CN111100006A - 一种3-咖啡酰奎尼酸衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种3‑咖啡酰奎尼酸衍生物及其制备方法和用途，该3‑咖啡酰奎尼酸衍生物如式I所示。本发明3‑咖啡酰奎尼酸衍生物具有良好的抗肿瘤和抗病毒的效果，特别是对于交界性肿瘤中的卵巢交界性肿瘤，恶性肿瘤中的肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌，免疫缺陷病毒中的艾滋病病毒具有良好的抑制作用。此外，本发明3‑咖啡酰奎尼酸衍生物还具有抗菌消炎以及抗氧化的作用。本发明3‑咖啡酰奎尼酸衍生物可用于制备抗肿瘤和抗病毒，特别是前述特定肿瘤和病毒的药物，还可以用于制备抗菌消炎以及抗氧化的药物。
Figure DDA0002246820030000011

Description

一种3-咖啡酰奎尼酸衍生物及其制备方法和用途
技术方法
本发明属于化学药物领域，具体涉及一种3-咖啡酰奎尼酸衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
3-咖啡酰奎尼酸，也叫绿原酸(Chlorogenic acid，CGA)，是由咖啡酸(caffeicacid)与奎尼酸(quinic acid)生成的缩酚酸，是植物体在有氧呼吸过程中经莽草酸途径产生的一种苯丙素类化合物，结构如下所示。
Figure BDA0002246820010000011
3-咖啡酰奎尼酸广泛存在与植物中，以金银花、杜仲中的含量较高。其因具有广泛的生物活性，具有抗癌、抗菌、抗病毒、保肝利胆、降血压、降血脂、清除自由基和兴奋中枢神经系统等作用，体现出非凡的药用价值和社会价值。如3-咖啡酰奎尼酸作为一种自由基清除剂及抗氧化剂被大量试验证明；研究表明3-咖啡酰奎尼酸对胃癌及结肠癌的发生具有预防及抑制作用；3-咖啡酰奎尼酸还能抑制大肠埃希杆菌、宋内志贺菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、藤黄微球菌及军团菌的生长。
虽然3-咖啡酰奎尼酸具有如此多的药理活性，但是其药效有待进一步提升，目前未见改进其活性的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种3-咖啡酰奎尼酸衍生物及其制备方法和用途。
本发明提供了一种式I所示化合物：
Figure BDA0002246820010000012
Figure BDA0002246820010000022
本发明还提供了一种前述的化合物的制备方法，它包括如下步骤：
Figure BDA0002246820010000021
(1)将3-咖啡酰奎尼酸和D-甘露糖醇溶于有机溶剂中，在酸性体系下反应得到反应液；
(2)化合物反应液通过沉淀、吸附解析、洗涤、结晶及重结晶，冷冻干燥制备而成。
进一步地，
步骤(1)中，所述3-咖啡酰奎尼酸和D-甘露糖醇的摩尔比为(1:1)～(5:1)；
和/或，步骤(1)中，所述酸性体系为对甲苯磺酸、盐酸或硫酸体系；
和/或，步骤(1)中，所述反应温度为20～60℃，反应时间为2～24h；
和/或，步骤(2)中，所述吸附解析使用的层析柱为非极性或弱极性大孔吸附树脂层析柱；
和/或，步骤(2)中，所述洗涤为使用有机溶剂洗涤。
进一步地，
步骤(1)中，所述3-咖啡酰奎尼酸和D-甘露糖醇的摩尔比为(1:1)～(3:1)；
和/或，步骤(1)中，所述酸性体系为对甲苯磺酸、盐酸或浓硫酸体系；
和/或，步骤(1)中，所述反应温度为20～60℃，反应时间为24h；
和/或，步骤(1)中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或无水乙醇；
和/或，步骤(2)中，所述大孔吸附树脂层析柱的型号为HPD-100、HPD-450或LS-46；
和/或，步骤(2)中，所述吸附解析中上完层析柱后使用5％～80％乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩至干燥，并用水饱和溶解；
和/或，步骤(2)中，所述洗涤使用的有机溶剂为乙酸乙酯；
和/或，步骤(2)中，所述结晶为冷藏结晶；
和/或，步骤(2)中，所述重结晶为用水重结晶。
本发明还提供了前述的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步地，所述肿瘤为交界性肿瘤和/或恶性肿瘤；
优选地，所述交界性肿瘤为卵巢交界性肿瘤；和/或，所述恶性肿瘤为肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌。
本发明还提供了前述的化合物在制备抗病毒的药物中的用途；优选地，所述的病毒为免疫缺陷病毒；更优选地，所述免疫缺陷病毒为艾滋病病毒。
本发明还提供了前述的化合物在制备抗菌消炎的药物中的应用。
