KR100337720B1

KR100337720B1 - 신규카보사이클릭뉴클레오사이드화합물

Info

Publication number: KR100337720B1
Application number: KR1019950705826A
Authority: KR
Inventors: 케이. 에드워즈 3세 칼; 알. 보셔딩 데이비드
Original assignee: 메렐 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 1993-06-21
Filing date: 1994-05-25
Publication date: 2002-11-02
Also published as: ZA944256B; DE69402548T2; CA2165779C; FI956142A0; WO1995000514A1; NO955197D0; EP0705263B1; IL110041A0; JPH08511558A; TW356471B; US20020004508A1; US6541482B2; NZ267322A; ATE151423T1; JP3479077B2; NO312836B1; HU9503689D0; CN1041631C; AU6958394A; NO955197L

Abstract

본 발명은 염증전 사이토킨의 선택적 억제제로서 유용한 신규 카보사이클릭 뉴클레오사이드제에 관한 것이다.

Description

신규 카보사이클릭 뉴클레오사이드 화합물

발명의 배경

미국인 5,000만명 이상이 자가 면역 질환 및 염증 질환으로 고생하고 있다. 지난 10 내지 15년간에 걸친 분자 세포학적 면역학의 기초 연구 결과로, 이들 면역 관련 질환에 대한 진단, 치료 및 예방 방법은 계속 변화되어 왔다. 면역체계의 구성 요소를 분석함으로써, 면역 반응의 개시 및 진행에 중요한 세포, 수용체 및 매개물질이 해명되어 왔으며 아직도 계속 밝혀지고 있다. 주요 조직 적합성 복합체 내에 암호화된 단백질의 결정학적 분석법, 항원 특이 T 세포 수용체의 확인 및 복합 사이토킨 네트워크에 대한 기본적 이해의 발달로 인해, 면역학은 큰 발전을 이루어 왔다. 기본적인 면역기작에 대한 이러한 새롭고도 근본적인 정보를 통해, 염증 및 자가 면역 질환 치료에 대한 선택적이고도 합리적인 방법이 현재 개발되었다.

지난 10년전까지만 해도, 면역 관련 질환의 치료는 전적으로 비특이 면역 억제제로 치료되었다. 이러한 치료법은 다양한 약물, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 항말라리아제, 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 전체 림프 조사법(total lymphoid irradiation)과 같은 치료법을 포함한다. 비록 이들 치료법 가운데 몇몇은 면역 반응의 한 가지 이상의 요소에 영향을 미칠 수도 있지만, 이들은 그 작용에 있어 비특이적이며 치료는 흔히 심각한 부작용에 의해 복잡하게 된다. 면역 세포에 선택적이거나 매개물질에 특이적이며 특정 면역 질환과 관련된 급성 및 만성 염증 과정의 개시, 진행 및 지속에 중요한 단계를 방해하는 신규 약물의 발견 및 개발은 매우 유용할 것이다.

자가 면역 및 염증 과정에 있어서 면역 반응의 가장 중요한 두 가지 세포는 T 임파구와 단핵구/대식세포이다.

T 세포는 모든 항원 유도된 세포성 면역 반응에서 중요하다. T 세포는 적어도 2개의 주요 T 세포 아집단으로 나눌 수 있다: 헬퍼 T 세포(CD₄ ⁺) 및 세포 독성 T 세포(CD₈ ⁺). 이들 T 세포는 항원을 특이적 막 수용체를 통해 인식한다: T 세포 항원 수용체(TCR). TCR은 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 분자로 알려진 세포 표면 단백질과의 연합에 의해서만 항원을 인식할 수 있다. MHC 부류 II 분자에 의해 제공되는 항원에 대한 반응에서, 헬퍼 T 세포는 총체적으로 림포카인으로서 알려진 다양한 용해성 인자를 분비하게 된다. 림포킨은 면역 반응의 모든 세포의 활성화, 분화, 및 증식에 있어 매우 중요한 역할을 한다. 헬퍼 T 세포와는 달리, 세포 독성 T 세포는 MHC 부류 I 분자와 반응하여 항원에 반응한다. 세포 독성 T 임파구는 일단 활성화되면, 바이러스, 종양세포, 또는 외부 조직 이식편 유래의 특이 항원을 발현하는 세포를 제거할 수 있다.

단핵성 식세포성 대식세포는 체내에 널리 분포되어 있으며, 거대한 구조적및 기능적 이질성을 나타낸다. 대식세포는 혈관외 조직내로 이동하는 순환성 단핵구로부터 유래된다. 말초 혈액 단핵구의 이동에는 내피로의 부착, 내피 세포들 사이에서의 이동 및 연이은 내피 하부 구조를 통한 이동이 수반된다. 단핵구가 내피에 부착할 때에는 고분자량 당단백질, 예를 들면, 임파구 기능 관련 항원 1(LFA-1; CD11a/CD18)이 관계하는데, 이것은 혈관 내피 세포에 존재하는 세포간 부착 분자 -1(ICAM-1; CD54)과 상호 작용을 한다. 단핵구 및 대식세포는 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-6(IL-6) 및 종양 괴사 인자(TNF) 등의 다양한 전구-염증 매개 물질(사이토킨)을 생산한다. 이들 사이토킨은 면역계 내부/외부에서 많은 세포에 여러 작용, 예를 들면, 활성화 촉진, 분화, 증식 또는 세포 소멸(apoptosis)에 영향을 미친다. 또한, IL-1 등의 사이토킨은 ICAM-1과 같은 부착 분자의 발현을 증가시키며, 단핵구가 염증 부위로 이동하는 것을 크게 촉진시킨다. 더우기, 단핵구/대식세포는 헬퍼 T 세포 활성화에 필요한 주요 항원 제공 세포 형태 중의 하나이다.

지난 10년 동안, 면역계 세포 및 다른 비면역 조직들과 내피세포, 섬유아세포 및 지방세포와 같은 세포들 사이에서 상호 작용을 조절하는 사이토킨과 인터루킨에 대한 기본 특성의 규명 결과, 면역 병리학적 반응에 대한 이해가 크게 진전되어 왔다. 여러 생리적 및 면역적 기능에서 중심 매개 물질로서 점차 알려진 주요 사이토킨이 대식세포 유래된 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 또는 카켁틴(Cachectin)이다. TNF-α는 종양 괴사 활성, 만성 질환 관련 소모중(wasting) 및 체중 감소, 류마티스성 관절염에 있어서의 연골 침식 및 관절 파손 촉진, 및 외부 침입 물질에 대한 숙주(host)의 반응을 보다 효율적으로 하기 위한 세포의 보충 등의 다양한 작용을 매개하는 것으로 밝혀지고 있다. 또한, 지속적인 주요 증거에 의하면, TNF-α가 패혈 쇼크의 진행에 있어 인접 매개물질로서 작용한다는 것을 지적한다.

