CN1041631C - 用作炎症前细胞因子选择性抑制剂的新的碳环核苷药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作炎症前细胞因子选择性抑制剂的新碳环核苷药物。

Description

用作炎症前细胞因子选择性抑制剂的新的碳环核苷药物
有五千万以上的美国人受到自身免疫疾病和炎症的影响。近10-15年来在分子和细胞免疫学方面的基础研究的结果完全改变了诊断，治疗和预防这些以免疫学以基础的疾病的方法。通过对免疫系统的各个成分的仔细分析，已经并在继续阐明在免疫反应起始和进展中起关键作用的那些细胞、受体和介质。在主要组织相容性复合物中编码的蛋白质的晶体学分析，抗原特异性T细胞受体的识别和对复杂细胞因子(Cytokine)网的基本认识的发展都促进了免疫学革命。有了关于基础免疫机制的新的和基本的知识，现在可开发治疗炎症和自身免疫疾病的选择性的合理方法。
在近十年之前，仅用非特异性免疫抑制剂来治疗以免疫学为基础的疾病。这些免疫抑制剂包括各种药物如皮质类甾醇，抗疟药，氨甲喋呤，硫唑嘌呤，和如整个淋巴系统照射治疗。尽管其中某些方法可影响免疫反应中的一种或另一种成分，其作用仍是非特异性的而且治疗经常伴随严重的副作用。对于发现和开发新药将很有用的是，药物对免疫细胞是选择性的或对介质是特异性的，并且该药物干涉与某些以免疫学为基础的疾病相关的急慢性炎症过程的开始，进展和维持中的关键步骤。
在自身免疫和炎症过程中，两种最重要的免疫反应细胞是T淋巴细胞和单核细胞／巨噬细胞。
T细胞对所有抗原驱动的细胞免疫应答都是关键的。至少有两个主要的T细胞亚群：T辅助细胞亚群(CD4+)和T细胞毒亚群(CD8+)。T细胞通过单一的膜受体：T细胞抗原受体(TCR)来识别抗原。TCR只能识别与细胞表面称作主要组织相容性复合物(MHC)分子的蛋白质结合的抗原。在对II类MHC分子呈递的抗原应答中，T辅助细胞分泌各种可溶性因子，统称作淋巴因子。在免疫反应中所有细胞的激活，分化和增殖中，淋巴因子起到必不可少的作用。与T辅助细胞形成对照，T细胞毒细胞对与I类MHC分子结合的抗原应答。细胞毒T淋巴细胞一旦被激活，就能够消灭显示来从病毒、肿瘤细胞、或外来组织移值物的特异抗原的细胞。
单核吞噬细胞类巨噬细胞广泛地分布在整个身体上并且表现出很大的结构和功能异种性。巨噬细胞是从移行到血管外组织中的循环的单核细胞产生的。外周血中单核细胞的移行包括粘着在内皮上、在内皮细胞之间移行并随后通过内皮下结构移动。单核细胞粘着到内皮上涉及高分子量的糖蛋白，如淋巴细胞功能相关性抗原1(LFA-1；CD11a／CD18)，它与存在于血管内皮细胞上的细胞间粘着分子-1(ICAM-1；CD54)相互作用。单核细胞和巨噬细胞产生各种炎症前(Pro-inflammatory)介质(细胞因子)，如白细胞介素-1(1L-1)，白色胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF)。这些细胞因子对免疫系统内和外的很多细胞有许多作用，如促进激活、分化、增殖或细胞程序死亡。另外，细胞如IL-1增加粘着分子象1-CAM-1的表达并大大促进单核细胞向炎症部位迁移。而且，单核细胞／巨噬细胞是T辅助细胞激活中需要的抗原呈递细胞主要类型之一。
在近十年期间，由于确定了调节免疫系统的细胞和其它非特异组织和细胞如内皮细胞、成纤维细胞和脂细胞之间相互作用的细胞因素和白细胞介素的特征，使得对免疫病理学反应的认识大大发展了。被逐渐认可为广泛的生理和免疫功能中的中心介质的一种主要细胞因子是巨噬细胞衍生的肿瘤坏死因子-α，也称作TNF-α或恶液质素。已经发现，TNF-α介导各种不同的效应，如杀肿瘤细胞的活性，与慢性疾病相关的消耗和体重降低，在风湿性炎节炎中促进软骨的侵蚀和关节的破坏，并且在宿主对侵袭剂的应答中更有效地参与细胞的补充。另外，越来越多的证据表明，在败血症休克的发展中，TNF-α起类似的介质作用。
与起初发现作为肿瘤坏死的介质相比，TNF-α的生物功能现已大大地扩展了。逐渐认识到，局部和系统存在的宿主细胞因子的相互作用环境是一个极为重要的网络，它支配许多免疫和炎症疾病的发病机理。在这一点上，由于它具有激活各种类型的细胞来促进产生一些关键细胞因子(如，IL-1β，IL-1α和IL-6)、生物活性花生酸衍生物以及血小板激活因子(PAF)的能力，TNF-α显示出关链性的重要的作用。
已经观察到，在许多急慢性炎症过程中，细胞因子的合成和释放增强，并且逐渐认识到，在许多情况下，过量产生的TNF-α是与各种以免疫学为基础的疾病相关的炎症、细胞损伤和细胞死亡的主要因素。
现在有证据表明，TNF-α是脓毒性休克的主要介质。TNF-α以及其它细胞因子触发作用于脓毒症和脓毒性休克的炎症和代谢应答，包括成人呼吸窘迫症(ARDS)、发热和播散性血管内凝结。ARDS的特性是增加肺毛细血管通透性导致非心原性肺水肿，减小肺依从性和减少肺体积。尽管ARDS常与脓毒症有关，但也因吸烟、胰腺炎和长骨骨折而引起。
感染人免疫缺陷病毒(HIV)的病人在发展为临床明显疾病之前存在长期的临床潜伏期。HIV感染T细胞以及单核细胞和巨噬细胞，并且在某种程度上，细胞因子(包括TNF-α)可促进潜伏的或近乎激活的HIV感染细胞的激活。在获得性免疫缺陷症(AIDS)病人的发烧、极度瘦弱(消耗症)及结核分枝杆菌感染的发病机理中也涉及TNF-α。
已知细胞因子(包括THF-α)在肠炎疾病的发病过程中起重要的作用。溃疡性结肠炎和节段性回肠炎是肠炎疾病的两种常见形式。
细胞因子(包括TNF-α)之间相互作用的复合模式和中枢神经系统中局部产生花生四烯酸代谢产物参与了引起细菌性脑膜炎的不利后遗症。
类风湿性关节炎是一种不均匀的未知病因的系统性疾病，而且患有类风湿性关节炎的人们常发生关节滑膜炎(滑膜炎)。由于激活巨噬细胞及激活T淋巴细胞、血管生成和吸引中性粒细胞而产生并释放细胞因子到关节腔，使得滑膜炎的进展的临床症状变得明显。细胞因子诱导滑液细胞增殖。导致侵袭和破坏关节软骨。认识到，炎症前介质如TNF-α分泌各种各样的细胞因子和生长因子而使滑膜成纤维细胞被激活。类风湿性关节炎中的TNF-α活性包括补充和激活PMNL白细胞、使细胞增殖、增加前列腺素和基质降解蛋白酶的活性、发热以及吸收骨和软骨。TNF-α和诱导TNF-α的1L-1诱导由滑膜细胞合成胶原酶和溶基质素，引起正常关节完整性和功能的丧失。
