KR20220142510A - 암 치료 증진용 약물을 제조하기 위한 아스트라갈루스 약학적 조성물의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아스트라갈루스 멤브라나세우스 추출물 및 만노스를 포함하는, 암 치료를 증진하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 화학요법 약물의 효과(effectiveness)를 효과적으로 증진시킴으로써, 암 세포 생존율을 감소시키고, 또한, 약제 내성 암에 대하여도, 상기 약학적 조성물은 종양 세포 성장을 억제할 수 있다.

Description

암 치료 증진용 약물을 제조하기 위한 아스트라갈루스 약학적 조성물의 용도
본 발명은 화학요법 약물의 상이한 암 종양 세포들을 독살(poison)하는 능력을 증진하기 위한, 화학요법 약물에 첨가되는, 정제된 아스트라갈루스 폴리사카라이드(astragalus polysaccharides) (이하 r-APS로 언급) 및 만노스(mannose)를 포함하는, 약학적 조성물에 관한 것이다.
아스트라갈루스는 아스트라갈루스 몽골리쿠스 번지(Astragalus mongholicus Bunge) 또는 아스트라갈루스 몽골리쿠스(Astragalus mongholicus)이고, 구체적으로, 아스트라갈루스는 아스트라갈루스 멤브라나세우스(Astragalus membranaceus) Bge. var. 몽골리쿠스(mongholicus) (Bge.) Hsiao 또는 A. 멤브라나세우스(membranaceus) (Fisch.) Bge이다. 전통 약학의 기록에 따르면, 아스트라갈루스는 만성신염(chronic nephritis), 단백뇨(proteinuria), 근염(myositis), 고혈압(hypertension), 관상동맥심질환(coronary heart disease), 뇌경색(cerebral infarction), 소화성 궤양(peptic ulcer) (십이지장 및 위궤양), 신장 질환 및 당뇨병 치료를 위하여 사용된다. 또한, 몇몇 종류의 r-APS는 종양 치료를 위하여 사용될 수 있다. 몇몇 연구는 종양 치료 메커니즘이 면역 반응 조정 (Lau, B.H.S., Ruckle, H.C. Botolazzo, T.) 및 Lui, P.D.의 "마우스 신장 세포 암종의 성장 억제를 위하여 중국 한약(Chinese herbal medicine)의 사용"을 포함하는 것을 보인다.
아스트라갈루스의 조성이 최근에 분석되었으며, 이는 모노사카라이드, 폴리사카라이드, 플라본, 아미노산 및 미량 원소를 포함한다. 폴리사카라이드 함량이 가장 높고 질병, 특히 암 관련 질환, 예를 들어 종양에 대한 폴리사카라이드의 치료 효과가 입증되었다 (미국 특허 제5,268,467호; "recent development of antineoplastic agent of science of Chinese herbal medicine" of Tang, W. Hemm, I. and Bertram, B.), Part II, 고분자량 화합물.
신속한 성장을 위하여, 악성 종양은 정상적인 건강한 조직보다 많은 글루코스를 소비하고, 식이요법만으로는 내부 글루코스 함량을 조절하기 어렵다. Cancer Research UK Beatson Institute는 "종양은 성장을 위하여 많은 글루코스를 필요로 하므로, 종양에 이용 가능한 글루코스를 제한함으로써 암 발달을 느리게 할 수 있다. 문제는 정상 조직 또한 글루코스를 필요로 한다는 점이다. 따라서, 글루코스를 완전히 제거할 수는 없다. 일정 투여량의 만노스가 상당량의 글루코스를 차단하여 마우스 종양 성장을 둔화시킬 수 있으며, 정상 조직은 영향을 받지 않을 것임이 연구에서 밝혀졌다. 이것은 초기 연구였다. 완벽한 균형을 향후 발견할 수 있다면, 만노스는 전체적인 건강을 손상시키지 않으면서 암 환자에 대한 화학요법 효과를 증진시킬 수 있을 것이다."라고 지적한다. 만노스는 인간 혈액 내에 극히 작은 양으로 존재하는 헥소스이며, 이는 음식물을 섭취함에 의해서 공급되는 것이 아니라 글루코스 대사에 의하여 공급되는 것으로 알려져 있다.