TNF-α의 생물학적 기능은 종양 괴사 매개 물질로서 최초 발견의 범위를 훨씬 넘는 것이다. 국부적 및 전신적으로 존재하는 숙주 사이토킨의 상호 작용 환경이 많은 면역 및 염증 질환의 병인론을 설명하는데 매우 중요한 네트워크임이 점차 인지되고 있다. TNF-α는 몇 가지 주요 사이토킨(예: IL-1β, IL-1α및 IL-6), 생체활성 에이코사노이드 및 혈소판 활성인자(PAF)의 생성을 촉진하기 위하여 광범위한 세포 유형을 활성화시킬 수 있는 능력 때문에 이러한 관점에서 매우 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.

사이토킨의 증진된 합성 및 방출은 많은 급성 및 만성 염증 과정에서 관찰되고 있으며, 많은 경우에 있어 TNF-α의 과잉 생성은 염증, 세포손상 및 여러 면역 관련 질환과 관련된 세포 사멸에 주요 원인이 되고 있음이 점차 인지되고 있다.

현재, TNF-α가 패혈 쇼크의 주요 매개 물질임을 지적하는 증거가 있다. TNF-α는 다른 사이토킨들과 함께 패혈증, 및 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 열 및 파종성 혈관내 응고를 포함한 패혈 쇼크의 원인이 되는 염증 및 대사 반응을 일으킨다. ARDS의 특징은 폐 모세 혈관 투과성 증가로 인한 비심장 발생 폐부종, 폐순응성 감소(decreased lung compliance) 및 폐 체적의 감소이다. 비록, ARDS는 흔히 패혈증과 관련이 있지만, 이것은 또한 흡연, 췌장염 및 장기간의 골절에 의해서도 일어난다.

사람 면역 결핍 바이러스(HIV)에 감염된 환자들은 뚜렷한 임상증상이 나타나기 전에 장기간의 임상 잠복기에 들어간다. HIV는 단핵구 및 대식세포는 물론 T세포를 감염시키며, 잠복 또는 활성이 미약한 HIV에 감염된 세포의 활성화는 TNF-α를 포함한 사이토킨에 의해 부분적으로 촉진될 수 있다. TNF-α는 또한 열, 악태증(소모증후군), 및 후천성 면역 결핍증(AIDS) 환자에게 있어서의 미오박테리움 튜버큐로시스 감염의 발병에도 관련되어 왔다.

TNF-α를 포함한 사이토킨과 상호작용하는 염증성 장질환의 발병 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 궤양성 대장염 및 크론 질환이 대표적인 두 가지 염증성 장질환이다.

TNF-α를 포함한 사이토킨과 상호 작용하는 복잡한 형태 및 중추 신경계내에 국부적으로 생성된 아라키돈산 대사 생성물이 세균성 수막염의 역속발증(adverse sequelae)과 관련되어 왔다.

류마티스성 관절염은 병인학적으로 알려지지 않은 이종성 전신 질환이며, 류마티스성 관절염 환자는 전헝적으로 관절 활막염으로 진행한다. 임상증상은 T 임파구의 활성과 함께 활성 대식 세포로부터 사이토킨의 생성 및 방출, 맥관형성, 및 호중구의 관절공동으로의 유인에 의한 활막염의 진행으로 분명해진다. 사이토킨은 활막 세포 증식을 유도함으로써 관절 연골의 침입 및 파괴를 일으킨다. 활액 섬유 아세포는 염증전 매개물질(Proinflammatory mediators), 예를 들면, TNF-α에 의해 활성화되어 각종 사이토킨과 증식 인자들을 분비하는 것으로 생각된다. 류마티스성 관절염에서 TNF-α활성에는 PMNL 백혈구의 보충 및 활성화, 세포증식, 프로스타글란딘 및 매트럭스 분해 프로테아제 활성의 증가, 발열, 및 골 및 연골 재흡수가 포함된다. TNF-α및 TNF-α유도 IL-1은 활막세포에 의한 콜라게나제 및 스트로멜리신 합성을 유도함으로써 정상적인 관절 결합 및 기능의 손상을 가져온다.

TNF-α와 관련된 다른 질환/증후군 들로는 혈관손상/ 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병 타입 I, 가와사키 질환(Kawasaki disease), 나병, 복합 경화증, 만성 빈혈증, 자외선 조사, 헬리코박터 파이로리 위염/궤양증, 파라콕시디오이드진균증, 패혈성 유비저, 심부전증, 가족성 지중해 발열, 독성쇼크증, 만성피로증, 이인자형 이식거부, 이식편 대 숙주증, 주혈흡충증이 있다.

따라서, 다양한 질환 상태에서 TNF-α활성 억제를 위한 수단을 제공하는 것이 매우 유용하다. 본 발명은 이제 TNF-α활성의 억제 수단을 제공한다. 이것은 패혈 쇼크 및 ARDS를 포함한 각종 면역 관련 질환, 궤양성 대장염 및 크론 질환을 포함한 염증성 장질환, 세균성 수막염, 류마티스성 관절염, 발열/카켁시아(소모 증후군)/AIDS 감염 환자에 있어서의 미오박테리움 튜버큐로시스 감염, 혈관 손상/아테롬성 동백경화증, 당뇨병 타입 I, 가와시키 질환, 나병, 복합 경화증, 만성 빈혈증, 자외선 조사, 헬리코 박터 파이로리 위염/궤양증, 파라콕시디오이드진균증, 패혈성 유비저, 심부전증, 가족성 지중해 발열, 독성쇼크증, 만성 피로증, 이인자형 이식거부, 이식편 대 숙주증, 주혈흡충증에 관계된 급성 및 만성 염증 질환을 앓고있는 환자에 대한 치료법을 제공한다. 또한, 본 발명은 AIDS 환자에 있어서의 잠복 또는 활성이 미약한 HIV 감염 세포의 활성화를 억제하는 치료법을 제공한다.

