课题之一。
近年来，随着辐射生物效应研究的不断深入，人们逐渐发现电离辐射会直接造成线粒体受到严重损伤，线粒体成为继细胞核DNA之外的另一个辐射损伤的重要靶细胞器。线粒体与细胞ATP合成、有氧呼吸、细胞凋亡等一系列生命活动密切相关。当细胞受到电离辐射时，线粒体是自由基产生的主要部位，产生大量不同种类的有害自由基，如超氧阴离子自由基、羟基自由基、ONOO-等。大量不同种类的自由基使线粒体处于持续的氧化应激状态，造成线粒体功能失调，细胞组织进一步损伤。
发明内容
本发明的目的在于提供一类含有可高效清除有害自由基的“氮氧自由基”结构单元和具有线粒体靶向功能的三苯基膦阳离子结构单元的新型辐射损伤防护剂结构。对于辐射损伤的防护具有重要的实用价值和应用前景。
本发明另一目的在于提供上述新型药物结构的制备方法；
本发明还有一个目的是提供上述化合物在辐射损伤防护中的应用。
本发明的优点与积极效果：研究证实，线粒体是电离辐射损伤的一个重要靶点，若在电离辐射产生自由基的瞬间立即清除线粒体内不同种类的大量自由基，并同时保护线粒体功能，防止细胞凋亡，从而可实现药物对正常器官和组织的保护作用。传统的抗氧化剂选择性不强，不具备线粒体靶向性，且在清除自由基时，一般发生的是质子转移反应，按1:1的摩尔比清除自由基—淬灭ROS需要同等摩尔比的抗氧化剂，造成给药剂量大，毒副反应大等问题，尤其对于高强度和持续性的电离辐射损伤难以有效防护。稳定的氮氧自由基类化合物，是近年发展起来的一类新型高效自由基清除剂，其在氧化态和还原态之间可不断循环转变，以一种不被消耗、循环的方式清除多种有害自由基。
本发明以三苯基膦阳离子为结构单元，将其与氮氧自由基单元以共价键结合，以电位依赖方式，在细胞膜电位和线粒体膜电位共同驱动下，带动整个分子快速富集于线粒体，从而实现新药分子的线粒体靶向性。本发明中涉及的新药分子对线粒体抗氧化损伤的保护程度比传统的无选择性的自由基清除剂高出很多倍，对小鼠辐射损伤具有明显的防护作用。
本发明的药物结构通式（I）如下：
通式（I）的化合物按如下方法合成，更换取代基可得到系列衍生物。
依据类似的合成途径，还可制备得到下列代表性结构：
通过动物辐射防护试验证明：该类药物对小鼠辐射损伤具有明显的保护作用，效果与阳性对照药WR2721相当。
本发明的有益效果是：
该类药物将氮氧自由基与三苯基膦阳离子以共价键结合，以电位依赖方式，在细胞膜电位和线粒体膜电位共同驱动下，带动整个分子快速富集于线粒体，从而实现化合物的线粒体靶向性，合成方法简便，同时具有较强的自由基清除能力，对线粒体抗氧化损伤的保护程度比传统的无选择性的抗氧化剂高出很多倍，对辐射损伤具有较好的抑制作用，效果与阳性对照药WR2721相当。
具体实施方式
实施例1：化合物1的合成方法
（1）对羟基苯甲醛氮氧自由基的合成
称取对羟基苯甲醛0.275g（2.25mol）和2，3-二甲基-2，3-二羟胺基丁烷0.50g溶于30mL甲醇，搅拌，78℃回流24h后，旋干，所得固体加入到30mL CH2Cl2中，搅拌，0℃，加入饱和NaIO4至溶液呈深蓝色。静置，分层，取有机相，旋干后得粗品。TLC检测，柱层析得纯品。
（2）5-羧戊基溴化膦的合成
称取三苯基膦2.62g（TPP,10mmol）、6-溴己酸2.07g（10.5mmol），溶于无水乙腈，氮气保护，回流反应16h。重结晶后得纯品。
（3）化合物1的合成
称取对羟基苯甲醛氮氧自由基0.199g（0.8mmol）、5-羧戊基溴化膦0.469g（1.2mmol）、N,N＇-二环己基碳二亚胺0.25g（1.2mmol）、4-二甲胺基吡啶0.015g（0.12mmol）溶于30mL乙腈，搅拌，室温反应12h后，抽滤，取滤液，旋干溶剂，得粗品。TLC检测，柱层析得纯品。ESI-MS（m/z）: 609 [M-Br]+。IR（KBr）: 3440，2870，1720，1630，1420，1380，1060，820 cm-1。EPR（CH3OH）: 五重峰，g =2.0066，|aN| =7.68G。Anal. Calcd for C37H41BrN2O4P，C，64.54；H，6.00；N，4.07。Found: C，64.49；H，6.05；N，4.10。
实施例2：化合物2的合成方法
（1）香草醛氮氧自由基的合成
称取香草醛0.342g（2.25mol）和2，3-二甲基-2，3-二羟胺基丁烷0.50g溶于30mL甲醇，搅拌，78℃回流24h后，旋干，所得固体加入到30mL CH2Cl2中，搅拌，0℃，加入饱和NaIO4至溶液呈深蓝色。静置，分层，取有机相，旋干后得粗品。TLC检测，柱层析得纯品。
（2）5-羧戊基溴化膦的合成
称取三苯基膦2.62g（TPP,10mmol）、6-溴己酸2.07g（10.5mmol），溶于无水乙腈，氮气保护，回流反应16h。重结晶后得纯品。