표적 약물 및 정밀 의학 기법이 점점 더 발달하고 있으나, 약제 내성은 암 치료에서 여전히 문제이다. 표적 화학요법 약물이 고용량으로 장시간 동안 사용된다면, 암 세포는 종종 약제 내성을 습득하고, 숙주 내에서 생존하고 계속하여 성장하여, 결국 화학요법 약물이 암 치료에 효과적이지 못하게 한다. 화학요법 약물은 치료 초기 단계에 효과적이고, 투여 초기 단계에, 종양 성장이 효과적으로 억제될 수 있으나, 일정 기간이 지나면, 종양은 다시 성장한다. 치료가 계속됨에 따라, 약물은 실패하기 시작하고, 이러한 현상은 의학적으로 약제 내성(drug resistance)으로 알려져 있다. 약제 내성은 암이 재발되게 할 뿐 아니라, 환자를 어떠한 약물도 효과적이지 않은 절망적인 상황에 놓이게 하므로, 화학요법 약물의 부작용 및 암의 약제 내성은 암 치료의 중요한 주제이다.
따라서, 효과적이고 안전하고 약제 내성을 반전시키는 약학적 조성물을 개발하는 것이 매우 중요하다.
전술한 문제의 관점으로, 본 발명에서, 정제된 아스트라갈루스 폴리사카라이드(이하 r-APS로 언급) 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물이, 화학요법을 받고 있는 환자에 대하여, r-APS 단독 또는 만노스 단독 사용과 비교하여, 본래 용량과 동등한 양의 화학요법 약물을 사용하면서, 암 세포 생존율 감소에 대한 화학요법 약물의 효과를 증진하여, 화학요법 약물의 치료 효과를 효과적으로 증진할 수 있음이 발견되었다.
본 발명의 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물은, 화학요법 약제 내성을 가지는 환자에 대하여, 본래 용량와 동등한 양의 화학요법 약물을 필요로 할 뿐이나, 암 세포 생존율 감소에 대한 화학요법 약물의 효과를 적어도 16% 증가시킬 수 있어, 환자가 약물에 내성이었어도, 화학요법 약물의 치료 효과를 효과적으로 증진할 수 있다.
본 발명은 암 세포 생존 억제에 대한, 암에 대한 화학요법 약물의 치료를 증진시키는 아스트라갈루스 약학적 조성물의 제조 방법을 제공하고, 상기 아스트라갈루스 약학적 조성물은 r-APS 및 만노스를 포함한다.
일부 구현예에서, 암에 대한 화학요법 약물은 표적 화학요법 약물이고, 상기 표적 화학요법 약물은 해당 암 유형에 대한 표적 화학요법 약물이다.
일부 구현예에서, 상기 암은 대장암, 난소암 또는 폐암을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 해당 암 유형에 대한 표적화된 화학요법 약물은 레고라페닙(Regorafenib), 올라파립(Olaparib), 또는 타쎄바(Tarceva)를 포함한다.
일부 구현예에서, r-APS 대 만노스의 효과적인 용량비는 1.5~4.5:5.5~8.5이고, 상기 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물의 농도 범위는 0~10mg/mL이다.
일부 구현예에서, 상기 아스트라갈루스 약학적 조성물은 정제(tablet), 환제(pill), 과립제(granule), 산제(powder), 캡슐제(capsule), 또는 액제(liquid) 형태일 수 있다.
나아가, 본 발명은 또한, 암에 대한 화학요법 약물이 암 세포의 생존을 억제하는 데 있어, 약제 내성 암 치료에 대한 효과를 증진시키는 아스트라갈루스 약학적 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 아스트라갈루스 약학적 조성물은 r-APS 및 만노스를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 암은 고형 종양 암이다.
일 구현예에서, 상기 고형 종양 암은 대장암, 난소암 또는 폐암을 포함한다.
나아가, 본 발명은 암에 대한 화학요법 약물의 종양 세포 증식을 억제하는 효과를 증진시키는 아스트라갈루스 약학적 조성물의 제조 방법을 제공하고, 상기 아스트라갈루스 약학적 조성물은 r-APS 및 만노스를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 종양 세포는 약제 내성 종양 세포이다.
