DE69120357T2 - Carbocyklische Nukleosidanaloge als Immunsuppressoren - Google Patents
Carbocyklische Nukleosidanaloge als ImmunsuppressorenInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft bestimmte carbocyclische Nukleosidanaloga, die als Immunsuppressoren nützlich sind.
- Immunität ist verbunden mit dem Erkennen und der Beseitigung von fremdem Antigenmaterial, das im Körper anwesend ist. Typischerweise haben die Antigene die Form von Stoffteilchen (d.h. Zellen, Bakterien etc.) oder großen Protein- oder Polysaccharidmolekülen, die vom Immunsystem als "nicht-eigen", d.h. nachweisbar verschieden oder fremd gegenüber den eigenen Bestandteilen des tierischen Lebewesens, erkannt werden. Potentielle Antigene können vielerlei Substanzen sein, oft Proteine, die sich meistens auf den äußeren Oberflächen von Zellen befinden. Zum Beispiel können potentielle Antigene auf Pollenkörnern, Gewebetransplantaten, Tierparasiten, Viren und Bakterien gefunden werden. Sobald das Antigenmaterial vom Immunsystem als "nicht-eigen" erkannt ist, können natürliche (nicht- spezifische) und/oder adaptive Immunreaktionen eingeleitet und durch die Wirkung spezifischer Immunzellen, Antikörper und des Komplementsystems aufrechterhalten werden. Unter bestimmten Bedingungen, einschließlich bestimmter Krankheitszustände, erkennt das Immunsystem eines tierischen Lebewesens seine eigenen Bestandteile als "nicht-eigen" und beginnt eine Immunreaktion gegen "eigene" Substanz.
- Eine Immunreaktion kann vom Immunsystem mittels natürlicher oder adaptiver Mechanismen ausgeführt werden, die beide sowohl aus zellvermittelten als auch humoralen Elementen bestehen. Natürliche Mechanismen für Immunreaktionen betreffen jene Mechanismen, die bei eigentlich nicht-spezifschen Immunreaktionen, welche allein das Komplementsystem und myeloische Zellen, etwa Makrophagen, Mastzellen und polymorphonukleare Leukozyten (PMN), umfassen, beteiligt sind, wobei auf bestimmte Bakterien, Viren, Gewebeschäden und andere Antigene reagiert wird. Diese natürlichen Mechanismen verschaffen das, was als natürliche Immunität bezeichnet wird. Adaptive Mechaninen für die Immunreaktion betreffen jene Mechanismen, die durch Lymphozyten (T- und B-Zellen) und Antikörper, welche selektiv auf tausende verschiedener, als "nicht-eigen" erkannte Stoffe ansprechen können, vermittelt werden. Diese adaptiven Mechanismen verschaffen das, was als adaptive Immunität bezeichnet wird, und führen zu einem spezifischen Erinnerungsvermögen und einem ständig veränderten Reaktionsmuster in Anpassung an die dem Tier eigene Umwelt. Adaptive Immunität kann durch die Lymphozyten und Antikörper allein verschafft werden, oder sie kann häufiger durch die Wechselwirkung von Lymphozyten und Antikörpern mit dem Komplementsystem und myeloischen Zellen der natürlichen Immunitätsmechanismen verschafft werden. Die Antikörper liefern das humorale Element der adaptiven Immunreaktion und die T-Zellen liefern das zellvermittelte Element der adaptiven Immunreaktion.
- Natürliche Mechanismen der Immunreaktion umfassen die Phagozytose durch Makrophagen und PMN, wobei fremde Stoffe oder Antigene von diesen Zellen verschlungen und beseitigt werden. Außerdem können Makrophagen einige fremde Zellen durch ihre zytotoxischen Wirkungen abtöten. Das Komplementsystem, das ebenfalls an der natürlichen Immunität beteiligt ist, setzt sich zusammen aus verschiedenen Peptiden und Enzymen, die sich an fremde Stoffe oder Antigene anheften können und dadurch die Phagozytose durch Makrophagen und PMN fördern oder das Auftreten von Zell-Lysis oder Entzündungseffekten ermöglichen.
- Adaptive Mechnnismen der Immunreaktion umfassen die Wirkungen von Antikörpern, die von B-Lymphozyten (oder B-Zellen) abgesondert werden, gegen spezifische Antigene sowie die Wirkungen verschiedener T-Lymphozyten (oder T-Zellen) auf ein spezifisches Antigen, auf B-Zellen, auf andere T-Zellen und auf Makrophagen.
- Antikörper, die für den humoralen Aspekt der adaptiven Immunität verantwortlich sind, sind von B-Zellen abgesonderte Serumglobuline mit einem weiten Spezifitätsbereich für verschiedene Antigene. Antikörper werden als Reaktion auf die Erkennung spezifischer Antigene abgesondert und sorgen für eine Vielzahl von Schutzreaktionen. Antikörper können sich an Bakteriengifte binden und diese neutralisieren und sie können sich an die Oberfäche von Viren, Bakterien oder anderen als "nicht-eigen" erkannten Zellen binden und so die Phagozytose durch PMN und Makrophagen fördern. Außerdem können Antikörper das Komplementsystem aktivieren, welches die Immunreaktion gegen das spezifische Antigen weiter verstärkt.
- Lymphozyten sind kleine, im Blut vorzufindend Zellen, die über das Lymphsystem aus dem Blut, durch das Gewebe und zurück ins Blut zirkulieren. Es gibt zwei bedeutende Unterpopulationen von Lymphozyten, die B-Zellen und T-Zellen genannt werden. Sowohl B- Zellen als auch T-Zellen leiten sich von der gleichen lymphoiden Stammzelle ab, wobei die B- Zellen im Knochenmark differenzieren und die T-Zellen in der Thymusdrüse differenzieren. Die Lymphozyten besitzen bestimmte beschränkte Rezeptoren, welche es jeder Zelle erlauben, auf ein spezifisches Antigen zu reagieren. Dies schafft die Grundlage für die Spezifität der adaptiven immunreaktion. Außerdem haben Lymphozyten eine relativ lange Lebensdauer und sie haben die Fähigkeit, sich klonal zu vennehren, wenn sie das geeignete Signal empfangen. Diese Eigenschaft liefert die Grundlage für den Erinnerungsaspekt (Memory-Aspekt) der adaptiven immunreaktion.
- B-Zellen sind die Lymphozyten, die für den humoralen Aspekt der adaptiven Immunität verantwortlich sind. Als Reaktion auf die Erkennung eines spezifischen fremden Antigens sondert eine B-Zelle einen spezifischen Antikörper ab, der sich an das spezifische Antigen bindet. Der Antikörper neutralisiert das Antigen, im Falle von Toxinen, oder fördert die Phagozytose, im Falle anderer Antigene. Antikörper spielen auch bei der Aktivierung des Komplementsystems eine Rolle, welches die immunreaktion gegen das eindiingende Antigen weiter verschärft.
- T-Zellen sind die Lymphozyten, die für den zellvermittelten Aspekt der adaptiven Immunität verantwortlich sind. Es gibt drei bedeutende Typen von T-Zellen, d.h. die zytotoxischen T-Zellen, Helfer-T-Zellen und die Suppressor-T-Zellen. Die zytotoxischen T- Zellen finden und zerstören Zellen, die mit einem spezifischen Virus-Antigen infiziert sind. Helfer-T-Zellen haben eine Vielzahl von regulierenden Funktionen. Helfer-T-Zellen können, nach der Identikation eines bestimmten Antigens, eine Antikörperreaktion auf das Antigen durch die geeignete B-Zelle fördern oder beschleunigen und sie können die Phagozytose des Antigens durch Makrophagen unterstützen oder beschleunigen. Suppressor-T-Zellen haben die Wirkung, daß sie eine gegen ein bestimmtes Antigen gerichtete Immunreaktion unterdrücken.
