CN110193021A - 黄芪甲苷与奥沙利铂的组合在制备抗肿瘤药物中的用途 - Google Patents

黄芪甲苷与奥沙利铂的组合在制备抗肿瘤药物中的用途 Download PDF

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Abstract

黄芪甲苷(Astragaloside IV)是一种四环三萜类皂苷，是传统“补气”中药黄芪的主要活性成分，具有调节免疫、抗肿瘤和抗炎等药理活性。本发明人通过体内外实验研究和基于Bliss模型的协同作用分析发现了黄芪甲苷一方面能够显著增强奥沙利铂(L‑OHP)的抗肿瘤活性，另一方面可以改善免疫功能进而缓解L‑OHP造成的骨髓抑制等毒副作用，发挥对L‑OHP化疗药的增效减毒作用。基于上述发现，本发明提供了一种可能的组合物作为制备用于治疗肿瘤药物的用途，所述组合物含有：黄芪甲苷和奥沙利铂(L‑OHP)。

Description

黄芪甲苷与奥沙利铂的组合在制备抗肿瘤药物中的用途
技术领域
本发明涉及基于黄芪甲苷与奥沙利铂的协同效应的一种组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明还涉及基于黄芪甲苷与奥沙利铂的协同效应的一种肿瘤治疗药物。
背景技术
黄芪甲苷(Astragaloside IV)是一种四环三萜类皂苷，是传统“补气”中药黄芪的主要活性成分[1]。黄芪甲苷具有调节免疫，抗肿瘤、抗炎和抗病毒等药理活性[2]。在一项从2008年到2010年的调查研究中，发现在使用率高的5个抗肿瘤辅助用药中均有黄芪甲苷[3]。在结肠癌和胃癌中，使用较多的是含有黄芪甲苷的参芪扶正注射液和艾迪注射液与一线治疗方案FOLFOX4(奥沙利铂，5-FU，亚叶酸钙)联合[4-5]。一方面，这些含有黄芪甲苷的抗肿瘤辅助药物可以增强抗肿瘤药物的药效，另一方面，它们可以缓解由于化疗药物所引起的毒副作用。
发明内容
本发明人通过体内抗肿瘤活性实验研究、Bliss协同作用分析发现黄芪甲苷能够增强奥沙利铂的抗肿瘤效果，改善免疫功能。
根据本发明的一个方面，提供了一种组合物在制备抗肿瘤药物中的用途，所述组合物含有：
黄芪甲苷，及
奥沙利铂。
根据本发明的另一个方面，提供了一种治疗肿瘤的药物，其特征在于所述药物的有效成分为一种组合物，所述组合物含有：
黄芪甲苷，及
奥沙利铂。
根据本发明的一个进一步的方面，上述组合物中所含有的黄芪甲苷和奥沙利铂的剂量比在5:2～10:1之间。
附图说明
图1显示了本发明中黄芪甲苷和奥沙利铂联合应用对小鼠结肠癌C26的生长抑制作用的实验结果和对应的给药组。
图2显示了依据本发明实施例一的数据对黄芪甲苷与奥沙利铂(L-OHP)的协同作用进行基于Bliss模型分析的结果。
具体实施方式
虽然在现有技术中已经确定了上述含有黄芪甲苷的抗肿瘤辅助药物可以增强抗肿瘤药物的药效，并且确定了它们可以缓解由于化疗药物所引起的毒副作用，然而，现有技术缺少对黄芪甲苷与奥沙利铂联用效果的研究和评价。
两个药物的协同作用区别于两种药物效应的叠加，如何区分两个药物联合的药效是叠加作用还是协同作用则需要利用经典的Bliss协同作用模型来进行衡量[6]。
奥沙利铂(L-OHP)是一种水溶性的铂类复合物，是一种临床常用的抗肿瘤药物[7]。临床上常用于治疗结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、头颈部肿瘤等。L-OHP可通过产生水化衍生物作用于DNA，抑制DNA的合成，进而诱导细胞凋亡，发挥抗肿瘤活性[8]。然而，在接受L-OHP治疗的病人中，会出现神经系统反应、骨髓抑制、胃肠道反应等毒副作用，一定程度上会对患者化疗的耐受力产生影响，降低化疗效果[9]。因此，发现对L-OHP抗肿瘤作用具有显著增效减毒效果的药物组合具有重要意义。
