DK169437B1 - Chloreret uracilnucleosid, denne forbindelse til anvendelse mod en adenovirusinfektion, anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et lægemiddel mod en adenovirusinfektion, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen samt fremgangsmåde ti l fremstilling af forbindelsen - Google Patents
Chloreret uracilnucleosid, denne forbindelse til anvendelse mod en adenovirusinfektion, anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et lægemiddel mod en adenovirusinfektion, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen samt fremgangsmåde ti l fremstilling af forbindelsen Download PDFInfo
- Publication number
- DK169437B1 DK169437B1 DK091692A DK91692A DK169437B1 DK 169437 B1 DK169437 B1 DK 169437B1 DK 091692 A DK091692 A DK 091692A DK 91692 A DK91692 A DK 91692A DK 169437 B1 DK169437 B1 DK 169437B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- composition according
- physiologically acceptable
- active ingredient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 169437 Bl i
Opfindelsen angår et hidtil ukendt chloreret uracilnucleosid, denne forbindelse til anvendelse mod en adenovirusinfektion, anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et lægemiddel mod en adenovirusinfek-5 tion, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen.
Adenovira blev først, isoleret hos mennesker i 1953, og man har nu identificeret i det mindste 41 for-10 skellige serotyper, der repræsenterer seks underfamilier. Adenovira er f.eks. ansvarlige for 5% af akutte luftvejsinfektioner hos børn under fire år og findes hos 10% af luftvejssygdomme, der kræver hospitalsophold, i denne aldersgruppe. Sådanne tilstande er al-15 mindeligvis ledsaget af betændelse i svælget, hoste og betændelse i øjets bindehinde. Der forekommer meget ofte laryngotracheobronchitis, der hos små børn udvikler sig til lungebetændelse, og i virkeligheden skyldes 10% af lungebetændelser hos børn infektion med adenovi-20 ra, og de er ofte dødelige, hvis børnene er under to år gamle.
Hos voksne er adenovira ofte ansvarlige for feber i forbindelse med betændelse i svælg og øjets bindehinde, og for akutte luftvejssygdomme hos institutio-25 naliserede personer, hvor de kan have dødelig udgang.
Disse vira står ofte i forbindelse med krampagtig hoste, blødende cystitis, meningitis, diarré og epidemisk horn- og bindehindebetændelse. Ved den sidste sygdom udvikler der sig hurtigt i bindehinden smerter, lyssky-30 hed, lymfadenopati og derefter hornhindebetændelse. Sygdommen kan vare i adskillige uger, men uklarheden af hornhinden kan vare i mange år. Patienten bliver derefter til en vis grad invalideret i en udstrakt tidsperiode. Man har vist, at adenovirus type 8 er den vig-35 tigste årsag til denne særlige adenovirussygdom. Ade-novirussygdomme er særlig alvorlige hos børn med alvor- 2 DK 169437 B1 lig kombineret immundefektsyndrom (SCID) og hos personer med dårligt immunsystem. Man har også anerkendt, at adenovira forekommer mere og mere hos patienter med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) og hos modtagere af 5 knogletransplantationer.
Krenitsky et al., J. Med. Chem. 26 (1983), 891-895 har undersøgt den antivirale aktivitet imod adenovirus af serotype 5 for en række substituerede 3'-amino-2',3'-didesoxynucleosider af blandt andet ura-10 cil og fundet god aktivitet for 5-fluorderivatet, men ringe eller umålelig aktivitet for øvrige afprøvede derivater.
Det har nu overraskende vist sig, at man ved at erstatte 3'-aminogruppen i de ovennævnte forbindelser 15 med ringe eller umålelig aktivitet med en 3'-fluorgruppe opnår en langt bedre anti-adenovirusaktivitet. Specielt er aktiviteten for den hidtil ukendte forbindelse 5-chlor-l-(2',3'-didesoxy-3'-fluor-p-D-erythropentofu-ranosyl)uracil betydelig højere (nemlig ICgg = 12,4 20 yM) end for den tilsvarende 3'-aminoforbindelse (IC50 = 100 yM) I overensstemmelse hermed angår opfindelsen nævnte forbindelse, som har formlen I:
O
25 HN i N (i) 30'
F
35 eller et fysiologisk acceptabelt salt eller en fysiologisk acceptabel ester deraf.
DK 169437 B1 3
Forbindelsen, dens fysiologisk acceptable salte og fysiologisk acceptable estere vil herefter blive betegnet forbindelser ifølge opfindelsen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har en særlig 5 høj anti-adenovirusvirkning mod serotyperne 5 og 8, hvorfor opfindelsen yderligere angår disse forbindelser til anvendelse ved behandling af eller profylakse for en adenovirusinfektion, især en infektion forårsaget af en adenovirus af serotype 8 eller 5.
10 Opfindelsen angår endvidere anvendelse af en forbindelse ifølge opfindelsen til fremstilling af et lægemiddel til behandling af eller profylakse for en sådan adenovirusinfektion.
Eksempler på adenovirusinfektioner, der kan be-15 handles eller forhindres ved hjælp af forbindelserne ifølge opfindelsen, inkluderer kliniske tilstande, omtalt ovenfor, og især adenovirale infektioner i øjet.
Eksempler på foretrukne fysiologisk acceptable estere af forbindelsen med formel (I) er carboxylsyre-20 estere, hvori ikke-carbonyldelen af esteren udvælges blandt ligekædede eller forgrenede alkyl, alkoxyalkyl (f.eks. methoxymethyl), aralkyl (f.eks. benzyl), aryl-oxyalkyl(f.eks. phenoxymethyl), aryl (f.eks. phenyl eventuelt substitueret med halogen, 01-4 alkyl eller 25 C1_4alkoxy); sulfonatestere såsom alkyl- eller aralkyl-sulfonyl (f.eks. rnethansulfonyl); og mono-, di- eller triphosphatestere. Hvad angår de ovenfor beskrevne estere, vil enhver alkyldel, hvis ikke andet angives, i sådanne estere med fordel indeholde 1-18 carbonatomer, 3 0' især 1-4 carbonatomer. En eventuel aryldel, der findes i sådanne estere, vil med fordel omfatte en phenylgrup-pe. Enhver reference til hvilke som helst af de ovenfor givne forbindelser skal også inkludere en reference til farmaceutisk acceptable salte deraf.