- Die zellvermittelte immunreaktion wird von den T-Zellen über eine Vielzahl regulierender Botenstoffe, die von den myeloischen Zellen und den lymphozytischen Zellen abgesondert werden, kontrolliert und überwacht. Durch die Absonderung dieser regulierenden Botenstoffe können die T-Zellen die Vermehrung und Aktivierung anderer Immunzellen, etwa B-Zellen, Makrophagen, PMN und andere T-Zellen, regulieren. Zum Beispiel kann, nach dem Binden eines fremden Antigens, ein Makrophage oder eine andere, ein Antigen verkörpernde Zelle Interleukin-1 (IL-1) absondern, welches die Helfer-T-Zellen aktiviert. T- Zellen wiederum sondern bestimmte Lymphokine, einschließlich Interleukin-2 (IL-2) und γ- Interferon, ab, von denen jedes eine Vielzahl regulierender Wirkungen in der zellvermittelten Immunreaktion hat. Lymphokine sind eine große Familie von Molekülen, die von den T- Zellen (und manchmal B-Zellen) erzeugt werden, einschließlich
- IL-2, welches die klonale Vermehrung von T-Zellen unterstützt;
- MAF oder Makrophagen-Aktivierungsfaktor, welcher viele Makrophagen- Funktionen, einschließlich Phagozytose, intrazelluläre Vernichtung und Absonderung verschiedener zytotoxischer Faktoren steigert;
- NAF oder neutrophiler Aktivierungsfaktor, welcher viele Funktionen des PMN, inschließlich Phagozytose, Sauerstoffradikalerzeugung, bakterielle Vernichtung, verstärkte Chemotaxie und verstärkte Zytokinerzeugung, steigert;
- MIF oder Makrophagen-Migrationsfaktor, welcher durch Einschränkung der Bewegung von Makrophagen diese in der Nachbarschaft der T-Zelle konzentriert;
- γ-interferon, welches von der aktivierten T-Zelle produziert wird und in der Lage ist, einen weiten Bereich von Wirkungen auf viele Zellen zu erzeugen, einschließlich Hemmung der Virusreplikation, Auslösung des Ausstoßes von Histokompatibilitätsmolekülen der Klasse II, die diesen Zellen erlauben, beim Binden und Darstellen von Antigenen, bei der Aktivierung von Makrophagen, der Hemmung des Zellwachstums, dem Auslösen der Differenzierung etlicher myeloischer Zell-Linien wirksam zu werden.
- Aktivierte Makrophagen und PMN's, die für eine verstärkte Immunreaktion als Teil der zellvermittelten adaptiven Immunität sorgen, zeichnen sich dadurch aus, daß sie eine gesteigerte Produktion reaktiver Sauerstoff-Zwischenstufen haben. Diese gesteigerte Produktion reaktiver Sauerstoff-Zwischenstufen, oder respiratorische Entladung, ist als "Primen" bekannt. Bestimmte Lymphokine, etwa γ-Interferon, lösen diese respiratorische Entladung reaktiver Sauerstoff-Zwischenstufen in Makrophagen und PMN's aus. Somit sorgen Lymphokine, wie γ-Interferon, die von den T-Zellen abgesondert werden, für eine Aktivierung dieser Makrophagen und PMN's, was zu einer verstärkten zellvermittelten Immunreaktion für.
- Die Immunreaktion kann für eine unmittelbare oder eine verzögerte Art des Ansprechens sorgen. Verzögerte Hypersensibilität ist eine Entzündungsreaktion, die in immunreaktiven Patienten innerhalb von 24-48 Stunden nach dem Angriff des Antigens auftritt und in erster Linie das Ergebnis einer zellvermittelten Immunreaktion ist. Im Gegensatz dazu ist die unmittelbare Hypersensibilität, etwa die bei anaphylaktischen oder Arthus- Reaktionen zu beobachtende, eine Entzündungsreaktion, die in immunreaktiven Patienten innerhalb von Minuten bis zu einigen Stunden nach dem Angriff des Antigens auftritt und in erster Linie das Ergebnis einer humoraler oder antikörpervermittelten Immunreaktion ist.
- Die Fähigkeit des Immunsystems, und im besonderen des zellvermittelten Immun- Systems, zwischen "eigenen" und "nicht-eigenen" Antigenen zu unterscheiden, ist entscheidend für das Funktionieren des Immunsystems als eine spezifische Abwehr gegen eindringende Mikroorganismen. "Nicht-eigene" Antigene sind jene Antigene auf Stoffen im Körper, die nachweisbar verschieden von den eigenen Bestandteilen des tierischen Lebewesens oder diesen fremd sind, und "eigene" Antigene sind jene Antigene, die nicht nachweisbar verschieden von den eigenen Bestandteilen des tierischen Lebewesens oder diesen fremd sind. Obwohl die Immunreaktion eine bedeutende Abwehr gegen fremde Substanzen, die Krankheiten verursachen konnen, ist, kann sie nicht zwischen nützlichen und schädlichen fremden Substanzen unterscheiden und zerstört beide.
- Es gibt bestimmte Situationen, etwa mit einem allogenen Transplantat oder bei der "Transplantat-gegen-Wirt"-Krankheit, wo es äußerst zweckdienlich wäre, die Immunreaktion zu unterdrücken, um die Abstoßung von nützlichem Fremdgewebe oder fremden Organen zu verhindern. Allogene Gewebe und Organe sind Gewebe und Organe von einem genetisch unterschiedlichen Angehörigen der gleichen Spezies. Die "Transplantat-gegen-Wirt"- Krankheit tritt auf, wenn das transplantierte Gewebe, zum Beispiel in einem Knochenmarktransplantat, allogene T-Zellen des Donors enthält, die eine Immunreaktion gegen das eigene Gewebe des Empfängers verrsachen. Wenngleich sowohl humorale als auch zellvermittelte Immunreaktionen eine Rolle bei der Abstoßung von allogenen Geweben und Organen spielen, ist der wichtigste beteiligte Mechanismus die zellvermittelte Immunreaktion. Die Unterdrückung der Immunreaktion, und insbesondere die Unterdrückung der zellvermittelten Immunreaktion, wäre daher nützlich, um eine derartige Abstoßung von Allotransplantatgeweben und -organen zu verhindern. Zum Beispiel wird Cyclosporin A gegenwärtig bei der Behandlung von Patienten, die allogene Transplantate erhalten, und bei der "Transplantatgegen-Wirt"-Krankheit als immunsuppressives Mittel verwendet.
- Es gibt Fälle, in denen das immunologische Ansprechen des Individuums mehr Schaden oder Unannehmlichkeiten verursacht als die eindringenden Mikroben oder fremden Stoffe, wie etwa bei allergischen Reaktionen. Die Unterdrückung der Immunreaktion wäre in diesen Fällen wünschenswert.
- Gelegentlich werden die immunologischen Mechanismen für einen Teil des eigenen Körpers des Individuums sensibilisiert, was eine Störung oder sogar Zerstörung dieses Teiles verursacht. Die Fähigkeit zur Unterscheidung zwischen "eigen" und "nicht-eigen" ist beeinträchtigt und der Körper beginnt, sich selbst zu zerstören. Dies kann zu einer Autoimmunkrankheit, etwa rheumatoider Arthritis, insulinabhängigem Diabetes mellitus (der die autoimmune Zerstörung der (3-Zellen der Langerhans'schen Inseln umfaßt, welche für die Abscheidung von Insulin verantwortlich sind), bestimmten hämolytischen Anämien, rheumatischem Fieber, Thyreoiditis, Colitis ulcerosa, Myestheniagravis, Glomerulonephritis, allergischer Enzephalomyelitis, fortschreitender Zerstörung von Nerven und Leber, die manchmal einer viralen Hepatitis folgt, multipler Sklerose und systenchem Lupus erythematodes, füren. Einige Formen von Autoimmunität entstehen als Folge eines Traumas in einem Bereich, der gewöhnlich keinen Lymphozyten exponiert ist, etwa Nervengewebe oder die Augenlinse. Wenn das Gewebe in diesen Bereichen mit Lymphozyten in Berührung kommt, können deren Oberflächenproteine als Antigene wirken und die Erzeugung von Antikörpern und zelluläre Immunreaktionen auslösen, die dann beginnen, jenes Gewebe zu zerstören. Andere Autoimmunkrankheiten entwickeln sich, nachdem das Individuum Antigenen ausgesetzt war, die dem eigenen Gewebe des Individuums antigen ähnlich sind, d.h. mit diesem eine Kreuzreaktion eingehen. Ein Beispiel für diesen Krankheitstyp ist das rheumatische Fieber, bei dem das Antigen des Streptokokkenbakteriums, welches rheumatisches Fieber verusacht, kreuzreaktiv mit Teilen des menschlichen Herzes ist. Die Antikörper können nicht zwischen den bakteriellen Antigenen und den Antigenen des Herzmuskels unterscheiden und Zellen mit dem einen oder anderen dieser Antigene können zerstört werden. Die Unterdrückung des Immunsystems wäre bei diesen Autoimmunkrankheiten hilfreich zur Minimierung oder Beseitigung der Auswirkungen der Krankheit. Bestimmte dieser Autoimmunkrankheiten, zum Beispiel insulinabhängiger Diabetes mellitus, multiple Sklerose und rheumatoide Arthritis, zeichnen sich dadurch aus, daß sie das Ergebnis einer zellvermittelten Autoimmunreaktion sind und sie scheinen durch die Wirkung von T- Zellen verursacht zu sein [siehe Sinha et al., Science 248 (1990), 1380). Andere, etwa Myestheniagravis und systemischer Lupus erythematodes, sind dadurch gekennzeichnet, daß sie das Ergebnis einer humoralen Autoimmunreaktion sind [Id.]