TNF-α参与的其它疾病／症状是血管损伤／动脉粥样硬化、I型糖尿病、川崎病、麻风、多发性硬化、慢性贫血病、紫外线辐射、幽门螺旋杆菌胃炎／溃疡病、巴西芽生菌病、脓毒性类鼻疽、心力衰竭、家族性地中海疹热、毒性休克症、慢性疲劳、同种移值排斥、移植物-宿主病、血吸虫病。
因此，在各种疾病中，提供一种抑制TNF-α活性的方式将会是非常有用的。本发明现提供一种抑制TNF-α活性的方法。它用于治疗患有与各种以免疫学为基础的疾病相关的急慢性炎症的患者，所述疾病包括败血性休克、ARDS、肠炎包括结肠炎和节段性回肠炎、细菌性脑膜炎、类风湿性关节炎、AIDS患者的发热／极度瘦弱(消耗症)／结核分枝杆菌感染、血管损伤／动脉粥样硬化、I型糖尿病、川崎病、麻风、多发性硬化、慢性贫血、紫外线辐射、幽门螺旋杆菌胃炎／溃疡病、巴西芽生菌病、脓毒性类鼻疽、心力衰竭、家族性地中海疹热、毒性休克症、慢性疲劳症、同种移植排斥、移植物-宿主病、血吸虫病。另外，本发明提供一种抑制AIDS患者中潜伏或近平激活的HIV感染细胞激活的方法。
本发明提供具有下列通式(I)的化合物或其可药用的盐：
Figure 9419252600119
其中
X为H3，NH2，NHR，N(R)2，CN，CH2NH2，CO2H，CH2OH，SH，SR或OR1；R为C1-C4烷基或(CH2)n-φ；n为整数0，1，2，3或4；φ为未取代或用1-3个取代基取代的苯基，每个取代基彼此独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，OCF3，OH，CN，NO2或NH2；R1为C1-C4烷基或(CH2)m-NR2R3；m为整数1，2，3，或4；R2和R3彼此独立地为C1-C4烷基，C1-C4全氟烷基或环烷基；
在环戊基环上的X取代基与双环取代基呈反式构型；
Y为氮或CH基团；
Z1和Z2彼此独立地为氢，卤素或NH2，并且
Figure 94192526001110
代表单键或双键。本发明进一步提供具有下列通式(II)的化合物或其可药用的盐：
Figure 94192526001111
其中：
Q为甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯，2-硝基苯磺酸酯，3-硝基苯磺酸酯，4-硝基苯磺酸酯或4-溴苯磺酸酯；
Q与双环取代基呈顺式构型：
Y为氮或CH基团；
Z1和Z2彼此独立地为氢。卤素或NH2，并且
Figure 9419252600121
代表单键或双键。
本发明也提供抑制需要治疗的患者的TNF-α活性的方法，它包含给予上述患者抗炎有效量的式I化合物。
本发明进一步提供治疗患脓毒性休克患者的方法，它包含给予上述患者抗炎有效量的式I化合物。
a)本文所用术语“C1-C4烷基”指具有1-4个碳原子的饱和直链或支链烃基。包括在该术语范围内的有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基等等。
b)术语“C1-C4烷氧基”指由带有1-4个碳原子的饱和直链或支链烃基的氧基组成的烷氧基。包括在该术语范围内的有甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等等。
c)术语“卤素”或“卤”指氯、溴或碘原子。
e)术语“环烷基”指含3-7个碳原子的环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等等。
f)术语“C1-C4全氟烷基”指1-4个碳原子的全氟烷基如三氟甲基，1，1，1-三氟乙基，2-氟乙基，1，3-二氟丙基等等。
g)术语“φ”指未取代的或由1-3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，OCF3，OH，CN，NO2或NH2。这些取代基可以相同或不同并且可以在邻，间，或对位中的任何部位。
h)术语“(CH2)2-φ”指苯基烷基取代基，其中n为整数0，1，2，3或4，单且φ如上(g)中所述。包括在该术语范围内的有苄基，2-硝基苄基，2-氨基苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，5-二甲基苄基，3，4-二甲基苄基，4-叔丁基苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-氯-苄基，4-氰基苄基，4-三氟甲氧基苄基，2-三氟甲基苄基，3-三氟甲基苄基，2-(对-氯苯基)乙基，2-(对-甲氧基苯基)乙基，3-(对-氯苯基)丙基，3-(对-甲氧基苯基)丙基，3-苯基丙基等等。
i)术语“(CH2)m-NR2R3”指烷基氨基取代基，其中m为整数1，2，3或4并且R2和R3彼此独立地为C1-C4烷基(上述(a)所定义的)，C1-C4全氟烷基(上述(f)所定义的)或环烷基(上述(e)所定义的)。包括在该术语范围内的有2-二甲氨基乙基，2-二乙氨基乙基，3-二甲氨基丙基，2-(二丙氨基)乙基，2-(二丁氨基)乙基，3-二乙氨基-1-丙基等等。
j)术语“可药用的盐”指在为获得需要的作用所给予的剂量下基本无毒的并且不独立拥有明显药理学活性的那些盐。包括在该术语范围内的盐有氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，甲酸盐，醋酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，乙醇酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐、柠檬酸盐，抗坏血酸盐、α-氧代戊二酸盐，谷氨酸盐，天冬氨酸盐，马来酸盐，羟基马来酸盐，丙酮酸盐，苯乙酸盐，苯甲酸盐，对氨基苯甲酸盐，邻氨基苯甲酸盐，对羟基苯甲酸盐，水杨酸盐，羟乙基磺酸盐，亚乙基二磺酸盐，卤代苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，萘磺酸盐，甲磺酸盐，对氨基苯磺酸盐等等。式(I)和(II)可药用盐优选盐酸盐。