本发明还提供了前述的化合物在制备抗氧化的药物中的应用。
本发明还提供了一种药物，它是以前述化合物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。
本发明中，室温为25±5℃，过夜为12±2h。
本发明3-咖啡酰奎尼酸衍生物具有良好的抗肿瘤和抗病毒的效果，特别是对于交界性肿瘤中的卵巢交界性肿瘤，恶性肿瘤中的肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌，免疫缺陷病毒中的艾滋病病毒具有良好的抑制作用。此外，本发明3-咖啡酰奎尼酸衍生物还具有抗菌消炎以及抗氧化的作用。本发明3-咖啡酰奎尼酸衍生物可用于制备抗肿瘤和抗病毒，特别是前述特定肿瘤和病毒的药物，还可以用于制备抗菌消炎以及抗氧化的药物。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明3-咖啡酰奎尼酸衍生物的核磁共振谱；A：1H-NMR图谱，B：1H-1H COSY图谱，C：重水交换氢谱，D：13C-NMR图谱，E：13C-DEPT图谱，F：1H-13C HSQC图谱，G：1H-13C HMBC图谱。
图2为各实验组对小鼠Lewis肺癌的抑制率。
图3为各实验组对小鼠乳腺癌MET-6的抑制率。
图4为各实验组对HIV-1的抑制作用的显微照片(×100)；a为正常细胞对照组，b为病毒对照组，c为CT为药物细胞毒性对照组，d为药效组(5mg/ml)，e为AZT阳性对照组。
具体实施方式
实施例1、本发明3-咖啡酰奎尼酸衍生物的制备
取3-咖啡酰奎尼酸200g和D-甘露糖醇100g，溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入对甲苯磺酸50mL，室温搅拌24小时，得反应液。
取反应液，用水稀释至1～10倍后上型号为HPD-100的大孔吸附树脂层析柱，上柱完毕后水洗至水洗液中检不出3-咖啡酰奎尼酸和D-甘露糖醇，用80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱液，浓缩至干。取干燥物，用水饱和溶解，乙酸乙酯洗涤后，冷藏结晶，滤过，取结晶物，用水重结晶，冷冻干燥，得180g，含量98.2％。
所述3-咖啡酰奎尼酸衍生物的核磁共振谱如图1所示。1H-NMR谱(图1A)能清楚表明3-咖啡酰奎尼酸衍生物为3-咖啡酰奎尼酸及D-甘露糖醇反应成酯的化合物。游离的D-甘露糖醇因其分子结构的对称性，C-17与C-22出H的化学位移基本相同。D-甘露糖醇与3-咖啡酰奎尼酸成酯后，C-17相连的基团由羟基变为酯基，C-17上H受酯基影响，化学位移向低场移动，化学位移明显增加；C-22因仍与羟基相连，C-22上H化学位移受影响不大，所有D-甘露糖醇与3-咖啡酰奎尼酸成酯的化合物C-17上H化学位移δ(4.19,3.99)会明显高于C-22上H化学位移δ(3.60,3.37)。1H-13C HMBC(图1G)也可清楚表明衍生物为3-咖啡酰奎尼酸及D-甘露糖醇反应成酯的化合物，δ173.35为3-咖啡酰奎尼酸中C-1化学位移，当3-咖啡酰奎尼酸及D-甘露糖醇反应成酯后，C-1与C-17上H可以形成三键的JCH耦合，在1H-13C HMBC表现出强的相关性。
衍生物的C谱显示分子中有21种C，DEPT谱(图1E)显示分子中有4个仲碳、11个叔碳和6个季碳，而分子式中有22个C，说明有1对化学位移相同的叔碳，经分析为C-4与C-18两个叔碳。
将1H-NMR、1H-1HCOSY、重水交换氢谱测定数据列于表1中，结合13C-NMR、13C-DEPT-135、13C-DEPT-90、1H-13C HSQC、1H-13C HMBC的数据，对各个H的归属进行确定。
将13C-NMR谱数据按C化学位移从大到小依次列于表2，DEPT谱数据用于确定C的种类，HSQC谱用于确定直接相连的C-H的归属，HMBC谱用于与目标C原子相近的原子上H的归属，HSQC、HMBC数据及解析同时列入表2中。
表1本发明3-咖啡酰奎尼酸衍生物1H-NMR、1H-1H COSY、重水交换氢谱测定数据归属
Figure BDA0002246820010000041
Figure BDA0002246820010000051
表2本发明3-咖啡酰奎尼酸衍生物13C-NMR、13C-DEPT、1H-13C HSQC、1H-13C HMBC测定数据归属
Figure BDA0002246820010000052
Figure BDA0002246820010000061
经检测，3-咖啡酰奎尼酸衍生物的结构式如下：其分子式为C22H30O14，分子量为518.47。
Figure BDA0002246820010000071
实施例2、本发明3-咖啡酰奎尼酸衍生物的制备