- Die Unterdrückung der Immunreaktion wäre daher nützlich bei der Behandlung von Patienten, die an Autoimmunkrankheiten leiden. Spezieller wäre daher die Unterdrückung der zellvermittelten Immunreaktion nützlich bei der Behandlung von Patienten, die an Autoimmunkrankheiten, verursacht durch die Wirkung von T-Zellen, leiden, etwa an insulinabhängigem Diabetes mellitus, multipler Sklerose und rheumatoider Arthritis. Die Unterdrückung der humoralen Immunreaktion wäre nützlich bei der Behandlung von Patienten, die an von T-Zellen unabhängigen Autoimmunkrankheiten, wie Myestheniagravis und systemischem Lupus erythematodes, leiden.
- EP-A-0 475 411 (MARION MERELL DOW INC.), mit dem gleichen Prioritätsdatum und Einreichungsdatum wie die vorliegende Patentanmeldung, offenbart ähnliche Verbindungen wie die der Formel (1) der vorliegenden Erfindung, die ebenfalls nützlich zum Bewirken von Immunsuppression sind.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel (1)
- in der
- der Hydroxysubstituent am Cyclopentenylring in der CIS-Konfiguration relativ zum bicyclischen Subsütuenten vorliegt,
- Y&sub3;, Y&sub7;, Y&sub8; und Y&sub9; jeweils unabhängig voneinander für ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe stehen,
- Q eine NH&sub2;-Gruppe, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom ist, und
- Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine NH&sub2;-Gruppe ist;
- oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels, das zum Bewirken von Immunsuppression nützlich ist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Unterdruckung der adaptiven Immunität nützlich ist.
- Der Begriff "Halogenatom", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einwertige Jod-, Brom-, Chlor- oder Fluoratome, der Begriff "Stickstoffatom" bezieht sich auf ein dreiwertiges Stickstoffatom und der Begriff "CH-Gruppe" bezieht sich auf eine Methylidin- Gruppe.
- Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (1), bei denen die Toxizität der Verbindung im Vergleich zum Nicht-Salz nicht erhöht ist. Repräsentative Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze, die durch Behandeln der Verbindungen der Formel (1) mit den entsprechenden Säuren hergestellt werden, sind: Salze der Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, α-Ketoglutar-, Glutamin-, Asparagin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Ethylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- und Sulfanlisäuren. Das Hydrochlorid wird als das pharmazeutisch verträgliche Salz der Verbindungen der Formel (1) bevorzugt.
- Es gilt als vereinbart, daß der Hydroxylsubstituent am Cyclopentenylring der Verbindungen der Formel (1) eine CIS-Konfiguration relativ zum bicyclischen Substituenten haben soll. Es gilt weiterhin als vereinbart, daß diese Verbindungen der Formel (1) in einer Vielzahl von stereoisomeren Konfigurationen vorliegen können. Selbstverständlich schließen die Verbindungen der Formel (1) sowohl die einzelnen Stereoisomere als auch die racemischen Gemische derselben ein.
- Ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), in denen Y&sub9; für ein Stickstoffatom steht, ist in Schema A dargelegt. Schema A Schritt B = Blockierungsgruppe; L = Abgangsgruppe
- In Schritt a wird die reaktive 4-Hydroxy-Einheit von (1R,4S)-cis-1-Acetoxy-2- cyclopenten-4-ol (2) mit einer Hydroxy-Schutzgruppe (13) blockiert, um das entsprechende 4- hydroxy-blockierte (1R,4S)-cis-1-Acetoxy-2-cyclopenten-4-ol (3) zu erzeugen. Die spezielle verwendete Hydroxy-Schutzgruppe kann eine von vielen gebräuchlichen Hydroxy- Schutzgruppen sein, die auf dem Fachgebiet bekannt und anerkannt sind. Die Auswahl und Verwendung spezieller Blockierungsgruppen ist dem Durchschnittsfachmann bekannt. Im allgemeinen sollten Blockierungsgruppen ausgewählt werden, die die Hydroxygruppe während nachfolgender Syntheseschritte angemessen schützen und die unter Bedingungen, welche nicht zu einer Zersetzung des gewünschten Produktes füren, leicht entfernbar sind.
- Repräsentative Beispiele geeigneter Hydroxy-Schutzgruppen sind die Tetrahydropyranyl-, Methoxymethyl-, t-Butyldimethylsilyl-, Methoxyethoxymethyl-, Acetoxygruppen und dergleichen. Die bevorzugte Blockierungsgruppe für die 4-Hydroxy-Einheit von (2) ist eme 2-Tetrahydropyranylgruppe. Wenn es erwünscht ist, die 4-Hydroxygruppe von (2) mit einer 2-Tetrahydropyranylgruppe zu blockieren, kann (2) mit 3,4-Dihydro-2H-pyran in Gegenwart von Trifluoressigsäure zum entsprechenden (1R,4S)-cis-1-Acetoxy-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-cyclopenten umgesetzt werden.
- In Schritt b wird die 1-Acetoxygruppe des 4-hydroxy-blockierten (1R,4S)-cis-1- Acetoxy-2-cyclopenten-4-ol (3) hydrolysiert und die resultierende 1-Hydroxyverbindung wird mit einer geeigneten Abgangsgruppe (L) detivatisiert, um das entsprechende 2-Cyclopenten- Derivat (4) zu erzeugen. Die 1-Acetoxygruppe von (3) wird zuerst mit einer Base, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Ammoniumhydroxid, in Methanol oder Ethanol hydrolysiert. Die 1-Hydroxygruppe des so erzeugten hydrolysierten Derivates wird dann mit einer Abgangsgruppe (L) derivatisiert. Die spezielle verwendete Abgangsgruppe kann eine von vielen gebräuchlichen Abgangsgruppen sein, die auf dem Fachgebiet bekannt und anerkannt sind. Die Auswahl und Verwendung spezieller Abgangsgruppen ist dem Durchschnittsfachmann bekannt. Im allgemeinen sollte eine Abgangsgruppe ausgewählt werden, welche die Verdrängung der Abgangsgruppe durch ein geeignetes Nukleosidbasen-Detivat zu einem Produkt mit Erhalt der Konguration hinreichend erleichtert. Reprasentative Beispiele geeigneter Abgangsgruppen sind die Triflat-, Brosyl-, Tosyl-, Methansulfonylgruppe und dergleichen. Die bevorzugte Abgangsgruppe für Schritt b ist eine Methansulfonylgruppe.
- Wenn es zum Beispiel erwünscht ist, das 4-hydroxy-blockierte (1R,4S)-cis-1- Acetoxy-2-cyclopenten4-ol (3) in das entsprechende 4-hydroxy-blockierte (1R,4S)-cis-1- Methansulfonyloxy-2-cyclopenten-4-ol umzuwandeln, kann (3) mit KOH in Ethanol hydrolysiert werden und der resultierende freie Alkohol kann dann isoliert und durch Behandeln mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in das entsprechende 4- hydroxy-blockierte (1R,4S)-cis-1-Methansulfonyloxy-2-cyclopenten-4-ol umgewandelt werden.
- In Schritt c wird das 2-Cyclopenten-Derivat (4), das eine Abgangsgruppe in der 1- Stellung und eine blockierte Hydroxygruppe in der 4-Stellung trägt, einer Verdrängungsreaktion mit der gewünschten Nukleosidbase (in der Y&sub9; für ein Stickstoffatom steht) unterzogen, wobei das entsprechende 3-hydroxyl-blockierte carbocyclische Nukleosidanloge (5) unter Konfigurationserhalt anfällt. Wenn es zum Beispiel erwünscht ist, ein 4-hydroxyblockiertes (1R,4S)-cis-1-Methansulfonyloxy-2-cyclopenten-4-ol in das entsprechende 3- hydroxy-blockierte (1R,3S)-cis-1-(9-Adenyl)-4-cyclopenten-3-ol umzuwandeln, kann das Methansulfonyloxy-Derivat mit Adenin in Gegenwart von Natriumhydrid behandelt werden.