발명의 요약

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을제공한다:

위의 일반식(1)에서,

X는 N₃, NH₂, NHR[여기서, R은 C₁-C₄알킬 또는 (CH₂)n-(여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고,는 치환되지 않거나 각각 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 할로겐, CF₃, OCF₃, OH, CN, NO₂및 NH₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐 그룹이다)이다], H(R)₂(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같다), CN, CH₂NH₂, CONH₂, CO₂H, CH₂OH, SH, SR(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같다) 또는 OR₁[여기서, R₁은 C₁-C₄알킬 또는 (CH₂)m-NR₂R₃(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4의 정수이고, R₂및 R₃은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, C₁-C₄퍼플루오로알킬 또는 사이클로알킬이다)이다]이고,

사이클로펜타닐 환에 있는 X 치환체는 비사이클릭 치환체에 대하여 트랜스배위이고,

Y는 질소 또는 CH 그룹이며,

Z₁및 Z₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 NH₂이고,

는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.

본 발명은 또한 하기 일반식(II)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.

위의 일반식(II)에서,

Q는 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 2-니트로벤젠설포네이트, 3-니트로벤젠설포네이트, 4-니트로벤젠설포네이트 또는 4-브로모벤젠 설포네이트이며,

Q는 비이사이클릭 치환체에 대하여 시스 배위이고,

Y는 질소 또는 CH 그룹이며,

Z₁및 Z₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 NH₂이고,

는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.

본 발명은 또한 일반식 I의 화합물의 항염증 유효량을 TNF-α활성 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하여, TNF-α활성을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 일반식 I의 화합물의 항염증 유효량을 패혈 쇼크를 앓고 있는 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 패혈 쇼크를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 상세한 설명

a) 본 명세서에서 사용된 "C₁-C₄알킬"은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 여기에는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등이 포함된다.

b) "C₁-C₄알콕시"는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 함유하는 산소 라디칼로 구성된 알킬옥시 라디칼을 의미한다. 여기에는, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, 2급 부틸옥시, 3급 부틸옥시 등이 포함된다.

c) "할로겐 또는 "할로"는 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다.

d) "Lg"는 이탈 그룹, 예를 들면, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 2-니트로벤젠설포네이트, 3-니트로벤젠설포네이트, 4-니트로벤젠실포네이트 또는 4-브로모벤젠설포네이트 등을 의미한다.

e) "사이클로알킬"은 탄소원자를 3 내지 7개 함유하는 사이클로알킬 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 의미한다,

f) "C₁-C₄퍼플루오로알킬"은 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬 라티칼, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,3-디플루오로프로필 등을 의미한다.

g) ""는 치환되지 않거나 각각 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 할로겐, CF₃, OCF₃, OH, CN, NO₂및 NH₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환제로 치환된 페닐 그룹을 의미한다. 이들 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 오르토, 메타 또는 파라 위치 중의 어떠한 위치도 가능할 수 있다.

h) "(CH₂)n-(여기서, n은 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이며,는 위의 항목(g)에서 정의한 바와 같다)"는 페닐알킬 치환체이다. 여기에는, 벤질, 2-니트로벤질, 2-아미노벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,5-디메틸벤질, 3,4-디메틸벤질, 4-3급 부틸벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 4-시아노벤질, 4-트리플루오로메톡시벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 2-(p-클로로페닐)에틸, 2-(p-메톡시페닐)에틸, 3-(p-클로로페닐)프로필, 3-(p-메톡시페닐)프로필, 3-페닐프로필 등이 포함된다.

i) "(CH₂)m-NR₂R₃(여기서, m은 정수 1, 2, 3 또는 4이고, R₂및 R₃는 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬(위의 항목(a)에서 정의한 바와 같다), C₁-C₄퍼플루오로 알킬(위의 항목(f)에서 정의한 바와 같다) 또는 사이클로알킬(위의 항목(e)에서 정의한바와 같디)이다)"은 알킬아미노 치환체를 의미한다. 여기에는, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 2-(디프로필아미노)에틸, 2-(디부틸아미노)에틸, 3-디에틸아미노-1-프로필 등이 포함된다.

j) "약제학적으로 허용되는 염"이란 목적하는 효과를 달성하기 위해 투여된 양에서 실질적으로 독성이 없으며 독립적으로 상당한 정도의 약리학적 활성을 갖지않는 염들을 의미한다. 이들 염에는 브롬산, 염산, 황산, 인산, 질산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산,α-케토글루타르산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, 안트라닐산, p-하이드록시벤조산, 살리사이클릭산, 하이드록시에탄설폰산, 에틸렌설폰산, 할로벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, 설파닐산 등이 포함된다. 염화수소가 일반식 I 및 II 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로서 바람직하다.

일반식 I 화합물의 사이클로펜타닐환 상의 X 치환체는 비사이클릭 치환체에 대하여 트랜스 배위를 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 일반식 I의 화합물은 각종 입체 이성질체 배위로 존재할 수 있음이 밝혀졌으며, 여기서 일반식 I의 화합물은 2개의 키랄 중심을 가지고 있어서 4개의 입체 이성질체가 존재할 가능성이 있다. 키랄 중심은 일반식 I의 사이클로펜타닐 치환체 상의 1 및 3위치에 존재한다. 이들 입체 이성질체들은 본 발명의 범위내에 포함됨이 특히 이해되어야 한다.

또한, 일반식 II 화합물의 사이클로펜타닐환 상의 Q 치환체는 비사이클릭 치환체에 대하여 시스 배위를 가짐을 이해하여야 한다. 또한, 일반식(II)의 이들 화합물은 각종 입체이성질체 배위로 존재할 수 있다는 점이 이해되어야 하며, 여기서 일반식 II의 화합물은 2개의 키랄중심을 가지고 있어서 4개의 입체 이성질체가 존재할 가능성이 있다. 키랄 중심은 일반식 II의 사이클로펜타닐 치환체 상의 1 및 3위치에 존재한다. 이들 입체 이성질체들은 본 발명의 범위내에 포함됨이 각별히 이해되어야 한다.

X가 N₃, NHR, N(R)₂, CN, SH, SR 또는 OR₁인 일반식 I의 화합물과 일반식 II의 화합물은 반응식 I에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 또 다른 언급이 없는 경우, 모든 다른 치환체는 위에서 정의한 바와 같다. 시약 및 출발물질은 당해 분야의 숙련가가 용이하게 구입할 수 있다.