取3-咖啡酰奎尼酸500g和D-甘露糖醇100g，加热溶解于无水乙醇中，加浓硫酸100mL，40℃搅拌24小时，得反应液。
取反应液，0℃以下放置使充分沉淀，滤过，收集滤液；滤液浓缩回收乙醇后上型号为HPD-450的大孔吸附树脂层析柱，上柱完毕后水洗至水洗液中检不出3-咖啡酰奎尼酸和D-甘露糖醇，用20％乙醇洗脱，收集20％乙醇洗脱液，浓缩至干。取干燥物，用水饱和溶解，乙酸乙酯洗涤后，冷藏结晶，滤过，取结晶物，用水重结晶，冷冻干燥，得120g，含量98.6％。
该3-咖啡酰奎尼酸衍生物经检测，结构同实施例1。
实施例3、本发明3-咖啡酰奎尼酸衍生物的制备
取3-咖啡酰奎尼酸300g和D-甘露糖醇100g，溶解于无水乙醇中，加盐酸150ml，60℃搅拌24小时，得反应液。
取反应液，0℃以下放置使充分沉淀，滤过，收集滤液；滤液浓缩回收乙醇后上型号为LS-46的大孔吸附树脂层析柱，上柱完毕后水洗至水洗液中检不出3-咖啡酰奎尼酸和D-甘露糖醇，用5％乙醇洗脱，收集5％乙醇洗脱液，浓缩至干。取干燥物，用水饱和溶解，乙酸乙酯洗涤后，冷藏结晶，滤过，取结晶物，用水重结晶，冷冻干燥，得140g，含量98.3％。
该3-咖啡酰奎尼酸衍生物经检测，结构同实施例1。
实施例4、本发明3-咖啡酰奎尼酸衍生物口服药物制剂处方
1、处方一
3-咖啡酰奎尼酸衍生物1000g。
制备方法：无菌称取3-咖啡酰奎尼酸衍生物，无菌分装成散剂。
2、处方二
3-咖啡酰奎尼酸衍生物1000g、填充剂500g、粘合剂5g。
制备方法：按照处方称取3-咖啡酰奎尼酸衍生物、填充剂、粘合剂，制粒，整粒、分装成颗粒剂。
3、处方三
3-咖啡酰奎尼酸衍生物1000g、填充剂500g、粘合剂5g、润滑剂3g。
制备方法：按照处方称取3-咖啡酰奎尼酸衍生物、填充剂、粘合剂，制粒，整粒，加润滑剂，压片，得片剂。
上述填充剂为甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精当中的一种或几种；粘合剂为羧甲基纤维素钠、PVP；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶。
实施例5、本发明3-咖啡酰奎尼酸衍生物注射制剂处方
1、处方一
3-咖啡酰奎尼酸衍生物1000g。
制备方法(1)：按处方无菌称取3-咖啡酰奎尼酸衍生物，无菌分装成粉针剂。
制备方法(2)：按照处方称取3-咖啡酰奎尼酸衍生物，溶解于注射用水，过滤除菌，冷冻干燥，灌装，得冻干粉针剂。
2、处方二
3-咖啡酰奎尼酸衍生物1000g、支架剂2667g、抗氧化剂67g。
制备方法：按照处方称取3-咖啡酰奎尼酸衍生物、支架剂、抗氧化剂，溶解于注射用水，过滤除菌，灌装，冷冻干燥，得冻干粉针剂。
上述支架剂为甘露醇、乳糖、葡萄糖；抗氧化剂为亚硫酸氢钠、维生素、谷胱甘肽、叶酸。
以下通过具体的试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、本发明3-咖啡酰奎尼酸衍生物治疗肺癌的动物试验
1、试验材料
1.1受试动物
C57BL/6小鼠，雄性，SPF级，120只，每只18-20g。来源：南京君科生物工程有限公司。
1.2受试细胞株
小鼠Lewis肺癌瘤株由中国医学科学院药物研究所药理室传代保种。
1.3受试药物
阳性药1：多西他赛注射液，生产厂家：江苏奥赛康药业有限公司。
阳性药2：绿原酸，由四川九章生物科技有限公司提供。
受试药：本申请实施例制备的3-咖啡酰奎尼酸衍生物。
1.4各药物剂量及给药方式
阳性药1(多西他赛注射液)：实验用剂量为5mg/kg，腹腔注射给药，每日1次，连续给药5天。
阳性药2(绿原酸)：实验用剂量为20mg/kg，腹腔注射给药，每日1次，连续给药10天。
受试药(3-咖啡酰奎尼酸衍生物)：实验用剂量分别为5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg，腹腔注射给药，每日1次，连续给药10天。
1.5药物的配制
阳性药1：每瓶多西他赛注射液用1.5ml专用溶剂溶解，分装成4管，每管500μl(含多西他赛5mg)，-20℃保存。取一支溶于20ml生理盐水，按小鼠体重每10g腹腔注射0.2ml给药。每日给药前现用现配。
阳性药2：取绿原酸30mg，溶于30ml生理盐水。按小鼠体重每10g腹腔注射0.2ml给药。每日给药前现用现配。
受试药1(40mg/kg剂量组)：取60mg 3-咖啡酰奎尼酸衍生物，溶于30ml生理盐水，得受试药1溶液。
受试药2(20mg/kg剂量组)：取受试药1溶液15ml，加入15ml生理盐水稀释一倍，得受试药2溶液。
受试药3(10mg/kg剂量组)：取受试药2溶液15ml，加入15ml生理盐水稀释一倍，得受试药3溶液。
受试药4(5mg/kg剂量组)：取受试药3溶液10ml，加入10ml生理盐水稀释一倍，得受试药4溶液。
以上配制好的受试药1～4，均按小鼠体重每10g腹腔注射0.2mL给药。每日给药前现用现配。
