DE3876174T2 - 2',3'-dideoxy-3'-fluorothymidin und verwandte verbindungen zur behandlung von adenovirus-infektionen. - Google Patents
2',3'-dideoxy-3'-fluorothymidin und verwandte verbindungen zur behandlung von adenovirus-infektionen.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Nucleosidderivate bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Adenovirusinfektionen.
- Adenoviren wurden zuerst aus dem Menschen 1953 isoliert, und mindestens 41 verschiedene Serotypen aus 6 Unterklassen sind identifiziert worden. Adenoviren sind z.B. für 5 % der akuten Atemwegsinfektionen bei Kindern unter 4 Jahren verantwortlich und werden bei 10 % der Atemwegserkrankungen in dieser Altersgruppe, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, gefunden. Solche Krankheitszustände sind im allgemeinen mit Rachenentzündung, Husten und Bindehautentzündung verbunden. Sehr oft tritt Laryngotracheobronchitis auf, welche sich bei jungen Kindern zu einer Lungenentzündung fortentwickelt, und in der Tat sind 10 % aller Lungenentzündungen in der Kindheit auf Adenovirusinfektion zurückzuführen und sind oft bei Kindern unter 2 Jahren tödlich.
- Bei der älteren Bevölkerung sind Adenoviren oft für pharyngokonjunktivales Fieber und akute Atemwegserkrankung bei stationär versorgten Personen mit tödlichem Ausgang verantwortlich. Die Viren treten oft mit Pertussissyndrom, hämorrhager Cystitis, Meningitis, Diarrhöe und epidemischer Keratoconjunctivitis auf. Die letztere Krankheit ist charakterisiert durch ein rasches Auftreten von Schmerz, Lichtempfindlichkeit, Lymphadenopathie und nachfolgender Keratitis in der Hornhaut. Das Syndrom kann mehrere Wochen andauern, die korneale Opazität kann jedoch mehrere Jahre dauern. Der Patient ist daher in einem verschiedenen Ausmaß über einen Zeitraum behindert. Es wurde gezeigt, daß Adenovirustyp 8 die Hauptursache bei diesem besonderen Fall einer Adenoviruserkrankung ist. Eine Adenoviruserkrankung ist besonders ernst bei Kindern mit ernster kombinierter Immunschwächekrankheit (SCID) und in immununterdrückten Patienten. Adenoviren werden ebenfalls in steigendem Maß verbreitet bei Patienten mit dem erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS) und bei Knochenmarktransplantationsempfängern erkannt. Bislang gab es noch keine geeignete antivirale Verbindung, die bei der Behandlung adenoviraler Infektionen wirksam ist, und es gab auch kein entsprechender Vakzin.
- Wir haben nun gefunden, daß Verbindungen der folgenden Formel (I) eine starke Wirksamkeit gegen Adenoviren, inbesondere solchen vom Typ 8, aufweisen. Die Erfindung stellt demzufolge die Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
- (worin R ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl (z.B. Methyl) oder ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom oder Jod) darstellen) und physiologisch annehmbare Salze und Ester davon, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe einer Adenovirusinfektion zur Verfügung. Solche Verbindungen, Salze und Ester werden im folgenden als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet.
- Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) aufgrund ihrer besonders starken Wirksamkeit gegen Adenoviren sind:
- 1. 2',3'-Dideoxy-3'-fluorothymidin
- 2. 2'0,3'-Dideoxy-3-fluorouridin
- 3. 5-Bromo-1-(2,3-dideoxy-3-fluoro-β-D-erythro-pentofuranosyl)uracil
- 4. 5-Jodo-1-(2,3-dideoxy-3-fluoro-β-D-erythro-pentofuranosyl)uracil
- 5. 5-Chloro-1-(2, 3-dideoxy-3-fluoro-β-D-erythro-pentofuranosyl)uracil.
- Die oben als Nr. 1 bezeichnete Verbindung hat eine besonders hohe Anti-Adenovirusaktivität, insbesondere gegen Serotypen 5 und 8.
- Beispiele von Adenovireninfektionen, die erfindungsgemäß behandelt oder verhindert werden können, umfassen die oben bezeichneten klinischen Zustände und insbesondere adenovirale Infektionen des Auges.