반응식 I에서, 구조식(1)로 정의된 시스-하이드록시 유도체는, 예를 들면, 1992년 3월 18일자 유럽 공개특허공보 제0 475 411호 및 1992년 3월 18일자 유럽 공개특허공보 제0 475 413호에서 보르체르딩(Borcherding) 등에 의해 공개된 기술과 유사한 화학반응을 통해 제조될 수 있다. 단계 A에서, 구조식(1)의 3'-시스-하이드록시 유도체는 일반식(II)에 기재된 설포네이트 유도체를 제공하기애 적합한 설포닐클로라이드로 처리된다.

예를 들면, 구조식(1)의 3'-시스 하이드록시 유도체, 예를 들면, 1R,3S-시스-1-(9-아데닐)-하이드록시사이클로펜탄은 적당한 유기 용매 혼합물, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 및 테트라하이드로푸란(5:3)에 용해시킨다. 과량의 적합한 설포닐 클로라이드를 가한다. 적합한 설포닐 클로라이드의 예로서는, 메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드, 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 또는 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드를 들 수 있다. 바람직한 설포닐 클로라이드는 메탄설포닐 클로라이드이다. 트리에틸아민을 가하고, 30분 내지 3시간 동안 반응물을 교반한다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭시킨 후, 적합한 유기 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 추출물을 적합한 건조제, 예를 들면, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 일반식(II)의 설포네이트 유도체를 제공한다.

반응식 I, 단계 B에서 일반식(II)의 설포네이트 유도체는, 적합한 친핵체 처리에 의한 친핵 치환 반응을 수행하여 비사이클릭 치환체에 대하여 트렌스 배위를 갖는 구조식(2)로 기재된 화합물을 제공한다.

예를 들면, 일반식(II)의 설포네이트 유도체, 예를 들면, 1R,3S-시스-1-(9-아데닐)-3-메탄설폭시사이클로펜탄은 적합한 유기 용매, 예를 들면, 에탄올, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드에 용해시켜 과량의 적합한 친핵체로 처리한다. 적합한 친핵체의 예로서는 나트륨 아지드, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화리튬, 메틸아민, 디메틸아민, 메틸 머캅타이드, 황화수소나트륨, 나트륨 2-디메틸아미노-1-에톡사이드, 칼륨 프탈이미드, 티오아세트산칼륨 등을 들 수 있다. 반응은 실온에서 약 24시간 동안 교반하고, 2 내지 6시간 동안 환류가열한다. 또 다른 반응은 2 내지 6시간 동안 직접 환류가열한다. 이어서, 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 당해 분야의 숙련자에게 익히 공지된 기술로 정제한다. 예를 들면, 잔사를 적합한 유기 용매 혼합물, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드:메탄올(9:1)에 용해시키고, 실리카 겔 플러그로 통과시킨다. 여액을 진공하에 농축시켜 일반식(I')로 기재된 친핵성 치환 생성물을 수득한다.

X가 CH₂NH₂, CO₂H, CONH₂및 CH₂OH인 일반식(I)의 화합물은 반응식 II에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 달리 언급이 없는 한, 모든 다른 치환체들은 이미 위에서 정의한 바와 같다. 시약 및 출발물질은 본 발명의 통상의 숙련가가 용이하게 구입할 수 있다.

반응식 II, 임의 단계 A에서 구조식(2)로 기재된 시아노 화합물(반응식 I에서 제조)을 구조식(4)에 기재된 바와 같이 적절히 치환된 아미노메틸 화합물로 환원시킨다.

예를 들면, 구조식(2)로 기재된 시아노 화합물, 예를 들면, 1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-시아노사이클로펜탄은 적당한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란애 용해시키고 과량의 적당한 환원제, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중의 2M 수소화알루미늄으로 처리한다. 반응을 2 내지 6시간 동안 환류시킨다. 과량의 환원제는 아세톤으로 처리하여 조심스럽게 분해시키고, pH를 7로 되도록 산성화한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 당해 기술분야의 숙런가에게 익히 공지된 기술로 정제한다. 예를 들면, 잔사를 용출제로서 메틸렌 클로라이드: 메탄올(17:3)을 사용하여 실리카 겔에서 섬광 크로마토그라피로 정제하여 구조식(3)으로 기재된 1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-아미노메틸사이클로펜탄을 수득한다.

반응식 II, 임의 단계 B에서, 구조식(2)로 기재된 시아노 화합물을 구조식(4)에 기재된 적절히 치환된 아미드로 가수분해시킨다,

예를 들면, 구조식(2)로 기재된 시아노 화합물, 예를 들면, 1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-시아노사이클로펜탄은 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올에 용해시키고, 등량의 적당한 염기, 예를 들면, 수산화칼륨으로 처리한다. 반응은 1 내지 5시간 동안 환류가열하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 당해 분야에 익히 공지 기술로 정제한다. 예를 들면, 잔사를 적당한 용출제, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드:메탄올을 사용하여 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 정제된 아미드(4)를 수득한다.

반응식 II, 임의 단계 C에서 구조식(2)에 기재된 시아노 화합물을 구조식(5)에 기재된 적절히 치환된 산으로 가수분해시킨다.

예를 들면, 구조식(2)로 기재된 시아노 화합물, 예를 들면, 1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-시아노사이클로펜탄을 적당한 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 과량의 적당한 염기, 예를 들면, 수산화칼륨을 가하고, 반응물을 약 6시간 동안 환류가열한다. 냉각시킨 후, 반응물을 적합한 산, 예를 들면, 6N 염산으로 중화시키고, 생성물을 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 기술로 정제한다. 예를 들면, 생성물을 이온교환 크로마토그라피로 분리시켜 구조식(5)로 기재된 1R,3R-트렌스-1-(9-아데닐)사이클로펜탄-3-카복실산을 수득한다.

반응식 II, 단계 D에서 구조식(5)에 기재된 카복실산을 구조식(6)에 기재된 적절히 치환된 알콜로 환원시킨다.

예를 들면, 구조식(5)에 기재된 카복실산, 예를 들면, 1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)사이클로펜탄-3-카복실산을 적당한 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 과량의 적합한 환원제, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중의 2M 수소화알루미늄리튬을 반응물에 적가한다. 반응물을 2 내지 6시간 동안 환류가열한다. 냉각시킨 후, 과량의 환원제는 아세톤 처리로 분해시키고, 이어서 묽은 염산으로 pH가 7로 되도록 조절한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 기술로 정제한다. 예를 들면, 잔사를 용출제로서 메틸렌 클로라이드:메탄올(17:3)을 사용하여 섬광 크로마토그라피로 정제하여 구조식(6)에 기재된 1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-하이드록시메틸사이클로펜탄을 수득한다.