2、试验方法
2.1给药途径
腹腔注射(ip)。
2.2给药方法
小鼠Lewis肺癌模型，选用C57BL/6小鼠，雄性，每只18-20g。实验时，取生长良好的小鼠Lewis肺癌瘤株，剪碎，研磨，用无菌生理盐水按体积比1：3稀释后制成肿瘤细胞悬液，每只小鼠腋背部接种0.2ml瘤液。接种后次日动物随机分组，称重，并开始给药。
实验动物共分8组，每组15只动物：
阴性对照组：小鼠接种肺癌瘤株后，不给任何药物。
溶剂对照组：小鼠接种肺癌瘤株后，按每10g小鼠腹腔注射0.2ml生理盐水给药，每日1次。
阳性对照组：
(1)多西他赛5mg/kg给药组：小鼠接种肺癌瘤株后，每10g小鼠腹腔注射0.2ml，每日1次，连续给药5天，第6天起停止给药。
(2)绿原酸20mg/kg给药组：小鼠接种肺癌瘤株后，每10g小鼠腹腔注射0.2ml，每日1次，连续给药10天，第11天起停止给药。
受试药物组：包括3-咖啡酰奎尼酸衍生物5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg四个剂量组，均为每10g小鼠腹腔注射0.2ml，每日1次，连续给药10天，第11天起停止给药。
2.3抗肿瘤作用评价
各试验组停药后次日处死动物，称体重，剥瘤并称瘤重。根据肿瘤重量计算肿瘤抑制率(％)。体重及瘤重用均值±标准差
Figure BDA0002246820010000101
表示，并进行各给药组与阴性对照组之间，各用药组与阳性对照组多西他赛组和绿原酸组之间的t检验。
Figure BDA0002246820010000102
3、试验结果
试验结果见表3、图2，腹腔注射给予3-咖啡酰奎尼酸衍生物对Lewis肺癌的生长有明显的抑制作用，且有较好的剂量效应关系，3-咖啡酰奎尼酸衍生物在20mg/kg给药剂量下与阳性对照组多西他赛组和绿原酸组相比，抑瘤率增强(表3)，具有显著差异。由小鼠体重可以看出，绿原酸组和10～40mg/kg剂量下的3-咖啡酰奎尼酸衍生物组，小鼠体重显著增加，与阴性对照组比较具有显著差异。说明绿原酸和3-咖啡酰奎尼酸衍生物在所用剂量下无明显的毒性(表3)。
表3各试验组对小鼠Lewis肺癌的生长的抑制作用(
Figure BDA0002246820010000103
n＝15)
Figure BDA0002246820010000104
注：*P<0.01，与阴性对照组比较。#P<0.05，与多西他赛组比较；+P<0.05，与绿原酸组比较。
4、试验结论
(1)腹腔注射给予3-咖啡酰奎尼酸衍生物对小鼠Lewis肺癌移植瘤的生长呈明显的抑制作用，10～40mg/kg为有效剂量组，20mg/kg时对肿瘤的抑制作用达峰值；20mg/kg和40mg/kg时与多西他赛组、绿原酸组比较均有显著性差异，说明该剂量下3-咖啡酰奎尼酸衍生物对肺癌的抑制作用优于多西他赛和绿原酸。
(2)3-咖啡酰奎尼酸衍生物在所用剂量下未观察到明显的毒副作用。
试验例2、本发明3-咖啡酰奎尼酸衍生物治疗乳腺癌的动物试验
1、试验材料
1.1受试动物
BALB/c小鼠，雄性，SPF级，120只，每只18-20g。来源：北京维通利华实验动物技术有限公司。
1.2受试细胞株
小鼠乳腺癌MET-6瘤株由中国医学科学院药物研究所药理室传代保种。
1.3受试药物
阳性药1：注射用盐酸多柔比星(阿霉素)，生产厂家：深圳万乐药业有限公司。
阳性药2：绿原酸，由四川九章生物科技有限公司提供。
受试药：本申请实施例制备的3-咖啡酰奎尼酸衍生物。
1.4药物剂量及给药方式
阳性药1(阿霉素)：实验用剂量为3mg/kg，腹腔注射给药，隔日给药，共给药7次。
阳性药2(绿原酸)：实验用剂量为20mg/kg，腹腔注射给药，每日1次，连续给药13天。
受试药(3-咖啡酰奎尼酸衍生物)：实验用剂量分别为5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg，腹腔注射给药，每日1次，连续给药13天。
1.5药物的配制
阳性药1：称取注射用阿霉素粉末15mg(其中含阿霉素3mg)，溶于20ml生理盐水，浓度为0.15mg/ml。按小鼠体重每10g腹腔注射0.2ml给药。给药前现用现配。
阳性药2：取绿原酸30mg，溶于30ml生理盐水。按小鼠体重每10g腹腔注射0.2ml给药。每日给药前现用现配。
受试药1(40mg/kg剂量组)：取60mg 3-咖啡酰奎尼酸衍生物，溶于30ml生理盐水，得受试药1溶液。
受试药2(20mg/kg剂量组)：取受试药1溶液15ml，加入15ml生理盐水稀释一倍，得受试药2溶液。
受试药3(10mg/kg剂量组)：取受试药2溶液15ml，加入15ml生理盐水稀释一倍，得受试药3溶液。
受试药4(5mg/kg剂量组)：取受试药3溶液10ml，加入10ml生理盐水稀释一倍，得受试药4溶液。
以上配制好的受试药1～4，均按小鼠体重每10g腹腔注射0.2mL给药。每日给药前现用现配。
