CN114053393B

CN114053393B - 一种药物组合物

Info

Publication number: CN114053393B
Application number: CN202010754038.3A
Authority: CN
Inventors: 赵玉姣; 袁永玲; 赵芹; 赵志荣; 卢智俊
Original assignee: Regenex Corp
Current assignee: Regenex Corp
Filing date: 2020-07-30
Publication date: 2024-06-28
Anticipated expiration: 2040-07-30

Abstract

本发明公开了一种药物组合物，所述药物组合物包括药理活性物质以及药学上可接受的载体，所述药理活性物质为化合物IV。本发明的药物组合物剂型优选为喷雾剂或气雾剂，体外实验表明本发明的药物组合物活性较高，抗病毒效果较好。且本发明的药物组合物制备成本低，制备方法简单，适合放大生产，且便于后期的临床推广应用。且采用喷雾剂或者气雾剂的剂型，药物分散度大、吸收快。且给药方便，起效迅速，对冠状病毒、HIV病毒、HPV病毒、BV等引起的相关疾病均具有较好的应用前景。

Description

一种药物组合物

技术领域

本发明涉及属于化工医药技术领域，具体涉及一种药物组合物。

背景技术

申请人在先授权专利，授权公告号CN108676067B，专利名称为一种预防HIV感染的新化合物及其制备方法，公开了所述化合物IV的结构通式如式(IV)所示：

R表示如下基团：

该专利还公开了化合物IV的具体制备方法，其制备成本低，制备方法简单，酰溴活性高，与氨基反应迅速彻底，产生溴化氢被碱吸收，后处理简单且收率高；且后处理简单，使用重结晶纯化的方法即可获得高纯度目标物，无需使用柱层析，非常适合工业化放大生产。在该申请中公开了化合物IV具有很好的抗HIV活性，可有效预防HIV感染。

现有技术中，针对冠状病毒、HIV、HPV或BV等病毒引起的相关疾病的预防或治疗的药物剂型一般都是注射剂、片剂或者外用涂布制剂，以上制剂都或多或少有一定弊端，如片剂对于呼吸障碍的患者或者吞咽障碍的患者均不便给药，且针对呼吸系统的传染性疾病，片剂的给药涉及到经手拾取，容易出现交叉感染，且片剂的药物分散度不高，生物利用率低。而对于注射剂，需要专业的医护人员进行注射，相对来说给药不方便；而一般的外用制剂，生物利用度不高，无法达到最好的治疗效果。

本发明的化合物IV，水溶性较好，人体易于吸收，申请人在现有研究的基础上，对化合物IV的相关制剂进行了一系列的研究和筛选，希望制得一种给药方便、药物分散度大、吸收快、生物利用度高，且刺激性小的药物制剂。

发明内容

为了解决现有技术的至少一种问题，提供一种稳定性好、药效佳的药物组合物。

本发明所述药物组合物可以用于预防和/或治疗SARS-CoV、SARS-CoV-2或MERS-CoV病毒的感染。可用于预防和/或治疗中东呼吸综合征、严重急性呼吸综合征、新型冠状病毒感染。

本发明所述药物组合物还可用于预防和/或治疗HIV的感染。

本发明所述药物组合物还可用于预防和/或治疗HPV感染的用途，如预防和/或治疗HIV感染引起的生殖系统相关疾病。

本发明所述药物组合物还可用于预防和/或治疗BV感染的用途，如预防和/或治疗BV感染引起的细菌性阴道炎症等。

本发明提供一种药物组合物，包括药理活性物质化合物IV以及药学上可接受的载体，所述药理活性物质为0.01％～10％的化合物IV，所述药学上可接受的载体包括：50％～95％的溶剂，5％～20％的助溶剂，0.1～10％的表面活性剂，0.01～5％的金属离子螯合剂；以及以下成分中的一种或多种：0～10％的粘度调节剂，0～5％的抑菌剂，0～5％的气味芳香剂。

具体的，所述溶剂为水；助溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、丁二醇中的一种或多种；表面活性剂为泊洛沙姆、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40或聚山梨醇酯20中的一种或多种；金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠、氨基三乙酸、柠檬酸、酒石酸中的一种或多种；粘度调节剂为聚乙二醇、聚丙二醇、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷和羟丙基纤维素中的一种或多种；抑菌剂为羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯甲酸钠、山梨酸钠、苯扎氯铵、抗坏血酸钠中的一种或多种；气味芳香剂为新橘皮苷二氢查耳酮、纽甜、树莓、红樱桃、藏红花、甜菊苷、索马甜、可可、乙酰柠檬酸三丁酯、香草醛、木糖醇、蔗糖或葡萄糖一种或多种。