35 Eksempler på fysiologisk acceptable salte af forbindelsen med formel (I) og fysiologisk acceptable 4 DK 169437 B1 esterderivater deraf inkluderer basesalte, f.eks. afledt af en passende base såsom et alkalimetal (f.eks. natrium), jordalkalimetal (f.eks. magnesium)salte, ammonium og NX+ (hvori X betegner Cj^alkyl).
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives til mennesker til profylakse for eller behandling af adenovirusinfektioner, især øjeninfektioner, ved en hvilken som helst indgivelsesvej, deriblandt oral, rectal, nasal, topisk (inkluderende buccal og sublingual), 10 vaginal og parenteral (deriblandt subkutan, intramusku-lær, intravenøs og intradermal). Man bør bemærke, at den foretrukne indgivelsesvej vil afhænge af sygdomstilstanden og patientens alder, infektionens art og det valgte aktive middel.
15 Almindeligvis vil en passende dosis være i områ det 3,0-120 mg pr. kg. kropsvægt for patienten pr. dag, foretrukken 6-90 mg pr. kg kropsvægt pr. dag, og især 15-60 mg pr. kg kropsvægt pr. dag. Den ønskede dosis indgives foretrukken som 2, 3, 4, 5, 6 eller flere un-20 derdoser, indgivet med passende mellemrum i løbet af dagen. Disse underdoser kan indgives på enhedsdosisform, f.eks. med indhold af 10-1500 mg, foretrukket 20-1000 mg, og især 50-750 mg af forbindelsen pr. enhedsdosisform.
25 Selv om forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives alene, indgives de foretrukket i et farmaceutisk præparat. Præparaterne ifølge opfindelsen er i overensstemmelse hermed ejendommelige ved at omfatte i det mindste én forbindelse ifølge opfindelsen sammen 30' med en eller flere farmaceutisk acceptable bærere derfor. De kan eventuelt også omfatte andre terapeutiske midler. Enhver bærer må være "acceptabel", idet den må være forligelig med de andre ingredienser i præparatet og ikke skade patienten. Præparater inkluderer 35 sådanne, der er egnet til oral, rektal, nasal, topisk (inkluderende buccal og sublingual), oftalmisk, vaginal 5 DK 169437 B1 eller parenteral (deriblandt subkutan, intramuskulær, intravenøs og intradermal) indgivelse. Præparaterne kan bekvemt fremstilles på enhedsdosisform og kan fremstilles ved en hvilken som helst fremgangsmåde ifølge 5 kendt teknik indenfor farmacien. Ved sådanne fremgangsmåder bringer man den aktive ingrediens i forbindelse med bæreren, der udgør en eller flere hjælpeingredienser. Almindeligvis fremstiller man præparaterne, idet man ensartet og grundigt bringer den aktive ingre-10 diens i forbindelse med flydende eller fintopdelte faste bærere eller begge, og derefter eventuelt formgiver produktet.
På grund af aktiviteten hos forbindelserne ifølge opfindelsen imod adenovirusinfektioner i øjet, 15 som ovenfor nævnt, er det særlig foretrukket at indgive disse forbindelser i præparater, tilpasset til oftal-misk indgivelse.
Sådanne præparater til oftalmisk indgivelse inkluderer øjendråber og oftalmiske salver, cremer, su-20 spensioner og lotioner.
Dråber ifølge opfindelsen kan omfatte sterile, vandige eller olieopløsninger eller suspensioner og kan fremstilles, idet man opløser den aktive ingrediens i en passende vandig opløsning af et bakteriedræbende 25 middel og/eller et hvilket som helst andet egnet præserverende middel.· Denne opløsning kan derefter klares ved filtrering, overføres til en passende beholder, der derefter forsegles, og steriliseres ved autoklavering. Alternativt kan man sterilisere opløsningen ved filtre-30 ring og overføre den aseptisk til beholderen. Eksempler på baktericide og fungicide midler, egnet til ingredienser i dråberne, er phenylmercurinitrat eller acetat (0,002%), benzalkoniumchlorid (0,01%) og chlor-hexidinacetat (0,01%).
35 Lotioner ifølge opfindelsen inkluderer sterile, vandige opløsninger, der eventuelt indeholder præser- 6 DK 169437 B1 verende midler og kan fremstilles ved fremgangsmåder, der minder om sådanne til fremstilling af dråber.
Cremer eller salver ifølge opfindelsen er halvfaste præparater med indhold af den aktive ingrediens, 5 især tilpasset oftalmisk indgivelse. Man kan fremstille sådanne ved at blande den aktive ingrediens på findelt eller pulveriseret form alene eller i opløsning eller suspension i en vandig eller ikke-vandig væske med en fedtet eller ikke-fedtet salvebasis. Basis kan 10 omfatte et carbonhydrid, såsom hård, blød eller flydende paraffin, glycerol, bivoks, en metallisk sæbe; slim, en naturlig forekommende olie, såsom mandelolie, majsolie, arachisolie, castorolie eller olivenolie, uldfedt eller derivater deraf eller en fedtsyre, såsom stearin-15 syre eller oliesyre sammen med en alkohol, såsom pro-pylenglycol eller macrogoler. Præparatet kan inkorporere et hvilket som helst passende overfladeaktivt middel, såsom sorbitan, estere eller polyoxyethylenderivater deraf. Man kan også inkludere suspenderende mid-20 ler, såsom naturlige gummier, cellulosederivater eller uorganisk materiale, såsom kiselagtigt materiale; og andre ingredienser, såsom lanolin.