应认识到在式(I)化合物的环戊基环上的X取代基与双环取代基呈反式构型。进一步应认识到式(I)化合物可以各种立体异构体构型存在，其中式(I)化合物含2个手性中心，存在四个立体异构体的可能性。手性中心位于式(I)环戊基取代基的1位和3位。尤其应认识到这些立体异构体包含干本发明范围内。
进一步应认识到式(II)化合物的环戊基环上的Q取代基与双环取代基呈顺式构型。进一步应认识到这些式(II)化合物可以以各种立体异体构型存在，其中式(II)化合物含2个手性中心，可能产生四个立体异构体。手性中心位于式(II)环戊烷取代基的1位和3位。尤其应认识到这些立体异构体包含于本发明范围内。
如流程式I所述可制备其中X为N3，NHR，N(R)2，CH，SH，SR或OR1的式(II)化合物和式(I)化合物。除非另外说明，所有其它取代基都同前面定义，对本专业普通技术人员而言，试剂和起始物是容易得到的。
流程式I
Figure 9419252600152
在流程式I中，可通过本专业已知类似的化学反应来制备结构(I)所定义的顺式羟基衍生物。如Borcherding等人在1992年3月18日出版的欧洲专利申请公开0 475 411和1992年3月18日出版的欧洲专利申请公开0 475 413中公开的化学反应。在步骤A中，用适宜的磺酰氯处理结构(1)3’-顺式-羟基衍生物来提供式(II)所述的磺酸酯衍生物。
例如，将结构(1)3’-顺式羟基衍生物如1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-羟基环戊烷溶解在适宜的有机溶剂混合物如二氯甲烷和四氢呋喃(5∶3)中。加入过量适宜磺酰氯。适宜磺酰氯的例子为甲磺酰氯，三氟甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯，2-硝基苯磺酰氯，3-硝基苯磺酰氯，4-硝基苯磺酰氯或4-溴苯磺酰氯。优选的磺酰氯为甲磺酰氯。加入三乙胺并搅拌反应30分钟-3小时。然后用水中止反应并用适宜的有机溶剂如二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液经适宜的干燥剂如无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩来提供式(II)所述的磺酸酯衍生物。
在流程式I步骤B中，通过用适宜的亲核试剂处理可将式(II)磺酸酯衍生物进行亲核取代来提供结构(2)所述的化合物，它具有与双环取代基相对的反式构型。
例如，将式(II)磺酸酯衍生物如1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧基环戊烷溶解在适宜的有机溶剂如乙醇，二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中，并用过量适宜亲核试剂处理。适宜亲核试剂的实例为叠氮化钠，氰化钠，氰化钾，氰化锂，甲胺，二甲胺，甲基硫醇盐，硫氢化钠，2-二甲氨基-1-乙醇钠，邻苯二甲酰亚胺钾，硫代乙酸钾等等。在室温下搅拌反应约24小时后加热回流2-6小时。或者，可将反应直接加热回流2-6小时。然后，将反应混合物在真空下浓缩并按本专业技术人员公知的技术来纯化残留物。例如，将残留物溶解在适宜的有机溶剂混合物如二氯甲烷∶甲醇(9∶1)中并通过一段硅胶。在真空下浓缩滤液来提供式(I’)所述的亲核取代产物。
按流程式11所述方法可制备式(I)化合物，其中X为CH2NH2，CO2H2，和CH2OH。除另外说明外，所有的其它取代基同前面定义。对本专业普通技术人员而言，试剂和起始物是容易得到的。
流程式II
在流程式II，可有可无的步骤A中，将结构(2)所述的氰基化合物(在流程式I中制备的)还原成结构(4)所述的适当取代的氨基甲基化合物。
例如，将结构(2)所述的氰基化合物如1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-氰基环戊烷溶解在适宜的有机溶剂如四氢呋喃中，并用过量的适宜还原剂如2M四氢呋喃中的氢化铝处理。回流反应2-6小时。通过用丙酮处理，小心地分解过量的还原剂，然后酸化至pH7。过滤混合物并在真空下浓缩滤液。按本专业技术人员公知的技术来纯化残留物。例如通过在硅胶上快速层析，用二氯甲烷∶甲醇(17∶3)作为洗脱剂纯化来提供结构(3)所述的1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-氨基甲基环戊烷。
在流程式II、可有可无的步骤B中，将结构(2)所述的氰基化合物水解为结构(4)所述的适当取代的酰胺。
例如，将结构(2)所述的氰基化合物如1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-氰基环戊烷溶解在适宜的溶剂如甲醇中，并用等量适宜碱如氢氧化钾处理。将反应混合物加热回流1-5小时并在真空下浓缩。按本专业公知的技术来纯化残留物。例如，通过在硅胶上快速层析用适宜的洗脱剂如二氯甲烷∶甲醇可以纯化残留物来提供纯化的酰胺(4)。
在流程式II，可有可无的步骤C中，将结构(2)所述的氰基化合物水解成结构(5)所述的适当取代的酸。
例如，将结构(2)所述的氰基化合物如1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-氰基环戊烷溶解在适宜的有机溶剂如四氢呋喃中。加入过量的适宜碱如氢氧化钾并加热反应回流约6小时。冷却后，用适宜的酸如6N盐酸来中和反应混合物并按本专业技术人员公知的技术来纯化产品。例如通过离子交换色谱法可分离产品来提供结构(5)所述的1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)环戊烷-3-羧酸。