其中，化合物IV的结构式如下(IV)中所示：

R表示如下基团：

进一步的，所述化合物IV的R基团中，Na离子可以替换成其他金属离子。

所述金属离子可以选自：钠、钾、锂、镁、钙、锌、铝。

所述溶剂可以用于最后的定容或者配制前期的药物溶解。所述抑菌剂不影响制剂的理化性质，在抑菌浓度范围内不产生或仅产生较小的、临床可接受的鼻黏膜刺激性和纤毛毒性。

优选的，所述化合物IV的含量为0.01％～1％。

优选的，所述化合物IV的含量为0.05％～5％。

优选的，所述化合物IV的含量为0.1％～2％。

优选的，所述抑菌剂含量为0.01～5％；所述粘度调节剂含量为0.1～10％；所述气味芳香剂的含量为0.001～5％。

优选的，所述溶剂含量为60％～90％，所述助溶剂含量为8％～15％；所述抑菌剂含量为0.1～1％；所述粘度调节剂含量为1～5％；所述表面活性剂的含量为0.5～5％；所述金属离子螯合剂的含量为0.1～2％，所述气味芳香剂的含量为0.01～1％。

优选的，所述表面活性剂为泊洛沙姆，所述金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠。

优选的，所述抑菌剂为羟苯甲酯钠或苯扎氯铵中的一种或多种；所述粘度调节剂为羟丙基纤维素；所述气味芳香剂为新橘皮苷二氢查耳酮、纽甜、香草醛、木糖醇中的一种或多种。

进一步的，本发明所述的药物组合物还包括渗透压调节剂和/或pH调节剂；所述渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖或甘露醇、硼砂中的一种或多种，所述渗透压调节剂的含量为0.2％～5％；所述pH调节剂为磷酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液中的一种或多种；所述pH调节剂调节所述药物组合物的pH至3～10。

优选的，所述pH调节剂为磷酸盐缓冲液，所述pH调节剂含量为0.1％～10％，调节所述药物组合物的pH至6-7。

进一步的，所述药物组合物剂型优选为喷雾剂、气雾剂或消毒液。

更为优选的，所述药物组合物剂型为喷雾剂。

申请人经过大量的实验筛选出优选配方，其中所述药物组合物剂型为喷雾剂，所述喷雾剂包括：60％～80％的水；10％～15％的乙醇；1～5％的羟丙基纤维素；0.1～1％的苯扎氯铵；0.5～5％的泊洛沙姆；0.1～2％的乙二胺四乙酸二钠；0.01～1％的新橘皮苷二氢查耳酮，渗透压调节剂选择氯化钠。

发明人经过大量的实验验证了，所述喷雾剂的pH为6～7时，整个体系最为稳定。

进一步的，本发明所述药物组合物的给药途径为鼻腔给药或口腔黏膜给药或外用给药。

本发明制得的液体制剂采用鼻腔给药或口腔黏膜给药，既可以用于预防、也可以用于治疗冠状病毒、或HIV、HPV等病毒以及细菌的感染；采用外用喷雾进行杀毒灭菌，可以用于杀灭空气中的病毒或者细菌，或者机体表皮的病毒、细菌，甚至是物体表面的清洁杀毒。

根据在先申请的专利CN108676067B可知，所述化合物IV的具体制备方法为：

(1)制备化合物II，所述化合物II的结构通式如式(II)所示：

其中，n＝0。

其中式(Ⅱ)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：将溴代酰溴溶解于有机溶剂中并降温至-60～0，℃缓慢加入碱，然后再加入催化剂DMAP，得到溴代酰溴/碱/DMAP的有机溶剂体系，备用；取BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA溶解于有机溶剂的溶液，预冷至-40～-20℃后，滴加入溴代酰溴/碱/DMAP的有机溶剂体系中，缓慢升温至-10～10℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出有机溶剂层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除有机溶剂，即得式(Ⅱ)所示的化合物。

优选地，将溴代酰溴2溶解于有机溶剂并降温至-40～-20，℃缓慢加入碱；所述溴代酰溴2、碱、DMAP和BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA的摩尔比为(32～64)：(64～128)：0.1：1；优选地，所述溴代酰溴、碱、DMAP和BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA的摩尔比为(38.4～48)：(70.4～80)：0.1：1；所述有机溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲苯或二甲苯；所述碱选自碳酸氢钠，碳酸钠，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶。