- Bevorzugte Ester der Verbindungen der Formel (I) umfassen Karbonsäureester, bei denen die nicht-Karbonyleinheit der Estergruppe ausgewählt ist aus gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl, Alkoxyalkyl (z.B. Methoxymethyl), Aralkyl (z.B. Benzyl), Aryloxyalkyl (z.B. Phenoxymethyl), Aryl (z.B. Phenyl, wahlweise substituiert durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy); Sulphonatestern wie Alkyl- oder Aralkylsulphonyl (z.B. Methansulphonyl); und Mono-, Di- oder Triphosphatestern. Im Hinblick auf die oben beschriebenen Ester enthält jede in einem solchen Ester vorhandene Alkyleinheit, solange nicht anders angegeben, vorteilhafterweise 1 bis 18 Kohlenstoffatome, inbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Jede Aryleinheit in einem solchen Ester enthält vorteilhafterweise eine Phenylgruppe. Jede Bezugnahme auf eine der obigen Verbindungen umfaßt auch die Inbezugnahme auf pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
- Beispiele pharmazeutisch annehmbarer Salze der Verbindungen der Formel (I) und seiner pharmazeutisch annehmbaren Derivate unfassen basische Salze, z.B. abgeleitet aus einer geeigneten Base, wie Alkalimetall (z.B. Natrium), Erdalkalimetall (z.B. Magnesium) -salze, Ammonium und NX&spplus;&sub4; (worin X C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl ist).
- Bestimmte Verbindungen der obigen Formel (I) sind zuvor in der Literatur beschrieben worden. Zum Beispiel ist die Verbindung der obigen Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom darstellt, von G. Kowollik et al, Journal f. Prakt. Chemie, 315 (5), 1973, 895-900 beschrieben worden, und die Verbindung der Formel (I), bei der R eine Methylgruppe darstellt, ist in der UK-Patentanmeldung Nr. 1189973 beschrieben worden. Auf die Verbindung der Formel (I), bei der R ein Bromatom darstellt, wird auch in der Europäischen Patentschrift Nr. 254268 Bezug genommen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dem Menschen zur Prophylaxe oder Behandlung von Adenovirusinfektionen und Augeninfektionen insbesondere über jeden geeigneten Weg, einschließlich oral, rektal, nasal, topisch (einschlißelich buccal und sublingual), vaginal und parenteral (einschließlich subkutan, intramuskulär, intravenös und intradermal) verabreicht werden. Es ist anzumerken, daß der bevorzugte Verabreichungsweg vom Zustand und Alter des Empfängers, der Art der Infektion und dem gewählten aktiven Bestandteil abhängt.
- Im allgemeinen liegt eine geeignete Dosis im Bereich von 3,0 bis 120 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 6 bis 90 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag und besonders bevorzugt im Bereich von 15 bis 60 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Die erwünschte Dosis wird vorzugsweise in zwei, drei, vier, fünf, sechs oder mehr Unterdosen angeboten, die in geeigneten Abständen über den Tag verteilt verabreicht werden. Die Unterdosen können in Einheitsdosisformen, z.B. enthaltend 10 bis 1.500 mg, vorzugsweise 20 bis 1.000 mg und besonders bevorzugt 50 bis 700 mg der Verbindung pro Einheitsdosisform, verabreicht werden.
- Wo es möglich ist, die erfindungsgemäßen Verbindungen allein zu verabreichen, ist es bevorzugt, sie in einer pharmazeutischen Formulierung anzubieten. Die erfindungsgemäßen Formulierungen umfassen mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem oder mehreren annehmbaren Trägern und wahlweise anderen therapeutischen Mitteln. Jeder Träger muß "annehmbar" sein in dem Sinn, daß er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich ist und dem Patienten nicht schadet. Formulierungen umfassen solche, die für orale, rektale, nasale, topische (einschließlich buccale und sublinguale), ophthalmische, vaginale oder parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre, intravenöseund intradermale) Verabreichung geeignet sind. Die Formulierungen können vorteilhaft in Einheitsdosisform angeboten werden und können nach in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Solche Verfahren umfassen den Schritt des Zusammenbringens des aktiven Bestandteils mit dem Träger, der einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile bildet. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch einheitliches und inniges Zusammenbringen des aktiven Bestandteils mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Träger oder beiden und, falls notwendig, anschließender Formung des Produkts hergestellt.
- Im Hinblick auf die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Adenovirusinfektionen des Auges wie oben bezeichnet, ist es besonders bevorzugt, die erfindungsgemäßen Verbindungen in für die Verabreichung im Auge angepaßten Formulierungen anzubieten.
- Solche Formulierungen für Verabreichung am Auge umfassen Augentropfen und Augensalben, -cremes, -suspensionen und -lotionen.
- Erfindungsgemäße Tropfen können sterile wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen enthalten und können durch Lösen des aktiven Bestandteils in einer geeigneten wäßrigen Lösung eines bakteriziden und/oder irgendeines anderen geeigneten Konservierungsmittels hergestellt werden. Die erhaltene Lösung kann dann durch Filtration geklärt, in einen geeigneten Behälter, der anschließend versiegelt wird, überführt und durch Autoklavieren sterilisiert werden. Gegebenenfalls kann die Lösung durch Filtration sterilisiert werden und in den Behälter mittels eines antiseptischen Verfahrens überführt werden. Beispiele bakterizider und fungizider Mittel, die als Zusatz in den Tropfen geeignet sind, sind Phenylquecksilbernitrat oder -acetat (0,002 %), Benzalkoniumchlorid (0,01 %) und Chlorhexidinacetat (0,01 %).