在流程式II，步骤D中，将结构(5)所述的羧酸还原为结构6所述的适当取代的醇。
例如，将结构(5)所述的羧酸如1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)环戊烷-3-羧酸溶解在适宜的有机溶剂如四氢呋喃中。将过量的适宜还原剂如2M氢化锂铝的四氢呋喃液滴加到反应中。加热反应回流2-6小时。冷却后，通过用丙酮处理，分解过量的还原剂，接着用稀盐酸调至pH7。过滤混合物并在真空下浓缩滤液。按本专业技术人员公知的技术来纯化残留物。例如，通过快速层析法，用二氯甲烷∶甲醇(17∶3)作为洗脱剂可纯化产品来提供结构(6)所述的1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-羟甲基环戊烷。
如流程式III所述可制备式(I)化合物，其中X为NH2。除另外说明，所有其它取代基同前面定义。对本专业普通技术人员而言，试剂和起始物都是容易得到。
流程式III
Figure 9419252600214
在流程式III中，将前面流程式I，步骤B中已描述其制备方法的结构(7)所述的叠氮化合物还原为结构(8)所述的伯胺。
例如，将结构(7)所述的叠氮化合物如1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-叠氮基环戊烷溶解在适宜的有机溶剂如四氢呋喃中并用过量的适宜还原剂如四氢呋喃中并用过量的适宜还原剂如2M氢化锂铝的四氢呋喃液处理。加热回流反应2-6小时。冷却后，用水分解过量的还原剂，过滤混合物并在真空下浓缩滤液。按本专业技术人员公知的技术来纯化残留物。例如，通过用硅胶和适宜的有机洗脱剂如二氯甲烷∶甲醇(17∶3)快速层析纯化残留物，提供结构(8)所述1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-氨基环戊烷。
用化学领域公知的技术如Jacques，J．等人在“Enantiomers，Race-mates，and Resolutions”，John Willey和Sons，Inc．，1981中所述的结晶技术或手性柱层析法可以拆分式(I)和(II)的对映体。
下列实施例体现流程式I，II，和III中所述的典型的合成。应认识到这些实施例仅用于说明并且在任何方面都不限制本发明的范围。在下列实施例中使用的下列术语含意为：“eq”指当量，“g”指克，“mg”指毫克，“mmol”指毫摩尔，“ml”指毫升，“℃”指摄氏度，“TLC”指薄层层析法，“δ”指相对四甲基硅烷低场的百万分数。
实施例1a
Figure 9419252600225
制备1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧基环戊烷。
流程I，步骤A；将1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-羟基环戊烷(150mg，0．7mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)和四氢呋喃(9ml)中。加入过量的甲磺酰氯和三乙胺并搅拌30分钟。加水(50ml)并分离两层。用二氯甲烷(50ml)萃取水相，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到标题化合物(190mg)的白色固体。
实施例1b
Figure 9419252600226
制备1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧基-4-环戊烯。
流程式I，步骤A；用实施例1a类似的方法，从1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-羟基-4-环戊烯可制备标题化合物。
实施例2a
Figure 9419252600237
制备1R，3S-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-叠氮环戊烷。
流程式I，步骤B；将1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧基环戊烷(170mg，0．6mmol)和叠氮化锂(60mg，1．2mmol)溶解在乙醇(10ml)中。在室温下搅拌过夜后回流3小时。在真空下浓缩反应物，并通过将残留物溶解在二氯甲烷∶甲醇(9∶1)混合物中后将溶液通过一段硅胶来纯化残留物。在真空下浓缩滤液得到标题化合物(120mg)的白色固体，mp 109．5-110℃；1R(叠氮化物，2100．61cm-1；[α]D=-16．8°(c=O．519，甲醇)；UV=261nm(H2O)；CI／MS(CH4)245(M+1)，202(基峰)；13C NMR(DMS0-d6)δ8．22(S，1H)，8．16(S，1H)，7．2(bs，2H，exch，D2O)，5．02(p，1H)，4．48(m，1H)，2．56-2．0(m，5H)，1．75(m，1H)。
实施例2b
Figure 9419252600238
制备1R，3S-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-叠氮基-4-环戊烯。
流程I，步骤B；用实施例2a类似的方法从1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-1-3-甲磺酰氧基-4-环戊烯可制备标题化合物。
实施例3a
Figure 9419252600249
制备1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-氰基环戊烷
流程式I，步骤B，将1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧基环戊烷(0．6mmol)和氰化钾(1．2mmol)溶解在二甲基亚砜中。将反应在75℃加热6小时后在真空下浓缩。用实施例2a类似的方法纯化得到标题化合物。
实施例3b