黄芪甲苷
英文名：Astragaloside IV
中文别名：黄芪皂苷IV
英文别名：Astragaloside A
CAS号：84687-43-4
分子式：C41H68O14
分子量：784.98
化合物种类：皂苷类
结构式：
奥沙利铂
化学名：二氨环己烷的铂类化合物
英文名称：Oxaliplatin
英文别名：L-OHP；Oxaloplatino
CAS号：61825-94-3
分子式：C8H12N2O4Pt
分子量：395.3
结构式：
Bliss协同作用的计算模型描述
Bliss独立模型假设两个药物发挥作用是通过不同生物学途径，作用于不同的生物分子或者系统，Bliss独立模型又被称作效应倍增模型[6]。
Bliss独立模型的协同作用计算公式[10]，如下所示：
E(A,B)＝EA+EB-EA×EB (1)
这里EA，EB,E(A,B)分别表示两种药物独立作用的效果以及联合作用时的效果，取值均在0-1之间。实验中两个药物的联合作用效果强于E(A,B)时，则认为这两个药物存在协同作用。
本发明人将中药所含各种化学成分与多种临床常用抗肿瘤药物的协同作用进行量化模型预测，发现黄芪甲苷与奥沙利铂可能存在显著超过它们的加和作用的协同作用。
进而，本发明人对奥沙利铂与黄芪甲苷的协同作用进行了系统而深入的研究，发现奥沙利铂与黄芪甲苷在治疗结肠癌等肿瘤上具有显著的协同作用。
本发明人用Bliss独立模型的分析方法来衡量黄芪甲苷与奥沙利铂联用的协同作用。在给定的剂量下，根据黄芪甲苷和奥沙利铂单独作用的药效计算出Bliss协同作用分数，并和黄芪甲苷与奥沙利铂联用后的实测药效进行比较，分别绘制出两个成分联用后实验实测抑制率和Bliss模型计算的协同抑制率曲线。结果表明黄芪甲苷与奥沙利铂联用的效果显著超过两种药物单独作用的加和效果，体现出明显的协同作用。
基于上述发现，作为本发明的一个方面，本发明人提出了一种组合物在制备抗肿瘤药物中的用途，所述组合物含有：
黄芪甲苷，及
奥沙利铂。
作为本发明的一个进一步的方面，上述组合物含有的黄芪甲苷和奥沙利铂的剂量比在5:2～10:1之间。
同时，基于上述发现，作为本发明的另一个方面，本发明人提出了一种治疗肿瘤的药物，所述药物的有效成分含有一种组合物，所述组合物含有黄芪甲苷及奥沙利铂。
根据本发明的另一个方面，所述组合物中含有的黄芪甲苷和奥沙利铂的剂量比在5:2～10:1之间。
实施例一
体内动物实验研究发现黄芪甲苷能够增强奥沙利铂对结肠癌小鼠C26的肿瘤生长抑制作用
本发明人采用小鼠结肠癌C26模型[11]，腹腔注射基于不同剂量的黄芪甲苷，并通过与奥沙利铂联合用药观察黄芪甲苷对奥沙利铂抑制肿瘤生长的增强作用。
小鼠结肠癌C26模型，选用BALB/c小鼠，雄性，无特定病原体(Specific pathogenFree,SPF)级，体重17-20g，购自北京华阜康生物科技股份有限公司(合格证号：SCXK(京)2014-0004)。奥沙利铂购自齐鲁制药有限公司，规格10g，纯度98％以上。黄芪甲苷购自成都瑞芬思生物科技有限公司，规格3g，纯度98％以上。