- Erfindungsgemäße Lotionen umfassen sterile wäßrige Lösungen, die ggf. ein Konservierungsmittel enthalten, und können nach Verfahren ähnlich wie denen für die Herstellung der Tropfen hergestellt werden.
- Erfindungsgemäße Cremes oder Salben sind halbharte Formulierungen des aktiven Bestandteils, insbesondere für die Anwendung am Auge. Diese können hergestellt werden durch Mischen des aktiven Bestandteils in feinverteilter oder gepulverter Form, allein oder in Lösung oder in Suspension, in einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeit auf einer Fett- oder Nichtfettbasis. Die Basis kann Kohlenwasserstoffe wie hartes, weiches oder flüssiges Paraffin, Glycerol, Bienenwachs, Metallseife, Mucilage, Öl von natürlichem Ursprung wie z.B. Mandel-, Mais-, Arachis-, Kastor- oder Olivenöl, Wollfett oder seine Derivate, oder ein Fettsäure wie Stearin- oder Ölsäure zusammen mit einem Alkohol wie Propylenglycol oder Macrogole enthalten. Die Formulierung kann jedes geeignete oberflächenaktive Mittel, z.B Sorbitanester oder Polyoxyethylenderivate davon enthalten. Suspendierungsmittel wie natürliche Gummis, Zellulosederivate oder anorganische Materialien wie kieselgelerdige Siliciumoxide und andere Bestandteile wie Lanolin können ebenfalls enthalten sein.
- Erfindungsgemäße Formulierungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können als einzelne Einheiten wie Kapseln, Kachets oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthalten, als Pulver oder Granulat, als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeit oder als Öl-in-Wasser Flüssigemulsion oder Wasser-in-Öl Flüssigemulsion angeboten werden. Der aktive Bestandteil kann auch als Bolus oder Paste angeboten werden. Orale Formulierungen umfassen ferner andere im Stand der Technik übliche Mittel, z.B. Süßstoffe, Aromastoffe und Verdickungsmittel.
- Eine Tablette kann durch Kompression oder Gießen, wahlweise mit einem oder mehreren Bestandteilen, hergestellt werden. Gepreßte Tabletten können durch Pressen des aktiven Bestandteils in einer frei fließenden Form, z.B. als Pulver oder Granulat, wahlweise mit einem Bindemittel (z.B. Povidin, Gelatine, Hydroxypropylmethylzellulose), einem Gleitmittel, einem inerten Verdünner, einem Disintegriermittel (z.B. Natriumstärkeglykolat, quervernetztem Povidon, quervernetzter Natriumcarboxymethylzellulose), einem oberflächenaktiven oder dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen einer Mischung der mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten gepulverten Verbindungen in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können ggf. beschichtet oder gekerbt sein und können so formuliert sein, daß sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des darin enthaltenen wirksamen Bestandteils unter Verwendung von z.B. Hydroxypropylmethylzellulose in verschiedenen Anteilen zur Erzeugung des gewünschten Freisetzungsprofils ermöglichen.
- Für topische Verabreichung geeignete Formulierungen im Mund umfassen Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer aromatisierten Basis, im allgemeinen Zucker und Acacia oder Tragacanth enthalten, Pastillen mit dem aktiven Bestandteile in einer inerten Basis wie z.B. Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Acacia, und Mundwässer mit dem aktiven Bestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger.
- Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit einer geeigneten Basis, z.B. aus Kakaobutter oder einem Salicylat, angeboten werden.
- Formulierungen für die vaginale Verabreichung können als Pessarien, Tampons, Cremes, Gele, Paste, Schäume oder Sprühformulierungen, die zusätzlich zum aktiven Bestandteil im Stand der Technik als geeignet bekannte Träger enthalten.
- Formulierungen zur parenteralen Verabreichung umfassen wäßrige und nichtwäßrige isotone sterile Injektionslösungen, die Antioxidationsmittel, Puffer, Bakteriostatika und Lösungsvermittler enthalten können, die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des Patienten machen, und wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel enthalten können. Die Formulierungen können als Einheitsdosis oder Mehrfachdosis in versiegelten Behältern, z.B. Ampullen und Violen, angeboten werden und in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur den Zusatz eines sterilen flüssigen Trägers, z.B. Wasser für Injektionen, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
- Bevorzugte Einheitsdosisformulierungen sind solche, die eine tägliche Dosis oder tägliche Subdosis, wie oben beschrieben, oder einem geeigneten Anteil der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. So werden z.B. Verbindungen der Formel (I), insbesondere worin R eine Methylgruppe darstellt, hergestellt wie in der UK-Patentschrift Nr. 1189973 beschrieben. Die Verbindung der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom darstellt, kann wie z.B. bei G. Kowollik et al, J. Prakt. Chem. 1973, 315(5), 895-900 beschrieben, hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel (I), bei denen R ein Halogenatom darstellt (insbesondere ein Chlor, Brom oder Jod), können z.B. durch Halogenieren der entsprechenden Verbindung der Formel (I), bei der R ein Wasserstoffatom und bei der die 5'-Hydroxygruppe z.B. durch eine Acylgruppe, wie eine p-Toluoylgruppe, blockiert ist, hergestellt werden.