- In Schritt d wird das 3-hydroxy-blockierte carbocyclische Nukleosidanaloge (5) nach Standardverfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt und anerkannt sind, entblockiert, um das entsprechende carbocyclische Nukleosidanaloge (1a) zu erhalten. Wenn zum Beispiel die 3- Hydroxygruppe mit einer 2-Tetrahydropyranylgruppe blockiert ist, kann die Blockierungsgruppe der 3-Hydroxygruppe durch Behandeln mit Säure, etwa Chlorwasserstoffsäure, entfernt werden.
- Alternativ können Verbindungen der Formel (1), in denen Y&sub9; für ein Stickstoffatom steht, gemäß der nachstehenden gekürzten Version von Schema A hergestellt werden: Die reaktive 4-Hydroxy-Einheit von (1S,4R)-cis-1-Acetoxy-2-cyclopenten-4-ol kann mit einer geeigrieten Abgangsgruppe L derivatisiert werden, wie für Schrift b von Schema A beschrieben. Die am stärksten bevorzugte Abgangsgruppe für dieses Alternativschema ist eine Mesylatgruppe. Das so erzeugte 2-Cyclopenten-Derivat, das eine Acetoxygruppe in der 1- Stellung und eine Abgangsgruppe, etwa eine Mesylatgruppe, in der 4-Stellung trägt, wird dann einer Verdrängungsreaktion mit der gewünschten Nukleosidbase (in der Y&sub9; für ein Stickstoffatom steht) unterzogen, wobei das entsprechende 3-hydroxy-blockierte carbocyclische Nukleosidanaloge (5) erhalten wird, wie für Schritt c von Schema A beschrieben. Die Verbindungen der Formel (1), in denen Y&sub9; für ein Stickstoffatom steht, werden dann gemäß Schrift d von Schema A hergestellt.
- Das nachstehende Beispiel zeigt eine typische Synthese, wie sie durch Schema A beschrieben ist. Dieses Beispiel ist als veranschaulichend für die Erfindung zu verstehen. Die nachstehenden Begriffe, wie sie hier verwendet werden, haben die angegebenen Bedeutungen: "g" bedeutet Gramm; "mmol" bedeutet Millimole; "ml" bedeutet Milliliter; "DMF" bedeutet Dimethylformamid; "ºC" bedeutet Grad Celsius; "mg" bedeutet Milligramm; "N" bedeutet Normalität einer Lösung; 1 bar bedeutet 10&sup5; Pa.
- Gib zu einer Lösung von (1R,4S)-cis-1-Acetoxy-2-cyclopenten-4-ol (1 g, 7,0 mmol) in 20 ml Dichlormethan unter Rühren 3,4-Dihydro-2H-pyran (0,6 g, 7,1 mmol) und 5 Tropfen Trifluoressigsäure. Rühre das Gemisch 24 Stunden. Verdünne das Gemisch mit 50 ml Dichlormethan und extrahiere mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung. Trockne die organische Schicht über Natriumsulfat. Entferne das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei die Titelverbindung (1,58 g) anfällt.
- Löse (1R,4S)-cis-1-Acetoxy-4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-cyclopenten (3,0 g, 13 mmol) in 50 ml absolutem Ethanol. Setze dieser Lösung Kaliumhydroxid (0,8 g, 14 mmol) zu und überlasse das Gemisch 3 Stunden dem Rühren. Enge das Gemisch ein, bringe es auf eine Silicagelsäule (10 g) auf und eluiere mit Ethylacetat/Hexan (1:1). Entferne das Lösungsmittel, um (1R,4S)-cis-4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-cyclopenten-1-ol als farbloses Öl (2,38 g) zu erhalten.
- Löse (1R,4S)-cis-4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-cyclopenten-1-ol (1,2 g, 6,6 mmol) in 25 ml Dichlormethan und gib zu dieser Lösung Methansulfonylchlorid (1,13g, 9,9 mmol) und Triethylamin (0,93 & 9,2 mmol). Rühre das Reaktionsgemisch 45 Minuten, dann extrahiere das Reaktionsgemisch mit Wasser und Kochsalzlösung und trockne dann die organische Schicht über Natriumsulfat. Enge die Lösung ein, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl (1,62 & 94 % Ausbeute) anfällt.
- Gib Natriumhydrid (80%-ig, 0,57 & 19,8 mmol) unter Rühren zu einer Suspension von Adenin (2,67 & 19,8 mmol) in 100 ml DMF bei 60ºC. Nach 3-stündigem Rühren bei 60ºC füge (1R,4S)-cis-1-Methansulfonyloxy-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-2- cyclopenten (1,62 & 6,2 mmol) zu und setze das Rühren bei 60ºC für 1 Stunde fort. Kühle das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur und rühre über Nacht. Am nächsten Tag erhitze das Reaktionsgemisch 6 Stunden auf 60ºC und überlasse es dann über Nacht der Abkühlung auf Raumtemperatur. Entferne das DMF unter vermindertem Druck und nimm den Rückstand in gerürtem Dichlormethan und Wasser auf. Entferne die organische Schicht, extrahiere sie mit Kochsalzlösung und trockne sie dann über Natriumsulfat. Entferne das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und löse den Rückstand in Dichlormethan. Bringe die Lösung auf eine Silicagelsäule (10 g) auf und extahiere mit Dichlormethan/Ethanol (19:1), wobei die Titelvelbindung anfällt (500 mg, 26,7 % Ausbeute).
- Löse (1R,3S)-cis-1-(9-Adenyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-cyclopenten (0,5 g, 1,7 mmol) in 50 ml destilliertem Wasser und 1,5 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure. Rühre das Gemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur und enge es dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Nimm den Rückstand in Ethanol auf, mit ausreichend Ammoniumhydroxid zum Bewirken der Auflösung, und setze dann ein gleiches Volumen Dichlormethan zu (Ammoniumchlorid fällt aus). Bringe das Gemisch auf eine Silicagelsäule (50 g, 70-230 Mesh) auf, extrahiere mit Dichlormethan/Methanol (4:1), wobei die Titelverbindung in Fraktionen von 40 ml zurückgewonnen wird. Vereinige die Fraktionen, die reine Substanz enthalten, und enge sie bis zur Trockne ein. Löse den Rückstand in Ethanol und gib genügend 6 N HCl zu, um den pH-Wert auf 1 einzustellen. Enge die Lösung zur Trockne ein, wobei die Titelverbindung anfällt (230 mg, 62 % Ausbeute).
- [α]363 = +372º (Methanol, 0,36 mg/ml).
- H¹-NMR (DMSO/TMS) δ = 8,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 6,3 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 5,6 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 3,1 (q,1H), 1,85 (dt, 1H).
- Die nachstehenden Verbindungen können mit Verfahren, die zu den vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen analog sind, unter Verwendung von leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden:
- (1R,3S)-cis-1-[9-(3-Deazaadenyl)]-3-hydroxy-4-cyclopenten-Hydrochlorid
- (1R,3S)-cis-1-[9-(7-Deazaadenyl)]-3-hydroxy-4-cyclopenten-Hydrochlorid
- (1R,3S)-cis-1-[9-Purinyl]-3-hydroxy-4-cyclopenten-Hydrochlorid
- (1R,3S)-cis-1-[9-(8-Azaadenyl)]-3-hydroxy-4-cyclopenten-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 200ºC (Zers.)
- (1R,3S)-cis-1-[9-(2-Aminopurinyl)]-3-hydroxy-4-cyclopenten-Hydrochlorid
- (1R,3S)-cis-1-[9-(2,6-Diaminopurinyl)]-3-hydroxy-4-cyclopenten-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 160ºC (Zers., lyophilisiert)
- (1R,3S)-cis-1-[9-(2-Amino-6-chlorpurinyl)]-3-hydroxy-4-cyclopenten-Hydrochlorid
- Die Ausgangsmaterialien für das vorstehend beschriebene Syntheseschema, einschließlich (1R,4S)-cis-1-Acetoxy-2-cyclopenten-4-ol, Adenin, 7-Deazaadenin, Purin, 8- Azaadenin, 2-Aminopurin, 2,6-Diaminopurin und 2-Amino-6-chlorpurin, sind leicht erhältlich oder können nach gebrauchlichen Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt und anerkannt sind, hergestellt werden.
- Ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), in denen Y&sub8; und Y&sub9; jeweils für eine CH-Gruppe steht, ist in Schema B dargelegt. Schema B Schritt
- In Schritt a wird das 2-Cyclopenten-Derivat (4) mit dem Natriumanion von Methylmethylsulfinylmethyl-sulfid zu dem entsprechenden 1-substituierten Derivat (7) umgesetzt.
