CN111803515A - 海藻多糖及其衍生物在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物中的应用 - Google Patents

海藻多糖及其衍生物在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及海藻多糖及其衍生物在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物中的应用。本发明提供了海藻多糖及其衍生物在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物中的应用，海藻多糖及其衍生物的结构式如式(Ⅰ)或式(II)所示。体外细胞实验表明，海藻多糖及其衍生物具有较强的新型冠状病毒抑制作用，能保护细胞免受新型冠状病毒感染及对已感染新型冠状病毒的细胞具有抗病毒作用，抑制作用久，可将其与辅料制备成长效外用及口服剂，起到了辅助抗新型冠状病毒毒性及缓解症状的协同作用，可弥补现有75％乙醇等液体类短效杀毒剂的不足或与其联合应用。

Description

海藻多糖及其衍生物在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感 染药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及海藻多糖及其衍生物在制备预 防和/或治疗新型冠状病毒感染药物中的应用。
背景技术
新型冠状病毒(COVID-19)目前除无特效药外，还有来源未知、潜伏期 长(长达24天)、传染性强、致死率高、除人传人外不排除动物传播给人类、 有接触及气溶胶形式传播多种途径等特点，此外有研究团队研究表明新型冠 状病毒(COVID-19)在气溶胶中存活最多3小时，中位半衰期2.7小时；在 纸质材料可存活24小时，在铜表面存活最长4小时，在塑料和不锈钢表面则 可存活2-3天，说明新型冠状病毒(COVID-19)可能会一直存在，给人类健 康和生命带来了巨大的威胁。普通的75％乙醇等短效液体杀毒剂，由于易挥 发导致抑菌时间短，亟需一种方便普通人使用且能持续有效发挥抑制新型冠 状病毒(COVID-19)作用的药物，应用在近距离空间、接触物、皮肤和粘膜 组织的药物。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了海藻多糖及其衍生物在制备预防和/或治疗新型 冠状病毒感染药物中的应用，海藻多糖及其衍生物对新型冠状病毒 (COVID-19)有较好的抑制作用，可用于制备应用在近距离空间、接触物、 皮肤和粘膜组织的药物。
本发明的具体技术方案如下：
海藻多糖及其衍生物在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物中的应 用，所述海藻多糖及其衍生物的结构式如式(Ⅰ)或式(II)所示；
Figure BDA0002598993590000021
式(Ⅰ)或
Figure BDA0002598993590000022
式(II)；
其中，R1、R2和R3独立地代表H、OH、OSO3X或OCnH2nSO3X，X选自 H、Mg、Zn或NH4，n为3或4，m为2～960。
本发明中，式(Ⅰ)和式(II)所示海藻多糖及其衍生物的构型分别为K 构型、λ构型和I构型。
本发明海藻多糖及其衍生物优选以银杏藻胶类海藻多糖为基础，采用硫 酸水解然后纯化获得特定取代度的海藻多糖，然后通过将羟基硫酸酯化增加 硫酸化程度，将羟基用氧代烷基磺酸盐取代增加β螺旋型立体结构、硫酸化程 度和亲酯性得到海藻多糖衍生物。本发明海藻多糖及其衍生物较天然提取的 海藻多糖分子量小、粘度小、容易扩散，能够快速被机体吸收从而进入到目 的组织发挥作用，生物利用度高。
优选的，所述海藻多糖及其衍生物的分子量为1000～400,000Da。
优选的，所述预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物用于抑制新型冠状病 毒的活性。
优选的，所述预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物还包括药学上可接受 的辅料。
优选的，所述药学上可接受的辅料包括矫味剂、填充剂、包衣材料、润 滑剂和崩解剂中的一种或多种。