优选地，所述BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA的制备方法同专利CN110305188B。

(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅱ)所示化合物，加入碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至40～90，℃搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入有机溶剂中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得如式(Ⅳ)所示的化合物。

优选地，所述步骤(2)碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚的摩尔比为(32～64)：(32～64)，优选地，所述碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚的摩尔比为(38～48)：(35.2～41.6)；所述碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚升温至50～70，℃搅拌反应；所述碱选自碳酸氢钠，碳酸钠，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、四氢呋喃或异丙醇；所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。

申请人综合了喷雾剂稳定性、药物分散均匀性等方面优化了最优组分及其用量如下：

化合物IV： 5.0g

氯化钠： 2.5g

泊洛沙姆： 1.0g

乙二胺四酸二钠： 1.0g

羟丙基纤维素： 2.0g

苯扎氯铵： 0.3g

新橘皮苷二氢查耳酮： 0.5g

磷酸盐缓冲液：适量

丙二醇： 10g

纯化水至： 100ml

其中pH调至6.0。

具体的，本发明的含有化合物IV喷雾剂的一般制备包括以下步骤：

S1：取上述方法制备得到的化合物IV和各辅料，加适量的纯化水完全溶解，加入pH调节剂调节pH，得混合液；

S2：加纯化水将步骤S1所述的混合液定容至100ml，采用0.22μm铝膜过滤除菌，分装，灌装，包装，即得。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本发明的药物组合物，通过各组分的相互作用，提高了化合物IV的稳定性，并通过限定pH范围，同时也提高了药物制剂的稳定性。且本发明的化合物IV水溶性较好，主要溶剂是纯化水，制备得到的药物制剂刺激性小，特别针对制得的喷雾剂，药物分散性好，对鼻粘膜刺激性低，副作用小，提高了鼻腔或者口腔喷雾剂的安全性。

(2)申请人经过大量的实验，选择性的添加了表面活性剂和金属离子螯合剂，一方面能提高化合物IV以及药物制剂的稳定性，另一方面还能很大程度上促进口腔黏膜、鼻腔黏膜或者机体表皮对药物的吸收，发明人在种类众多的表面活性剂和金属离子螯合剂中筛选出了最为合适的品种，使得本发明的药物组合物能够表现出最优的生物活性。

(3)本发明药物组合物的剂型优选液体制剂，特别优选喷雾剂，能够减少肝脏的首过消除，增加生物利用度，以达到最佳药效。另外，针对呼吸系统相关的传染性疾病，患者还能够通过喷雾剂自行给药，不需要经手拾取，能够减少交叉感染，同时减少医护人员与患者的直接接触，降低交替感染风险。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施方式，对本发明进行进一步的详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用以解释本发明，并不限定本发明的保护范围。

本发明实施例中的化合物IV根据在先申请的专利CN108676067B中公开的方法自制得到。

实施例1

一种喷雾剂，包括如下重量的原料组分：化合物IV：5.0g；氯化钠：2.5g；泊洛沙姆407：1.0g；乙二胺四酸二钠：1.0g；羟丙基纤维素：2.0g；苯扎氯铵：0.3g；新橘皮苷二氢查耳酮：0.5g；丙二醇：10g；磷酸盐缓冲液适量，余量为纯化水，最终定容为100ml。

上述喷雾剂的具体制备方法为：称取化合物IV：5.0g；氯化钠：2.5g；泊洛沙姆：1.0g；乙二胺四酸二钠：1.0g；羟丙基纤维素：2.0g；苯扎氯铵：0.3g；新橘皮苷二氢查耳酮：0.5g；丙二醇：10g；以及纯化水适量，混合搅拌至各成分充分溶解，加入适量磷酸盐缓冲液，将pH调节至6.0，加纯化水定容至100ml，0.22μm铝膜过滤除菌，分装，灌装，包装，即得。

实施例2

一种喷雾剂，包括如下重量的原料组分：化合物IV：0.01g；甘油：10g；泊洛沙姆407：0.1g；氨基三乙酸：0.01g；余量为纯化水，最终定容为100ml。

具体制备方法同实施例1，得到的喷雾剂pH为4.0。

实施例3

一种喷雾剂，包括如下重量的原料组分：化合物IV：10.0g；葡萄糖：5.0g；聚山梨醇酯80：5.0g；乙二胺四酸二钠：5.0g；羟丙基纤维素：10.0g；羟苯甲酯：5.0g；纽甜：5.0g；丙二醇：20.0g；酒石酸盐缓冲液适量，余量为纯化水，最终定容为100ml。