일 구현예에서, 상기 종양 세포는 대장암, 난소암, 또는 폐암을 포함한다.
전술한 일반적 기재 및 이하 상세한 설명 모두 예시 및 설명을 위한 것일 뿐이며 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
도 1a는 폐암의 약제 내성 세포주(HCC827GR 세포)에 대한 r-APS의 결과를 도시한다.
도 1b는 폐암의 약제 내성 세포주(HCC827GR 세포)에 대한 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물의 결과를 도시한다.
도 1c는 폐암의 약제 내성 세포주(HCC827GR 세포)에 대한 폐암 화학요법 약물로서 이레사(Iressa)의 결과를 도시한다.
도 2a는 폐암의 약제 내성 세포주(H1975 세포)에 대한 r-APS의 결과를 도시한다.
도 2b는 폐암의 약제 내성 세포주(H1975 세포)에 대한 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물의 결과를 도시한다.
도 2c는 폐암의 약제 내성 세포주(H1975 세포)에 대한 폐암 화학요법 약물로서 타쎄바(Tarceva)의 결과를 도시한다.
도 3a는 폐암의 약제 내성 세포(H1975 세포)에 대한 폐암 화학요법 약물로서 타쎄바와 조합되는 r-APS의 결과를 도시한다.
도 3b는 폐암의 약제 내성 세포(H1975 세포)에 대한, 폐암 화학요법 약물로서 타쎄바와 조합되는 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물의 결과를 도시한다.
도 4a는 대장암 세포주(HCT116 세포)와 배양된 60~70% 화학요법 억제의 선택적 결과를 도시한다.
도 4b는 r-APS와 48 시간 동안 배양된 대장암 세포주(HCT116 세포)의 결과를 도시한다.
도 4c는 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물과 48 시간 동안 배양된 대장암 세포주(HCT116 세포)의 결과를 도시한다.
도 4d는 대장암 화학요법 약물로서 레고라페닙(Regorafenib)과 함께 r-APS와 48 시간 동안 배양된 대장암 세포주(HCT116 세포)의 결과를 도시한다.
도 4e는 대장암 화학요법 약물로서 레고라페닙과 함께, r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물과 48 시간 동안 배양된 대장암 세포주(HCT116 세포)의 결과를 도시한다.
도 5a는 난소암 세포주(OVCAR3 세포)와 배양된 60~70% 화학요법 억제의 선택적 결과를 도시한다.
도 5b는 r-APS와 48 시간 동안 배양된 난소암 세포주(OVCAR 세포)의 결과를 도시한다.
도 5c는 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물과 48 시간 동안 배양된 난소암 세포주(OVCAR 세포)의 결과를 도시한다.
도 5d는 대장암 화학요법 약물로서 올라파립(Olaparib)과 함께 r-APS와 48 시간 동안 배양된 난소암 세포주(OVCAR 세포)의 결과를 도시한다.
도 5e는 난소암 세포주(OVCAR 세포)와 48 시간 동안 배양된, 대장암 화학요법 약물로서 올라파립(Olaparib)과 조합되는 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물의 결과를 도시한다.
본 발명에서 "r-APS"는 정제된 아스트라갈루스 폴리사카라이드를 나타낸다.
본 발명에서 화학요법 약물의 증진은 치료 효과의 적어도 16% 증진된다.
본 발명에서 화학요법 약물은 표적 화학요법 약물을 포함하고, 상기 표적 화학요법 약물은 해당 암 유형에 대한 표적 화학요법 약물이다.
본 발명은 암 치료에 대한 화학요법 약물의 치료를 증진시키기 위한 아스트라갈루스 약학적 조성물을 제공하고, 상기 아스트라갈루스 약학적 조성물은 r-APS 및 만노스를 포함하고, 상기 아스트라갈루스 약학적 조성물 내 r-APS 대 만노스의 중량비는 1.5~4.5:5.5~8.5이다. 본 발명에서 아스트라갈루스 약학적 조성물의 r-APS의 효과적인 농도 범위는 0-10mg/mL이고, 만노스의 효과적인 농도 범위는 0~10mg/mL이다. 바람직하게, 상기 r-APS의 효과적인 농도는 3 mg/mL이고, 만노스의 효과적인 농도는 7 mg/mL이다.