X가 NH₂인 일반식(I)의 화합물은 반응식 III에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 다른 모든 치환체들은 달리 언급이 없는 한 이미 위에서 정의한 바와 같다. 시약 및 출발물질은 본 발명의 통상의 숙련가가 용이하게 구입할 수 있다.

반응식 III에서, 제법이 이미 반응식 I, 단계 B에서 기재된 구조식(7)의 아지드를 구조식(8)로 기재된 일급 아민으로 환원시킨다.

예를 들면, 구조식(7)의 아지드, 예를 들면, 1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-아지도사이클로펜탄을 적당한 유기용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 과량의 적당한 환원제, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중의 2M 수소화알루미늄리튬으로 처리한다. 반응물을 2 내지 6시간 동안 환류가열한다. 냉각시킨 후, 과량의 환원제를 물로 분해시키고, 혼합물을 여과한 다음, 여액을 진공 농축시킨다. 잔사를 이후 당해 분야의 공지된 기술로 정제한다. 예를 들면, 잔사를 실리카 겔 및 적당한 유기 용출제, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드:메탄올(17:3)을 사용하여 섬광 크로마토그라피로 정제하여 구조식(8)의 1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-아미노사이클로펜탄을 수득한다.

일반식(I) 및 (II)의 거울상이성질체들은 화학기술 분야의 익히 공지된 방법, 예를 들면, 결정화 방법[참조: Jacques, J. et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981] 또는 키랄 컬럼 크로마토그라피 방법을 사용하여 분리가 가능하다.

다음의 예들은 반응식 I, II 및 III에 기재된 바와 같은 전형적인 합성 방법을 제공한다. 이러한 예들은 단순히 제시된 목적으로만 이해되어야 하며, 어떠한 경우이든 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 하기 실시예에서 사용되는 바와 같은 다음의 용어들은 지시된 의미를 가진다: "eq"는 등량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "mmol"은 밀리몰, "mL"은 밀리리터, "°C"는 섭씨 온도, "TLC"는 박충 크로마토그래피, "δ"는 테트라메틸실란으로부터의 하부 영역 ppm을 언급한다.

1R,3S-시스-1-(9-아데닐)-3-메탄설폭시사이클로펜탄의 제조

반응식 I, 단계 A;

1R,3S-시스-1-(9-아데닐)-3-하이드록시사이클로펜탄(150mg, 0.7mmol)을 메틸렌 클로라이드(15mL) 및 테트라하이드로푸란(9mL)에 용해시킨다. 과량의 메탄설포및 클로라이드 및 트리에틸아민을 가하고, 30분 동안 교반한다. 물(50mL)을 가하여 층을 분리시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드(50mL)로 추출하고, 유기상을 합한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 농축시켜 표제 화합물(190mg)을 백색 고체로서 수득한다.

1R,3S-시스-1-(9-아데닐)-3-메탄설폭시-4-사이클로펜텐의 제조

반응식 I, 단계 A;

실시예 1a와 유사한 방식으로, 표제 화합물을 1R,3S-시스-1-(9-아데닐)-3-하이드록시-4-사이클로펜텐으로부터 제조할 수 있다.

1R,3S-트랜스-1-(9-아데닐)-3-아지도사이클로펜탄의 제조

반응식 I, 단계 B;

1R,3S-시스-1-(9-아데닐)-3-메탄설폭시사이클로펜탄(170mg, 0.6mmol) 및 아지드화리튬(60mg, 1.2mmol)를 에탄올(10mL)에 용해시킨다. 실온에서 밤새 교반하고, 3시간 동안 환류시킨다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드:메탄올(9:1)의 혼합물에 용해시킨 다음, 당해 용액을 실리카 겔 플러그로 통과시켜 잔사를 정제한다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물(120mg)을 백색고체로서 수득한다.

융점: 109.5 내지 110 ℃;

1R,3S-트랜스-1-(9-아데닐)-3-아지도-4-사이클로펜텐의 제조

반응식 I, 단계 B;

실시예 2a와 유사한 방식으로 1R,3S-시스-1-(9-아데닐)-3-메탄설폭시-4-사이클로펜텐으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

1R,3S-트랜스-1-(9-아데닐)-3-시아노사이클로펜탄의 제조

반응식 I, 단계 B;

1R,3S-시스-1-(9-아데닐)-3-메탄설폭시사이클로펜탄(0.6mmol) 및 시안화칼륨(1.2mmol)을 디메틸설폭사이드애 용해시킨다. 당해 반응물을 75℃에서 6시간 동안 가열하고, 진공하에 농축시킨다. 실시예 2a와 유사한 방식으로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-시아노-4-사이클로펜텐의 제조

반응식 I, 단계 B;

실시예 3a와 유사한 방식으로 1R,3S-시스-1-(9-아데닐)-3-메탄설폭시-4-사이클로펜텐으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-사이클로펜탄-3-티올의 제조

반응식 I, 단계 B;

1R,3S-시스-1-(9-아데닐)-3-메탄설폭시사이클로펜탄(0.6mmol) 및 황화수소나트륨(1.2mmol)을 에탄올에 용해시킨다. 반응물을 3시간 동안 환류시키고, 진공하에 농축시킨다. 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득한다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-4-사이클로펜텐-3-티올의 제조

반응식 I, 단계 B;

실시예 4a와 유사한 방식으로 1R,3S-시스-1-(9-아데닐)-3-메탄설폭시-4-사이클로펜텐으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-N-메틸아미노사이클로펜탄의 제조

반응식 I, 단계 B;

1R,3S-시스-1-(9-아데닐)-3-메탄설폭시사이클로펜탄(0.6mmol) 및 메틸아민(1.2mmol)을 에탄올에 용해시킨다. 반응물을 3시간 동안 환류시키고, 진공하에 농축시킨다. 실시예 2와 유사한 방식으로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-N-메틸아미노-4-사이클로펜텐의 제조

반응식 I, 단계 B;

실시예 5a와 유사한 방식으로 1R,3S-시스-1-(9-아데닐)-3-메탄설폭시-4-사이클로펜텐으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-N,N-디메틸아미노사이클로펜탄의 제조

반응식 I, 단계 B;