（3）化合物2的合成
称取香草醛氮氧自由基0.237g（0.8mmol）、5-羧戊基溴化膦0.469g（1.2mmol）、N,N＇-二环己基碳二亚胺0.25g（1.2mmol）、4-二甲胺基吡啶0.015g（0.12mmol）溶于30mL乙腈，搅拌，室温反应12h后，抽滤，取滤液，旋干溶剂，得粗品。TLC检测，柱层析得纯品。ESI-MS（m/z）:637 [M-Br]+。IR（KBr）: 3448，2853，1731，1635，1421，1372，1054，810 cm-1。EPR（CH3OH）:五重峰，g =2.0069，|aN| =7.37G。
实施例3：化合物3的合成方法
（1）对羟基苯甲醛氮氧自由基的合成
称取对羟基苯甲醛0.275g（2.25mol）和2，3-二甲基-2，3-二羟胺基丁烷0.50g溶于30mL甲醇，搅拌，78℃回流24h后，旋干，所得固体加入到30mL CH2Cl2中，搅拌，0℃，加入饱和NaIO4至溶液呈深蓝色。静置，分层，取有机相，旋干后得粗品。TLC检测，柱层析得纯品。
（2）6-溴己基溴化膦的合成
称取三苯基膦2.62g（TPP,10mmol）、1，6-二溴己烷7.3g（30mmol），溶于无水乙腈，回流反应12h。TLC检测，柱层析得纯品。
（3）化合物3的合成
称取对羟基苯甲醛氮氧自由基0.199g（0.8mmol）、6-溴己基溴化膦0.51g（1mmol）、K2CO3 0.138g（1mmol）溶于30mL乙腈，搅拌，60℃反应8h后，旋干溶剂，得粗品。TLC检测，柱层析得纯品。ESI-MS（m/z）: 594 [M-Br]+。IR（KBr）: 2860，1503，1490，1380，1080，812cm-1。EPR（CH3OH）: 五重峰，g =2.0064，|aN| =7.71G。
实施例4：化合物4的合成方法
（1）香草醛氮氧自由基的合成
称取对羟基苯甲醛0.275g（2.25mol）和2，3-二甲基-2，3-二羟胺基丁烷0.50g溶于30mL甲醇，搅拌，78℃回流24h后，旋干，所得固体加入到30mL CH2Cl2中，搅拌，0℃，加入饱和NaIO4至溶液呈深蓝色。静置，分层，取有机相，旋干后得粗品。TLC检测，柱层析得纯品。
（2）6-溴己基溴化膦的合成
称取三苯基膦2.62g（TPP,10mmol）、1，6-二溴己烷7.3g（30mmol），溶于无水乙腈，回流反应12h。TLC检测，柱层析得纯品。
（3）化合物4的合成
称取香草醛氮氧自由基0.237g（0.8mmol）、6-溴己基溴化膦0.51g（1mmol）、K2CO3 0.138g（1mmol）溶于30mL乙腈，搅拌，60℃反应8h后，旋干溶剂，得粗品。TLC检测，柱层析得纯品。ESI-MS（m/z）: 608 [M-Br]+。IR（KBr）: 2935，1521，1489，1387，1094，813cm-1。EPR（CH3OH）: 五重峰，g=2.0076，|aN| =7.54G。
实施例7：化合物1~3在6.0 Gy γ射线照射下对雄性昆明小鼠的生存率的影响
⑴实验分组
将雄性昆明种小鼠随机分为6组：正常对照组、辐射对照组、阳性药（WR2721）对照组和受试药物组。将实验组设置3个不同给药剂量组，每组20只昆明种小鼠，平行做3组。
⑵给药剂量
化合物1~3的给药浓度均为0.25 mmol/kg，0.50 mmol/kg，1.0 mmol/kg，阳性药WR2721为1.00 mmol/kg，正常对照组和辐照对照组给予相同体积的生理盐水。
⑶实验方法
药物用PBS缓冲液溶解，再于辐射照射前30 min腹腔注射，一次性给药。正常对照组不接受辐射，剩余各组动物接受一次性剂量为6.0Gy γ射线的全身辐射。每天观察受辐射照射小鼠的存活情况，连续观察30天，记录小鼠生存状态、死亡时间、死亡数量，每10天作为一个记录周期进行统计。
实施例7：化合物1~3在6.5Gy γ射线照射下对雄性昆明小鼠的生存率的影响
实施例7：化合物1~3在7.0Gy γ射线照射下对雄性昆明小鼠的生存率的影响
。

Claims (4)

1.一种由通式（I）表示的药物结构，
R1~R5可以相同，也可以不同。
2.权利要求1所述化合物的合成方法，具体合成路线如下，更换含有不同取代基的原料得到系列衍生物，
。
3.权利要求1所述任意化合物在制备抗辐射损伤药物组合物中的应用。
4.根据权利要求2所述应用，其特征在于，该药物是片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂或乳剂。
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