나아가, 본 발명은 약제 내성 암에 대한 화학요법 약물의 치료를 증진 또는 유지하기 위한 위한 아스트라갈루스 약학적 조성물을 제공하고, 상기 아스트라갈루스 약학적 조성물은 r-APS 및 만노스를 포함하고, 상기 아스트라갈루스 약학적 조성물 내 r-APS 대 만노스의 중량비는 1.5~4.5:5.5~8.5이다. 본 발명에서 아스트라갈루스 약학적 조성물의 r-APS의 효과적인 농도 범위는 0-10mg/mL이고, 만노스의 효과적인 농도 범위는 0~10mg/mL이다. 바람직하게, 상기 r-APS의 효과적인 농도는 3 mg/mL이고, 만노스의 효과적인 농도는 7 mg/mL이다.
나아가, 본 발명은 종양 세포 증식 억제를 위한 아스트라갈루스 약학적 조성물 또한 제공하고, 상기 아스트라갈루스 약학적 조성물은 r-APS 및 만노스를 포함하고, 상기 아스트라갈루스 약학적 조성물 내 r-APS 대 만노스의 중량비는 1.5~4.5:5.5~8.5이다. 본 발명에서 아스트라갈루스 약학적 조성물의 r-APS의 효과적인 농도 범위는 0-10mg/mL이고, 만노스의 효과적인 농도 범위는 0~10mg/mL이다. 바람직하게, 상기 r-APS의 효과적인 농도는 3 mg/mL이고, 만노스의 효과적인 농도는 7 mg/mL이다.
본 발명의 일부 바람직한 구현예에서, 다음 단계를 포함하는 본 발명의 r-APS의 제조 방법이 제공된다:
(a) 용기 내에 아스트라갈루스 칩을 넣고, 순수를 첨가하여 용액 A를 형성하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 형성된 용액 A를 2-4 시간 동안 80-100℃의 온도에서 가열하는 단계;
(c) 단계 (b)의 용액을 수집 및 농축하여 추출액 A를 수득하는 단계;
(d) 단계 (c)의 추출액 A를 용기 B 내에 넣고, 30~50% 에탄올을 첨가하고, 교반 및 침전시키고, 상청액을 수집 및 농축시켜 농축액 A를 수득하는 단계;
(e) 단계 (d)에서 수득한 농축액 A에 75%~95% 에탄올을 첨가하고, 교반 및 침전시키고, 침전 A를 수집하는 단계; 및
(f) 단계 (e)의 침전 A를 탈수 및 여과하고, 에탄올로 용해 및 침전시키고, 상기 침전을 원심 분리하여, r-APS를 함유하는 생성물 A를 수득하는 단계.
본 발명의 추가의 구체적인 구현예들은 이에 제한되지 않으나 다음을 포함한다:
실시예 1
약제 내성 폐암 세포에 대한 r-APS 및 만노스의 영향
이 실시예는 약제 내성 폐암 세포에 대한 r-APS 및 만노스의 영향을 논의하며, 다음과 같이 각각 처리되는 세 개의 시험군이 있다:
(1) 시험군 1: r-APS의 농도는 0.25mg/ml, 0.5mg/ml, 1mg/ml, 2mg/ml 및 4mg/ml이다.
(2) 시험군 2: r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(이하 r-APS + 만노스로 언급)(r-APS: 만노스의 중량비는 30%:70%)의 농도는 0.625mg/ml, 1.25mg/ml, 2.5mg/ml, 5mg/ml 및 10mg/ml이다.
(3) 시험군 3: 이레사(HCC827GR 세포주에 적용 가능) 또는 타쎄바(H1975 세포주에 적용 가능).
시험군 1, 시험군 2 및 시험군 3을 HCC827GR 또는 H1975 폐암 세포주에 각각 첨가하고, 각각의 군을 24 시간, 48 시간 및 72 시간 동안 각각 인큐베이션한 다음, HCC827GR 또는 H1975 폐암 세포주의 세포 생존율을 시험한다. 결과를 도 1a-도 1c 및 도 2a-2c에 도시한다.