优选的，所述预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物的剂型选自片剂、胶 囊、凝胶剂或喷雾剂。
综上所述，本发明提供了海藻多糖及其衍生物在制备预防和/或治疗新型 冠状病毒感染药物中的应用，所述海藻多糖及其衍生物的结构式如式(Ⅰ)或 式(II)所示。体外细胞实验表明，海藻多糖及其衍生物具有较强的新型冠状 病毒(COVID-19)抑制作用，一定程度上能保护细胞免受新型冠状病毒 (COVID-19)感染及对已感染新型冠状病毒(COVID-19)的细胞具有一定 的抗病毒作用，抑制作用久，可将其与辅料制备成长效外用及口服剂，如粘 膜喷雾剂或空气喷雾剂、皮肤组织用凝胶剂等，起到了辅助抗新型冠状病毒 (COVID-19)毒性及缓解症状的协同作用，可弥补现有75％乙醇等液体类短 效杀毒剂的不足或与其联合应用。并且，海藻多糖及其衍生物的抗病毒活性 与其半乳糖是否含有内醚环、硫酸基数量和连接位置等空间构型有关，可能 与其携带的负电荷的硫酸基团与细胞和病毒相互作用有关。
具体实施方式
本发明提供了海藻多糖及其衍生物在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感 染药物中的应用，海藻多糖及其衍生物对新型冠状病毒(COVID-19)有较好 的抑制作用，可用于制备应用在近距离空间、接触物、皮肤和粘膜组织的药 物。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所 描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发 明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的 所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1海藻多糖及其衍生物的制备
1、海藻多糖的制备
(1)取3g银杏藻胶加水配制成浓度为5％(W/W)料液60mL，用硫酸 调节pH至2.0，750W微波处理10～30min。目标产物分子量为10000～12000Da 时，微波处理时间12min；目标产物分子量为10000～21000Da时，微波处理 时间10min；目标产物分子量为40000～42000Da时，微波处理时间4min；目 标产物分子量为100000～102000Da，微波处理时间4min；微波处理后，先用 氢氧化钠溶液调节pH至4.5，冷却后调pH至6.0。
(2)将步骤(1)得到的溶液用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤。以 0.01～1mol/L的硫酸钠盐溶液为流动相，用Bio-Gel-P6fine凝胶柱进行分离， 按目标分子量洗脱峰，合并收集，浓缩，然后冷冻干燥即得目标分子量的海 藻多糖。
2、海藻多糖硫酸酯的制备
(1)酯化试剂制备：向5L反应器中加入2000mL吡啶，置于冰水浴中 充分冷却，沿反应器壁缓慢滴加氯磺酸260ml，充分搅拌，使酯化剂溶解，形 成透明的吡啶磺酸溶液。
(2)酯化反应及终点控制：用25倍质量体积的DMF溶解银杏藻胶得到 银杏藻胶溶液，室温分批加入酯化试剂至银杏藻胶溶液(酯化试剂与多糖的 摩尔比为1.1：1.0)，80℃恒温条件下反应4～8h，将反应液倒入40倍质量体 积的乙醇丙酮混合液(V：V＝1:1)，弃去上清液，沉淀用水溶解，加入2MNaOH 调pH至中性，用蒸馏水透析截留分子量除去吡啶盐，冻干，得到海藻多糖硫 酸酯。银杏藻胶的分子量选择由目标产物海藻多糖硫酸酯的分子量选择。
3、海藻多糖氧代烷基磺酸盐的制备
在海藻多糖中加入10倍体积当量200g/L的氢氧化钠溶液，搅拌溶解，慢 慢加入磺酸内酯试剂，磺酸内酯试剂与多糖的摩尔比为1.1：1.0，同时激烈搅 拌至反应体系成均相，再反应2h。停止反应，冷却至室温，加入HCl中和， 过葡聚糖凝胶柱(G-25)除盐纯化，冻干即得海藻多糖氧代烷基磺酸盐。
4、对海藻多糖及其衍生物进行分子量、硫酸基含量及氧代烷基磺酸盐取 代度的测定，海藻多糖及其衍生物的结构信息如表1所示，海藻多糖及其衍 生物的结构式及相关信息如表2所示。
(1)硫酸基含量是将样品以2mol/L盐酸水解2h后采用明胶-氯化钡法进 行分析。