Præparater ifølge opfindelsen, egnet til oral indgivelse, kan foreligge som enkelte enheder, såsom 25 kapsler, cachetter eller tabletter, som hver indeholder en forudbestemt mængde af den aktive ingrediens; som et pulver eller granulat; som en opløsning eller suspension i en vandig eller ikke-vandig væske; eller som en flydende olie-i-vand-emulsion eller en vand-i-olie-30' emulsion. Den aktive ingrediens kan også foreligge som en bolus eller pasta. Orale præparater kan yderligere inkludere andre midler ifølge kendt teknik, såsom sødemidler, aromamidler og fortykkende midler.
Man kan fremstille tabletter ved sammenpresning 35 eller formstøbning, eventuelt sammen med en eller flere hjælpeingredienser. Man fremstiller pressede tabletter DK 169437 Bl 7 ved, i en passende maskine, at sammenpresse den aktive ingrediens på fri-flydende form såsom et pulver eller et granulat, eventuelt sammen med et bindemiddel (f. eks. povidon, gelatine, hydroxypropylmethylcellulose), 5 et smøremiddel, en inert fortynder, et sprængmiddel (f.eks. natriumstivelsesglycollat, tværbundet povidon, tværbundet natriumcarboxymethylcellulose), eller overfladeaktivt eller dispergerende middel. Formstøbte tabletter kan fremstilles, idet man i en passende maskine 10 støber en blanding af de pulveriserede ingredienser, fugtet med et inert flydende fortyndingsmiddel. Man kan eventuelt overtrække tabletterne eller forsyne dem med kærv, og de kan formuleres til opnåelse af langsom eller kontrolleret frigivelse af det aktive middel 15 deri, idet man f.eks. herved benytter hydroxypropylmethylcellulose i forskellige andele til opnåelse af den ønskede frigivelsesprofil.
Præparater, egnet til topisk indgivelse i munden, inkluderer pastiller, der omfatter den aktive 20 ingrediens på aromatiseret basis, sædvanligvis sucrose og acacia eller tragant; pastiller, der omfatter den aktive ingrediens i en inert basis, såsom gelatine og glycerin, eller sucrose og acacia; og mundskyllemidler, der omfatter den aktive ingrediens i en passende fly-25 dende bærer.
Præparater · til rektal indgivelse kan foreligge som stikpiller med en passende basis, der f.eks. omfatter cacaosmør eller et salicylat.
Præparater, egnet til vaginal indgivelse, kan 30 foreligge som vagitorier, tamponer, cremer, geler, pastaer, skum eller spraypræparater, der foruden den aktive ingrediens indeholder passende bærere ifølge kendt teknik.
Præparater, egnet til parenteral indgivelse, in-35 kluderer vandige og ikke-vandige isotoniske sterile injektionsopløsninger, der kan indeholde antioxiderende 8 DK 169437 B1 midler, puffere, bakteriedræbende midler og opløste stoffer, der gør præparatet isotonisk med blodet hos modtageren; og vandige og ikke-vandige sterile suspensioner, der kan indeholde suspenderende midler og for-5 tykkende midler. Præparaterne kan foreligge i enhedsdosis eller mangedosis lukkede beholdere, f.eks. ampuller og småglas, og kan oplagres på frysetørret (lyophiliseret) form, hvor man kun behøver at tilsætte den sterile væskeformige bærer, f.eks. injektionsvand, 10 umiddelbart før anvendelsen. Injektionsopløsninger og suspensioner kan fremstilles på stedet ud fra sterilt pulver, granulat eller tabletter af tidligere beskrevne typer.
Foretrukne enhedsdosispræparater er sådanne, der 15 indeholder en daglig dosis eller daglig underdosis som ovenfor beskrevet, eller en passende brøkdel deraf, af forbindelsen ifølge opfindelsen.
Man kan fremstille forbindelser ifølge opfindelsen ved kendt teknik. Forbindelsen med formel (I), men 20 hvor 5-stillingen er usubstitueret, kan fremstilles f.eks. som beskrevet af G. Kowollik et al., J. Prakt.
Chem. 1973, 315(5), 895-900.
Herfra kan forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved chlorering, efter at 5'-hydroxygruppen 25 er blokeret, f.eks. af en acylgruppe, såsom en p-tolu-oylgruppe.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 14's kendetegnende del angivne.
Man kan udføre chlorering af ovenfor nævnte ud-30‘ gangsmateriale ved kendt teknik, f.eks. under anvendelse af et chlorkompleks med iodbenzen, f.eks. i iseddikesyre.
Det ovenfor nævnte toluoylderivat kan fremstilles, idet man behandler den relevante forbindelse med 35 f.eks. p-toluoylchlorid, f.eks. i pyridin. Efter chlorering, som beskrevet ovenfor, kan man f.eks. fjerne 9 DK 169437 B1 den p-toluoylbeskyttende gruppe ved hjælp af natriumhydroxid i methanol.
Forbindelsen med formel (I) kan omdannes til en fysiologisk acceptabel ester ved reaktion med et pas-5 sende esterificerende middel, f.eks. et syrehalogenid eller anhydrid. Forbindelsen med formel (I), deriblandt estere deraf, kan omdannes til farmaceutisk acceptable salte deraf ved kendt teknik, f.eks. ved behandling med en passende base. En ester eller et salt 10 kan f.eks. ved hydrolyse omdannes til udgangsforbindelsen.
De følgende eksempler skal betrages som illustrerende. Betegnelsen "aktiv ingrediens" vil i eksemplerne betyde forbindelsen med formel (I) eller et fy-15 siologisk acceptabelt salt eller en fysiologisk acceptabel ester deraf.