HCC827GR 세포주는 폐암 치료를 위한 화학요법 약물 이레사(Iressa)에 내성이고, 결과는 시험군 2(r-APS) 및 시험군 3(r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스))이 폐암에 더 나은 항암 효과를 가짐을 보인다 (도 1a~도 1c에 도시하는 바와 같이).
H1975 세포주는 폐암 치료를 위한 약물 타쎄바(Tarceva)에 내성인 세포주이며, 결과는 시험군 3(r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스))이 최상의 항암 효과를 가짐을 보인다(도 2a~도 2c에 도시하는 바와 같이).
실시예 2
항암 약물과 조합되는 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)의 약제 내성 폐암 세포에 대한 효과
이 실시예는 약제 내성 폐암 세포에 대한 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)의 영향을 논의하며, 각각 다음과 같이 처리되는 세 개의 시험군이 있다:
(1) 시험군 1: r-APS의 농도는 0.25mg/ml, 0.5mg/ml, 1mg/ml, 2mg/ml 및 4mg/ml이다.
(2) 시험군 2: r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)(r-APS: 만노스의 중량비는 30%:70%)의 농도는 0.625mg/ml, 1.25mg/ml, 2.5mg/ml, 5mg/ml 및 10mg/ml이다.
각각의 시험군을 타쎄바(농도는 1,25 μM, 2.5 μM 및 5 μM)와 함께 사용하고, H1975 폐암 세포주에 각각 첨가하고, 각각의 군을 24 시간, 48 시간 및 72 시간 동안 각각 인큐베이션하고, H1975 폐암 세포주의 세포 생존율을 측정한다.
상기 H1975 세포주는 화학요법 약물 타쎄바에 내성이고, 결과는 화학요법 약물 타쎄바와 조합되는 시험군 1(r-APS) 및 시험군 2(r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스))가 최상의 항암 효과(도 3a~3b에 도시하는 바와 같이)를 가짐을 보이고, 이는 화학요법 약물 타쎄바와 조합되는 시험군 1(r-APS) 및 시험군 2(r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스))가 폐암의 항암 약물에 대한 약제 내성을 반전시키는 최상의 치료 효과를 가짐을 의미한다.
실시예 3
대장암에 대한 본 발명의 아스트라갈루스 약학적 조성물의 영향
실험 방법:
(1) 먼저, 독성 용량 시험(poisonous dose test)(세포 성장을 억제하고 성장 가능성의 60~70%를 남기는 화학요법 약물 투여량을 다음 시험에 대하여 선별).
(2) 세포를 96-웰 플레이트 내에 접종하고 24 시간 동안 배양한다.
(3) 시험 약물을 상이한 농도로 첨가하고, r-APS의 시험 농도는 0, 2 및 4 mg/ml이고, r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)의 시험 농도는 0, 5 및 10 mg/ml이다.
(4) 각각의 세포의 35-40%에 대하여 독살(poisoning) 효과를 가지는 용량을 화학요법 약물 용량으로서 선택한다.
(5) 세포 생존율을 첨가 후 48 시간 및 72 시간에 각각 시험한다.
(6) r-APS와 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)의 화학요법 상승 작용에 대한 실험:
(7) 세포를 96- 웰 플레이트 내에 접종하고 24 시간 동안 배양한다.
(8) 화학요법 약물과 조합되는 r-APS 또는 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)을 48 시간 동안 배양하고, r-APS 또는 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)의 용량을 시험을 위한 네 개의 독성 용량으로 선택한 다음, 세포 생존율을 48 시간 내에 MTS에 의하여 측정한다.
독성 용량 시험 결과: 표 1에 나타내는 바와 같이, 화학요법 약물 레고라페닙의 용량이 0.01mM일 때, 암세포의 세포 생존율이 60%로 독살(poisoned)될 수 있고, 암 환자가 화학요법 약물을 투여받은 후 상황을 모의하고, r-APS 및 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)의 화학요법 상승작용의 실험 결과를 도 4a에 도시한다.