(2)采用高效凝胶渗透色谱法(high performance size exclusionchromatography,HPSEC)进行分级物的纯度和分子量的测定。凝胶柱为 TSKGel-2000Sw柱(10μm，7.5mm×300mm)，柱温为35℃，以0.07％硫酸钠溶 液洗脱，流速为0.5mL/min，示差检测器检测。标准多糖采用一系列不同分子 量的右旋糖苷(dextran)，其分子量分别为7100，10000，41100，84400，133800， 2000000。
(3)氧代烷基磺酸盐取代度采用1H-NMR法测定。
表1海藻多糖及其衍生物的结构信息
Figure BDA0002598993590000051
表2海藻多糖及其衍生物的结构式及相关信息
Figure BDA0002598993590000052
Figure BDA0002598993590000061
表2中，结构式中取代基为部分或全部取代；分子量为平均分子量，取整数。
实施例2海藻多糖及其衍生物对新型冠状病毒(COVID-19)的抑制作用
(1)将Vero E6细胞按每孔2×105个种植于96孔细胞培养板，待细胞 贴壁生长均匀后，换成2％FBS细胞培养基。
(2)将不同浓度的海藻多糖或其衍生物加入病毒(COVID-19)液中(病 毒滴度为100TCID50/0.1mL)孵育2h后加入至细胞中；以不加海藻多糖及其 衍生物处理的病毒为对照组。
(3)48h后，收集细胞培养上清液，检测不同浓度海藻多糖或其衍生物 处理后的上清液的抗原量，以不加海藻多糖及其衍生物的病毒为对照的抗原 量为100％，计算清除病毒量50％(EC50)所需海藻多糖或其衍生物的浓度。
(4)海藻多糖及其衍生物抑制病毒活性(EC50值)的结果见表3。
实施例3海藻多糖及其衍生物保护细胞免疫新型冠状病毒(COVID-19)的 作用
(1)将Vero E6细胞按每孔2×105个种植于96孔细胞培养板，待细胞 贴壁生长均匀后，换成2％FBS细胞培养基。
(2)加入50ppm的不同海藻多糖或其衍生物预处理细胞2h后，再加入 病毒(COVID-19)液(病毒滴度为100TCID50/0.1mL)感染细胞；以不加海 藻多糖及其衍生物预处理的细胞为对照组。
(3)48h后，收集细胞培养上清液，检测上清液抗原量，以病毒感染不 加海藻多糖及其衍生物处理的细胞为对照的抗原量为100％，通过计算不同海 藻多糖或其衍生物预处理后的细胞上清液抗原量，得到抑制率。
(4)海藻多糖或其衍生物保护细胞免疫新型冠状病毒(COVID-19)的 作用的实验结果见表3。
实施例4海藻多糖及其衍生物保护细胞免疫新型冠状病毒(COVID-19)的 作用
(1)将Vero E6细胞按每孔2×105个种植于96孔细胞培养板，待细胞 贴壁生长均匀后，换成2％FBS细胞培养基。
(2)加入病毒(COVID-19)液(病毒滴度为100TCID50/0.1mL)感染 细胞，孵育1h后，移除培养基上清；加入50ppm的不同海藻多糖或其衍生物； 以病毒感染细胞不加海藻多糖及其衍生物为对照。
(3)48h后，收集细胞培养上清，检测上清液抗原量，以病毒感染细胞 不加海藻多糖及其衍生物为对照的抗原量为100％，通过计算不同海藻多糖或 其衍生物处理后的细胞上清液抗原量，得到抑制率。
(4)海藻多糖或其衍生物对新型冠状病毒(COVID-19)感染细胞抑制 作用的实验结果见表3。
表3海藻多糖及其衍生物抗新型冠状病毒(COVID-19)作用的结果
Figure BDA0002598993590000071
Figure BDA0002598993590000081
由表3海藻多糖及其衍生物抗新型冠状病毒(COVID-19)作用的结果可 知：
(1)海藻多糖及其衍生物对新型冠状病毒(COVID-19)均有较好的抑 制活性，硫酸氢盐、硫酸镁盐及硫酸铵盐形式的海藻多糖的衍生物EC50无明 显区别，当硫酸的含量增多，EC50降低，表明硫酸含量增多能一定程度提高 抑制活性；当将硫酸根用氧代烷烃磺酸取代后，活性增强，烷烃链的长短影 响不明显；当海藻多糖及其衍生物的分子量超过100,000时，活性略有下降。
(2)当用海藻多糖及其衍生物预处理细胞后，海藻多糖及其衍生物浓度 为50ppm时，仍具有较好保护未感染的细胞免受新型冠状病毒(COVID-19) 入侵的活性。