Præparation 20 1—(2',31-Didesoxy-3'-fluor-Ø-D-erythro-pentofuranosyl)-uracil, 51-O-toluoylderivat_
Man satte 325 mg frisk destilleret p-toluoyl-chlorid (2,10 mmol) til en opløsning af 440 mg 1-25 (2' -3'-didesoxy-3'-fluor-ft-D-erythro-pentofuranosyl)uracil (1,91 mmol) i 10 ml vandfri pyridin. Opløsningen blev holdt under omrøring ved 50° i 1½ time og derefter ved 25° i 18 timer. Man bortfordampede pyridinen og opløste remanensen i 25 ml CHCl3. Denne opløsning blev ekstra-30 heret med 5 ml 1M H2S04, derefter 2 x 10 ml H20 og tørret (MgS04). Efter bortfordampning af CHC13 forelå 0,72 g af et farveløst glas, der blev kromatograferet på silicagel. Eluering med 2% MeOH-CHCl3 gav 5'-0-to-luoylderivatet som et hvidt fast skum (0,66 g, 90%); 35 kromatografisk homogen på TLC-plader (silicagel fremkaldt med 5% MeOH-CHCl3); strukturen kunne bekræftes 10 DK 169437 B1 ved hjælp af 'H-NMR.
Eksempel 1 5 5-Chlor-l-(2',3'-Didesoxy-3'-fluor-p-D-erythro-pentofu-ranosyl)uracil_
Man friskfremstillede et chlorkompleks af iod-benzen som beskrevet i litteraturen (se M.J. Robins, et 10 al., Can. J. Chem. 1982, 60, 554) og satte 246 mg heraf (0,895 mmol) til en opløsning af 260 mg af 5'-0-to-luoylderivatet af 1-(2',3'-desoxy-3'-fluor-p-D-ery- thropentofuranosyl)uracil (0,895 mmol), fremstillet som beskrevet i ovennævnte præparation, i 4 ml iseddikesy-15 re. Denne opløsning blev holdt i 20 minutter ved 80° under nitrogen og derefter inddampet til et hvidt fast skum. Behandling med natriumhydroxid i methanol blev udført som i Eksempel 1. Kromatografi på 2 mm tykke silicagelplader (20 x 20 cm), fremkaldt med CHCl3: 20 MeOH: NH4OH/180:20:1, var nødvendig til fraskillelse af 5-chloruracil (lidt større værdi for Rf) fra titelforbindelsen, der blev isoleret som 46 mg af et hvidligt fast stof. Udrivning i methanol gav titelforbindelsen som 34 mg hvide nåle; 25 Smp. 183-184°C;
Analyse for C9H10ClFN2O4:
Beregnet: C 40,85 H 3,81 Cl 13,40 N 10,59
Fundet: 40,71 3,85 13,31 10,55.
30 UV λ max (H20): 275 nM; strukturen kunne yder ligere bekræftes ved Ή-NMR og massespektrum.
DK 169437 B1 11
Eksempel 2 Tabletpræparater 5 Man fremstillede de følgende præparater A, B og C ved vådgranulering af ingredienserne med en opløsning af povidon, hvorefter man tilsatte magnesiumstearat og pressede.
10 Præparat A
_mg/Tablet mg/Tablet (a) Aktiv ingrediens 250 250 15 (b) Lactose 210 26 (c) Povidon 15 9 (d) Natriumstivelsesglycolat 20 20 (e) Magnesiumstearat 5 3 500 300 20
Præparat B
_mg/Tablet mg/Tablet 25 (a) Aktiv ingrediens 250 250 (b) Lactose 150 (c) Avicel®PH 101 60 26 (d) Povidon B.P. 15 9 (e) Natriumstivelsesglycolat 20 12 30' (f) Magnesiumstearat 5 3_ 500 300 35 12
Præparat C
DK 169437 B1 _mg /Tablet_ 5 Aktiv ingrediens 100
Lactose 200
Stivelse 50
Povidon B.P. 5
Magnesiumstearat 4 10 359
Man fremstillede de følgende præparater, D og E, ved direkte sammenpresning af de sammenblandede ingredienser. Lactosen i præparat E er af direkte sammen-15 presningstype.
Præparat D
_mg/Tablet 20
Aktiv ingrediens 250
Prægelatineret stivelse 150 400
25 Præparat E
_mg/Tablet
Aktiv ingrediens 250 30 Lactose B.P. 150
Avicel® 100
Magnesiumstearat 5 500 35 13
Præparat F
DK 169437 B1 (Præparat til kontrolleret frigivelse) 5 Man fremstiller præparatet ved vådgranulering af de nedenfor givne ingredienser med en opløsning af po-vidon, hvorefter man tilsætter magnesiumstearat og sammenpresser.
10 _mq/Tablet (a) Aktiv ingrediens 500 (b) Hydroxypropylmethylcellulose 112 (Methocel®K4M Premium) 15 (c) Lactose B.P. 35 (d) Povidon B.P.C. 28 (e) Magnesiumstearat 7 700 20 Eksempel 3
Kapselpræparater
Præparat A: 25 Man fremstiller et kapselpræparat ved at sam menblande ingredienserne fra præparat D i Eksempel 2 ovenfor og fylde disse i hårde todelte gelatinekapsler. Præparat B (se nedenunder) fremstilles på lignende måde.
30 DK 169437 Bl 14
Præparat B
_mg/kapsel 5 (a) Aktiv ingrediens 250 (b) Lactose B.P. 143 (c) Natriumstivelseglycolat 25 (d) Magnesiumstearat 2 420 10
Præparat C
_mg/kapsel 15 (a) Aktiv ingrediens 250 (b) Macrogol® 4000 BP 350 600
Man fremstiller disse kapsler ved at smelte Ma-20 crogol® 4000 BP, dispergere den aktive ingrediens i smelten og fylde smelten i todelte hårde gelatinekapsler.
Præparat D
25 _mg/kapsel
Aktiv ingrediens 250
Lecithin 100
30' Arachisolie IQQ
450
Man fremstiller disse kapsler ved at dispergere den aktive ingrediens i lecithin og arachisolie og fyl-35 de dispersionen i bløde, elastiske gelatinekapsler.