- Die Halogenierung des obigen Ausgangsmaterials kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z.B. durch Jodinierung unter Verwendung von Jodmonochlorid, z.B. in Methylendichlorid, Bromierung unter Verwendung von Brom, z.B. in Eisessig und Chlorierung unter Verwendung eines Chlorkomplexes von Jodbenzol, z.B. in Eisessig.
- Das obige Toluoylderivat kann durch Behandlung der geeigneten Verbindung der Formel (I) mit z.B. p-Toluoylchlorid, z.B. in Pyridin, hergestellt werden. Nach der Halogenierung wie oben beschrieben kann die p-Toluoyl-Schutzgruppe z.B. durch Natriummethoxid in Methanol entfernt werden.
- Die Ausgangsverbindung der Formel (I) kann in physiologisch annehmbare Ester durch Umsatz mit einem geeigneten Veresterungsmittel, z.B. einem Säurehalogenid oder Anhydrid, umgewandelt werden. Die Verbindung der Formel (I), einschließlich der Ester davon, kann in pharmazeutisch annehmbare Salze davon in üblicher Weise umgewandelt werden, z.B. durch Behandlung mit einer geeigneten Base. Ein Ester oder Salz kann in die geeignete Ausgangsverbindung, z.B. durch Hydrolyse, umgewandelt werden.
- Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung. Der Begriff "aktiver Bestandteil" wie in den Beispielen verwendet bedeutet die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Ester davon.
- p-Toluoylchlorid (frisch destilliert, 325 mg, 2,10 mMol) wurde zu einer Lösung von 1,-(2,3-Dideoxy-3-fluoro-β-D-erythro-pentofuranosyl)uracil (440 mg, 1,91 mMol) in trockenem Pyridin (10 ml) zugegeben. Die Lösung wurde bei 50ºC 1,5 Std. und anschließend bei 25ºC 18 Std. gerührt. Das Pyridin wurde verdampft und der Rückstand in CHCl&sub3; (25 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit 1 M H&sub2;SO&sub4; (5 ml) und anschließend mit H&sub2;O (2 x 10 ml) extrahiert und getrocknet (MgSO&sub4;). Verdampfung von CHCl&sub3; ergab ein farbloses Glas (0,72 g), welches auf Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit 2 % MeOH-CHCl&sub3; ergab das 5'-O-Toluoylderivat als weißen festen Schaum (0,66 g, 90 %); chromatographisch homogen auf TLC-Platten (Kieselgel entwickelt mit 5 % MeOH-CHCl&sub3;); Struktur bestätigt durch ¹H-NMR.
- Das 5'-O-Toluoylderivat von 1,-(2,3-Dideoxy-3-fluoro-β-D- erythro-pentofuranosyl)uracil (200 mg; 0,574 mMol), Jodmonochlorid (139 mg, 0,861 mequiv) und CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wurden 2 Std. unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde mit einer minimalen Menge von 2 % wäßriger NaHSO&sub3; (ca. 2 ml) entfärbt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und die CH&sub2;Cl&sub2; Schicht mit H&sub2;O (2 x 2 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Verdampfung von CH&sub2;Cl&sub2; ergab einem cremefarbenen festen Schaum (0,25 g), welcher in MeOH (10 ml) gelöst wurde und mit Natriummethoxid (0,57 mMol.) under N&sub2; 18 Std. bei 25ºC gerührt wurde. Die Lösung wurde mit Dowex 50W-X8 (H&spplus;Form) Harz neutralisiert. Das Harz wurde abfiltriert, mit MeOH gewaschen, und der Inhalt der Methanolfiltrat-Waschlösung auf Kieselgel chromatographiert. Elution mit 10 % MeOH-CH&sub2;Cl&sub2; ergab ein Produkt als weißen Festkörper (0,135 g). Umkristallisation aus EtOH ergab die Titelverbindung als weiße Kristalle (115 mg, 55 % Gesamtausbeute); Schmelzpunkt 197,5-198ºC; Analyse: berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub0;FN&sub2;O&sub4;: C 30,36; H 2,83; N 7,87; F 5,34; J 35,64. Gefunden: C 30,50; H 2,85, N 7,85, F 5,31; J 35,51; UV Λ max (H&sub2;O): 286 nm; die Struktur wurde weiter durch ¹H-NMR und Massenspektrum bestätigt.