具体制备方法同实施例1，得到的喷雾剂pH为8.0。

对比例1

本对比例与实施例1的不同之处在于，本对比例中缺少表面活性剂泊洛沙姆407，制备方法同实施例1。

对比例2

本对比例与实施例1的不同之处在于，本对比例中缺少金属离子螯合剂乙二胺四乙酸二钠，制备方法同实施例1。

对比例3

本对比例与实施例1的不同之处在于，本对比例最终制得的喷雾剂pH为3.0。

对比例4

本对比例与实施例1的不同之处在于，本对比例最终制得的喷雾剂pH为9.0。

一、化合物IV制得的喷雾剂稳定性考察

1、试验样品：上述实施例1～3和对比例1～4制得的喷雾剂进行药物制剂稳定性考察。

2、试验方法：参考“2015版《中国药典》中9001原料药与制剂稳定性试验指导原则”的相关方法和规定，在温度为40±2、℃相对湿度75％±5％的条件下进行加速稳定性试验，检查项目为性状、鉴别(化学反应)、pH值、每瓶的总喷数、每喷化合物IV含量。

3、试验结果：

(1)性状：见表1。

表1加速稳定性试验过程中样品性状的变化

(2)鉴别(化学反应)：上述所有样品试验期间均呈正反应。

(3)pH：所有样品试验期间pH变化不明显，整体稳定性良好。

(4)每瓶的总喷数：所有样品试验期间，每瓶的总喷数一致。

(5)化合物IV的含量，见表2.

表2加速稳定性试验过程中化合物IV的含量变化

样品

0月

1月

2月

3月

6月

减少量

实施例1

101.50％

101.40％

101.30％

101.10％

0.4％

实施例2

101.10％

101.00％

100.90％

100.30％

0.8％

实施例3

100.90％

100.60％

100.40％

100.20％

0.7％

对比例1

102.40％

102.00％

101.00％

100.10％

98.30％

4.0％

对比例2

101.70％

101.20％

100.30％

99.40％

97.20％

4.4％

对比例3

102.40％

101.40％

100.10％

99.70％

97.10％

5.2％

对比例4

100.70％

100.10％

99.80％

98.50％

94.30％

6.4％

4、实验结论

由表1和表2的试验结果可知，本发明实施例1～3制得的含有化合物IV的喷雾剂，加速稳定性试验6个月后，仍然为无色透明的液体，药物活性成分化合物IV的减少控制在0.4～0.8，药物制剂和化合物IV的稳定性均较强。而对比例1～4，明显稳定性变差，在加速6个月之后，活性成分化合物IV减少了4.0％～5.4％，因此，由上述结果可知，添加了表面活性剂、金属离子螯合剂或者调节pH范围至4～8，均能够在一定程度上提高化合物IV和药物制剂的稳定性。

二、化合物IV制得的喷雾剂药效试验考察

本实施例研究化合物IV以及实施例1制得的喷雾剂的抗SARS-CoV-2假病毒、抗SARS假病毒以及MERS假病毒的活性。

1、试验方法

1.1 SARS-CoV-2假病毒的制备

①SARS-CoV-2S基因设计、合成与表达质粒构建

根据Genbank(accession number MN975262)中的序列信息，合成SARS-CoV-2的S基因序列，并对序列中胞浆区肽段(KFDEDDSEPVLKGVKLHYT)进行局部缺失突变，该基因被命名为Sopti。将上述基因通过酶切、连接插入到质粒载体pcDNA3.1(+)和pCI-neo中，用酶切、连接，联合同源重组方法将S基因置换phCMV-E1E2载体里的HCV包膜蛋白E1E2基因。

②SARS-CoV-2S基因表达产物鉴定

将293T细胞接种于24孔板，将上述S基因表达质粒用Lipofectamine 2000试剂转染293T细胞，转染24h后，将细胞重新接种于96孔板，继续培养24h，用免疫荧光法检测S蛋白的表达。