[표 1]
상이한 농도의 화학요법 약물 레고라페닙에 의하여 독살되는 대장암 암세포의 세포 생존율(%)
Figure pct00001
다음 표 2에 나타내는 바와 같이, 대장암의 암세포(HCT116 세포)를 r-APS에 첨가하고 48 시간 동안 배양하였으며, 그 결과는 r-APS 단독 사용시 암세포 성장이 약간 촉진됨을 보이며, 이는 r-APS 단독 사용이 유의한 독살 효과를 가지지 않음을 의미한다 (도 4b에 도시하는 바와 같이).
[표 2]
r-APS를 상이한 농도로 첨가 후 48 시간 동안 대장암의 암세포(HCT116 세포)의 세포 생존율(%)
Figure pct00002
다음 표 3에 나타내는 바와 같이, HCT116을 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)로 48 시간 동안 처리하였으며, 그 결과는 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)이 오히려 암세포 성장을 촉진시킴을 보이며, 이는 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)이 유의한 독살 효과를 가지지 않음을 의미한다 (도 4c에 도시하는 바와 같이).
[표 3]
r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)을 상이한 농도로 첨가 후 48 시간 동안 배양된 대장암(HCT116 세포)의 암세포의 세포 생존율(%)
Figure pct00003
다음 표 4에 나타내는 바와 같이, 대장암의 암세포(HCT116 세포)를 화학요법 약물 레고라페닙(0.01 mM) 및 r-APS 첨가 후 48 시간 동안 배양하였으며, 그 결과는 r-APS의 유효 농도가 2 mg/mL일 때 암세포 성장이 촉진되고, 농도가 4 mg/mL일 때 암세포 성장이 약간 억제됨을 보이고, 이는 화학요법 약물과 조합되는 r-APS가 유의한 독살 효과를 가지지 않음을 의미한다 (도 4d에 도시하는 바와 같이).
[표 4]
화학요법 약물 레고라페닙(0,01 mM) 및 r-APS를 상이한 농도로 첨가 후 48 시간 동안 배양된 대장암의 암세포 (HCT116 세포)의 세포 생존율(%)
Figure pct00004
다음 표 5에 나타내는 바와 같이, HCT116을 화학요법 약물 레고라페닙(0.01 mM), 및 r-APS 및 만노스의 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스) 첨가 후 48 시간 동안 배양하였고, 그 결과는 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)의 유효 용량이 10 mg/mL일 때, 화학요법 약물과의 조합이 암세포의 생존율을 효과적으로 감소시킬 수 있음을 보이며, 이는 화학요법 약물과 조합되는 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)이 유의한 독살 효과를 가짐을 의미한다(도 4e에 도시하는 바와 같이).
[표 5]
화학요법 약물 레고라페닙(0.01 mM) 및 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스) 첨가 후 48 시간 동안 배양된 대장암의 암세포(HCT116 세포)의 세포 생존율(%)
Figure pct00005
실험 결과는 본 발명의 화학요법 약물과 조합되는 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)이 약물만을 사용하는 경우와 비교하여 대장암의 암세포 생존율을 16% 더 감소시킬 있어, 화학요법 약물의 치료 효과가 효과적으로 증진될 수 있음을 보인다.
실시예 4
난소암에 대한 본 발명의 아스트라갈루스 약학적 조성물의 영향
실험 방법:
(1) 독성 용량 시험(세포 성장을 억제하고 성장 가능성의 60~70%를 남기는 화학요법 약물 용량을 다음 시험에 대하여 선택).
(2) 세포를 96-웰 플레이트 내에 접종하고 24 시간 동안 배양한다.
(3) 시험 약물을 상이한 농도로 첨가하고, r-APS의 시험 농도는 0, 2 및 4 mg/ml이고, r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)의 시험 농도는 0, 5 및 10 mg/ml이다.
(4) 각각의 세포의 35-40%에 대하여 독살(poisoning) 효과를 가지는 용량을 화학요법 약물 용량으로서 선택한다.
(5) 세포 생존율을 첨가 후 48 시간 및 72 시간에 각각 시험한다.
(6) r-APS, 및 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)의 화학요법 상승 작용에 대한 실험:
(7) 세포를 96- 웰 플레이트 내에 접종하고 24 시간 동안 배양한다.
(8) 화학요법 약물과 조합되는, r-APS 또는 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)을 48 시간 동안 배양하고, r-APS 또는 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)의 용량은 시험을 위한 세 개의 독성 용량이고, 세포 생존율을 48 시간 내에 MTS에 의하여 측정한다.