Figure 94192526002410
制备1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-氰基-4-环戊烯。
流程式I，步骤B；用实施例3a类似的方法，从1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧基-4-环戊烯可制备标题化合物。
实施例4a
Figure 94192526002511
制备1R，3S-反式-1-(9-腺嘌呤基)环戊烷-3-硫醇。
流程式I，步骤B，将1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺氧基环戊烷(0．6mmol)和硫氢化钠(1．2mmol)溶解在乙醇中。将反应回流3小时后在真空下浓缩。用实施例2类似的方法纯化，得到标题化合物。
实施例4b制备1R，3S-反式-1-(9-腺嘌呤基)-4-环戊烯-3-硫醇
流程式I，步骤B；用实施例4a类似的方法，从1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧基-4-环戊烯可制备标题化合物。
实施例5a制备1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-N-甲氨基环戊烷
流程式I，步骤B；将1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧基环戊烷(0．6mmol)和甲胺(1．2mmol)溶解在乙醇中。回流反应3小时后真空浓缩。用实施例2类似的方法纯化，得到标题化合物。
实施例5b
Figure 94192526002614
制备1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-N-甲基氨基-4-环戊烯。
流程式I，步骤B；用实施例5a类似的方法，从1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧基-4-环戊烯可制备标题化合物。
实施例6a
Figure 94192526002715
制备1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-N，N-二甲基氨基环戊烷。
流程式I，步骤B；将1R，3S-顺式-1(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧基环戊烷(0．6mmol)和二甲胺(1．2mmol)溶解在乙醇中。回流反应3小时后真空浓缩。用实施例2类似的方法纯化得到标题化合物。
实施例6b
Figure 94192526002716
制备1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-N，N-二甲基氨基-4-环戊烯。
流程式1，步骤B；用实施例6a类似的方法，从1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧基-4-环戊烯可制备标题化合物。
实施例7a
Figure 94192526002817
制备1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲硫基环戊烷。
流程式I，步骤B；将1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧基环戊烷(0．6mmol)和氢氧化钾(1．2mmol)合并在甲醇中。通入甲硫醇气泡直到溶液饱和后回流3小时。真空下浓缩反应并用实施例2类似的方法纯化，得到标题化合物。
实施例7b制备1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲硫基-4-环戊烯。
流程式I，步骤B，用实施例7a类似的方法，从1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧基-4-环戊烯可制备标题化合物。
实施例8a
Figure 94192526002919
制备1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-(2-二甲氨基-1-乙氧基)环戊烷。
流程式I，步骤B；将1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧基环戊烷(0．6mmol)和2-二甲氨基-1-乙氧化钠(1．2mmol)溶解在四氢呋喃中。回流反应3小时后真空浓缩。用实施例2类似的方法纯化，得到标题化合物。
实施例8b
Figure 94192526002920
制备1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-(2-二甲氨基-1-乙氧基)-4-环戊烯。
流程式I，步骤B；用实施例8a类似的方法，从1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧基-4-环戊烯可制备标题化合物。
实施例9a
Figure 94192526003021
制备1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-氨基甲基环戊烷。
流程式I，步骤B；将1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-氰基环戊烷溶解在四氢呋喃中，并滴加过量2M氢化锂铝的四氢呋喃溶液。回流2-6小时。分解过量的氢化锂铝，过滤并真空浓缩。通过快速层析(硅胶)，用二氯甲烷∶甲醇(17∶3)作洗脱剂纯化残留物，得到标题化合物。
实施例9b制备1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-氨基甲基-4-环戊烯。
流程式I，步骤B；用实施例9a类似的方法，从1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-氰基-4-环戊烯可制备标题化合物。