③获得感染性的SARS-CoV-2假病毒

将SARS-CoV-2S基因表达质粒与慢病毒骨架质粒pCMV-Gag/Pol、pCMV-ReV和pLenti-EGFP共转染293T细胞。转染60h后，收集细胞培养上清，用0.45μm微量滤器过滤除去上清中可能残留的293T细胞后，用于靶细胞感染。Vero细胞提前12h接种于96孔板，每孔8000个细胞。用于假病毒感染时，每孔先吸除20μL培养液，再加入假病毒20μL，混匀，置于细胞培养箱内，6h后吸除培养液，每孔加入完全DMEM培养液100μL。置于细胞培养箱内，18h后每间隔12h于荧光显微镜下观察细胞内是否出现绿色荧光，并用细胞成像及分析系统(BioTek Cytation 5Imaging Reader)对EGFP阳性细胞进行计数，计算感染滴度(FFU/mL，FFU为focus forming unit)，得到感染滴度约200FFU的SARS-CoV-2假病毒液。

1.2 SARS假病毒的制备

参考现有技术SARS假病毒制备方法构建了不依赖于BSL-3级生物安全条件的SARS假病毒。

具体可以为，按照4×10⁵～6×10⁵/ml的浓度接种293T细胞至培养皿或培养瓶中，待长至80％-90％时进行转染，按照Lipo2000提供说明书进行操作，转染24h后，加入VSVΔG-S病毒稀释液，37℃孵育1h后，倒掉，用含2％新生牛血清的PBS清洗两遍，然后加入新鲜培养液，继续培养。收取细胞培养液上清，1500rpm离心5min，取上清，0.45μm的滤器过滤，分装，冻于-80℃备用。

Vero E6细胞按2×10⁴个/孔比例接种96孔细胞培养板，每孔100μl，12h后，观察生长情况，待长成单层用于假病毒感染实验。取病毒液进行3倍系列稀释，每孔加入100μl稀释液，继续培养。化学发光检测，吸弃100μl培养基，加入100μl发光底物，检测相对荧光强度(RLU)，Reed-Meuench法计算病毒滴度。得到感染滴度1×10⁶TCID⁵⁰/mL的SARS假病毒(VSVΔG-S)。

1.3 MERS假病毒的制备

参考现有技术MERS假病毒制备方法，构建了不依赖于BSL-3级生物安全条件的MERS假病毒。

具体可以为，按照4×10⁵～6×10⁵/ml的浓度接种293T细胞至培养皿或培养瓶中，待长至80％-90％时进行转染，按照Lipo2000提供说明书进行操作，转染24h后，加入VSVΔG-M病毒稀释液，37℃孵育1h后，倒掉，用含2％新生牛血清的PBS清洗两遍，然后加入新鲜培养液，继续培养。收取细胞培养液上清，1500rpm离心5min，取上清，0.45μm的滤器过滤，分装，冻于-80℃备用。

Vero E6细胞按2×10⁴个/孔比例接种96孔细胞培养板，每孔100μl，12h后，观察生长情况，待长成单层用于MERS假病毒感染实验。取VSVΔG-M病毒进行3倍系列稀释，每孔加入100μl稀释液，继续培养24h。化学发光检测，吸弃100μl培养基，加入100μl发光底物，检测相对荧光强度(RLU)，Reed-Meuench法计算病毒滴度。得到感染滴度1×10⁶TCID50/mL MERS假病毒(VSVΔG-M)。

1.4受试样品及实验分组

选择实施例1中的原料药化合物IV以及实施例1制得的喷雾剂，依次命名为供试品1～2，阳性药选择现有药物氯喹。空白对照组为假病毒感染，未加药物处理的细胞；细胞对照组为正常生长，未感染、也未加药物处理的细胞；阳性对照组为假病毒感染，加入了抗病毒药物氯喹处理细胞。

1.5药物的感染抑制率

将Vero E6细胞接种于96孔板，12h后用于SARS-CoV-2假病毒、SARS假病毒以及MERS假病毒感染。受检测样品(阳性药和供试品1～2)分别用DMEM培养基从最高测试浓度起连续3倍梯度稀释8个浓度，取不同浓度稀释的样品100μl分别与100μl的病毒液混匀后置于37℃培养箱孵育30min。然后吸除Vero E6细胞的培养液，将病毒/药物混合液加入细胞培养孔中，6h后换培养液，继续培养30h，进行细胞计数。

计算公式：感染抑制率(％)＝100-(样品组-细胞对照组)/(空白对照组-细胞对照组)×100。

2、实验结果

受试样品对SARS-CoV-2假病毒、SARS假病毒以及MERS假病毒侵入Vero E6细胞的抑制活性检测结果如表3所示。注：IC50：50％抑制效果时抑制剂的浓度；表中的所有浓度均为样品与病毒孵育时浓度；表3阳性药的浓度是指制剂样品根据其活性成分含量折算的浓度。