实验时，取生长良好的肿瘤组织，剪碎，研磨，用无菌生理盐水按1：3比例稀释后制成肿瘤细胞悬液，每只小鼠腋背部接种0.2ml瘤液。接种后次日动物随机分组，称重，并开始给药。溶剂对照组按每20g小鼠腹腔注射0.2ml无菌生理盐水，每日1次，每周6次。奥沙利铂注射液给药体积为每20g小鼠腹腔注射0.2ml,奥沙利铂单用及联合用药均为接种后第1天，第8天，给药1次，共给药2次。黄芪甲苷给药体积为每20g小鼠腹腔注射0.2ml，每周给药6次，共给药10次。黄芪甲苷与奥沙利铂联合用药组给予时间间隔为6h。
实验动物共分9组，溶剂对照组、奥沙利铂5.0mg/kg单用给药组、奥沙利铂10.0mg/kg单用给药组、黄芪甲苷25.0mg/kg单用给药组、黄芪甲苷50.0mg/kg单用给药组、奥沙利铂5.0mg/kg与黄芪甲苷25.0mg/kg联合用药组，奥沙利铂5.0mg/kg与黄芪甲苷50.0mg/kg联合用药组，奥沙利铂10.0mg/kg与黄芪甲苷25.0mg/kg联合用药组，奥沙利铂10.0mg/kg与黄芪甲苷50.0mg/kg联合用药组。每组7只动物。实验结束，取外周血，处死动物，称体重，剥肿瘤组织、脾脏和胸腺并称重。根据重量计算肿瘤抑制率(％)，用均值±标准差表示，并进行各给药组与阴性对照组之间的t检验。
体内小鼠结肠癌实验结果(图1)表明，单独使用黄芪甲苷对结肠癌的生长表现出较弱的抑制活性，但黄芪甲苷在25.0mg/kg到50.0mg/kg下可以明显增强5.0mg/kg和10.0mg/kg L-OHP的抗肿瘤活性(图1，表1)；提示黄芪甲苷能够增强奥沙利铂的抑瘤作用。
表1黄芪甲苷和奥沙利铂联合应用对小鼠结肠癌C26的生长抑制作用(*p<0.05，**p<0.01,***p<0.001，与溶剂对照组比较；ΔΔp<0.01，与单独使用奥沙利铂比较)
图1显示了本发明的黄芪甲苷和奥沙利铂单独及联合应用对小鼠结肠癌C26模型的生长抑制作用的实验结果。图1左半部分图片显示的是发明人进行的小鼠结肠癌C26的生长抑制作用的原始实验结果，图1右半部分的表格列出了图片中各行实验结果的给药类别(每个单元格代表不同给药组)，分别对应于图片中的各行实验结果。
对黄芪甲苷与奥沙利铂协同作用的Bliss模型分析
采用上述体内动物实验中黄芪甲苷和奥沙利铂在给定剂量下单独使用的药效数据，计算Bliss协同抑制率，并和黄芪甲苷与奥沙利铂在对应剂量下联合使用的实测药效数据进行比较，结果如表2所示。同时，分别绘制出黄芪甲苷和奥沙利铂联用抗肿瘤实验实测抑制率和Bliss模型计算的抗肿瘤协同抑制率曲线(如图2所示)。
利用Bliss独立模型分析黄芪甲苷与奥沙利铂的协同作用，结果发现在联合给予荷瘤小鼠奥沙利铂5mg/kg和黄芪甲苷50mg/kg、10mg/kg的剂量和黄芪甲苷25或50mg/kg的剂量时，二者联合给药的实测抑瘤效果表现出显著超过bliss分数的协同作用。分析结果显示黄芪甲苷显著增强了奥沙利铂的抑瘤作用。
表2.黄芪甲苷与奥沙利铂的Bliss协同抑制率与实测抑制率
实施例二
黄芪甲苷与奥沙利铂联合用药通过改善免疫功能体现减轻奥沙利铂化疗毒副作用的效果
采用MTT方法测定脾淋巴细胞转化实验：将上述实施例中各药物处理组结肠癌C26小鼠断颈椎处死后，无菌取出小鼠脾脏，以1ml无菌注射器将脾脏在研钵中磨碎，将细胞悬液移入塑料离心管；离心混匀后计数；调整细胞浓度到1×107/ml，以100μl/孔加入96孔细胞培养板中(含ConA 3.0μg/ml，或者LPS 5.0μg/ml)。将96孔细胞培养板放入细胞培养箱，37℃，5％CO2继续培养48小时。培养结束前4小时，以50ul/孔添加MTT稀释液(2mg/ml)，继续培养至48小时。停止细胞培养，离心(2000rpm，10min)使淋巴细胞沉淀，轻轻倾去细胞培养液，纸巾吸干。加入DMSO，150ul/孔。充分振荡后，在检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)(Bio-Rad,USA)。