- Das 5'-O-Toluoylderivat von 1,-(2,3-Dideoxy-3-fluoro-β-D- erythro-pentofuranosyl)uracil, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben (200 mg, 0,574 mMol), Eisessig (5 ml) und Brom (0,08 ml einer 8 M Lösung in Eisessig; 0,64 mequiv.) wurden 18 Std. bei 25ºC gerührt. Diese Lösung wurde zu einem Glas eingedampft, welches mit Natriummethoxid und Methanol, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt wurde. Das Produkt wurde von einer Kieselgelsäule mit 5 % MeOH-CH&sub2;Cl&sub2; als weiße Kristalle (135 mg) eluiert. Umkristallisation aus EtOH ergab die Titelverbindung als weiße Kristalle (115 mg, 64 % Gesamtausbeute); Schmelzpunkt 193,5-194ºC; Analyse: berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub0;BrFN&sub2;O&sub4;: C 34,97; H 3,26; N 9,06; Br 25,85; F 6,15. Gefunden: C 35,07; H 3,31, N 9,00, Br 25,78; F 6,04; UV Λ max (H&sub2;O): 277 nm; die Struktur wurde weiter durch ¹H-NMR und Massenspektrum bestätigt.
- Der Chlorkomplex von Jodbenzol wurde frisch wie in der Literatur beschrieben hergestellt (siehe M.J. Robins, et al, Can. J. Chem. 1982, 60, 554), und 246 mg (0,895 mMol) zu einer Lösung von 5'-O-Toluoylderivat von 1,-(2,3-Dideoxy-3-fluoro-β-D-erythro-pentofuranosyl)uracil (260 mg, 0,746 mMol), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, in Eisessig (4 ml) zugegeben. Diese Lösung wurde auf 80ºC unter Stickstoff 20 Min. gehalten und unter Erhalt eines weißen festen Schaums eingedampft. Behandlung mit Natriummethoxid in Methanol wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt. Chromatographie auf 2 mm dicken Kieselgelplatten (20 x 20 cm), entwickelt in CHCl&sub3;: MeOH: NH&sub4;OH/180:20:1 war erforderlich, um 5-Chlorouracil (leicht größerer Rf) von der Titelverbindung zu trennen, die als ein gebrochen weißer Festkörper (46 mg) isoliert wurde. Trituration in Methanol ergab die Titelverbindung als weiße Nadeln (34 mg); Schmelzpunkt 183-184ºC; Analyse: berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub0;ClFN&sub2;O&sub4;: C 40,85; H 3,81; Cl 13,40; N 10,59. Gefunden: C 40,71; H 3,85, Cl 13,31, N 10,55; UV Λ max (H&sub2;O): 275 nm; die Struktur wurde weiter durch ¹H-NMR und Massenspektrum bestätigt.
- Die folgenden Formulierungen A, B und C wurden durch Naßgranulierung der Bestandteile mit einer Lösung von Povidon und anschließendem Zusatz von Magnesiumstearat und Verpressen hergestellt. Formulierung A mg/Tablette (a) aktiver Bestandteil (b) Lactose B.P. (c) Povidon B.P. (d) Natriumstärkeglykolat (e) Magnesiumstearat Formulierung B mg/Tablette (a) aktiver Bestandteil (b) Lactose (c) Avicel PH 101 (d) Povidon B.P. (e) Natriumstärkeglykolat (f) Magnesiumstearat Formulierung C mg/Tablette aktiver Bestandteil Lactose Stärke Providon B.P Magnesiumstearat
- Die folgenden Formulierungen D und E wurden durch direktes Pressen der vermischten Bestandteile hergestellt. Die in Formulierung E verwendete Lactose ist vom direktkompressiven Typ. Formulierung D mg/Kapsel aktiver Bestandteil vorgelatinisierte Stärke NF15 Formulierung F mg/Kapsel aktiver Bestandteil Lactose B.P. Avicel Magnesiumstearat
- Die Formulierung wurde durch Naßgranulieren der Bestandteile (unten) mit einer Povidonlösung und anschließendem Zusatz von Magnesiumstearat und Verpressung hergestellt. mg/Tablette (a) aktiver Bestandteil (b) Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel K4M Premium) (c) Lactose B.P. (d) Povidon B.P.C. Magnesiumstearat
- Eine Kapselformulierung wird durch Mischen der Bestandteile der Formulierung D in Beispiel 1 oben und Füllen in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel hergestellt. Formulierung B (siehe unten) wird in einer ähnlichen Weise hergestellt. Formulierung B mg/Kapsel (a) aktiver Bestandteil (b) Lactose B.P. (c) Natriumstärkeglykolat (d) Magnesiumstearat Formulierung C mg/Kapsel (a) aktiver Bestandteil (b) Macrogol 4000 BP
- Die Kapseln werden durch Schmelzen von Macrogol 4000 BP, Dispergieren des aktiven Bestandteils in der Schmelze und Einfüllen der Schmelze in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel hergestellt. Formulierung: D mg/Kapsel aktiver Bestandteil Lecithin Arachisöl
- Die Kapseln werden durch Dispergieren des aktiven Bestandteils in Lecithin und Arachisöl und Einfüllen der Dispersion in weiche elastische Gelatinekapseln hergestellt.