表3受试样品对三种假病毒感染的影响

3、实验结论

由表2可知，本发明的化合物IV以及实施例1制得的喷雾剂对于SARS-CoV-2假病毒、SARS假病毒以及MERS假病毒均有良好的抑制作用，且从上述数据看，抑制效果甚至优于阳性对照组，因此，本发明的药物药物组合物有望应用于预防和/或治疗SARS-CoV-2、SARS-CoV以及MERS-CoV等冠状病毒引起的相关疾病。对比供试品1和供试品2可知，化合物IV制成喷雾剂后，由于药物制剂中的载体的作用，可以促进细胞对药理活性物质的吸收，更好的杀死病毒，起到更优的抑制作用。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明技术方案所作的举例，而并非是对本发明的具体实施方式的限定。凡在本发明权利要求书的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物剂型为喷雾剂，所述喷雾剂包括药理活性物质以及药学上可接受的载体，还包括渗透压调节剂和pH调节剂；

所述药理活性物质为0.01％～10％的化合物Ⅳ，所述药学上可接受的载体包括：40％～95％的溶剂，5％～20％的助溶剂，0.1～5％的表面活性剂，0.01～5％的金属离子螯合剂；以及以下成分中的一种或多种：0～10％的粘度调节剂，0～5％的抑菌剂，0～5％的气味芳香剂；其中：

所述渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖或甘露醇、硼砂中的一种或多种，所述渗透压调节剂的含量为0.2%~5%；

所述pH调节剂为磷酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液中的一种或多种；

所述pH调节剂调节所述药物组合物的pH至4~8；

溶剂为水；

助溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、丁二醇中的一种或多种；

表面活性剂为泊洛沙姆、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40或聚山梨醇酯20中的一种或多种；

金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸、酒石酸中的一种或多种；

粘度调节剂为聚乙二醇、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷和羟丙基纤维素中的一种或多种；

抑菌剂为羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲酸钠、山梨酸钠、苯扎氯铵、抗坏血酸钠中的一种或多种；

气味芳香剂为新橘皮苷二氢查耳酮、纽甜、甜菊苷、索马甜、香草醛、木糖醇一种或多种；其中化合物Ⅳ的结构式如式(Ⅳ)所示：

；

R表示如下基团：

。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物Ⅳ的含量为0.01％～1％。

3.根据权利要求1所述的药物药物组合物，其特征在于，所述化合物Ⅳ的含量为0.05％～5％。

4.根据权利要求1所述的药物药物组合物，其特征在于，所述化合物Ⅳ的含量为0.1％～2％。

5.根据权利要求1所述的药物药物组合物，其特征在于，所述抑菌剂含量为0.01～5％；所述粘度调节剂含量为0.1～10％；所述气味芳香剂的含量为0.001～5％。

6.根据权利要求4所述的药物药物组合物，其特征在于，所述溶剂含量为60％～90％，所述助溶剂含量为8％～15％；所述抑菌剂含量为0.1～1％；所述粘度调节剂含量为1～5％；所述表面活性剂的含量为0.5～5％；所述金属离子螯合剂的含量为0.1～2％，所述气味芳香剂的含量为0.01～1％。

7.根据权利要求1～6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂为泊洛沙姆，所述金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠。

8.根据权利要求1～6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述抑菌剂为羟苯甲酯钠或苯扎氯铵中的一种或多种；所述粘度调节剂为羟丙基纤维素；所述气味芳香剂为新橘皮苷二氢查耳酮、纽甜、香草醛、木糖醇中的一种或多种。

9.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述pH调节剂为磷酸盐缓冲液，所述pH调节剂含量为0.1％～10％，调节所述药物组合物的pH至6-7。

10.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述喷雾剂包括：60％～80％的水；10％～15％的乙醇；1～5％的羟丙基纤维素；0.1～1％的苯扎氯铵；0.5～5％的泊洛沙姆；0.1～2％的乙二胺四乙酸二钠；0.01～1％的新橘皮苷二氢查耳酮，所述喷雾剂的pH为6～7。

11.据权利要求1～6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的给药途径为鼻腔给药或口腔黏膜给药或外用给药。

12.利用权利要求1～6任一项所述的药物组合物用于制备预防和/或治疗SARS-CoV、SARS-CoV-2或MERS-CoV病毒感染药物的用途。

13.利用权利要求1～6任一项所述的药物组合物用于制备预防和/或治疗HIV感染药物的用途。