实验结果表明，单独给予黄芪甲苷的结肠癌C26小鼠脾淋巴细胞在有或者没有ConA/LPS刺激下，增殖能力均强于未给药组；当黄芪甲苷与奥沙利铂联合使用时，在有或者没有ConA/LPS刺激下，结肠癌C26小鼠的脾淋巴细胞增殖能力显著增强(表3，表4)，表明黄芪甲苷与奥沙利铂联合用药时，对荷瘤小鼠的免疫功能有一定的调节和改善作用，体现出黄芪甲苷对奥沙利铂具有增效减毒的效果。
表3.黄芪甲苷和奥沙利铂联合应用对结肠癌C26小鼠脾淋巴细胞增殖的影响(ConA刺激)
SI(刺激指数)＝加刺激细胞组OD值/未加刺激细胞对照组OD值
*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，与溶剂对照组比较。
表4.黄芪甲苷和奥沙利铂联合应用对结肠癌C26小鼠脾淋巴细胞增殖的影响(LPS刺激)
SI(刺激指数)＝加刺激细胞组OD值/未加刺激细胞对照组OD值
*p<0.05，**p<0.01，与溶剂对照组比较。
综上所述，首先，本发明人通过量化模型预测发现黄芪甲苷与奥沙利铂(L-OHP)存在显著超过两种药物加和作用的协同作用的实际可能性。进而，本发明人采用动物体内抗肿瘤实验研究，确定了黄芪甲苷能够增强奥沙利铂的抗肿瘤效果。本发明人通过Bliss独立模型分析，确定了黄芪甲苷与奥沙利铂联用的效果显著超过二药单独作用的加和效果，体现出了明显的协同作用。通过对结肠癌C26小鼠脾淋巴细胞增殖能力的实验研究，本发明人确定了黄芪甲苷还能通过改善免疫而显示出减轻奥沙利铂化疗毒副作用的效果。本发明人的上述实验获得的结果表明了，黄芪甲苷对奥沙利铂抗肿瘤作用具有增效减毒的效果。
上述实施例证明了，黄芪甲苷在与奥沙利铂的给药剂量的剂量比在25:10～50:5mg/kg之间可以显著增强奥沙利铂抑制结肠癌肿瘤生长的作用。所以，将黄芪甲苷和奥沙利铂依照5:2～10:1的剂量比组合用于制备抗肿瘤药物，有望为肿瘤治疗提供一种新的选择。
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Claims (8)

1.一种组合物在制备抗肿瘤药物中的用途，所述组合物含有：
黄芪甲苷，及
奥沙利铂。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物中所含有的黄芪甲苷及奥沙利铂的剂量比在5:2～10:1之间。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述肿瘤为以下中的一种：
奥沙利铂临床常用治疗的胃癌、肠癌、肝癌等肿瘤。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述肿瘤为结肠癌。
5.一种治疗肿瘤的药物，其特征在于所述药物的有效成分为一种组合物，所述组合物含有：
黄芪甲苷，及
奥沙利铂。
6.根据权利要求5所述的药物，其中所述组合物中所含的黄芪甲苷和奥沙利铂的剂量比在5:2～10:1之间。
7.根据权利要求5或6所述的药物，其中所述肿瘤为奥沙利铂临床常用治疗的肿瘤(同权利要求3)。
8.根据权利要求5或6所述的药物，其中所述肿瘤为结肠癌。
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