독성 용량 시험 결과를 다음 표 6에 나타내며, 화학요법 약물 올라파립의 용량이 0.7M일 때, 암세포의 세포 생존율이 60%로 독살될 수 있고, 암 환자가 화학요법 약물을 투여받은 후 상황을 모의하고, r-APS, 및 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)의 화학요법 상승작용의 실험 결과를 도 5a에 도시한다.
[표 6]
상이한 농도의 화학요법 약물 올라파립에 의하여 독살된 난소암 세포주(OVCAR 세포)의 세포 생존율(%)
Figure pct00006
r-APS, 및 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)의 화학요법 상승작용의 실험 결과를 표 7에 나타내고, 난소암 세포주(OVCAR 세포)를 r-APS와 48 시간 동안 배양하였으며, 그 결과는 r-APS 단독이 오히려 암세포 성장을 촉진시킴을 보이고, 이는 r-APS 단독 사용은 유의한 독살 효과를 가지지 않음을 의미한다(도 5b에 도시하는 바와 같이).
[표 7]
r-APS를 상이한 농도로 첨가 후 48 시간 동안 배양된 난소암 세포주(OVCAR 세포)의 세포 생존율(%)
Figure pct00007
다음 표 8에 나타내는 바와 같이, 난소암 세포주(OVCAR 세포)를 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스) 첨가 후 48 시간 동안 배양하였으며, 그 결과는 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)이 암세포 성장을 촉진시킴을 보이고, 이는 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스) 단독 사용은 유의한 독살 효과가 없음을 의미한다 (도 5c에 도시하는 바와 같이).
[표 8]
r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)을 상이한 농도로 첨가 후 48 시간 동안 배양된 난소암 세포주(OVCAR 세포)의 세포 생존율(%)
Figure pct00008
표 9에 나타내는 바와 같이, 난소암 세포주(OVCAR 세포)를 올라파립(0.7 M) 및 r-APS와 48 시간 동안 배양하였으며, 그 결과는 화학요법 약물과 조합되는 r-APS가 난소암 세포주(OVCAR 세포)의 생존율을 효과적으로 억제할 수 있어, 화학요법 약물과 조합된 r-APS는 유의한 독살 효과를 가짐을 보인다 (도 5d에 도시하는 바와 같이).
[표 9]
올라파립(0.7 M) 및 r-APS 첨가 후 48 시간 동안 배양된 난소암 세포주(OVCAR 세포)의 세포 생존율(%)
Figure pct00009
표 10에 나타내는 바와 같이, 난소암 세포주(OVCAR 세포)를 올라파립(0.7 M), 및 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)과 48 시간 동안 배양하였으며, 그 결과는 화학요법 약물과 조합된 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)이 난소암 세포주(OVCAR 세포)의 세포 생존율을 효과적으로 억제할 수 있어, 화학요법 약물과 조합된 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)이 유의한 독살 효과를 가짐을 보인다(도 5e에 도시하는 바와 같이).
[표 10]
올라파립(0.7 M), 및 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스) 첨가 후 48 시간 동안 배양된 난소암 세포주(OVCAR 세포)의 세포 생존율(%)
Figure pct00010
실험 결과는 본 발명의 화학요법 약물과 조합된 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)이 약물만을 사용하는 경우와 비교하여 대장암의 암세포 생존율을 43% 더 감소시킬 수 있어, 화학요법 약물의 치료 효과가 효과적으로 증진될 수 있음을 보인다.
요약하면, 본 발명의 화학요법 약물과 조합된 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물(r-APS + 만노스)은 암세포의 세포 생존율을 적어도 16% 감소시킬 수 있어, 화학요법 약물이 암세포의 세포 생존율을 감소시키는 능력을 효과적으로 증진시킬 수 있고, 종양 세포 증식을 효과적으로 억제할 수 있고, 화학요법 효과가 r-APS만을 사용하는 경우보다 더 강력하고, 약제 내성 암에 대해서도 화학요법 약물의 치료 효과가 유지 또는 증진될 수 있다.