1R,3S-시스-1-(9-아데닐)-3-메탄설폭시사이클로펜탄(0.6mmol) 및 디메틸아민(1.2mmol)을 에탄올에 용해시킨다. 반응물을 3시간 동안 환류시키고, 진공하에 농축시킨다. 실시예 2와 유사한 방식으로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-N,N-디메틸아미노-4-사이클로펜텐의 제조

반응식 I, 단계 B;

실시예 6a와 유사한 방식으로 1R,3S-시스-1-(9-아데닐)-3-메탄설폭시-4-사이클로펜텐으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-메틸머캅토사이클로펜탄의 제조

반응식 I, 단계 B;

1R,3S-시스-1-(9-아데닐)-3-메탄설폭시사이클로펜탄(0.6mmol) 및 수산화칼륨(1.2mmol)을 메탄올과 배합한다. 당해 용액이 포화될 때까지 메틸 머캅탄에서 버블링하고, 3시간 동안 환류시킨다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 실시예 2와 유사한 방식으로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-메틸머캅토-4-사이클로펜텐의 제조

반응식 I, 단계 B;

실시예 7a와 유사한 방식으로 1R,3S-시스-1-(9-아데닐)-3-메탄설폭시-4-사이클로펜텐으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-(2-디메틸아미노-1-에톡시)사이클로펜탄의 제조

반응식 I, 단계 B;

1R,3S-시스-1-(9-아데닐)-3-메탄설폭시사이클로펜탄(0.6mmol) 및 나트륨 2-디메틸아미노-1-에톡사이드(1.2mmol)를 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 반응액을 3시간 동안 환류시키고, 진공하에 농축시킨다. 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득한다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-(2-디메틸아미노-1-에톡시)-4-사이클로펜탄의 제조

반응식 I, 단계 B;

실시예 8a와 유사한 방식으로 1R,3S-시스-1-(9-아데닐)-3-메탄설폭시-4-사이클로펜텐으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-아미노메틸사이클로펜탄의 제조

반응식 II, 단계 A;

1R,3S-트랜스-1-(9-아데닐)-3-시아노사이클로펜탄을 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중의 과량의 2M 수소화알루미늄리튬을 적가한다. 2시간 내지 6시간 동안 환류시킨다. 과량의 수소화알루미늄리튬을 분해시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 메틸렌 클로라이드:메탄올(17:3)을 사용하여 섬광 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-아미노메틸-4-사이클로펜텐의 제조

반응식 II, 단계 A;

실시예 9a와 유사한 방식으로 1R,3S-트랜스-1-(9-아데닐)-3-시아노-4-사이클로펜텐으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-사이클로펜탄-3-카복스아미드의 제조

반응식 II, 단계 B;

1R,3S-트랜스-1-(9-아데닐)-3-시아노사이클로펜탄(1mmol)을 메탄올에 용해시키고, 수산화칼륨(1mmol)으로 처리한다. 반응물을 2시간 동안 환류가열한다. 농축물을 진공하에 냉각시킨 후, 잔사를 섬광 크로마토그라피(메틸렌 클로라이드/메탄올, 17:3, 실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-4-사이클로펜탄-3-카복스아미드의 제조

반응식 II, 단계 B;

실시예 10a와 유사한 방식으로 1R,3S-트랜스-1-(9-아데닐)-3-시아노-4-사이클로펜텐으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-사이클로펜탄-3-카복실산의 제조

반응식 II, 단계 C;

1R,3S-트랜스-1-(9-아데닐)-3-시아노사이클로펜탄을 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 과량의 수산화칼륨을 가한다. 약 6시간 동안 환류시킨다. 반응물을 6N 염산으로 중화시키고, 이온교환 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-4-사이클로펜텐-3-카복실산의 제조

반응식 II, 단계 C;

실시예 10c와 유사한 방식으로 1R,3S-트랜스-1-(9-아데닐)-3-시아노-4-사이클로펜텐으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-하이드록시메틸사이클로펜탄의 제조

반응식 II, 단계 D;

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-사이클로펜탄-3-카복실산을 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중의 과량의 2M 수소화알류미늄리튬을 적가한다. 2시간 내지 6시간 동안 환류시킨다. 과량의 수소화알루미늄리튬을 분해시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시키고, 실시예 9와 유사한 방식으로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐-3-하이드록시메틸-4-사이클로펜텐의 제조

반응식 II, 단계 D;

실시예 11a와 유사한 방식으로 1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-4-사이클로펜텐-3-카복실산으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-아미노사이클로펜탄의 제조

반응식 III;

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-아지도사이클로펜탄을 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중의 과량의 2M 수소화알루미늄리튬을 적가한다.2시간 내지 6시간 동안 환류시킨다. 과량의 수소화알루미늄리튬을 분해시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시키고, 실시예 9와 유사한 방식으로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-아미노-4-사이클로펜텐의 제조

반응식 IV;

실시예 12a와 유사한 방식으로 1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-아지도-4-사이클로펜텐으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 항염증 양을 TNF-α활성 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하여, TNF-α활성을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 일반식(I)의 화합물을 질환의 진행 과정에서, TNF-α의 활성 증가가 하나의 원인 인자로서 관련된 특정 자가면역 또는 기타 질환을 앓는 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 질환의 진행 과정에서 TNF-α의 활성 증가가 하나의 원인 인자로서 관련된 특정 자가면역 또는 기타 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

여기에 사용된 "환자"라는 용어는 온혈 동물, 예를 들면, 면역 질환 관련 급성 또는 만성 염증, 세포손상 또는 세포 사멸을 앎고 있거나 앓을 위험성이 있는 포유류를 의미한다, 사람, 마우스 및 랫트가 "환자"라는 범위내에 속하고 있음을 이해하여야 한다.

환자에게 일반식(I) 화합물의 투여는 그 환자에 있어 선택적 항염증 효과를 나타낸다. 더욱 특이하게, 환자에게 일반식(I) 화합물의 투여는 TNF-α매개 염증 과정을 선택적으로 억제하는 환자에서 TNF-α활성의 억제를 초래한다. 다시 말하면, 환자를 일반식(I)의 화합물로 처리함으로써, TNF-α-매개 염증 반응 및 여러 질병들과 관련된 다른 사이토킨의 후속 억제가 치료를 하지 않은 상태에서 나타나는 것 이상으로 억제 또는 억압된다.

