CN104844516B - 含酚类双功能辐射损伤防护药物及其合成与应用 - Google Patents

含酚类双功能辐射损伤防护药物及其合成与应用 Download PDF

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    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms

Abstract

本发明涉及含酚类双功能辐射损伤防护药物及其合成与应用。酚类化合物作为辐射防护药物按照1:1化学计量的比例进行，因此对于大剂量和持续性的辐射产生的损伤束手无策。本发明涉及的化合物具有以下结构：，其中，R1‑R5至少有一个是OH，其他分别选自H、OCH3、NO2、X，n=1,2。该类药物对电离辐射和非电离辐射损伤均具有明显的保护作用，药效与目前上市的防辐射药物WR2721 相当，但该药毒性更低，可用于大剂量、持续性辐射产生的损伤的防治。

Description

含酚类双功能辐射损伤防护药物及其合成与应用
技术领域
本发明涉及一种药物，具体涉及一种含酚类双功能辐射损伤防护药物及其合成与应用。
背景技术
电磁辐射广泛存在于许多领域，成为 “隐形污染源”，严重威胁着人类的健康。辐射能使机体发生一系列生理和病理改变，引起严重的辐射损害，辐射的靶分子是基因组DNA和细胞膜，其中，DNA在电离时极易发生结构的改变，是细胞突变及癌变的根源，如辐射诱变、辐射致癌、器官病变等。所以，辐射损伤的防护研究一直是各国学者重点关注的课题。
目前研究的辐射药物防护剂种类繁多，其中，酚类化合物是研究较多、抗氧化作用较好的一类针对一级自由基的辐射防护活性物质。可以在辐射发生时很快通过质子转移，还原ROS、清除有害自由基，但此类反应按照1:1化学计量的比例进行，这就造成了酚类物质对于大剂量和持续性的辐射产生的损伤束手无策。“催化量”的针对二级自由基的氮氧自由基受到了普遍的关注。氮氧自由基虽然比酚类反应滞后，但它们的优点是可以“催化量”通过电子转移反应，参与辐射的电离分解反应全过程，对生物大分子和生物膜等发挥良好的保护能力。
发明内容
本发明的目的是提供一种含酚类双功能辐射损伤防护药物及其合成与应用，可防治或治疗电磁损伤。
本发明所采用的技术方案是：
含酚类双功能辐射损伤防护药物，其特征在于：
具有以下结构：
其中：
R1-R5至少有一个是OH，其他分别选自H、OCH3、NO2、X；
n=1,2。
X选自F、Cl 或Br。
R1-R5中任意四个取代基为H。
R1-R5中任意三个取代基为H。
如所述的含酚类双功能辐射损伤防护药物的合成方法，其特征在于：
以R1-R5取代的苯乙醛或苯丙醛为原料，与2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷进行缩合而成，过程为：
其中：
R1-R5至少有一个是OH，其他分别选自H、OCH3、NO2、X；
n=1,2；
X选自F、Cl 或Br。
如所述的含酚类双功能辐射损伤防护药物作为防治电离辐射损伤单体药物或药物组合物中的应用。
所述的含酚类双功能辐射损伤防护药物作为防治电离辐射损伤单体药物或药物组合物中的应用，其特征在于：
该药物为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂或乳剂。
本发明具有以下优点：
该类药物对电离辐射和非电离辐射损伤均具有明显的保护作用，药效与目前上市的防辐射药物WR2721 相当，但该药毒性更低。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细的说明。
本发明涉及的含酚类双功能辐射损伤防护药物，具有以下结构：
其中：
R1-R5至少有一个是OH，其他分别选自H、OCH3、NO2、X；
n=1,2；
X选自F、Cl 或Br。
上述药物可具有以下几种结构：
（1）R1-R5中任意四个取代基为H，其余一个取代基为OH，n=1，如：
（1）
（2）R1-R5中任意三个取代基为H，一个为OCH3，一个为OH，n=1，如：
（2）
（3）R1-R5中任意三个取代基为H，一个为X，一个为OH，n=1，如：
（3）
（4）R1-R5中任意三个取代基为H，一个为NO2，一个为OH，n=1，如：
（4）
（5）R1-R5中任意三个取代基为H，其余两个为OH，n=1，如：
（5）
（6）R1-R5中任意四个取代基为H，其余一个取代基为OH，n=2，如：
（6）
上述含酚类双功能辐射损伤防护药物的合成，以R1-R5取代的苯乙醛或苯丙醛为原料，与2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷进行缩合而成，过程为：
其中：
R1-R5至少有一个是OH，其他分别选自H、OCH3、NO2、X；
n=1,2；
X选自F、Cl 或Br。
上述含酚类双功能辐射损伤防护药物可作为防治电离辐射损伤单体药物或药物组合物，对电离辐射和非电离辐射损伤均具有明显的保护作用，药效与目前上市的防辐射药物WR2721 相当，且该药毒性低。该药物可为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂或乳剂。
实施例1：上述化合物（1）的合成：
将1.36 g（10.0 mmol）对羟基苯乙醛和1.48 g（10.0 mmol）二羟胺溶于50 mL 甲醇中，回流反应24 h。有大量白色不溶物生成，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤。将滤饼悬浮于50.0 mLCH2Cl2 中，冰水浴冷却，加入30.0 mL NaIO4（1.7 g）水溶液，搅拌15 min 后停止反应。静置分层后，水相用CH2Cl2 萃取两次，合并有机相，干燥过夜，过滤，减压除去溶剂，柱层析纯化得产物1.15 g，产率44%。Mp: 145-147℃. Rf=0.46 (CHCl3/CH3OH, 20:1). EI-MS(m/z)263.1[M]+. IR(KBr) 3340 (OH); 1600, 1350, 1330, 910, 810, 670 cm-1. Anal.Calcd for C14H19N2O3:C, 63.84; H, 7.28; N, 10.64. Found: C, 63.81; H, 7.29; N,10.66. ESR: aN = 8.38 G, g = 2.0089。