- In Schritt b wird das Natriumanion von (7) mit dem geeigneten Pyrimidin- oder Pyridin-Derivat, etwa 5-Amin-4,6-dichlorpyrimidin, umgesetzt, mit anschließender Hydrolyse zum entsprechenden Keton-Derivat (8).
- In Schritt c wird das Keton-Derivat (8) durch Umsetzung von (8) mit dem geeigneten Wittig-Reagenz, etwa φ&sub3;P--CH&sub2;OCH&sub3; [Methoxymethyl-triphenylphosphylidinchlorid], in Gegenwart von n-Butyllithium zum entsprechenden Enolether (9) umgewandelt.
- In Schritt d wird das Enolat (9) in Gegenwart von Säure, etwa HCl, zum 6- substituierten Nukleosidanalogen (1b) cyclisiert.
- In Schritt e wird die Blockierungsgruppe der 3-Hydroxygruppe nach Standardverfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt und anerkannt sind, entfernt, um das Nukleosidanaloge (1) zu erhalten. Wenn das 6-substituierte Nukleosidanaloge (1b) ein Chloratom in der 6-Stellung trägt, kann das 6-Chlor-Derivat nach Standardverfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt und anerkannt sind, in das 6-Amino- oder 6-Hydrogen-Derivat umgewandelt werden.
- Das nachstehende Beispiel zeigt eine typische Synthese, wie sie durch Schema B beschrieben ist. Dieses Beispiel ist als veranschaulichend für die Erfindung zu verstehen.
- Gib zu einer Lösung von Methyl-methylsulfinylmethylsulfid (1,2 Äquivalente) in THF bei 0ºC unter Rühren n-Butyllithium (1,2 Äquivalente) und lasse 15 Minuten rühren. Setze über eine Zeitspanne von 15 Minuten tropfenweise eine Lösung von (1R,4S)-cis-1- Methansulfonyloxy-4-t-butyldimethylsilyloxy-2-cyclopenten (1 Äquivalent) in THF zu und rühre einige Stunden bei 0ºC bis 25ºC. Verdünne das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiere mit Ethylacetat oder Methylenchlorid. Wasche die organische Schicht mit Wasser und Kochsalzlösung und trockne über Natriumsulfat. Enge die Lösung zur Trockne ein, wobei die Titelverbindung als Rohprodukt anfällt.
- Gib zu einer Lösung von (1R,4S)-cis-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-[methyl(1- methylsulfinyl-1-methylsulfid)]-2-cyclopenten (1 Äquivalent) in THF bei 0ºC unter Rühren n-Butyllithium und setze das Rühren 15 Minuten lang fort. Setze über eine Zeitspanne von 15 Minuten tropfenweise eine Lösung von 5-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (1,1 Äquivanlente) in THF zu und rühre das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur. Verdünne das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiere mit Ethylacetat oder Methylenchlorid. Wasche die organische Schicht mit Wasser und Kochsalzlösung und trockne sie über Natriumsulfat. Enge die Lösung bis zur Trockne ein, wobei die Titelverbindnng als Rohprodukt anfällt. Reinige die Titelverbindung unter Verwendung einer Silicagelsäule, wobei mit Ethylacetat/Hexan eluiert wird.
- Gib zu einer Suspension von Methoxymethyl-triphenylphosphylidinchlorid (1,2 Äquivalente) in THF bei 0ºC unter Rühren n-Butyllithium (1,2 Äquivalente), gefolgt von 1- stündigem Rühren. Setze über eine Zeitspanne von 15 Minuten (1R,4S)-cis-4-t- Butyldiethylsilyloxy-1-(carbonyl(4-[5-amino-6-chlorpyrimidin])]-2-cyclopenten (1 Äquivalent) in THF zu und rühre bei 0ºC über Nacht. Enge das Reaktionsgemisch bis zur Trockne ein und löse den Rückstand in Diethylether. Kühle 1 Stunde auf 0ºC und entferne den Niederschlag (Lithiumchlorid und Triphenylphosphinoxid) durch Filtration. Enge das Filtrat ein, wobei die Titelverbindung anfällt. Die Titelverbindung wird unter Verwendung einer Silicagelsäule und Elution mit Ethylacetat/Hexan gereinigt.
- Löse (1R,4S)-cis-3-t-Butyldimethylsilyloxy-1-[ethylen-1-(4-[5-amino-6-chlorpyrimidin])-2-methoxy]-2-cyclopenten in wässerigem Methanol und einer ausreichenden Menge 6 N HCl und rühre 4 Stunden bei Raumtemperatur. Neutralisiere das Produkt mit Ammoniumhydroxid und enge das Reaktionsgemisch bis zur Trockne ein, wobei die Titelverbindung anfällt. Das Produkt wird unter Verwendung einer Silicagelsäule und Elution mit Methylenchlorid/Ethanol gereinigt.
- Schließe (1R,3S)-cis-3-t-Butyldimethylsilyloxy-1-(9-(6-chlor-9-deazapurinyl)]-4- cyclopenten in einem dichten Behälter mit Methanol und wasserfreiem Ammoniak 24 Stunden ein, falls erforderlich unter Anwendung von Hitze. Entferne das Lösungsmittel und bringe das Produkt auf eine Dowex 50W -Säule auf und eluiere mit verdünntem Ammoniumhydroxid. Enge das Eluat bis zur Trockne ein, nimm mit Wasser auf, mache mit 6 N HCl sauer und rühre 4 Stunden. Enge die Lösung bis zur Trockne ein, wobei die Titelverbindung anfällt.
- Ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), in denen Y&sub9; eine CH-Gruppe und Y&sub8; ein Stickstoffatom ist, ist in Schema C dargelegt. Schema C Schritt
- In Schritt a wird das Keton-Derivat (8), das wie in Schema B beschrieben hergestellt wurde, in das entsprechende Oxim-Derivat umgewandelt und dann zum entsprechenden 8-Aza-9-deaza-6-substituierten Nukleosid-Derivat (11) cyclisiert, indem das Oxim mit Diethylazodicarboxylat (DEAD) und Triphenylphosphin umgesetzt wird.
- In Schritt b wird die 3-Hydroxy-Blockierungsgruppe von (11) nach Standardverfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt und anerkannt sind, entfernt, wobei das Nukleosidanaloge (1c) erhalten wird. Wenn das Nukleosidanaloge (1c) ein Chloratom in der 6-Stellung trägt, kann das 6-Chlor-Derivat nach Standardverfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt und anerkannt sind, in das 6-Amino- oder 6-Hydrogen-Derivat umgewandelt werden.
- Gib zu einer Lösung von (1R,4S)-cis-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-(carbonyl(4-(5- amino-6-chlorpyrimidin])]-2-cyclopenten (1 Äquivalent) und Hydroxylaminhydrochlorid (1,2 Äquivalente) in trockenem Methanol eine Lösung von Natriumhydroxid (1,2 Äquivalente). Setze nach 2 Stunden Wasser zu und sammle den dabei erzcugten Feststoff (Oxim- Zwischenstufe) und trockne ihn. Löse die Oxim-Zwischenverbindung (1 Äquivalent) in Methylenchlorid, gefolgt von der Zugabe von DEAD (1,2 Äquivalente) und Triphenylphosphin (1,1 Äquivalente). Laß das Gemisch 2 Stunden reagieren um die Titelverbindung zu erhalten. Extrahiere das Reaktionsgemisch mit Wasser und dann mit Kochsalzösung. Trockne die organische Schicht über Nätriumsulfat, enge bis zur Trockne ein und setze Diethylether zu, um das Triphenylphosphinoxid auszufällen. Entferne den Niederschlag durch Filtration und reinige das Produkt auf einer Silicagelsäule unter Elution mit Ethylacetat/Hexan.
- Schließe (1R,3S)-cis-3-t-Butyldiethylsilyloxy-1-[9-(8-aza-6-chlor-9-deazapurinyl)]-4-cyclopenten in einem dichten Behälter mit Methanol und wasserseiem Ammoniak 24 Stunden ein, falls erforderlich unter Anwendung von Hitze. Entferne das Lösungsmittel und bringe das Produkt auf eine Dowex 50W -Säule auf und eluiere mit verdünntem Ammoniumhydroxid. Enge das Eluat bis zur Trockne ein, mmm mit Wasser auf, mache mit 6 N HCl sauer und rühre 4 Stunden. Enge die Lösung bis zur Trockne ein, wobei die Titelverbindung anfällt.