질병의 진행과정에서, TNF-α의 활성 증가가 하나의 원인 인자로서 관련된 특정 자가 면역 또는 기타 질환을 앓고 있는 환자는 TNF-α활성을 억제하는 제제, 예를 들면, 일반식(I)의 화합물로 치료할 필요가 있다. 여기서, "자가 면역 질환"이란 환자의 면역 반응이 환자 자신의 성분들에 대해 일어나므로서 바람직스럽지 못하며, 흔히 심각한 무기력 상태의 질환 상태인 및 조건을 의미한다.

자가 면역 질환, 예를 들면, 패혈성 쇼크, ARDS, 궤양성 대장염 및 크론 질환 같은 염증성 질환, 류마티스성 관절염, 발열/카켁시아(소모 증후군)/AIDS 환자에의 미오박테리움 튜버큐로시스 감염, AIDS, 당뇨병 타입 I, 가와사키 질환, 복합경화증, 가족성 지중해 발열, 독성 쇼크증 환자는 선택적인 항염증제, 즉 일반식(I)의 화합물로 치료 받을 필요가 있다. 또한, 세균성 수막염, 혈관 손상/아테롬성 동맥 경화증, 나병, 만성 빈혈증, 자외선 조사, 헬리코박터 파이로리 위염/궤양증, 파라콕시디오이드진균증, 패혈성 유비저, 심부전증, 만성피로증, 이인자형 이식 거부, 이식편 대 숙주증, 주혈흡충증 환자 또한 선택적인 항염증제, 즉, 일반식(I)의 화합물로 치료받을 필요가 있다. 일반식(I) 화합물의 투여에 의한 이들 질환을 앓고 있는 환자의 치료 그 자체만으로 환자의 상태가 더 악화되는 것을 방지하는 데 매우 효과적일 것이다. 자가 면역 질환 초기 단계에서의 환자의 치료는 질병의 상태가 더 심각한 상태로 악화되는 것을 예방하는 데 매우 효과직인 것이다.

패혈성 쇼크, ARDS, AIDS, 발열/카켁시아/AIDS와 관련된 미오박테리움 튜버큐로시스 감염, 궤양성 대장염 및 크론 질환과 같은 염증성 장 질환, 세균성 수막염 및 류마티스성 관절염 환자는 일반식(I)의 화합물로 치료받아야 할 매우 좋은 대상이 된다.

표준 임상, 실험 테스트 및 과정에 기초하여, 당해 기술 분야의 진단 전문가라면 일반식(I)의 화합물과 같은 선택적 항염증제로 치료받아야 할 환자를 쉽게 확인할 수 있다.

일반식(I) 화합물의 항염증성 유효량이란, 환자에게 1회 또는 수회 용량 투여시, 항염증 효과 또는, 특별히 TNF-α활성을 억제할 수 있는 유효한 양이다. 항염증 효과는 TNF-α-매개 염증 효과의 진전과정을 약화, 저지, 억제 또는 예방함을 의미한다.

일반식(I)의 화합물의 항염증 유효량은 당해 분야의 숙련가로서 전문적인 진단 전문가가 공지된 기술을 사용하여 유사 환경하에서 수득된 결과를 관찰함으로써쉽게 결정할 수 있다. 유효량 또는 용량 결정시, 진단 전문가가 하기와 같은 많은 인자를 고려해야 하나, 이것으로 국한되는 것은 아니다. 고려사항은 포유류의 종; 크기, 연령 및 일반적 건강상태; 특이 관련 질병; 질병의 정도, 관련성 또는 질병의 중증도; 개개 환자의 반응성; 투여될 특정 화합물; 투여 방법; 투여될 제제의 생체 유용성; 선택된 용량 섭생; 수반된 약물의 용도; 다른 관련 환경이다. 일반식(I)의 화합물의 항염증 유효량은 약 0.1mg/체중 kg/일 내지 약 500mg/체중 kg/일에 이르기까지 다양할 것으로 예측된다. 바람직한 양은 약 1 내지 약 50mg/체중 kg/일로 예측된다.

환자 치료를 효과적으로 하기 위해, 일반식(I)의 화합물은, 당해 화합물이 유효량으로 생체 유용할 수 있도록 하는 어떠한 형태나 방식, 경구 및 비경구 투여를 포함한 어떠한 경로로도 투여 가능하다. 예를 들면, 일반식(I)의 화합물은 경구 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여, 경피 투여, 비내 투여, 직장내 투여 등으로 투여가 가능하다. 경구 투여 및 정맥내 투여가 일반적으로 바람직하다. 제형 조제 분야의 전문가라면, 선택된 화합물의 특성, 치료될 질병 상태, 질환 단계, 및 기타 관련 상황에 따라 적합한 형태 및 투여 방식을 용이하게 선택할 수 있다.

당해 화합물은 단독으로 투여하거나 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 배합된 약제학적 조성물 형태로 투여가 가능하며, 이들의 비율 및 종류는 선택된 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 기준 약품 규정에 의해 결정된다. 본 발명의 화합물은, 이들 자체로서도 유효하지만, 안정성, 결정화의 편리성, 용해도의 증가 등의 목적으로 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 제형화되고 투여될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 하나 이상의 불활성 담체와 함께 혼합되거나 결합 형태로 함유하는 조성물을 제공한다. 이들 조성물은, 예를 들면, 분석 표준물질, 벌크 선적의 편리한 수단 또는 약제학적 조성물로서 유용하다. 일반식(I)의 화합물의 분석 가능한 양은 표준 분석방법 및 당해 기술 분야의 숙련가에게 널리 공지된 기술에 의해 용이하게 측정 가능한 양이다. 일반식(I)의 화합물의 분석 가능한 양은 조성물의 약 0.001 내지 75중량%의 범위일 것이다. 불활성 담체는 분해되지 않거나 일반식(I)의 화합물과 공유결합을 하지 않는 어떠한 물질도 가능하다. 적합한 불활성 담체의 예로서는 물; 수성 완충액, 가령 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 통상 유용한 완충액; 유기 용매, 가령 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 핵산등; 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제이다.

더욱 특이하게, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 유효 면역 억제양을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 혼합되거나 결합된 형태로 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.