实施例10a
Figure 94192526003123
制备1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)环戊烷-3-甲酰胺。
流程式I，步骤B；将1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-氰基环戊烷(1mmol)溶解在甲醇中，并用氢氧化钾(1mmol)处理。将反应加热回流2小时。冷却后真空浓缩并用快速层析法(二氯甲烷／甲醇，17∶3，硅胶，纯化残留物，得到标题化合物。
实施例10b
Figure 94192526003124
制备1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-4-环戊烯-3-甲酰胺。
流程式I，步骤B；用实施例10a类似的方法，从1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-氰基-4-环戊烯可制备标题化合物。
实施例10c
Figure 94192526003225
制备1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)环戊烷-3-羧酸。
流程式I，步骤C；将1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-氰基环戊烷溶解在四氢呋喃中，并加入过量氢氧化钾。回流约6小时。用6N盐酸中和反应物，并用离子交换色谱纯化，得到标题化合物。
实施例10d
Figure 94192526003226
制备1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-4-环戊烯-3-羧酸。
流程式I，步骤C；用实施例10c类似的方法，从1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-氰基-4-环戊烯可制备标题化合物。
实施例11a制备1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-羟甲环戊烯。
流程式I，步骤B；将1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)环戊烷-3-羧酸溶解在四氢呋喃中，滴加过量2M氢化锂铝的四氢呋喃液。回流2-6小时。分解过量的氢化锂铝，过滤，真空浓缩，并用实施例9类似的方法纯化，得到标题化合物。
实施例11b
Figure 94192526003328
制备1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-羟甲基-4-环戊烯。
流程式I，步骤B；用实施例11a类似的方法，从1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-4-环戊烯-3-羧酸可制备标题化合物。
实施例12a
Figure 94192526003429
制备1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-氨基环戊烯。
流程1V；将1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-叠氮基环戊烷溶解在四氢呋喃中，并滴加过量2M氢化锂铝的四氢呋喃液。回流2-6小时。分解过量的氢化锂铝，过滤，真空浓缩并用实施例9类似的方法纯化，得到标题化合物。
实施例12b
Figure 94192526003430
制备1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-氨基-4-环戊烯。
流程式1V；用实施例12a类似的方法，从1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-叠氮基-4-环戊烯可制备标题化合物。
本发明进一步提供抑制需要治疗患者的TNF-α活性的方法，它包含给予上述患者抗炎量的式(I)化合物。本发明进一步提供对患有某种自身免疫性疾病或其它以高活性的TNF-α作为作用因子参与疾病进展的疾病的患者进行治疗的方法，它包含给予上述患者式(I)化合物。
本文所使用的术语“患者”指温血动物如患有或易患有与免疫学为基础的疾病相关的急慢性炎症、细胞损伤或细胞死亡的哺乳动物。应认识到人、小鼠和大鼠都包括在术语“患者”范围内。
给予患者式(I)化合物使其产生选择性抗炎作用。尤其，给予患者式(I)化合物使其产生TNF-α活性的抑制作用，该作用选择性地抑制TNF-α介导的炎性活动。也就是说，通过用式(I)化合物治疗的患者与未经治疗的患者相比，TNF-α介导的炎症反应和随后的与各种疾病有关的其它细胞因子的抑制作用都受到抑制。
患有某种自身免疫性疾病或其它以高活性的TNF-α作为作用因子参与疾病进展的疾病的患者，需要用抑制TNF-α活性的药物如式(I)化合物来治疗。术语“自身免疫性疾病”指那些其中患者的免疫应答对自身组织进行，结果产生不希望的和常常是相当衰弱状态的疾病。
患者自身免疫性疾病的患者需要用选择性抗炎剂如式(I)化合物来治疗，上述自身免疫性疾病的例子如脓毒性休克，ARDS，肠炎包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎，类风湿性关节炎，患AIDS病人的发热／恶病质(消耗症)／结核分枝杆菌感染，AIDS，I型糖尿病，川崎病，多发性硬化，家族性地中海疹热，中毒休克症。另外，患下述疾病的患者也需要用选择性抗炎剂如式(I)化合物来治疗，该疾病包括细菌性脑膜炎，血管损伤／动脉粥样硬化，麻风，慢性贫血病，紫外线辐射，幽门螺旋杆菌胃炎／溃疡病，巴西芽生菌病，脓毒性类鼻疽，心力衰竭，慢性疲劳症，同种移植物排斥反应，移植物-宿主引起的疾病，血吸虫病。照这样，通过给予式(I)化合物来治疗患这些疾病的患者将可以特别有效地阻止患者病情的进一步恶化。在自身免疫性疾病的早期治疗患者、可能更有效地阻止病情进一步恶化为更严重的状况。