본원에 제공되는 모든 실시예들은 본 발명 및 본 발명자들에 의하여 당업계에 더욱 기여되는 개념의 이해를 보조하기 위한 교육적 목적을 위한 것이며, 본 발명이 그러한 구체적으로 인용된 실시예 및 조건에 제한되는 것으로 해석되거나 명세서의 그러한 실시예들의 구성이 본 발명의 우세 또는 열세를 나타내는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 발명의 하나 이상의 구현예들이 상세히 기재되었으나, 본 발명의 사상 및 범위로부터 이탈됨이 없이 다양한 변화, 치환 및 변경이 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
명세서 및 실시예는 단지 예시로만 간주되어야 하며, 본 발명의 실제 범위 및 사상은 다음의 청구범위에 의하여 나타낸다.

Claims (18)

  1. 암 세포 생존을 억제하여, 암에 대한 화학요법 약물의 치료를 증진시키는 아스트라갈루스 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 아스트라갈루스 약학적 조성물은 r-APS 및 만노스를 포함하는, 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 암에 대한 화학요법 약물은 표적 화학요법 약물이고, 상기 표적 화학요법 약물은 해당 암 유형에 대한 표적 화학요법 약물인, 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 암은 대장암, 난소암 또는 폐암을 포함하는, 제조 방법.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 해당 암 유형에 대한 표적 화학요법 약물은 레고라페닙(Regorafenib), 올라파립(Olaparib), 또는 타쎄바(Tarceva)를 포함하는, 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 r-APS 대 만노스의 효과적인 용량비는 1.5~4.5:5.5~8.5이고, 상기 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물의 농도 범위는 0~10mg/mL인, 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 아스트라갈루스 약학적 조성물은 정제(tablet), 환제(pill), 과립제(granule), 산제(powder), 캡슐제(capsule), 또는 액제(liquid) 형태일 수 있는, 제조 방법.
  7. 암 세포의 생존을 억제하여, 암에 대한 화학요법 약물의 약제 내성 암 치료를 증진시키는 아스트라갈루스 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 아스트라갈루스 약학적 조성물은 정제된 아스트라갈루스 폴리사카라이드(r-APS) 및 만노스를 포함하는, 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 암에 대한 화학요법 약물은 표적 화학요법 약물이고, 상기 표적 화학요법 약물은 해당 암 유형에 대한 표적 화학요법 약물인, 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 해당 암 유형에 대한 표적 화학요법 약물은 레고라페닙(Regorafenib), 올라파립(Olaparib), 또는 타쎄바(Tarceva)를 포함하는, 제조 방법.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 암은 고형 종양 암인, 제조 방법.
  11. 제8항에 있어서,
    고형 종양 암은 대장암, 난소암 또는 폐암을 포함하는, 제조 방법.
  12. 제7항에 있어서,
    상기 r-APS 대 만노스의 효과적인 용량비는 1.5~4.5:5.5~8.5이고, 상기 r-APS 및 만노스의 농도 범위는 0~10mg/mL인, 제조 방법.
  13. 종양 세포 증식을 억제하여 암에 대한 화학요법 약물의 치료를 증진시키는 아스트라갈루스 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 아스트라갈루스 약학적 조성물은 정제된 아스트라갈루스 폴리사카라이드(r-APS) 및 만노스를 포함하는, 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 종양 세포는 약제 내성 종양 세포인, 제조 방법.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 암에 대한 화학요법 약물은 표적 화학요법 약물이고, 상기 표적 화학요법 약물은 해당 암 유형에 대한 표적 화학요법 약물인, 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 해당 암 유형에 대한 표적 화학요법 약물은 레고라페닙(Regorafenib), 올라파립(Olaparib), 또는 타쎄바(Tarceva)를 포함하는, 제조 방법.
  17. 제13항에 있어서,
    상기 종양 세포는 대장암, 난소암 또는 폐암을 포함하는, 제조 방법.
  18. 제13항에 있어서,
    상기 r-APS 대 만노스의 효과적인 용량비는 1.5~4.5:5.5~8.5이고, 상기 r-APS 및 만노스를 포함하는 아스트라갈루스 약학적 조성물의 농도 범위는 0~10mg/mL인, 제조 방법.
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