약제학적 조성물은 약제학 분야에서 익히 공지된 기술로 제조된다. 담체 또는 부형제는 활성 성분을 위한 비히클 또는 매질로서 역활을 할 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 약제학적 조성물은 국소 용도를 포함하여 경구 또는 비경구용으로 적용시킬 수 있으며, 환자에게 정제, 캡슐제, 좌제, 액제, 현탁제 등의 형태로투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 식용담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐내에 봉입되거나 정제로 압착될 수 있다. 경구 치료 투여 목적을 위하여, 화합물은 부형제와 함께 혼입되어 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭세제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼, 츄잉껌 등의 형태로 사용될 수 있다. 이들 제제는 활성성분인 본 발명의 화합물을 적어도 4% 포함해야 하지만, 특정 형태에 따라 변화될 수 있어 보통 단위 중량당 4 내지 약 70중량%의 범위일 수 있다. 조성물에 존재하는 화합물의 양은 적당한 용량을 얻을 수 있는 양을 말한다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 경구 용량 단위 형태가 본 발명 화합물의 5.0 내지 300mg의 범위내로 포함되도록 제조된다.

정제, 환제, 캡슐제 및 트로키제 등은 또한 하기의 보조제 하나 이상을 포함한다: 결합제(예: 미정질 셀룰로즈), 검 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제(예: 전분 또는 락토즈), 붕해제(예: 알긴산), 프리모겔, 옥수수 전분 등; 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스); 활주제(예: 콜로이드질 이산화규소); 및 감미제(예: 슈크로즈 또는 사카린), 방향제(예: 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향). 용량 단위 형태가 캡슐제인 경우, 이것은 상기 타입의 물질은 물론, 액체 담체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방산 오일을 포함할 수 있다. 다른 용량 단위 형태는 용량 단위의 물리적 형태, 예를 들면 피복물을 개질시키는 다른 각종 물질을 포함할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 쉘락(shellac) 또는 다른 장용피로 피복될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물 이외에 감미제로서의 슈크로즈, 특정 방부제, 염료, 색소 및 방향제를 포함할 수 있다. 이들 각종 조성물의 제조시에 사용된 물질은 약제학적으로 순수해야 하며 사용된 양내에서 무독성이어야 한다.

국소 투여를 포함하여, 비경구 치료 투여의 목적을 위하여, 본 발명 화합물은 액제 또는 현탁제로 혼입될 수 있다. 이들 제제는 본 발명 화합물을 적어도 0.1중량% 포함해야 하지만, 0.1 내지 약 50중량%의 범위내에서 변할 수 있다. 이러한 조성물에 존재하는 본 발명 화합물의 양은 적합한 용량을 얻을 수 있는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 용량 단위가 본 발명의 화합물의 5.0 내지 100mg의 범위내에 포함되도록 하는 양으로 제조된다.

액제 또는 헌탁제는 또한 하나 이상의 다음 보조제를 포함할 수 있다: 멸균 희석액, 예를 들면, 주사용 물, 생리 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항균제, 예를 들면, 벤질알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트제, 예를 들면, 에틸렌 디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들면, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 긴장성 조절용 제제, 예를 들면, 염화나트륨 또는 덱스트로즈 비경구 제제는 앰플제, 일회용 주사 또는 유리나 플라스틱으로 만든 다용량의 바이알에 봉입될 수 있다.

특정한 종류의 용도를 가진 구조적으로 관련된 화합물의 어떠한 그룹의 경우에서와 같이, 특정한 그룹 및 배위가 일반식(I)의 화합물의 경우 이들의 최종 용도의 이용면에 있어 바람직하다. Y가 질소인 일반식(I)의 화합물이 일반적으로 바람직하다. Z₁이 NH₂이고 Z₂가 수소인 일반식(I)의 화합물이 일반적으로 바람직하다.

다음 일반식(I)의 특이 화합물이 특히 바람직하다.

(1R,3R)-트랜스-1-(9-아데닐)-3-아지도사이클로펜탄 및 (1R,3R)-트랜스-1-(9-아데닐)-3-아지도사이클로펜탄 염산염.

일반식(II)의 화합물은 일반식(I)의 화합물 합성에서 화학적 중간체로서 유용하다.

다음의 연구는 일반식(I)의 화합물의 용도를 제시한다. 이들 연구는 단지 예시에 불과하며 어떠한 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 여기서 사용된 다음의 용어는 지시된 의미를 갖는다. "μM"은 마이크로몰 농도; "Units"는 국제적으로 허용된 단백질 측정단위; "S.D."은 표준 편차; "nmol"은 나노몰; "ng"는 나노그램.

시험관내 활성

사람 말초 혈액 및 단핵구-유래 대식세포의 후속 정제를 이용한 시험관내 세포 면역학 관련 분석법[참조: 에드워드(Edwards) 등의 방법. J. cellular Biochemistry 1993, 19E: 35)을 통하여, 1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-아지도사이클로펜탄이 염증전 사이토킨 억제에 있어서의 활성 증가를 알 수 있다. 세균성 당지질(LPS)로 자극된 단핵구-유래 대식 세포는 18시간 배양 동안에 고농도의 TNF-α(14.87 ±1.02ng/mL)를 생성시킨다. 1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-아지도사이클로펜탄은, 이 분석법에서 사용된 양성 대조군 화합물(펜톡시필린 [PTX]; IC₅₀=26.34 ±16.02μM)과 비교시 IC₅₀값이 5.48 ±1.3μM로 용량 반응 양상(500μM-0.1μM)에 의하면 TNF-α수준을 억제하는 데 유효하다.

생체내 활성

패혈성 쇼크의 D-갈락토스아민 동물 모델을 이용한 생체내 면역학 관련 분석법[참조: 파르멜리(Parmely) 등의 방법, European Cytokine Network, vol. 3, No. 2, page 249]을 통하여 1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-아지도사이클로펜탄이 LPS의 치사 효과에 대하여 마우스를 보호하는 데 있어서 활성이 증가함을 알 수 있다. D-갈락토스아민 및 LPS의 복강내 투여하기 약 1시간전 비히클 행크 완충염 용액(HBSS)으로 처리된 마우스는 공격한지 18시간만에 질병으로 사망한다(예: 마우스 6마리 중에서 6마리 사망; 0% 보호). 그러나, 1R,3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-아지도사이클로펜탄으로 마우스 처리시(100mg/kg 복강내 투여, 시간 = -1시) 보호 정도가 상당히 증가되었다(p < 0.05, X²분석, 마우스 6마리 중에서 2마리 사망; 66% 보호). 양성 대조군 물질인 PTX는 이 동물 모델에서 보호 정도를 감소시켰다(마우스 6마리 중에서 3마리 사망: 50% 보호).

Claims

구조식의 1R, 3R-트랜스-1-(9-아데닐)-3-아지도사이클로펜탄 화합물 또는 이의 염산염.