- Wenn es erwünscht ist, das entsprechende (1S,3R)-Enantiomere der Verbindungen der Formel (1) zu synthetisieren, können im allgemeinen Verfahren befolgt werden, die den vorstehend beschriebenen ähnlich sind, mit der Ausnahme, daß anstelle der Blockierung der 4-Hydroxylgruppe an der Zwischenverbindung (2) (so daß nach der Hydrolyse der Acetoxygruppe eine Abgangsgruppe an der 1-Stellung gebunden werden kann) eine geeignete Abgangsgruppe an die 4-Stellung gebunden wird, unter Belassen der 1-Acetoxygruppe oder anderer geeigneter Blockierungsgruppen in der 1-Stellung.
- Zum Beispiel ist ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung der entsprechenden (1S,3R)-Enantiomeren der Verbindungen der Formel (1), in denen Y&sub9; für ein Stickstoffatom steht, in Schema D dargelegt. Schema D Schritt L = Abgangsgruppe
- In Schritt a wird die 4-Hydroxy-Einheit von (1R,4S)-cis-1-Acetoxy-2- cyclopenten-4-ol (2) mit einer geeigneten Abgangsgruppe (L) nach Verfahren, wie sie in Schema A beschrieben sind, derivatisiert, um das entsprechende 2-Cyclopenten-Derivat (4a) zu erzeugen. Repräsentative Beispiele geeigneter Abgangsgruppen sind die Triflat-, Brosyl-, Tosyl-, Methansulfonylgruppen und dergleichen. Die hevorzgte Abgangsgruppe ist eine Methansulfonylgruppe.
- In Schritt b wird das 2-Cyclopenten-Derivat (4a), das eine Abgangsgruppe in der 4- Stellung und eine Acetoxygruppe in der 1-Stellung trägt, einer Verdrängungsreaktion mit der gewünschten Nukleosidbase (in der Y&sub9; für ein Stickstoffatom steht) unterworfen, wobei das entsprechende 1-acetoxy-carbocyclische Nucleosidanaloge (5a) unter Konfigurationserhalt anfällt. Diese Reaktion kann wie für die Verdrängungsreaktion in Schema A beschrieben durchgeführt werden.
- In Schritt c wird die 1-Acetoxygruppe des 1-aetoxy-carbocyclischen Nukleosidanalogen (5a) nach Standardverfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt und anerkannt sind, entfernt, wobei das entsprechende carbocyclische Nukleosidanaloge (1d) erhalten wird. Zum Beispiel kann die 1-Acetoxygruppe durch Behandeln mit einer Base, etwa Kailiumcarbonat, entfernt werden.
- Das nachstehende Beispiel zeigt eine typische Synthese, wie sie durch Schema D beschrieben ist. Dieses Beispiel ist als veranschaulichend für die Erfindung zu verstehen.
- Löse (1R,4S)-cis-1-Acetoxy-2-cyclopenten-4-ol (1,42 g, 10,0 mmol) in 40 ml Dichlormethan. Dieser Lösung setze Methansulfonylchlorid (3,72 g, 30,0 mmol) und Triethylamin (3,63 g, 30,0 mmol) zu und lasse 4,5 Stunden rühren. Extrahiere das Gemisch nacheinander mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung. Trockne die organische Schicht über Natriumsulfat. Enge die Lösung ein, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl (2,09 g, 95 % Ausbeute) anfällt, welches unmittelbar in der nächsten Umsetzung verwendet wird.
- Gib unter Rühren bei 60ºC zu einer Suspension von Adenin (4,1 g, 30,0 mmol) in 50 ml Dimethylformamid Natriumhydrid (60 %, 1,0 g, 30,0 mmol). Nachdem die Lösung 3 Stunden bei 60ºC gerührt wurde, setze (1S,4R)-cis-1-Methansulfonyloxy-4-acetoxy-2- cyclopenten (2,09 g, 9,5 mmol) zu und rühre bei 60ºC 16 Stunden weiter. Entferne das Dimethylformamid unter vermindertem Druck und nimm den Rückstand unter Rühren in Dichlormethan und Wasser auf. Entferne die organische Schicht, extrahiere mit Kochsalzlösung und trockne die organische Schicht über Natriumsulfat. Entferne das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und löse den Rückstand in Dichlormethan. Bringe die Lösung auf eine Silicagelsäule (40 g) auf und eluiere mit Chloroform/Methanol (9:1), wobei die Titelverbindung (1,07 g, 33 % Ausbeute) erhalten wird.
- Löse (1S,3R)-cis-1-(9-Adenyl)-3-acetoxy-4-cyclopenten (0,5 g, 1,7 mmol) in 25 ml Methanol, gib dann 3 ml Wasser und danach 600 mg K&sub2;CO&sub3; zu. Rühre das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und enge dann das Gemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Nimm den Feststoff in Ethanol auf, um K&sub2;CO&sub3; abzuscheiden, und filtriere das Gemisch. Setze eine gleiche Menge Dichlormethan zu. Bringe das Gemisch auf eine Silicagelsäule (50 g, 70-230 Mesh) auf und eluiere mit Dichlormethan/Methanol (4:1).
- Sainnile Fraktionen (40 ml) und enge die Fraktionen, die reine Substanz enthalten, bis zur Trockne ein. Löse den Feststoff in Ethanol wieder auf und setze ausreichend 6 N HCl zu, um den pH-Wert auf 1 einzustellen. Enge die Lösung bis zur Trockne ein, wobei die Titelverbindung (298 mg, 62 % Ausbeute) erhalten wird.
- [α]&sub3;&sub6;&sub5; = -371º (MeOH, 0,76 mg/ml).
- H¹-NMR (DMSO/TMS) δ = 8,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 6,3 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 5,6 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 3,1 (q, 1H), 1,85 (dt, 1H).
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) zur Herstellung eines Arzneimittels, das zum Bewirken von Immunsupression, und spezieller zur Unterdrückung der adaptiven Immunität, nützlich ist.
- Der Begriff "Patient", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf ein warmblütiges tierisches Lebewesen, etwa einen Säuger, der an einer Krankheit, etwa einer Autoimmunkrankheit oder der "Transplantat-gegen-Wirt"-Krankheit, leidet oder dem die Abstoßung eines transplantierten allogenen Gewebes oder Organs droht. Es versteht sich von selbst, daß Menschen, Mäuse und Ratten im Rahmen des Begriffes "Patient" eingeschlossen sind.
- Die Verabreichung eines Arzeimittels, das eine Verbindung der Formel (1) enthält, an einen Patienten führt zu einer immununterdrückenden Wirkung in dem Patienten. Spezieller führt die Verabreichung eines Arzneimittels, das eine Verbindung der Formel (1) enthält, an einen Patienten zu einer Unterdrückung der adaptiven Immunität in dem Patienten. Mit anderen Worten wird durch die Behandlung des Patienten mit einem Arzneimittel, das eine Verbindung der Formel (1) enthält, die adaptive Immunreaktion des Patienten gegenüber derjenigen, die bei Fehlen der Behandlung vorliegt, gehemmt oder unterdrückt.
- Ein Patient bedarf einer Behandlung mit einem immunsuppressiven Mittel, etwa einem Arzneimittel, das eine Verbindung der Formel (1) enthält, wenn der Patient an einer Autoimmunkrankheit oder der "Transplantat-gegen-Wirt"-Krankheit leidet oder um die Abstoßung von transplantierten allogenen Geweben oder Organen zu verhindern. Der Begriff "Autoimmunkrankheit" bezieht sich auf jene Krankheitsstadien und Zustände, in denen die Immunreaktion des Patienten gegen die eigenen Bestandteile des Patienten gerichtet ist, was zu einem unerwünschten und oft schrecklich schwächenden Zustand führt.