- Die folgenden Kapselformulierungen mit verzögerter Freisetzung wurden durch Extrudieren der Bestandteile (a), (b) und (c) unter Verwendung eines Extruders und anschließender Spheronisation des Extrudats und Trocknen hergestellt. Die getrockneten Pellets wurden dann mit einer Membran (d) zur verzögerten Freisetzung beschichtet und in zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt. mg/Kapsel (a) aktiver Bestandteil (b) mikrokristalline Zellulose (c) Lactose BP (d) Ethylzellulose
- aktiver Bestandteil 0,200 g
- Salzsäurelösung 0,1 M q.s. auf pH 4,0 bis 7,0
- Natriumhydroxidlösung 0,1 M q.s. auf pH 4,0 bis 7,0
- steriles Wasser q.s. auf 10 ml
- Der aktive Bestandteil wird im Großteil des Wassers (35-40ºC) gelöst und der pH auf zwischen 4,0 und 7,0 mit Salzsäure oder Natriumhydroxid je nachdem eingestellt. Die Charge wird anschließend auf das Volumen mit Wasser aufgefüllt und durch ein steriles Mikroporfilter in eine sterile 10 ml bernsteinfarbene Glasampulle (Typ 1) filtriert und mit sterilen Verschlüssen und Dichtungen versiegelt.
- aktiver Bestandteil 0,125 g
- steriler pyrogenfreier pH 7 Zitratpuffer q.s. auf 25 ml
- aktiver Bestandteil 0,20 g
- Benzylalkohol 0,10 g
- Glycofurol 75 1,45 g
- Wasser zur Injektion q.s. auf 3,00 ml
- Der aktive Bestandteil wird in Glucofurol gelöst. Der Benzylalkohol wird anschließend zugegeben und gelöst, und mit Wasser wird auf 3 ml aufgefüllt. Die Mischung wurde dann durch eine sterile Mikroporfilter filtriert und in sterilen 3 ml bernsteinfarbenen Glasampullen (Typ 1) versiegelt.
- aktiver Bestandteil 0,20 g
- Benzalkoniumchlorid 0,01 g isotonischer Phosphatpuffer, pH 7 auf 10,00 ml
- Der aktive Bestandteil wurde im Großteil des isotonischen Phosphatpuffers gelöst, Benzalkoniumchlorid wurde zugegeben und gelöst und die Charge auf das Endvolumen mit weiteren isotonischen Phosphatpuffer aufgefüllt. Die Lösung wurde durch ein Sterilfilter filtriert und in sterile Augentropfflaschen gefüllt und versiegelt.
- aktiver Bestandteil 0,5 g
- steriles weißes Weichparaffin bis 5,0 g
- Der aktive Bestandteil wurde durch trockene Hitze sterilisiert und mit dem sterilen weißen Weichparaffin unter aseptischen Bedingungen vermischt. Die erhaltene Dispersion wird in sterile Tuben für Augensalben gepackt.
- aktiver Bestandteil 0,1 g
- Polysorbat 80 0,005 g
- Thiomersal 0,001 g
- Propylenglycol 0,1 g
- Waser zur Injektion auf 5,0 ml
- Polysorbat 80, Thiomersal und Propylenglycol werden im Großteil des Wassers für die Injektionen gelöst.
- Die Losung wird durch Filtration sterilisiert. Der sterile mikronisierte aktive Bestandteil wird in der Lösung unter aseptischen Bedingungen dispergiert. Die Charge wird auf das Volumen mit weiterem Wasser für die Injektion aufgelöst, welches zuvor sterilisiert wurde. Das Produkt wird in sterile Augentropfenflaschen gepackt und versiegelt.
- Die anti-Adenovirale Aktivität der Verbindung Nr. 1 wie oben bezeichnet wurde wie folgt getestet:
- Zellen der humanen Epithelzellinie NCTC 2544 (EP) wurden der Reihe nach aus 75 cm² Gewebekulturkolben (Corning) mit einem Splitverhältnis von 1/20 je 7 Tage durchgeführt. Das Wachstumsmedium war Eagles BHK-Medium ergänzt mit 10 % fötalem Rinderserum und enthielt 2,5 % einer 4,4 %igen Natriumbicarbonatlösung zusammen mit 1 % Penicillin (5000 IU ml&supmin;¹) und Streptomycin (600 ug ml&supmin;¹) (Flow).
- Eine Stocklösung von Adenovirus des Typ 8 wurde in 25 cm² Gewebekulturkolben hergestellt. Die Flaschen wurden mit 2 x 10&sup6; EP-Zellen im Wachstumsmedium angeimpft und uber Nacht bei 37ºC inkubiert. Das Medium wurde abgegossen und 1,0 ml Stockvirussuspension zum Kolben zugegeben. Nach 1stündiger Adsorption wurden 10 ml Erhaltungsmedium (wie oben, aber mit 2 % Serum) zum Kolben zugegeben. Die Kolben wurden bei 37ºC inkubiert. Nach 72 Std. war der klassische "Traubenrebe"-zytopathische Effekt sichtbar. Die Kolben wurden anschließend 3 Mal eingefroren und wieder aufgetaut, um den Virus freizusetzen, und bei -70ºC gelagert. Der virale Titer lag im allgemeinen in der Größenordnung von 4 x 10&sup8; pfu ml&supmin;¹.