2、试验方法
2.1给药途径
腹腔注射(ip)。
2.2给药方法
小鼠乳腺癌MET-6模型，选用的动物为BALB/c小鼠，雄性，每只18-20g。实验时，取生长良好的小鼠乳腺癌MET-6瘤株，剪碎，研磨，用无菌生理盐水按体积比1：3稀释后制成肿瘤细胞悬液，每只小鼠腋背部接种0.2ml瘤液。接种后次日动物随机分组，称重，并开始给药。
阿霉素注射液给药体积为每10g小鼠腹腔注射0.2ml，阿霉素为隔日给药，共给药7次。绿原酸给药体积为每10g小鼠腹腔注射0.2ml，每日1次，连续给药13天。各剂量3-咖啡酰奎尼酸衍生物给药体积均为每10g小鼠腹腔注射0.2ml，每日1次，连续给药13天。
实验动物共分8组，每组15只动物：
阴性对照组：小鼠接种乳腺癌瘤株后，不给任何药物。
溶剂对照组：小鼠接种乳腺癌瘤株后，按每10g小鼠腹腔注射0.2ml生理盐水给药，每日1次。
阳性对照组：
(1)阿霉素注射液给药组：小鼠接种乳腺癌瘤株后，每10g小鼠腹腔注射0.2ml，阿霉素为隔日给药，共给药7次，然后停药。
(2)绿原酸20mg/kg给药组：小鼠接种乳腺癌瘤株后，每10g小鼠腹腔注射0.2ml，每日1次，连续给药13天，然后停药。
受试药物组：包括3-咖啡酰奎尼酸衍生物5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg四个剂量组，均为每10g小鼠腹腔注射0.2ml，每日1次，连续给药13天，然后停药。
2.3抗肿瘤作用评价
各试验组停药后次日处死动物，称体重，剥瘤并称瘤重。根据肿瘤重量计算肿瘤抑制率(％)。体重及瘤重用均值±标准差
Figure BDA0002246820010000121
表示，并进行各给药组与阴性对照组之间，各用药组与阳性对照组阿霉素组和绿原酸组之间的t检验。
Figure BDA0002246820010000131
3、试验结果
试验结果见表4、图3，腹腔注射给予3-咖啡酰奎尼酸衍生物对小鼠乳腺癌MET-6的生长有明显的抑制作用，且有较好的剂量效应关系，3-咖啡酰奎尼酸衍生物在20mg/kg给药剂量下与阳性对照组阿霉素组和绿原酸组相比，抑瘤率增强(表4)，具有显著差异。由小鼠体重可以看出，绿原酸组和10～40mg/kg剂量下的3-咖啡酰奎尼酸衍生物组，小鼠体重显著增加，与阴性对照组比较有显著差异。说明绿原酸和3-咖啡酰奎尼酸衍生物在所用剂量下无明显的毒性(表4)。
表4各试验组对小鼠乳腺癌MET-6的生长的抑制作用(
Figure BDA0002246820010000132
n＝15)
Figure BDA0002246820010000133
注：*P<0.01，与阴性对照组比较。#P<0.05，与阿霉素组比较；+P<0.05，与绿原酸组比较。
4、试验结论
(1)腹腔注射给予3-咖啡酰奎尼酸衍生物对小鼠乳腺癌MET-6的生长呈明显的抑制作用，10～40mg/kg为有效剂量组，20mg/kg时对肿瘤的抑制作用达峰值；20mg/kg时与阿霉素组及绿原酸组比较有显著性差异，说明该剂量下3-咖啡酰奎尼酸衍生物对乳腺癌的抑制作用优于阿霉素和绿原酸。
(2)3-咖啡酰奎尼酸衍生物在所用剂量下未观察到明显的毒副作用。
试验例3、本发明3-咖啡酰奎尼酸衍生物用于艾滋病治疗的体外抗病毒试验
1、试验材料
1.1受试细胞
MT-4细胞，由中国预防医学科学院病毒学研究所提供，并以RPMI 1640培养基传代培养。
1.2受试病毒株
HIV-1ⅢB病毒株，由中国预防医学科学院病毒学研究所提供。
1.3受试药物
阳性药：齐多夫定(AZT)，由上海迪赛诺化学制药有限公司提供。
受试药：本申请实施例制备的3-咖啡酰奎尼酸衍生物。
以上两药均经无血清RPMI 1640培养基配制后再经0.22μm微孔滤膜过滤除菌待用。
1.4其他试剂及材料
RPMI 1640：干粉购自GIBCO公司，每个小包装(1L量)加入900mL去离子水中，添加2g NaHCO3，定容至lL，搅拌混匀，用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌、分装，4℃保存备用。待用时，添加1％2mM谷氨酰胺，1％100U/mL的青霉素及100μg/mL链霉素和10％的胎牛血清，调PH值至7.2～7.3。
胎牛血清：GIBCO公司产品。
PBS(磷酸缓冲液)：NaCl 8.0g，KCl 0.2g，Na2HPO4·12H2O 3.58g，KH2PO30.24g，用去离子水，定容到1L，121℃高压灭菌30min。
MTT：浅黄色粉末，Amresco公司产品。称量100mg MTT，溶于20mL PBS中，充分溶解后，过滤除菌、分装，20℃保存备用。
1.5药物浓度及配制：
阳性药：齐多夫定(AZT)实验用浓度为0.7mg/ml，用无血清RPMI 1640培养基配制后，再经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，放4℃冰箱备用。