DK 169437 B1 15
Præparat E
(Kapsler til kontrolleret frigivelse) 5 Man fremstillede det følgende kapselpræparat til kontrolleret frigivelse ved, i et ekstrusionsapparat, at ekstrudere ingredienserne (a), (b) og (c), hvorefter man afrundede og tørrede ekstrudatet. Derefter overtrak man de tørrede pellets med membranen (d) til kon-10 trolleret frigivelse og fyldte dem i hårde, todelte gelatinekapsler.
_mq/kapsel 15 (a) Aktiv ingrediens 250 (b) Mikrokrystallinsk cellulose 125 (c) Lactose BP 125 (d) Ethylcellulose 13 513 20
Eksempel 4 Præparat til injektion 25 Præparat A:
Aktiv ingrediens 0,200 g
Saltsyreopløsning 0,1M q.s. til pH 4,0-7,0
Natriumhydroxidopløsning 0,1M q.s. til pH 4,0 - 7,0 30' Sterilt vand q.s. til 10 ml.
Man opløste den aktive ingrediens i hovedparten af vandet ved 35-40°C og tilpassede pH til 4,0-7,0 med saltsyre eller natriumhydroxid efter behov. Derefter 35 fyldte man op med vand, filtrerede gennem et sterilt mikroporefilter i en steril 10 ml beholder af ravfarvet DK 169437 B1 16 glas (type 1) og forseglede med sterile låg og overlåg.
Præparat B
5 Aktiv ingrediens 0,125 g
Steril, pyrogenfri, pH 7 -citratpuffer, q.s. til 25 ml
Eksempel 5 10
Præparat til intramuskulær injektion
Aktiv ingrediens 0,20 g
Benzylalkohol 0,10 g 15 Glycofurol 75 1,45 g
Injektionsvand q.s. til 3,00 ml.
Man opløste den aktive ingrediens i glucofurol. Derefter tilsatte man benzylalkohol og opløste den, 20 hvorefter man tilsatte vand til 3 ml. Blandingen blev derefter filtreret gennem et sterilt mikroporefilter og forseglet i sterile 3 ml beholdere af ravfarvet glas (type 1).
25 Eksempel 6 Øj endråber
Aktiv ingrediens 0,20 g 30 Benzalkoniumchlorid 0,01 g
Isotonisk phosphatpuffer, pH 7 til 10,00 ml.
Man opløste den aktive ingrediens i hovedparten af den isotoniske phosphatpuffer. Man tilsatte benz-35 alkoniumchlorid og opløste det, hvorefter man fyldte op med yderligere isotonisk phosphatpuffer og filtrerede 17 DK 169437 B1 gennem et sterilt, steriliserende filter, fyldte på sterile flasker til øjendråber og forseglede.
Eksempel 7 5 Øjensalve
Aktiv ingrediens 0,5 g 0,5 g
Steril, hvid, blød paraffin til 5,0 g.
10
Man steriliserede den aktive ingrediens ved tør varme og blandede den med steril, hvid, blød paraffin under aseptiske betingelser. Den opnåede dispersion pakkes i sterile oftalmiske salvetuber.
15
Eksempel 8
Oftalmisk suspension 20 Aktiv ingrediens 0,1 g
Polysorbat 80 0,005 g
Thiomersal 0,001 g
Propylenglycol 0,1 g
Injektionsvand til 5,0 ml.
25
Man opløser polysorbat 80, thiomersal og propylenglycol i hovedparten af injektionsvandet.
Opløsningen steriliseres ved filtrering, hvorefter man dispergerer steril, mikroniseret aktiv ingredi- 30 ens i opløsningen under aseptiske betingelser. Man fylder op med yderligere injektionsvand, der i forvejen var steriliseret og pakker produktet i sterile flasker til øjendråber, som man forsegler.
35 DK 169437 B1 18
Antiviral aktivitet
Man prøvede den anti-adenovirale aktivitet for forbindelsen ifølge opfindelsen på følgende måde: 5 Man passerede celler fra en human epithelcelle- linie NCTC 2544 (EP) i serie fra 75 cm2 vævskulturflasker (Corning) med et forhold på 1/20 hver syvende dag. Dyrkningsmediet var Eagles BHK medium suppleret med 10% kvægfosterserum og indeholdt 2,5% 4,4% natri- 10 umbicarbonatopløsning sammen med 1% penicillin (5000 IU ml-1) og streptomycin (600 yg ml-1) (Flow).
Man fremstillede en beholdning af adenovirus af type 5 i 25 cm2 vævskulturflasker. Man podede flaskerne med 2 x 106 EP-celler i dyrkningsmedium og inkubere-15 de natten over ved 37°C. Man hældte mediet fra og satte 1,0 ml af virussuspension fra lageret til flasken. Efter en times adsorption satte man 10 ml opretholdelsesmedium (som ovenfor, men med 2% serum) til flasken.
Man inkuberede flasken ved 37°C. Efter 72 timer kunne 20 man se den klassiske "drueklase" cytopatiske virkning. Derefter nedfrøs man flaskerne og optøede dem tre gange for at frigive virus, hvorefter man lagrede ved -70°C. Indhold af virus var sædvanligvis ca. 4 x 108 pfu ml-1.
25 Man udførte plakassay i 50 mm diameter plast vævskul turskåle, der først blev tilført 2 x 108 EP celler i dyrkningsmedium, og inkuberede natten over i 5% C02 ved 37°C. Man inokulerede adenovirus på cellemono-lagene i 1,0 ml serumfrit medium og lod adsorptionen 30 foregå ved 37°C i en C02 inkubator i en time. Efter adsorption fjernede man overskud af inokulerende materiale og tilsatte 9,0 ml overlægningsmedium. Dette bestod af 0,5% agarose, Eagles BHK medium, 2,5% af 4,4% natriumbicarbonatopløsning, 1,5% kvægfosterserum, 1% 35 penicillin/streptomycinopløsning og 0,5% 3 M magnesium-chloridopløsning. Fra den femte dag, hvor man kunne se DK 169437 B1 19 plakker i den ikke-farvede kultur, fikserede man kulturerne i 10% af en 40% formaldehydopløsning i phos-phatpufret saltopløsning. Efter en times forløb fjernede man den overliggende gel fra pladen med postevand 5 og farvede det frie monolag med 2 ml 0,5% methylviolet i 5% methanol.