- Der Plaquetest wurde in Plastikgewebekulturschalen mit einem Durchmesser von 50 mm durchgeführt, die zunächst mit 2 x 10&sup6; EP-Zellen im Wachstumsmedium angeimpft und über Nacht mit 5 % CO&sub2; bei 37ºC inkubiert wurden. Adenovirus wurde auf die Monoschicht der Zellen in einem 1,0 ml serumfreien Medium angeimpft, und man ließ bei 37ºC in einem CO&sub2;-Inkubator 1 Std. adsorbieren. Nach Absorption wurde der Überschuß an Inoculum entfernt und 9,0 ml Überzugsmedium zugegeben. Dieses bestand aus 0,5 % Agarose, Eagles BHK-Medium, 2,5 % einer 4,4 %igen Natriumbicarbonatlösung, 1,5 % fötales Rinderserum, 1 % Penicillin/Streptomycinlösung und 0,5 % 3 M Magnesiumchloridlösung. Vom 5. Tag, nachdem die Plaques in der nichtgefärbten Kultur erkennbar waren, wurden die Kulturen in 10 % einer 40 %igen Formaldehydlösung in einer phosphatgepufferten Salzlösung fixiert. Nach 1 Std. wurde der Überzugsgel von der Platte mit Leitungswasser abgespült und die freigelegte Monoschicht mit 2 ml 0,5 % Methylviolett in 5 % Methanol gefärbt.
- EP-Zellen erlaubten das Produktionswachstum von Adenovirus und die Plaques waren deutlich sichtbar.
- Die folgenden Ergebnisse wurden für die Aktivität der obigen Verbindung gegenüber Adenovirus vom Serotyp 8 erhalten: Verbindung Nr.
- Die Zytotoxizität wurde mittels des Trypanblau-Ausschlußverfahrens bestimmt. NCTC 2544 Zellen wurden im Wachstumsmedium gezüchtet und Aliquots in 25 cm³ Gewebekulturkolben zu ca. 1 x 10&sup5; Zellen/ml zugegeben. Nach 24 Std. wurden die Kolben geteilt und mit Wachstumsmedium aufgefüllt. Die eine Hälfte der Kolben erhielt Wachstumsmedium mit einer 10fachen Verdünnung der Verbindung, um so die Zellen Konzentrationen von 1, 10 und 100 uM auszusetzen. Nach 24, 48 und 72 Std. wurden entsprechende Kolben aus dem Inkubator entnommen und die Monoschichten gewaschen, um Zellbestandteile zu entfernen. Die Zellen wurden im Wachstumsmedium resuspendiert und Aliquots mit einem gleichen Volumen von Trypanblau vermischt. Gefärbte und ungefärbte Zellen wurden in einem Hämocytometer gezählt. Die Zellzählungen wurden auf Zellen/ml eingestellt. Es erfolgte Schätzung des Wachstums und der Lebensfähigkeit der behandelten und unbehandelten Zellen.
- Die 50 %ige Zellkultur-Inhibitionskonzentration von Verbindung Nr. 1 war 38 uM nach 72 Std.
- 1-(2-Deoxy-β-D-threo-pentofluranosyl)thymin (J.J. Fox und N.C. Miller, J. Org. Chem., 1963, 28, 936) (49,0 g) wurde in 500 ml wasserfreiem Pyridin in einem 1 l Rundkolben, der mit einem zusätzlichen Trichter, Stickstoffeinlaß und mechanischen Rührer ausgerüstet war, gelöst. Die Lösung wurde auf 5ºC in einem Eisbad gekühlt, und 4-Chlorobenzoylchlorid (35,4 g, 0,202 Mol) wurden tropfenweise über 30 Min. zugegeben. Man ließ die Lösung allmählich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde mit Wasser (20 ml) abgebrochen, der Hauptteil des Pyridins durch Rotationsverdampfung entfernt, und das restliche Öl in Ethylacetat (1 l) gelöst. Die organische Lösung wurde mit 700 ml Anteilen von Wasser, 1,2 N HCl und 10 % wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und über Natriumsulphat getrocknet. Die Lösung wurde anschließend filtriert und das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt und lieferte 1-(2-Deoxy-5-(p-chlorobenzoyl)-D-threo-pentofuranosyl)thymin (62,1 g, 80,7 %) als gebrochen weißer Festkörper, der zur Verwendung im nächsten Schritt geeignet war: ¹H-NMR (DMSO-d6) 1,76 (d, J=0,9 Hz, 3H, C-5 CH&sub2;), 2,1-2,6 (m, 2H, C-2'), 3,8-4,5 (im, 4H, C-3'H, C-4'H und C-5'H), 5,55 (d, J=2,6 Hz, 1H, C-3'OH, 6,13 (Doppeldoublets, J=2,8 Hz und 8,3 Hz, 1H, C-1'H, 7,58 (d, J=8,6 Hz, 2H, ArH), 7,81 (m, 1H, C-6H), 7,85 (d, J=8,6 Hz, 2H, ArH); TLC, Rf=0,72, Kieselgel, CHCl&sub3; : CH&sub3;OH/90:10.