患下述疾病的患者是用式(I)化合物治疗尤其适合的对象，该疾病包括脓毒性休克，ARDS，AIDS，与AIDS相关的发热／恶病质／结核分枝杆菌感染，肠炎包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎，细菌性脑膜炎和类风湿性关节炎。
根据标准的临床和实验室试验和操作，作为本专业技术人员的护理诊断医师可以很容易地识别出那些需要用选择性抗炎剂如式(I)化合物治疗的患者。
式(I)化合物的抗炎有效量是指，当单剂量或多剂量给患者用药时，有效地产生抗炎作用或者，尤其抑制TNF-α活性的剂量。抗炎作用是指延缓、干扰、抑制或阻止TNF-α介导的炎性效应的进一步表达。
作为本专业技术人员的护理诊断医师，通过使用已知的技术和通过观察在类似情况下获得的结果，可以很容易地确定式(I)化合物的抗炎有效量。在确定有效量或剂量时，护理诊断医师要考虑许多因素，包括但不限制于：哺乳动物的种类；它的大小，年龄和一般健康状况；所患疾病的种类，患病程度或严重性；患者的个体反应；所给予的具体化合物；给药方式；所给制剂的生物利用度特性；所选择的给药方案；合并用药；和其它有关的情况。
式(I)化合物的抗炎有效量可望为从每天每公斤体重约0．1mg(mg／kg／天)到约500mg／kg／天变化。优选剂量可望为从约1到约50mg／kg／天变化。
在治疗患者时，可以用使化合物以有效量被生物利用的任何剂型或方式来给予式(I)化合物，包括口服和非肠道途径。例如，可以通过口服，皮下，肌肉内，静脉内，透皮，鼻内，肠道等给予式(I)化合物。通常优选口服给药和静脉内给药。根据所选择化合物的特性、要治疗的疾病状态、病程和其它相关的情况，制剂专业的技术人员可以很容易地选择合适的剂型和给药方式。
可以单独或以药物组合物与可药用载体或赋形剂联合的方式给予化合物，根据所选择的化合物的溶解性和化学性质，所选择的给药途径和标准制药惯例来确定化合物的比例和性质。尽管本发明化合物本身是有效的，但为了稳定、结晶方便、增加溶解性等等目的，可以以其可药用的酸加成盐的形式给予本发明化合物。
本发明的另一个具体方案是提供以混合物或其它与一种或多种惰性载体结合的方式含式(I)化合物的组合物。例如，这些组合物作为分析标准，大批运载的方便手段或药用组合物是有用的。可检测量的式(I)化合物是指，按本专业技术人员公知的和适宜的标准检测方法和技术容易测定的量。可检测量的式(I)化合物通常从组合物重量的约0．001％到约75％变化。惰性载体为不降解或其它不与式(I)化合物共价反应的任何物质。适宜惰性载体的实例为水；水性缓冲液如在高效液相色谱(HPLC)分析中通常使用的那些缓冲液；有机溶剂如乙腈，乙酸乙酯，己烷等；和可药用的载体或赋形剂。
尤其，本发明化合物提供以混合物或其它与一种或多种可药用载体或赋形剂结合的方式含抗炎有效量式(I)化合物的药物组合物。
用药学专业公知的方法来制备药物组合物。载体或赋形剂可以是可作为活性组分载体或介质的固体、半固体或液体物质。适宜的载体或赋形剂在本领域是公知的。药物组合物可用于口服或非肠道给药，包括皮肤表面给药，并且可以以片剂、胶囊剂、栓剂、溶液、悬浮液等剂型给予患者。
例如，本发明化合物可以与惰性稀释剂或与可食用载体一起口服给药。可以将它们装在明胶胶囊中或压成片。为了口服给药进行治疗，可以将化合物与赋形剂合并在一起并以片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、口香糖等剂型使用。这些制剂至少应该含4％本发明化合物(活性组分)，但可根据具体剂型而改变并且通常可在重量比4％-约70％之间变化。在组合物中存在的化合物的量即是能获得适宜剂量的量。优选地将本发明组合物和制剂制备成含5．0-300mg本发明化合物的口服剂量单位形式。
片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等也可以含一种或多种的下列辅药；粘合剂如微晶纤维素，西黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉，乳糖；崩解剂如藻酸，Primogel，玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)；滑动剂如胶态二氧化硅；和甜味剂如蔗糖，糖精或香味剂如薄荷，水杨酸甲酯或桔子香精。当剂量单位形式为胶囊剂时，除上述类型的物质外，还可以包括液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它剂量单位形式可以包含各种改变剂量单位物理形式的物质如包衣剂。例如，片剂或丸剂可以用糖、虫胶或其它肠溶包剂来包衣。除本发明化合物外，糖浆剂可以含甜味剂如蔗糖和某些防腐剂，染剂及着色剂和香味剂。在制备各种组合物中所用的物质应该是药用纯的并且在使用量下是无毒的。
为了非肠道给药，包括皮肤表面给药进行治疗，可以将本发明化合物混合成溶液或悬浮液。这些制剂至少应该含0．1％的本发明化合物，但可在其重量的0．1-约50％之间变化。这些组合物中存在的本发明化合物的量即是能获得适宜剂量的量。优选将本发明组合物和制剂制成含5．0-100mg本发明化合物的非肠道剂量单位。
溶液或悬浮液也可以包括一种或多种下列辅料：无菌稀释剂如注射用水，盐水溶液，固化油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如醋酸盐，枸橼酸盐或磷酸盐和调节渗透压试剂如氯化钠或葡萄糖。可以将非肠道制剂装入由玻璃或塑料制成的安瓿，一次性注射器或多剂量小瓶中。
用任何在结构上相关并具有通用用途的化合物组一样，在式(I)化合物中某些基团和构型对其应用是优选的。通常Y为氮的式(I)化合物是优选的。通常Z1为NH2并且Z2为氢的式(I)化合物是优选的。
下列具体式(I)化合物是尤其优选的：
(1R，3R)-反式-1-(9-腺嘌吟基)-3-叠氮基环戊烷，和
(1R，3R)-反式-1-(9-腺嘌吟基)-3-叠氮基环戊烷盐酸盐。