实施例2：上述化合物（2）的合成：
将1.66 g（10.0 mmol）对2-甲氧基-4-A;羟基苯甲醛和1.48 g（10.0 mmol）二羟胺溶于50 mL 甲醇中，回流反应24 h。有大量白色不溶物生成，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤。将滤饼悬浮于50.0mL CH2Cl2中，冰水浴冷却，加入30.0 mL NaIO4（1.7 g）水溶液，搅拌15 min后停止反应。静置分层后，水相用CH2Cl2 萃取两次，合并有机相，干燥过夜，过滤，减压除去溶剂，柱层析纯化得产物1.65 g，产率56%。Mp: 133-135℃. Rf = 0.60(CHCl3/CH3OH, 20:1). EIMS(m/z) 294.3 [M]+. IR (KBr) 1610, 1430, 1322, 996, 820, 790 cm-1. Anal.Calcd for C15H21N2O4: C, 62.64; H, 6.87; N, 11.24. Found: C, 62.67; H, 6.88, N11.26. ESR: aN = 8.27 G, g =2.0092。
实施例3：上述化合物（6）的合成：
将1.50 g（10.0 mmol）4-羟基苯丙醛和1.48 g（10.0 mmol）二羟胺溶于50 mL 甲醇中，回流反应24 h。有大量白色不溶物生成，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤。将滤饼悬浮于50.0 mL CH2Cl2中，冰水浴冷却，加入30.0 mL NaIO4（1.7 g）水溶液，搅拌15 min 后停止反应。静置分层后，水相用CH2Cl2 萃取两次，合并有机相，干燥过夜，过滤，减压除去溶剂，柱层析纯化得产物1.13g，产率41%。Mp: 122-124℃. Rf=0.62 (CHCl3/CH3OH, 20:1). EI-MS(m/z) 278[M]+. IR (KBr) 1599, 1440, 1350, 1020, 800 cm-1. Anal. Calcd forC15H21N2O3: C, 64.96; H, 7.63;N, 10.10. Found: C, 64.97; H, 7.65; N, 10.12.ESR: aN=8.22G, g = 2.0098。
上述化合物（1）的药效学实验：
（1）动物模型复制及给药：
将雄性昆明小鼠随机分为正常对照组、照射对照组、阳性药物、对照组和受试药物组，将受试药物设置不同的3 个给药剂量组。给药组于照射前30min 腹腔或灌胃给药，给药体积0.5-1.0 毫升（5%DMSO 溶解），一次给药，照射对照组给予相同体积的生理盐水，除正常对照组外，其余各组动物接受一次性全身性照射。
（2）对急性放射病小鼠存活率的影响：每天观察受照射小鼠的存活情况，连续观察30d，记录小鼠状况、死亡数、死亡时间，观察药物的抗辐射作用。
（3）结果：结果显示正常小鼠体肌丰满，运动快速有力，眼睛鲜红而有精神，被毛浓密而有光泽。受到60Co-γ射线照射后的小鼠摄食减少，活动减少，被毛失去光泽、蓬松，眼睛失去正常光泽，有时有出血，耳廓及尾部苍白，部分小鼠耳廓出现出血斑，腹泻，肛门有粪迹。与模型组相比照射前给予化合物能够显著提高照射小鼠30 天存活率。
表1 1号药物对雄性昆明小鼠6.0 Gyγ射线照射后生存率的影响
表2 1号药物对雄性昆明小鼠6.5 Gyγ射线照射后生存率的影响
表3 1号药物对雄性昆明小鼠7.0 Gyγ射线照射后生存率的影响
上述化合物（2）的药效学实验结果：
表4 2号药物对雄性昆明小鼠6.0 Gyγ射线照射后生存率的影响
表5 2号药物对雄性昆明小鼠6.5 Gyγ射线照射后生存率的影响
表6 2号药物对雄性昆明小鼠7.0 Gyγ射线照射后生存率的影响
本发明的内容不限于实施例所列举，本领域普通技术人员通过阅读本发明说明书而对本发明技术方案采取的任何等效的变换，均为本发明的权利要求所涵盖。

Claims (4)

1.含酚类双功能辐射损伤防护药物，其特征在于：
具有以下结构：
其中：
R1-R5至少有一个是OH，其他分别选自H、OCH3、NO2、卤素X；
n=1,2；
X选自F、Cl 或Br；
或R1-R5中任意四个取代基为H或R1-R5中任意三个取代基为H。
2.如权利要求1所述的含酚类双功能辐射损伤防护药物的合成方法，其特征在于：
以R1-R5取代的苯乙醛或苯丙醛为原料，与2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷进行缩合而成，过程为：
其中：
R1-R5至少有一个是OH，其他分别选自H、OCH3、NO2、X；
n=1,2；
X选自F、Cl 或Br。
3.如权利要求1所述的含酚类双功能辐射损伤防护药物用于制备防治电离辐射损伤单体药物或药物组合物的应用。
4.根据权利要求3所述的含酚类双功能辐射损伤防护药物用于制备防治电离辐射损伤单体药物或药物组合物的应用，其特征在于：
该药物为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂或乳剂。
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