EP-cellerne tillod produktiv vækst af adenovirus, og plakker var klart synlige.
Man opnåede følgende resultater for aktiviteten 10 af forbindelsen ifølge opfindelsen imod adenovirus af serotype 5: IC50 = 12,4 μΜ.
Bestemmelse af cytotoxicitet 15 Man bestemte celletoxiciteten ved et cellevækst- inhibitionsassay på ikke inficerede MT4-celler eller på vero-celler i en 96-brønd mikrotiterplade. Et identisk antal ikke inficerede celler blev påvirket med forskellige koncentrationer prøveforbindelse, og celleoverle-20 velsen blev bestemt dagligt på replikatkulturer under anvendelse af optag af MTT. Den nødvendige koncentration for 50% inhibition af celleoverlevelse efter 5 dage, CCID5q, var for forbindelsen ifølge opfindelsen 490 μΜ. (Vero-celler).
25
Claims (14)
1. Forbindelsen 5-chlor-l-(2·,3'-didesoxy-3'- 5 fluor-8-D-erythropentofuranosyl)uracil med formlen (I): x) N (I) F eller et fysiologisk acceptabelt salt eller en fysiolo- 20 gisk acceptabel ester deraf.
2. Fysiologisk acceptabelt salt eller fysiologisk acceptabel ester af forbindelsen ifølge krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til anvendelse ved behandling af eller profylakse for en adeno- 25 virusinfektion, især en infektion forårsaget af en adenovirus af serotype 8 eller 5.
4. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav l eller 2 til fremstilling af et lægemiddel med indikation som angivet i krav 3.
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
6. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det er tilpasset oftalmisk indgivelse.
7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det er på form af øjendråber. DK 169437 B1
8. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det er på form af en oftalmisk salve, creme, suspension eller lotion.
9. Præparat ifølge krav 5, kendeteg-5 net ved, at det er tilpasset oral indgivelse.
10. Præparat ifølge krav 9, kendetegnet ved, at det er på form af en tablet eller en kapsel.
11. Præparat ifølge krav 5, kendeteg-10 net ved, at det er tilpasset parenteral indgivelse.
12. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 5-11, kendetegnet ved, at det foreligger på enhedsdosisform.
13. Præparat ifølge krav 12, kendeteg-15 n e t ved, at hver enhedsdosisform indeholder 10-1500 mg, og fortrinsvis 50-700 mg, af forbindelsen ifølge krav 1 eller 2.
14. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet 20 ved, at man chlorerer en tilsvarende forbindelse, som er usubstitueret i 5-stillingen, og hvor 5'-hydroxy-gruppen er blokeret, og man derefter fjerner den 5'-hydroxyblokerende gruppe, hvorefter man om ønsket omdanner den resulterende forbindelse med formel (I) til 25 et tilsvarende fysiologisk acceptabelt salt eller en tilsvarende fysiologisk acceptabel ester deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878719877A GB8719877D0 (en) | 1987-08-22 | 1987-08-22 | Antiviral compounds |
| GB8719877 | 1987-08-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK91692D0 DK91692D0 (da) | 1992-07-14 |
| DK91692A DK91692A (da) | 1992-07-14 |
| DK169437B1 true DK169437B1 (da) | 1994-10-31 |
Family
ID=10622673
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK468288A DK169657B1 (da) | 1987-08-22 | 1988-08-19 | Anvendelse af visse uracilnucleosider til fremstilling af et lægemiddel mod adenovirusinfektioner samt oftalmiske præparater indeholdende sådanne uracilnucleosider |
| DK091692A DK169437B1 (da) | 1987-08-22 | 1992-07-14 | Chloreret uracilnucleosid, denne forbindelse til anvendelse mod en adenovirusinfektion, anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et lægemiddel mod en adenovirusinfektion, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen samt fremgangsmåde ti l fremstilling af forbindelsen |
| DK931403A DK140393D0 (da) | 1987-08-22 | 1993-12-17 | Ioderet uracilnicleosid, denne forbindelse til anvendelse mod en adenovirusinfektion, anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et laegemiddel mod en adenovirusinfektion, farmaceutisk praeparater indeholdende forbindelsen samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelsen |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK468288A DK169657B1 (da) | 1987-08-22 | 1988-08-19 | Anvendelse af visse uracilnucleosider til fremstilling af et lægemiddel mod adenovirusinfektioner samt oftalmiske præparater indeholdende sådanne uracilnucleosider |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK931403A DK140393D0 (da) | 1987-08-22 | 1993-12-17 | Ioderet uracilnicleosid, denne forbindelse til anvendelse mod en adenovirusinfektion, anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et laegemiddel mod en adenovirusinfektion, farmaceutisk praeparater indeholdende forbindelsen samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelsen |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5070078A (da) |
| EP (2) | EP0305117B1 (da) |
| JP (1) | JP2634202B2 (da) |
| KR (1) | KR890003382A (da) |
| AT (1) | ATE82681T1 (da) |
| AU (1) | AU613659B2 (da) |
| CA (1) | CA1333361C (da) |
| DE (1) | DE3876174T2 (da) |
| DK (3) | DK169657B1 (da) |
| ES (1) | ES2052732T3 (da) |
| GB (1) | GB8719877D0 (da) |
| GR (1) | GR3006510T3 (da) |
| HU (1) | HU211666A9 (da) |
| IE (2) | IE63655B1 (da) |
| MX (1) | MX9203416A (da) |