- Eine Suspension von 1-(2-Deoxy-5-(p-chlorobenzoyl)-β-D-threo- pentofuranosyl)-thymin (61,0 g) und Kaliumcarbonat (30,0 g) in Methylenchlorid (700 ml) wurde auf -78ºC in einem 2 l Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Einfülltrichter und einem Stickstoffeinlaß ausgerüstet war, gekühlt. Diethylaminoschwefeltrifluorid (30 ml) wurde über 10Min. zugetropft, und das Rühren wurde weitere 2,5 Std. bei -78ºC fortgesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, in einen Scheidetrichter überführt und mit Eiswasser (700 ml) und 500 ml Anteilen von Wasser, 1,2 N Salzsäure und 10 % wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand in Methanol (500 ml) gelöst. Es wurde festes Natriumbicarbonat (15 g) zugegeben und die Suspension 2 Std. unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert, das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt und das zurückbleibende Öl durch Flashchromatographie unter Verwendung eines Volumens von 3 x 36 Inch Flashkieselgels gereinigt. Die Säule wurde mit 96:4/CHCl&sub3; :CH&sub3;OH eluiert, wobei Fraktionen zu 200 ml genommen wurden. Die Fraktionen 29-41 wurden durch Rotationsverdampfung konzentriert, der Rückstand in Aceton (100 ml) aufgeschlämmt und die Festkörper durch Filtration gesammelt unter Erhalt von 7,70 g (19,9 %) 3'-Deoxy-3'-fluorothymidin: Schmelzpunkt 169-171ºC, TLC, Rf=0,53, Kieselgel, 90:10/CHCl&sub3; :CH&sub3;OH; Elementaranalyse: berechnet C 49,18; H 5,37; N 11,47; gefunden C 49,00; H 5,38, N 11,40.
Claims (13)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
(worin R ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe oder ein
Halogenatom darstellt) bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
oder Prophylaxe einer Adenovirusinfektion.
2. Verwendung eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Esters
einer Verbindung der Formel (I)
(worin R ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe oder ein
Halogenatom darstellt) bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
oder Prophylaxe einer Adenovirusinfektion.
3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, bei der
die Verbindung der Formel (I) 2',3'-Dideoxy-3'-fluorothymidin oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester davon ist.
4. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines
physiologisch annehmbaren Salzes oder Esters davon nach einem der Ansprüche 1
bis 3, bei der die Adenovirusinfektion durch ein Adenovirus des Serotyps
8 verursacht ist.
5. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines
physiologisch annehmbaren Salzes oder Esters davon nach einem der Ansprüche 1
bis 4, worin das Arzneimittel in einer für die orale Verabreichung
geeigneten Form vorliegt.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines
physiologisch annehmbaren Salzes oder Esters davon nach Anspruch 5, worin das
Arzneimittel in Form einer Tablette oder Kapsel vorliegt.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines
physiologisch annehmbaren Salzes oder Esters davon nach einem der Ansprüche 1
bis 4, worin das Arzneimittel in einer für Verabreichung am Auge
geeigneten Form vorliegt.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines
physiologisch annehmbaren Salzes oder Esters davon nach Anspruch 7, worin das
Arzneimittel in Form von Augentropfen vorliegt.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines
physiologisch annehmbaren Salzes oder Esters davon nach Anspruch 7, worin das
Arzneimittel in Form einer Augensalbe, -creme, -Suspension oder -lotion
vorliegt.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines
physiologisch annehmbaren Salzes oder Esters davon nach einem der
vorhergehenden Ansprüche, worin das Arzneimittel in einer Einheitsdosisform
enthaltend 50 bis 700 mg der Verbindung der Formel (I) oder eines
physiologisch annehmbaren Salzes oder Esters davon vorliegt.
11. Pharmazeutische Formulierung in Form von Augentropfen,
enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares
Salz oder Ester zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
12. Pharmazeutische Formulierung in Form einer Augensalbe,
-creme, -suspension oder -lotion, enthaltend eine Verbindung der Formel
(I) nach Anspruch 1 oder ein phygiologisch annehmbares Salz oder Ester
davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
13. Formulierung nach Anspruch 11 oder 12, wobei die Verbindung
der Formel (I) 2',3'-Dideoxy-3'-fluorothymidin oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz oder Ester davon ist.
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