(3)当细胞用病毒预处理感染1h后，海藻多糖及其衍生物浓度为50ppm 时，一定程度上仍具有对已感染新型冠状病毒(COVID-19)的细胞有抗病毒 作用。
上述结果表明，海藻多糖及其衍生物对新型冠状病毒(COVID-19)有较 好的抑制作用，一定程度上能保护细胞免受新型冠状病毒(COVID-19)感染 及对已感染新型冠状病毒(COVID-19)的细胞具有一定的抗病毒作用，起到 辅助抗病毒及缓解症状的协同作用，是一种理想的新型冠状病毒(COVID-19) 抑制剂。
实施例5含海藻多糖衍生物的鼻喷雾剂
本实施例进行鼻喷雾剂的制备，配方如表4所示。
表4含海藻多糖衍生物的鼻喷雾剂的配方
组分 配方量 比例(w/v或v/v)
海藻多糖衍生物(λB1) 1g 0.02％(w/v)
微晶纤维素·羧甲基纤维素钠 75g 1.5％(w/v)
葡萄糖 250g 5.0％(w/v)
聚山梨酯 0.25g 0.005％(w/v)
苯扎氯铵 1g 0.02％(w/v)
苯乙醇 12.5ml 0.25％(v/v)
纯水 补足至5000ml
制成 500瓶
制备方法如下：
(1)将50％处方量的纯水、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠(Avicel RC-591) 加入配料罐中，搅拌分散均匀。
(2)称取处方量的聚山梨酯，加入1％处方量的纯水，搅拌均匀，加入 处方量海藻多糖衍生物，搅拌均匀，备用。
(3)称取处方量葡萄糖，加20％处方量纯水，搅拌均匀，备用。
(4)称取处方量苯扎氯铵和苯乙醇，加入处方量5％的纯水，搅拌均匀， 备用。
(5)将(2)(3)(4)得到的溶液加入配料罐中，用酸碱调节剂调节pH 至5～7；补足纯化水至足量，搅拌均匀。
(6)将药液灌装至喷雾瓶中，10ml/瓶，旋紧喷雾泵。
(7)检漏，包装。
鼻喷雾剂的检查
根据上述配方，制备3个批次产品，分别为P01、P02及P03，对其性状、 pH值、装量、每喷量、均匀度进行检查，结果见表5。表5表明该鼻喷剂为 透明无色液体，溶液均匀，pH值为中性，表明海藻多糖衍生物与辅料易于制 备成外用鼻喷剂。
表5鼻喷雾剂的检查结果
批次 性状 pH值 装量差异/ml 每喷量μl/次
P01 透明澄清粘稠液体 6.79 10.90±0.19 110.0±1.5
P02 透明澄清粘稠液体 7.10 12.01±0.17 109.4±1.0
P03 透明澄清粘稠液体 7.14 11.90±0.22 111.3±1.5
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普 通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润 饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.海藻多糖及其衍生物在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物中的应用，其特征在于，所述海藻多糖及其衍生物的结构式如式(Ⅰ)或式(II)所示；
Figure FDA0002598993580000011
其中，R1、R2和R3独立地代表H、OH、OSO3X或OCnH2nSO3X，X选自H、Mg、Zn或NH4，n为3或4，m为2～960。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述海藻多糖及其衍生物的分子量为1000～400,000Da。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物用于抑制新型冠状病毒的活性。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物还包括药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括矫味剂、填充剂、包衣材料、润滑剂和崩解剂中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物的剂型选自片剂、胶囊、凝胶剂或喷雾剂。
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