受试药：3-咖啡酰奎尼酸衍生物实验用浓度为0.1mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml，用无血清RPMI 1640培养基配制成所需浓度，后再经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，放4℃冰箱备用。
2、体外抗病毒试验
2.1细胞学实验
2.1.1细胞培养方法
无菌条件下用移液管反复吹打MT-4细胞液5次使细胞均匀分散，将细胞置离心管内，1000r/min低速离心5～10min，弃上清，细胞沉淀用少量的RPMI 1640完全培养基重悬，取悬液进行细胞计数，将悬液分装到细胞培养瓶内，用RPMI 1640完全培养基稀释使培养瓶内细胞的终浓度为2×105～4×105/mL，置37℃，5％CO2温箱内孵育培养，一般3天后换液。
2.1.2细胞冻存和复苏方法
冻存方法：取对数生长期的MT-4细胞，1000r/min低速离心5～10min，弃上清，细胞沉淀用冻存液重悬，进行细胞计数，仍用冻存液稀释，使细胞的密度在l×106～5×106/mL，将细胞液分装在冻存管内，标记细胞名称和冻存日期。依次放置在+4℃冰箱2h以上，-20℃冰箱24h以上，-70℃冰箱保存或再投入-196℃液氮罐中长期保存。
复苏方法：从液氮中取出冻存管，迅速投入37～38℃的温水中，快速摇晃使其融化(1分钟左右)，一旦细胞融化，细胞就不应再保存在冻存液中，室温下5分钟内用25℃左右的RPMI 1640完全培养液稀释至原体积的4倍，1000r/min低速离心5～10min，去上清，细胞沉淀加新鲜的RPMI 1640完全培养液混匀，置37℃，5％CO2温箱内孵育培养。
2.2病毒培养方法
取对数生长期的MT-4细胞，1000r/min低速离心5～10min，去上清，细胞沉淀用RPMI 1640完全培养基重悬使其浓度在l×106～2×106/mL，加入HIV-1ⅢB病毒，置37℃，5％CO2温箱内孵育2h后，再加入RPMI 1640完全培养基使细胞病毒浓度在2×105～3×105/mL，置37℃，5％CO2温箱内孵育，逐日换液并观察细胞状态，看是否产生合胞体，一般6天后细胞病变达到70％以上时收毒。于4℃3500r/min离心10min，分装上清液，-196℃液氮罐中保存。
2.3半数组织细胞培养感染剂量(TCID50)的测定
取对数期的MT-4细胞接种于96孔板，每孔100μl，细胞浓度为2.5×104个/孔，将病毒原液用培养液依次10倍稀释(在冰上进行)，37℃、5％CO2温箱培养。第三天换一次液，第六天观察细胞病变(CPE)。细胞病变在25％以下为+，26％～50％病变为++，51％～75％病变为+++，76％～100％病变为++++。用Reed-Muench法计算病毒的半数组织细胞培养感染剂量(TCID50)。
2.4体外抗病毒试验
2.4.1细胞病变观察法(CPE法)
实验共分为13个小组：
正常细胞对照组(CC组)：单纯正常生长MT-4细胞；
病毒对照组(VC组)：HIV-1ⅢB病毒与MT-4细胞培养；
阳性药对照组(AZT组)：0.7mg/ml的齐多夫定与病毒接种的细胞进行培养；
给药组(TT组)：本发明3-咖啡酰奎尼酸衍生物，实验用浓度为0.1mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml，与病毒接种的细胞进行培养；
药物细胞毒性对照组(CT组)：不同浓度(0.1mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml)3-咖啡酰奎尼酸衍生物与正常生长MT-4细胞进行培养。
具体实验方法如下：
将96孔板划线分组，每个小组分7孔，每孔先加入100μl RPMI 1640完全培养基，将100μl(2.5×104个/孔)MT-4细胞分别加入正常细胞对照组和药物细胞毒性对照组的相应孔中，将预温好的细胞病毒混悬液100μl分别加入病毒对照组和各个给药组的相应孔中，然后把不同药物分别加入阳性药对照组、各给药组、各药物细胞毒性对照组孔中，置5％CO2培养箱37℃继续培养3天，第3天后换药一次，于第六天对结果进行照相。
2.4.2MTT染色法
向96孔板的各孔中加入100μl调好浓度的MT4细胞(2.5万细胞/孔)，再向各孔加入已滤过的RPMI 1640培养基配制好的药液100μl，每个药物浓度设3个对照孔，同时做细胞对照3个，轻晃混匀后置37℃、5％CO2温箱中孵育。第3天，每孔吸取上清液100μl弃去(注意不能吸出下面的细胞)，每孔加入10μl配制好的MTT液，轻晃混匀后置37℃、5％CO2温箱中孵育4h；各孔分别加入150μl酸化异丙醇，吹打使结晶溶解；测定各孔的吸光度OD值(OD570/630)：根据公式计算出各浓度下药物对正常MT-4细胞的抑制率。