- Patienten, die an Autoimmunkrankheiten, wie rheumatoider Arthritis, insulinabhängigem Diabetes mellitus, bestimmten hämolytischen Anämien, rheumatischem Fieber, Thyreoiditis, Colitis ulcerosa, Myestheniagravis, Glomerulonephritis, allergischer Enzephalomyelitis, gelegentlich auf wie Hepatitis folgender fortschreitender Nerven- und Leber- Zerstörung, multipler Sklerose und systemischem Lupus erythematodes, leiden, benötigen eine Behandlung mit einem immunsuppressiven Mittel, etwa einer Verbindung der Formel (1). Rheumatoide Arthritis, insulinabhängiger Diabetes mellitus und multiple Sklerose zeichnen sich dadurch aus, daß sie das Ergebnis einer zellvermittelten Autoimmunreaktion sind und die scheinen verursacht durch die Wirkung von 1-Zellen. Myestheniagravis und systemischer Lupus erythematodes zeichnen sich dadurch aus, daß sie das Ergebnis einer humoralen Autoimmunreaktion sind. Demnasch ist die Verabreichung eines Arzneimittels, das eine Verbindung der Formel (1) umfaßt, besonders wirksam zur Verhinderung eines weiteren Verfalls oder weiterer Verschlechterung des Zustandes eines Patienten, der an diesen Krankheiten leidet. Die Verabreichung eines Arzneimittels, das eine Verbindung der Formel (1) umfaßt, an einen Patienten in einem frühen Stadium einer Autoimmunkrankheit, etwa rheumatoider Arthritis, insulinabhängigem Diabetes mellitus, multipler Sklerose, Myestheniagravis oder systemischem Lupus erythematodes, wäre besonders wirkaam im Verhindern einer weiteren Verschlechterung des Krankheitsstadiums hin zu einem ernsteren Zustand. Zum Beispiel ist der insulinabhängige Diabetes mellitus (DDM) eine Autoimmunkrankheit, von der angenommen wird, daß sie von der Autoimmunreaktion herrt, welche gegen die insulinabscheidenden β-Zellen der Lengerhans'schen Inseln gerichtet ist. Die Verabreichung eines Arzneimittels, das eine Verbindung der Formel (1) umfaßt, an einen Patienten, der an einem Frühstadium von IDDM vor der vollständigen Zerstörung der β-Zellen der Langeds'schen Inseln leidet, wäre besonders mitdich zum Verhindern eines weiteren Fortschreitens der Krankheit, da sie eine weitere Zerstörung verbliebener insulinabscheidender β-Zellen verhindern oder hemmen würde. Es ist selbstverständlich, daß die Verabreichung eines Arzneimittels, das eine Verbindung der Formel (1) umfaßt, an einen Patienten, der an einem Frühstadium anderer Autoimmunkrankheiten leidet, ebenfalls besonders nützlich zum Verhindern oder Hemmen eines weiteren natürlichen Fortschreitens des Krankheitszustandes hin zu schwerren Stadien ist.
- Patienten, die ein allogenes Gewebe- oder Organtransplantat, etwa eine Niere, eine Leber, ein Herz, Haut oder Knochenmark allogenen Ursprungs, erhalten haben oder erhalten sollen, sind ebenfalls Patienten, die eine prophylaktische Behandlung mit einem immunsuppressiven Mittel, wie einer Verbindung der Formel (1), benötigen. Ein immunsuppressives Mittel verhindert, daß die adaptive Immunreaktion des Empfängers das allogene Gewebe oder Organ des Spenders abstößt. Patienten, die an der "Transplantat-gegen-Wirt"-Krankheit leiden, sind gleichfalls Patienten, die eine Behandlung mit einem immunsuppressiven Mittel, wie einer Verbindung der Formel (1), benötigen. Ein immunsupressives Mittel verhindert, daß die adaptive Immunreaktion des transplantierten Gewebes oder Organs das allogene Gewebe oder Organ des Empfängers abstößt.
- Basierend auf Standardtests und -verfahren aus Klinik und Labor kann ein betreuender Diagnostiker als Fachmann leicht jene Patienten identifizieren, die einer Behandlung mit einem immunsuppressiven Mittel, wie einer Verbindung der Formel (1), bedürfen.
- Eine wirksame immunsuppressive Menge einer Verbindung der Formel (1) ist jene Menge, die bei Verabreichung als Einzel- oder Mehrfachdosis an einen Patienten wirkt, indem sie für eine immununterdrückende Wirkung oder, spezieller, für eine Unterdrückweg der adaptiven Immunreaktion sorgt. Eine immununterdrückende Wirkung bedeutet das Verlangsamen, Unterbrechen, Hemmen oder Verbindern des Ausbrechens der adaptiven Immunreaktion.
- Eine wirksame immunsuppressive Menge einer Verbindung der Formel (1) kann vom betreuenden Diagnostiker als Fachmann unter Verwendung bekannter Verfahren und durch Beachtung von Ergebnissen, die unter analogen Umständen erhalten wurden, leicht bestimmt werden. Bei der Bestimmung der wirksamen Menge oder Dosis werden etliche Faktoren vom betreuenden Diagnostiker berücksichtigt, einschließlich unter anderem: die Art des Säugers; seine Größe, sein Alter und seine allgemeine Gesundheit; die spezielle beteiligte Krankheit; der Grad oder die Kompliziertheit oder die Schwere der Krankheit; das Ansprechen des einzelnen Patienten; die spezielle verabreichte Verbindung; die Art der Verabreichung; die Bioverfügbarkeitscharaktistlk des verabreichten Präparates; das gewählte Dosisregime; die Verwendung begleitender Medikation; und andere relevante Umstände.
- Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel (1) enthalten, sollen von etwa 0,1 Milligram pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 500 mg/kg(Tag variieren Bevorzugte Mengen sollen von etwa 1 bis etwa 50 mg/kg/Tag variieren.
- Beim Vollzug der Behandlung eines Patienten kann eine Verbindung der Formel (1) in jeglicher Form oder Art verabreicht werden, welche die Verbindung in wirksamen Mengen bioverfügbar macht, einschließlich des oralen und parenteralen Weges. Zum Beispiel können sie oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal und ähnlich verabreicht werden. Die orale Verabreichung wird allgemein bevorzugt. Fachleute für die Herstellung von Formulierungen können die richtige Form und Art der Verabreichung leicht auswählen, abhängig von den besonderen Merkmalen der gewählten Verbindung, dem zu behandelnden Krankheitszustand, dem Stadium der Krankheit und anderen relevanten Umständen.
- Die Verbindungen der Erfindung können allein verabreicht werden oder in der Form eines Arzneimittels in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Excipienten, deren Anteil und Natur durch die Löslichkeit und chemischen Eigenschaften der gewählten Verbindung, den gewählten Weg der Verabreichung und gängige pharmazeutische Praxis bestimmt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindugen können, obwohl sie selbst wirkam sind, zum Zweck der Stabilität, des Vorteils bei der Kristallisation, der gesteigerten Löslichkeit und dergleichen in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Zubereitungen bereit, die eine Verbindung der Formel (1) im Gemisch oder in anderweitiger Verbindung mit einem oder mehreren inerten Trägern umfassen. Diese Zubereitungen sind zum Beispiel nützlich als Prüfungsstandards, als günstiges Mittel für die Durchführung von Großmengenlieferungen oder als Arzneimittel. Eine prüfbare Menge einer Verbindung der Formel (1) ist eine Menge, die mit Standardprüfverfahren, welche bei Fachleuten bekannt und anerkannt sind, einfach zu messen ist. Prüfbare Mengen einer Verbindung der Formel (1) variieren im allgemeinen von etwa 0,001 Gew.-% bis etwa 75 Gew.-% der Zubereitung. Inerte Träger können beliebige Stoffe sein, die sich nicht zersetzen oder anderweitig kovalent mit einer Verbindung der Formel (1) reagieren. Beispiele für geeignete inerte Träger sind Wasser, wasserige Puffer, etwa jene, die allgemein für die Analyse mit High Performance Liquid Chromatographie (HPLC) nützlich sind, organische Lösungsmittel, etwa Acetonitril, Ethylacetat, Hexan und dergleichen, sowie pharmazeutisch verträgliche Träger oder Excipienten.
- Spezieller stellt die vorliegende Erfindung Arzneimittel bereit, die eine wirksame immunsuppressive Menge einer Verbindung der Formel (1) im Gemisch oder in anderweitiger Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Excipienten umfassen.
- Die Arzneimittel werden in einer auf dem Fachgebiet der Pharmazie bekannten Weise hergestellt. Der Träger oder Excipient kann ein fester, semi-fester oder flüssiger Stoff sein, der als Vehikulum oder Medium für den Wirkstoff dienen kann. Geeignete Träger oder Excipienten sind auf dem Fachgebiet bekannt. Das Arzneimittel kann für orale oder parenterale Verwendung angepaßt werden, einschließlich lokaler Verwendung, und kann dem Patienten in der Form von Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder ähnlichem verabreicht werden.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral verabreicht werden, zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten gepreßt sein. Zum Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Excipienten aufgenommen werden und in der Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Oblaten, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Präparate sollten mindestens 4 % der erfindungsgemäßen Verbindung, dem Wirkstoff, enthalten, können aber abhängig von der besonderen Form variiert werden und können günstigerweise zwischen 4 % bis etwa 70 % des Gewichtes der Einheit liegen. Die in Zubereitungen vorliegende Menge der Verbindung ist so, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzggte Zubereitungen und Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine Einheitsform zu oralen Dosierung zwischen 5,0 - 300 Milligramm einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält.
- Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können auch eines oder mehrere der nachstehenden Adjuvantien enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragantgummi oder Gelatine; Excipienten, wie Stärke oder Lactose; Zerfallshilfsmittel, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex; Gleitmittel, wie kolloidales Siliziumdioxid; und Süßmittel, wie Sucrose oder Saccharine können zugesetzt werden, oder ein Geschmacksstoff, wie Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Wenn die Form der Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Stoffen der vorstehenden Art einen flüssigen Träger, etwa Polyethylenglykol oder ein Fettöl enthalten. Andere Formen der Dosiereinheit können andere verschiedene Stoffe enthalten, welche die äußere Form der Dosierungseinheit modifizieren, zum Beispiel als Überzuge. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsstoffen überzogen sein. Ein Sirup kann, zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen, Sucrose als Süßmittel und bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Färbemittel sowie Geschmacksstoffe enthalten. Die bei der Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen verwendeten Stoffe sollten in den verwendeten Mengen pharmazeutisch rein und nicht-toxisch sein.
- Zum Zweck der parenteralen therapeutischen Verabreichung, einschließlich lokaler Verabreichung, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in eine Lösung oder Suspension integriert sein. Diese Präparate sollten mindestens 0,1 % einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, können aber variiert werden, so daß sie zwischen 0,1 und etwa 50 % des Gewichtes liegen. Die in solchen Zubereitungen vorliegende Menge der erfindungsgemäßen Verbindung ist so, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte Zubereitungen und Präparate gemäß der vorliegenden Edindung werden so hergestellt, daß eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 5,0 - 100 Milligramm der erfindungsgemäßen Verbindung enthält
- Die Lösungen oder Suspensionen können auch eines oder mehrere der nachstehenden Adjuvantien enthalten: sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, Fettöle, Polyethylenglykole, Glyzerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Komplexierungsmittel, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zum Einstellen der Tonizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Das parenterale Präparat kann in Ampullen, Einwegspritzen oder in Mehrfachdosisflaschen aus Glas oder Kunststoff eingeschlossen sein.
- Wie bei jeder Gruppe strukturell verwandter Verbindungen, die einen speziellen generischen Nutzen hat, sind bestimmte Gruppen und Konfigurationen für Verbindungen der Formel (1) in ihrer Endanwendung bevorzugt. Verbindungen der Formel (1), in denen Y&sub3; für ein Stickstoffatom steht, werden generell bevorzugt. Verbindungen der Formel (1), in denen Y&sub7; für ein Stickstoffatom steht, werden generell bevorzugt, Verbindungen der Formel (1), in denen Y&sub3; eine CH-Gruppe ist, werden generell bevorzgt. Verbindungen der Formel (1), in denen Y&sub9; für ein Stickstoffatom steht, werden generell bevorzugt. Desweiteren werden Verbindungen der Formel (1), in denen Q eine NH&sub2;-Gruppe und Z ein Wasserstoffatom ist, generell bevorzugt.
- Die nachstehenden spezifischen Verbindungen der Formel (1) sind besonders bevorzugt:
- (1R,3S)-cis-1-(9-Adenyl)-3-hydroxy-4-cyclopenten-Hydrochlorid
- (1S,3R)-cis-1-(9-Adenyl)-3-hydroxy-4-cyclopenten-Hydrochlorid
- (1R,3S)-cis-1-[9-(8-Azaadenyl)]-3-hydroxy-4-cyclopenten-Hydrochlorid
- (1R,3S)-cis-1-[9-(2,6-Diaminopurinyl)]-3-hydroxy-4-cyclopenten-Hydrochlorid
- Die nachstehenden Studien veranschaulichen die Nützlichkeit der Verbindungen der Formel (1). Diese Studien sind als veranschaulichend für die Edindung zu verstehen. Die nachstehenden Begiffe, wie sie hier verwendet werden, haben die angegebenen Bedeutungen: "µM" bezieht sich auf mikromolare Konzentration; "Einheiten" bezieht sich auf die international anerkannte Messung von Protein; "S.D." bezieht sich auf Standardabweichung; "nmol" bezieht sich auf Nanomole; "ng" bezieht sich auf Nanogramm.
- Peritoneale Makrophagen von Ratten wurden isoliert und in Zellkulturen gezüchtet, die im wesentlichen wie die von Edwards et al. [Science 239 (1988), 769] beschriebenen waren. Makrophagen wurden zusammen mit opsoniertem Zymosan (3 mg/ml), welches als Teilchenstimulans wirkt, und rekombinantem Ratten-γ-interferon (rrIFN-γ) (1000 Einheiten/ml), wekhes als aktivierendes Lymphokin wirkt, in Gegenwart verschiedener Konzentrationen von (1R,3S)-cis-1-(9-Adenyl)-3-hydroxyl-4-cyclopenten (0 bis 1000 µM) inkubiert. Der Grad des Makrophagen-"Primens" wurde unter Verwendung des Superoxid- Anion (O&sub2;&supmin;)-Tests gemessen, wie von Edwards et al. [Science 239(1988), 769] beschrieben Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, daß (1R,3S)-cis-1-(9-Adenyl)-3-hydroxyl-4-cyclopenten das "Primen" von Ratten-Makrophagen in vitro mit einem IC&sub5;&sub0;-Wert von 25,0 µM hemmt.
- Das Entzündungsmuster des Rattenluftsackes wurde verwendet, um Ratten-PMN's zu erhalten, wobei 25 ng/sack an rekombinantem menschlichem Interleukin-1 (rHuIL-1) zur Auslösung der Zellen, im wesentlichen nach der Methode von Esser et al. [Internat. J. Tissue Reactions XI (1989), 291], verwendet wurden. PMN's wurden zusammen mit Phorbolmyristat-acetat (PMA, 200 ng/ml), welches als lösliches Stimulans wirkt, und rrIFN-γ (1000 Einheiten/ml), welches als stimulierendes Lymphokin wirkt, in Gegenwart vershiedener Konzentration von (1R,3S)-cis-1-(9-Adenyl)-3-hydroxyl-4-cyclopenten (0 bis 1000 µM) inkubiert. Der Grad des Makrophagen-"Primens" wurde unter Verwendung des Superoxid-Anion (O&sub2;&supmin;)-Tests gemessen, wie von Edwards et al. [Science 239 (1958), 769] beschrieben. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, daß (1R,3S)-cis-1-(9-Adenyl)-3-hydroxyl- 4-cyclopenten das rrIFN-γ-"Primen" von Ratten-PMN in vitro mit einem IC&sub5;&sub0;-Wert von 0,015 µM hemmt.
Claims (13)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel (1)
in der
der Hydroxy-Substituent am Cyclopentenylring in der CIS-Konfiguration relativ zum
bicyclischen Substituenten ist,
Y&sub3;, Y&sub7;, Y&sub8; und Y, jeweils unabhängig voneinander für Stickstoff oder eine CH-Gruppe
stehen,
Q für eine NH&sub2;-Gruppe, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht, und
Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine NH&sub2;-Gruppe ist;
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels, das
zum Bewirken von Immunsupression nützlich ist.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung (1R,3S)-cis-1-(9-Adenyl)-3-
hydroxy-4-cyclopenten ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Arzneimittel zur Unterdrückung
der adaptiven Immunität nützlich ist.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Arzneimittel bei der Behandlung
von Allotransplantat-Abstoßung nützlich ist.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Arzneimittel bei der Behandlung
einer Autoimmunkrankheit nützlich ist.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Autoimmunkrankheit insulinabhängiger
Diabetes mellitus ist.
7. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Autoimmunkrankheit multiple Sklerose ist.
8. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Autoimmunkrankheit rheumatoide Arthritis
ist.
9. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Autoimmunkrankheit Myestheniagravis ist.
10. Verwendung gemäß Anspruchs, wobei die Autoimmunkrankheit systemischer Lupus
erythematodes ist.
11. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung (1S,3R)-cis-1-(9-Adenyl)-3-
hydroxy-4-cyclopenten-Hydrochlorid ist.
12. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung (1R,3S)-cis-1-[9-(8-
Azaadenyl)]-3-hydroxy-4-cyclopenten-Hydrochlorid ist.
13. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung (1R,3S)-cis-1-[9(2,6-
Diaminopurinyl)]-3-hydroxy-4-cyclopenten-Hydrochlorid ist.
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