| NZ (1) | NZ225881A (da) |
| PT (1) | PT88306B (da) |
| SG (1) | SG26364G (da) |
| ZA (1) | ZA886182B (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8719877D0 (en) * | 1987-08-22 | 1987-09-30 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| GB8726136D0 (en) * | 1987-11-07 | 1987-12-09 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| US5157114A (en) * | 1988-08-19 | 1992-10-20 | Burroughs Wellcome Co. | 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine |
| WO1990003978A1 (en) * | 1988-10-03 | 1990-04-19 | Stichting Rega Vzw | 5-halogeno-3'-fluoro-2',3'-dideoxyuridine compounds and their therapeutic application |
| GB9003543D0 (en) * | 1990-02-16 | 1990-04-11 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| US5166327A (en) * | 1990-07-31 | 1992-11-24 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Process for producing 3'-deoxy-3-'-fluorothymidine |
| JP2804184B2 (ja) * | 1991-05-14 | 1998-09-24 | シャープ株式会社 | ファクシミリ装置 |
| DE4121001C1 (da) * | 1991-06-21 | 1993-05-06 | Max-Delbrueck-Centrum Fuer Molekulare Medizin Berlin-Buch, O-1115 Berlin, De | |
| US5341595A (en) * | 1992-06-15 | 1994-08-30 | Environmental Growth Chambers | Environmental chamber for plant growth analysis |
| GB9309787D0 (en) * | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Rhone Poulenc Chemicals | Purification of fluoronucleosides |
| EP0698032B1 (en) * | 1993-05-12 | 1998-07-29 | Rhodia Limited | Preparation of fluoro-nucleosides and intermediates for use therein |
| SE503787C2 (sv) * | 1994-12-07 | 1996-09-02 | Electrolux Ab | Anordning för att tillhandahålla kylda eller frysta varor |
| US5690202A (en) * | 1996-04-15 | 1997-11-25 | Myers; John E. | Overrunning clutch mechanism |
| US6514979B1 (en) | 1999-03-03 | 2003-02-04 | University Of Maryland Biotechnology Institute | Synergistic combinations of guanosine analog reverse transcriptase inhibitors and inosine monophosphate dehydrogenese inhibitors and uses therefor |
| US6855561B2 (en) * | 2001-09-10 | 2005-02-15 | Quidel Corporation | Method for adding an apparent non-signal line to a lateral flow assay |
| US20030236218A1 (en) * | 2002-06-12 | 2003-12-25 | Uckun Fatih M. | Aryl phosphate derivatives of d4T with selective activity against adenovirus and HIV |
| KR20050013628A (ko) * | 2002-06-27 | 2005-02-04 | 메디비르 아베 | 아바카비르와 알로부딘의 공동상승 상호작용 |
| CN1248266C (zh) * | 2002-12-26 | 2006-03-29 | 邱智铭 | 一种转动式电开关结构 |
| US20050131224A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-16 | Cti Pet Systems, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine |
| US7160537B2 (en) * | 2003-12-15 | 2007-01-09 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine having low chromophoric byproducts |
| RU2628456C1 (ru) * | 2016-06-29 | 2017-08-17 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Молекулярной Биологии Им. В.А. Энгельгардта Российской Академии Наук (Имб Ран) | Новые пиримидиновые ингибиторы репликации аденовируса человека |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE103241C (da) * | ||||
| GB1251828A (da) * | 1968-12-19 | 1971-11-03 | ||
| DE1913384C2 (de) * | 1968-12-20 | 1982-12-16 | Akademie Der Wissenschaften Der Ddr, Ddr 1199 Berlin | 1-(2',3'-Didesoxy-3'-fluor-β-D-xylofuranosyl)-thymin, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Cytostatica |
| GB1189973A (en) * | 1969-02-14 | 1970-04-29 | Akad Wissenschaften Ddr | Cytostatically-Active 2',3'-Didesoxy-3'-Fluoropyrimidine-Nucleosides |
| US3775397A (en) * | 1969-11-12 | 1973-11-27 | Akad Wissenschaften Ddr | Novel cytostatic 2',3'-dideoxy-3'-fluoropyrimidine-nucleosides |
| DD103241A1 (da) * | 1972-12-12 | 1974-01-12 | ||
| EP0265431A1 (de) * | 1985-07-23 | 1988-05-04 | WOLF, Karl | Schaltungsanordnung zum starten und zum betrieb mindestens einer niederdruck- oder hochdruck-gasentladungslampe mit hochfrequenten schwingungen |
| ATE190064T1 (de) * | 1985-09-17 | 2000-03-15 | Wellcome Found | Kombination therapeutische nukleoside mit weiteren therapeutisch wirksamen komponenten. |
| US4710492A (en) * | 1986-06-23 | 1987-12-01 | Yale University | 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-halouridine and its use in treating patients infected with retroviruses |
| SE8602981D0 (sv) * | 1986-07-04 | 1986-07-04 | Astra Laekemedel Ab | Novel medicinal use |
| DD279407A1 (de) * | 1986-07-24 | 1990-06-06 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur herstellung eines mittels gegen aids |
| EP0332626A1 (en) * | 1986-11-21 | 1989-09-20 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Compositions for treating viral infections in humans |
| US4880782A (en) * | 1986-11-21 | 1989-11-14 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foederung Der Wissenschaften E.V. | Method of treating viral infections in humans and compositions therefor |
| GB8719877D0 (en) * | 1987-08-22 | 1987-09-30 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| WO1990003978A1 (en) * | 1988-10-03 | 1990-04-19 | Stichting Rega Vzw | 5-halogeno-3'-fluoro-2',3'-dideoxyuridine compounds and their therapeutic application |
-
1987
- 1987-08-22 GB GB878719877A patent/GB8719877D0/en active Pending
-
1988