Figure BDA0002246820010000161
3、试验结果
3.1显微照相结果
显微结果见说明书附图4，由图可知CC组的MT-4细胞生长状态良好，细胞成团成片生长，并且细胞数量明显多于VC组的。VC组细胞生长状态较差，细胞大量死亡，细胞数量明显减少。阳性药AZT组的细胞生长状态良好，相似于CC组的细胞。而药物组在5mg/ml浓度下的细胞无明显毒副作用，细胞也成团成片生长，并且在加入病毒后，细胞生长明显好于病毒对照组，与AZT组相差不多，说明有一定的抗病毒效果。
3.2相关参数
表5各试验组对HIV-1ⅢB病毒株的抑制作用
Figure BDA0002246820010000162
Figure BDA0002246820010000171
从上表可见，3-咖啡酰奎尼酸衍生物的细胞存活率比较高，明显高于病毒对照，且在浓度为5mg/ml对病毒的抑制率最高，为89.37％，说明其浓度下的抗病毒效果良好，为今后艾滋病病毒的治疗提供了新思路。
4、试验结论
(1)3-咖啡酰奎尼酸衍生物药物组的细胞生长良好，与病毒对照组相比细胞存活率高，有一定抗病毒效果，且对正常细胞无明显毒副作用。
(2)3-咖啡酰奎尼酸衍生物对HIV-1ⅢB病毒株具有明显的抑制作用，在该体系中5mg/ml时抑制作用明显。
综上，本发明3-咖啡酰奎尼酸衍生物具有良好的抗肿瘤和抗病毒的效果，特别是对于交界性肿瘤中的卵巢交界性肿瘤，恶性肿瘤中的肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌，免疫缺陷病毒中的艾滋病病毒具有良好的抑制作用。此外，本发明3-咖啡酰奎尼酸衍生物还具有抗菌消炎以及抗氧化的作用。本发明3-咖啡酰奎尼酸衍生物可用于制备抗肿瘤和抗病毒，特别是前述特定肿瘤和病毒的药物，还可以用于制备抗菌消炎以及抗氧化的药物。

Claims (10)

1.一种式I所示化合物：
Figure FDA0002246820000000011
2.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
Figure FDA0002246820000000012
(1)将3-咖啡酰奎尼酸和D-甘露糖醇溶于有机溶剂中，在酸性体系下反应得到反应液；
(2)化合物反应液通过沉淀、吸附解析、洗涤、结晶及重结晶，冷冻干燥制备而成。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述3-咖啡酰奎尼酸和D-甘露糖醇的摩尔比为(1:1)～(5:1)；
和/或，步骤(1)中，所述酸性体系为对甲苯磺酸、盐酸或硫酸体系；
和/或，步骤(1)中，所述反应温度为20～60℃，反应时间为2～24h；
和/或，步骤(2)中，所述吸附解析使用的层析柱为非极性或弱极性大孔吸附树脂层析柱；
和/或，步骤(2)中，所述洗涤为使用有机溶剂洗涤。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述3-咖啡酰奎尼酸和D-甘露糖醇的摩尔比为(1:1)～(3:1)；
和/或，步骤(1)中，所述酸性体系为对甲苯磺酸、盐酸或浓硫酸体系；
和/或，步骤(1)中，所述反应温度为20～60℃，反应时间为24h；
和/或，步骤(1)中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或无水乙醇；
和/或，步骤(2)中，所述大孔吸附树脂层析柱的型号为HPD-100、HPD-450或LS-46；
和/或，步骤(2)中，所述吸附解析中上完层析柱后使用5％～80％乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩至干燥，并用水饱和溶解；
和/或，步骤(2)中，所述洗涤使用的有机溶剂为乙酸乙酯；
和/或，步骤(2)中，所述结晶为冷藏结晶；
和/或，步骤(2)中，所述重结晶为用水重结晶。
5.权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为交界性肿瘤和/或恶性肿瘤；
优选地，所述交界性肿瘤为卵巢交界性肿瘤；和/或，所述恶性肿瘤为肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌。
7.权利要求1所述的化合物在制备抗病毒的药物中的用途；优选地，所述的病毒为免疫缺陷病毒；更优选地，所述免疫缺陷病毒为艾滋病病毒。
8.权利要求1所述的化合物在制备抗菌消炎的药物中的应用。
9.权利要求1所述的化合物在制备抗氧化的药物中的应用。
10.一种药物，其特征在于：它是以权利要求1所述化合物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。
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WO (1) WO2020083353A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113648300A (zh) * 2021-07-15 2021-11-16 湖南农业大学 咖啡酰奎尼酸衍生物在制备用于治疗肝癌药物中的应用
CN114469921A (zh) * 2021-10-11 2022-05-13 湖南农业大学 一种用于减少肝癌细胞耐药性的药物组合物及其应用
CN114748518A (zh) * 2020-12-29 2022-07-15 云南生物谷药业股份有限公司 含有咖啡酸酯和灯盏花素的口服制剂及其制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117752558B (zh) * 2023-12-22 2024-06-07 广州亿彩生物科技有限公司 一种保湿抗炎型磁性润唇膏及其制备工艺

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102392057A (zh) * 2011-09-26 2012-03-28 浙江工业大学 一种绿原酸脂肪酸酯的合成方法
JP2014227394A (ja) * 2013-05-24 2014-12-08 株式会社ノエビア 抗酸化剤
CN105130838A (zh) * 2015-07-15 2015-12-09 遵义医学院 一种绿原酸酰胺衍生物及其合成、应用
CN105434369A (zh) * 2014-09-22 2016-03-30 四川九章生物科技有限公司 一种高复溶性及高稳定性的绿原酸冻干粉针
CN106890169A (zh) * 2016-10-11 2017-06-27 四川九章生物科技有限公司 绿原酸及其衍生物在制备肿瘤免疫治疗药物的增敏剂中的用途
WO2018078010A1 (fr) * 2016-10-26 2018-05-03 Plant Advanced Technologies Pat Derives d'acides quiniques polysubstitues et leur utilisation pour le traitement des maladies neurodégéneratives

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102392057A (zh) * 2011-09-26 2012-03-28 浙江工业大学 一种绿原酸脂肪酸酯的合成方法
JP2014227394A (ja) * 2013-05-24 2014-12-08 株式会社ノエビア 抗酸化剤
CN105434369A (zh) * 2014-09-22 2016-03-30 四川九章生物科技有限公司 一种高复溶性及高稳定性的绿原酸冻干粉针
CN105130838A (zh) * 2015-07-15 2015-12-09 遵义医学院 一种绿原酸酰胺衍生物及其合成、应用
CN106890169A (zh) * 2016-10-11 2017-06-27 四川九章生物科技有限公司 绿原酸及其衍生物在制备肿瘤免疫治疗药物的增敏剂中的用途
WO2018078010A1 (fr) * 2016-10-26 2018-05-03 Plant Advanced Technologies Pat Derives d'acides quiniques polysubstitues et leur utilisation pour le traitement des maladies neurodégéneratives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吴忆宁等: "《基础环境化学工程原理》", 30 June 2017, 哈尔滨：哈尔滨工业大学出版社 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114748518A (zh) * 2020-12-29 2022-07-15 云南生物谷药业股份有限公司 含有咖啡酸酯和灯盏花素的口服制剂及其制备方法
CN114748518B (zh) * 2020-12-29 2023-01-10 云南生物谷药业股份有限公司 含有咖啡酸酯和灯盏花素的抗肠癌的口服制剂及其制备方法
CN113648300A (zh) * 2021-07-15 2021-11-16 湖南农业大学 咖啡酰奎尼酸衍生物在制备用于治疗肝癌药物中的应用
CN114469921A (zh) * 2021-10-11 2022-05-13 湖南农业大学 一种用于减少肝癌细胞耐药性的药物组合物及其应用

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