式(II)化合物作为化学中间体用于合成式(I)化合物。
下列研究说明式(I)化合物的实用性，应认识到这些研究仅是说明性的并不在任何方面限定本发明范围。本文使用的下列术语意指：“μM”指微摩尔级浓度；“单位”指国际公认的蛋白质度量；“S．D．”指标准差；“ηmol”指纳摩尔；“ηg”指纳克。体外活性
利用体外细胞免疫分析，使用人外周血并随后提纯单核细胞衍生的巨噬细胞(根据Edwards等人在J．Cellular Biochemistry 1993，19E：35中的方法)，显示1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-叠氮环戊烷抑制炎症前细胞因子的活性提高。用细菌脂多糖(LPS)刺激单核细胞衍生的巨噬细胞，经18小时的培养，产生高水平的TNF-α(14．87±1．02ng／ml)。与该分析中所使用的阳性对照化合物(己酮可可碱[PTX]；IC50=26．34±16．02μM)相比，1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-叠氮环戊烷以5．48±1．3μM的IC50值、以剂量反应方式(500μM-0．1μM)有效地抑制TNF-α水平。体内活性
利用体内免疫分析，用脓毒性休克的D-半乳糖胺动物模型(根据Parmely等人在European Cytokine Network，Vol．3，No．2，249页中的方法)，显示1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-叠氮基环戊烷在小鼠防御LPS致死作用的活性提高。在腹膜内(i．p．)注入D-半乳糖胺和LPS激发免疫应答前约1小时，用汉氏平衡盐溶液(HBSS)处理小鼠，在激发后18小时死于疾病(例如，6只小鼠中6只都死了；0％保护)。然而，用1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-叠氮基环戊环(100mg／kg i．p．，时间=-1小时)，明显(P＜0．05，用X2分析)加强保护作用(6只小鼠中的2只死了；66％保护)。在该模型中，阳性对照PTX提供较小的保护作用(6只小鼠中的3只死了；50％保护)。

Claims (32)

1．下式化合物或其可药用的盐，其中：
X为N3，NH2，NHR，N(R)2，CN，CH2NH2，CONH2，CO2H，CH2OH，SH，SR或OR1；R为C1-C4烷基或(CH2)n-φ；n为整数0，1，2，3或4；φ为未取代或由1-3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，OCF3，OH，CN，NO2或NH2；R1为C1-C4烷基或(CH2)m-NR2R3；m为整数1，2，3或4；R2和R3彼此独立地为C1-C4烷基，C1-C4全氟烷基或环烷基；
在环戊基环上的X取代基与双环取代基呈反式构型；
Y为N或CH基团；
Z1和Z2彼此独立地为H，卤素或NH2；并且
Figure 9419252600026
代表单键或双键。
2．权利要求1的化合物，其中Y为氮。
3．权利要求2的化合物，其中Z2为氢。
4．权利要求3的化合物，其中Z1为NH2。
5．权利要求1的化合物，其中X选自N3，NHR，N(R)2，CN，SH，SR或OR1。
6．权利要求1的化合物，其中X选自CH2NH2，CONH2，CO2H和CH2OH。
7．权利要求1的化合物，其中X为NH2。
8．权利要求5的化合物，其中Y为氮。
9．权利要求8的化合物，其中Z2是氢。
10．权利要求1的化合物，其中化合物为1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-叠氮基环戊烷。
11．权利要求1的化合物，其中化合物为1R，3R-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-叠氮基环戊烷盐酸盐。
12．下式化合物或其可药用的盐
Figure 9419252600037
其中：
Q为甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯，2-硝基苯磺酸酯，3-硝基苯磺酸酯，4-硝基苯磺酸酯或4-溴苯磺酸酯；
Q与双环取代基呈顺式构型；
Y为N或CH基团；
Z1和Z2彼此独立地为氢，卤素或NH2；并且
Figure 9419252600048
代表单或双键。
13．权利要求12的化合物，其中Y为氮。
14．权利要求13的化合物，其中Z2为氢。
15．权利要求14的化合物，其中Z1为NH2。
16．权利要求12的化合物，其中化合物为1R，3S-顺式-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧基环戊烷。
17．含权利要求1化合物的组合物。
18．权利要求17的组合物，其中该组合物含有惰性载体。
19．权利要求17的组合物，其中该组合物含有可药用载体或赋形剂。
20．权利要求17的组合物，其中该组合物含有辅料。
21．权利要求1化合物在制备抑制α肿瘤坏死因子的药物中的用途。
22．权利要求21的化合物的用途，其中所述药物用于治疗脓毒性休克。
23．权利要求21的用途，其中Y为氮。
24．权利要求23的用途，其中Z2为氢。
25．权利要求24的方法，其中Z1为NH2。
26．权利要求21的用途，其中X为N3。
27．权利要求26的用途，其中Z2为氢。
28．权利要求27的用途，其中Z1为NH2。
29．权利要求21的用途，其中Z2为氢。
30．权利要求21的用途，其中Z1为NH2。
31．权利要求21的用途，其中化合物为(1R，3R)-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-叠氮基环戊烷。
32．权利要求21的用途，其中化合物为(1R，3R)-反式-1-(9-腺嘌呤基)-3-叠氮基环戊烷盐酸盐。
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