- 1988-08-19 EP EP88307689A patent/EP0305117B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-19 PT PT88306A patent/PT88306B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 CA CA000575197A patent/CA1333361C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-19 EP EP91120810A patent/EP0479336A1/en not_active Withdrawn
- 1988-08-19 DK DK468288A patent/DK169657B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 JP JP63206229A patent/JP2634202B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-19 ES ES88307689T patent/ES2052732T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-19 US US07/234,215 patent/US5070078A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-19 ZA ZA886182A patent/ZA886182B/xx unknown
- 1988-08-19 DE DE8888307689T patent/DE3876174T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-19 NZ NZ225881A patent/NZ225881A/en unknown
- 1988-08-19 IE IE253388A patent/IE63655B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 SG SG1995904231A patent/SG26364G/en unknown
- 1988-08-19 AU AU21429/88A patent/AU613659B2/en not_active Ceased
- 1988-08-19 IE IE940696A patent/IE940696L/xx unknown
- 1988-08-19 KR KR1019880010598A patent/KR890003382A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-08-19 AT AT88307689T patent/ATE82681T1/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203416A patent/MX9203416A/es unknown
- 1992-07-14 DK DK091692A patent/DK169437B1/da not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 GR GR920402878T patent/GR3006510T3/el unknown
- 1992-12-24 US US07/996,727 patent/US5376644A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-12-17 DK DK931403A patent/DK140393D0/da not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00645P patent/HU211666A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0479336A1 (en) | 1992-04-08 |
| DK468288A (da) | 1989-02-23 |
| DK140393A (da) | 1993-12-17 |
| IE63655B1 (en) | 1995-05-31 |
| GB8719877D0 (en) | 1987-09-30 |
| EP0305117B1 (en) | 1992-11-25 |
| EP0305117A3 (en) | 1989-12-27 |
| US5376644A (en) | 1994-12-27 |
| DK140393D0 (da) | 1993-12-17 |
| IE882533L (en) | 1989-02-22 |
| DE3876174T2 (de) | 1993-04-01 |
| ZA886182B (en) | 1990-04-25 |
| DE3876174D1 (de) | 1993-01-07 |
| JP2634202B2 (ja) | 1997-07-23 |
| NZ225881A (en) | 1991-03-26 |
| ATE82681T1 (de) | 1992-12-15 |
| IE940696L (en) | 1989-02-22 |
| MX9203416A (es) | 1992-07-01 |
| DK91692D0 (da) | 1992-07-14 |
| EP0305117A2 (en) | 1989-03-01 |
| SG26364G (en) | 1995-09-18 |
| KR890003382A (ko) | 1989-04-14 |
| PT88306B (pt) | 1995-12-29 |
| DK91692A (da) | 1992-07-14 |
| US5070078A (en) | 1991-12-03 |
| CA1333361C (en) | 1994-12-06 |
| PT88306A (pt) | 1989-06-30 |
| DK468288D0 (da) | 1988-08-19 |
| DK169657B1 (da) | 1995-01-09 |
| HU211666A9 (en) | 1995-12-28 |
| GR3006510T3 (da) | 1993-06-30 |
| AU613659B2 (en) | 1991-08-08 |
| ES2052732T3 (es) | 1994-07-16 |
| JPS6468325A (en) | 1989-03-14 |
| AU2142988A (en) | 1989-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169437B1 (da) | Chloreret uracilnucleosid, denne forbindelse til anvendelse mod en adenovirusinfektion, anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et lægemiddel mod en adenovirusinfektion, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen samt fremgangsmåde ti l fremstilling af forbindelsen | |
| US4861759A (en) | Antiviral compositions and methods | |
| JP5394073B2 (ja) | 様々な形態のソホロ脂質の抗ヘルペスウイルス特性 | |
| HU200932B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing 1-(beta-d-arabino-furanozyl)-5-propinyl-uracil as active component | |
| BG63612B1 (bg) | Състав и метод за профилактика и лечение на нiv идруги инфекциозни заболявания при човека | |
| JP2001500471A (ja) | プロテアーゼインヒビターの生物学的及び抗ウイルス活性を改善する方法 | |
| JPH03503635A (ja) | ヒトにおいて逆転写酵素を抑制するクマリン類 | |
| Togo et al. | Double-blind clinical assessment of ribavirin (virazole) in the prevention of induced infection with type B influenza virus | |
| CN111803515A (zh) | 海藻多糖及其衍生物在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物中的应用 | |
| KR960000432B1 (ko) | 제약학적 생성물 | |
| US5254539A (en) | Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine | |
| Khakoo et al. | Effect of inosiplex (Isoprinosine®) on induced human influenza A infection | |
| CN116217621B (zh) | 一种核苷类双前药、合成方法及应用 | |
| SK129999A3 (en) | Pharmaceutical composition, preparation process and use thereof | |
| Yasin et al. | Pathogenicity for humans of human rhinovirus type 2 mutants resistant to or dependent on chalcone Ro 09-0410 | |
| Togo et al. | Antiviral effect of 3, 4-dihydro-1-isoquinolineacetamide hydrochloride in experimental human rhinovirus infection | |
| CZ291545B6 (cs) | Léčivo obsahující aminopurinová antivirová činidla pro léčení a profylaxi latentních virových infekcí Herpes | |
| EP3235511A1 (en) | Sulphonamide compounds for use in the treatment of hhv-8-associated diseases | |
| JPH03500656A (ja) | ウイルス感染の治療および予防薬剤アシル・カルニチン | |
| EP0728002B1 (en) | Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 7 infection | |
| EP0082667A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| KR20190040185A (ko) | 바이러스 감염의 치료에서 활성제로서의 키보르놀(xibornol)의 용도 | |
| US4230725A (en) | Antiviral agent | |
| US20240041854A1 (en) | Cold medicine and antiviral medicine | |
| US5612319A (en) | Postexposure prevention of HIV infection or seroconversion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |