JP3696882B2 - プロ炎症性サイトカインの選択的抑制剤として有用な新規な９−ｎ−二環式ヌクレオシド剤 - Google Patents
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Description
発明の背景
自己免疫病と炎症性の病気は、５千万人以上の米国人に影響を与えている。過去10〜15年間に、分子免疫学や細胞免疫学の基礎研究の結果、これらの免疫に基づく病気を診断、処置、予防する方法が、永久的な変化を受けた。免疫系の個々の成分を細かく調べることによって、免疫応答の開始と進行に決定的な細胞、受容体、及びメディエイタが解明されつつある。主要組織適合性遺伝子複合体中にコード化されたタンパク質の結晶学的分析、抗原特異的なＴ細胞受容体の確認、また複雑なサイトカインネットワークの基本的理解の発達は、すべて免疫学の革命に貢献するものであった。基礎的な免疫機構についてのこの新しい基礎的な情報を備えたことで、炎症病と自己免疫病の処置への道が今や発展しようとしている。
10年前まで、免疫疾患の処置は非特異的な免疫抑制剤だけで行なわれた。これらは、コルチコステロイド、抗マラリヤ薬、メトトレキセート、アザチオプリンなどの種々の薬剤と、全リンパ球への照射のような処置を包含している。これらの方法の幾つかは、他よりも免疫応答の一つの成分に影響しうるが、これらは作用において非特異的のままであり、しばしば処置は重大な副作用による合併症を伴う。免疫細胞選択的でメディエイタ特異的であるような新薬、及びある免疫基盤の病気と関わりのある急性、慢性の炎症プロセスの開始、進行、及び維持に決定的なプロセスに干渉するような新薬を発見し、開発することは非常に有用であろう。
自己免疫及び炎症プロセスでの免疫応答の二つの最重要細胞は、Ｔリンパ球と単核細胞／大食細胞である。
Ｔ細胞はすべての抗原駆動される細胞の免疫応答に決定的なものである。Ｔ細胞には、少なくとも二つの主要な下位群、すなわち、ヘルパーＴ細胞(CD4+)と細胞障害性Ｔ細胞(CD8+)がある。Ｔ細胞はユニークな膜受容体のＴ細胞抗原受容体(TCR)を経て抗原を認識する。ＴＣＲは主要組織適合性遺伝子複合体(=major histocompatibility complex)(MHC)分子として知られる細胞表面タンパク質との関連においてのみ、抗原を認識する。ＭＨＣクラスII分子によって提示される抗原に応答して、ヘルパーＴ細胞はまとめてリンホカインとして知られる種々の可溶性因子を分泌する。リンホカインはすべての免疫応答細胞の活性化、分化、及び増大に本質的な役割を果たす。ヘルパーＴ細胞とは対照的に、細胞障害性Ｔ細胞はＭＨＣのクラスＩ分子との関連において抗原に応答する。細胞障害性Ｔリンパ球は、ひとたび活性化されると、ウイルス、腫瘍細胞又は外来組織移植片に由来する特異的な抗原を示す細胞を排除できる。
単核食細胞の大食細胞は体全体に広く分布し、構造的、機能的な大きな不均質性を示す。大食細胞は、血管外組織へ移動する循環中の単核細胞に由来している。末梢血管の単核細胞の移動は、内皮への付着、内皮細胞間の移動、及びその後の内皮下構造を通る移動を伴う。単核細胞の内皮への付着は、リンパ球機能関連抗原１(LFA-1;CD11a/CD18)のような高分子量の糖タンパク質を伴っており、これが血管内皮細胞上に存在する細胞間接着分子-1(ICAM-1;CD54)と相互に作用する。単核細胞と大食細胞は種々のプロ炎症性メディエイタ（サイトカイン類）、例えばインターロイキン-1(IL-1)、インターロイキン-6(IL-6)及び腫瘍壊死因子(TNF)をつくる。これらのサイトカイン類は免疫系内外の多くの細胞にいろいろな効果、例えば活性化、分化、膨張、又はアポプトシス(apoptosis)の促進効果をもっている。更にIL-1のようなサイトカインはICAM-1のような付着分子の発現を高め、炎症位置への単核細胞の移動を大幅に容易にする。さらに、単核細胞／大食細胞は、ヘルパーＴ細胞活性化のために必要な抗原提示細胞の主要な型の一つである。
過去10年間に、免疫系の細胞と内皮細胞、繊維芽細胞、及び脂肪細胞のような他の非免疫組織や細胞との間の相互作用を制御するサイトカイン類とインターロイキン類の特性がわかってきた結果、免疫病理学的な反応について大幅に理解が進んだ。広範囲の生理学的機能や免疫機能で中心的なメディエイタとして次第に認識されるようになった主要なサイトカインは、大食細胞に由来する腫瘍壊死因子−αで、TNF-αやカシェクチンとしても知られている。TNF-αは、腫瘍破壊活性、慢性病と関連する消耗性の体重減少、軟骨浸食の促進とリウマチ様関節炎での関節の破壊、及び侵入剤に対する宿主の応答にもっと効果的に参加させるため細胞を漸増加させるなど、多様な効果を媒介することがわかった。さらに、ますます多くの証拠が、TNF-αが敗血症性ショック発生における最も近いメディエイタとして働くことを示している。
TNF-αの生物学的機能は、腫瘍壊死メディエイタとしての初期の発見を越えてもっと広がっている。局所的及び全身的に存在する宿主サイトカイン類の相互作用環境は、多くの免疫病と炎症疾患の病理発生に指令を出すきわめて重要なネットワークであることが、次第に認められつつある。この点でTNF-αは、幾つかの重要なサイトカイン類（例えばIL-1β、IL-1α、及びIL-6）、生物活性エイコサノイド、及び血小板活性化因子(PAF)の生産を促進するために、広範囲の細胞型を活性化する能力をもつことから、決定的に重要な役割を果たしていると思われる。
サイトカイン類の強化された合成と放出は、多くの急性慢性の炎症過程で観察され、多くの場合、TNF-αの過剰生産が種々の免疫基盤の病気と関連する炎症、細胞損傷、及び細胞死の主たる貢献役であることが、次第に認められつつある。
現在、TNF-αが敗血症性ショックの主なメディエイタであることを示す証拠がある。TNF-αは、他のサイトカイン類とともに、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、熱病、及び散在性血管内凝固を含めて、敗血症と敗血症性ショックに起因する炎症性及び代謝性応答を引き起こす。ARDSは高い肺毛細管透過性を特長とし、非心臓性の肺水腫、肺コンプライアンスの低下、及び肺容積の低下をもたらす。ARDSはしばしば肺血症と関連づけられるが、喫煙、膵臓炎、及び長骨（管骨）骨折(long-bone fractures)の結果としても起こる。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)にかかった患者は、臨床的に明白な病気を発症するに先立って、長い臨床的潜伏期に入る。HIVはＴ細胞ならびに単核細胞と大食細胞に感染し、潜伏性の又は僅かに活性なHIV感染細胞の活性化は、部分的にはTNF-αを含めたサイトカイン類によって促進される。TNF-αはまた、後天的免疫不全症候群(AIDS)の患者で、熱病、悪液質（消耗性症候群）、及び結核菌（マイコバクテリウム・ツベルクロシス）感染の病源にも密接に関連づけられた。
TNF-αを含めたサイトカイン類は、炎症性腸疾患の病理発生プロセスに重要な役割を果たすことが知られている。潰瘍性大腸炎とクローン病は炎症性腸疾患の一般的な二つの型である。
TNF-αを含めた相互作用をするサイトカイン類の複雑なパターンと、中枢神経系で局所的につくられるアラキドン酸代謝生成物は、細菌性骨膜炎の不利な続発症への貢献と関連づけられている。
リウマチ様関節炎は未知の病因の異質な全身病であり、リウマチ様関節炎にかかった人は、典型的には、関節滑膜の炎症（滑膜炎）を生じる。臨床症状は、Ｔリンパ球の活性化とともに、活性化された大食細胞からのサイトカイン類の生産と放出、血管形成、及び関節腔への好中球の誘引による滑膜炎の進行とともに明らかになる。サイトカイン類は滑膜細胞の増殖を誘発し、関節軟骨の浸食と破壊をもたらす。滑膜繊維芽細胞は、TNF-αのようなプロ炎症性メディエイタによって活性化されて、種々のサイトカイン類と成長因子を分泌するものと考えられる。関節リュウマチにおけるTNF-αの活性は、PMNL白血球の漸増加と活性化、細胞増殖、プロスタグランジンと基質分解性プロテアーゼ活性の増加、熱病、及び骨と軟骨の吸収を包含している。TNF-αとTNF-α誘発性IL-1は、滑膜細胞によるコラーゲナーゼとストロメリシンの合成を誘発し、正常な関節の一体性と機能を失わせる。
TNF-αが関連しているその他の病気／症候群は、血管損傷／アテローム性動脈硬化症、真性糖尿病Ｉ型、川崎病、らい病、多発性硬化症、慢性病の貧血、紫外線照射、ヘリコバクター・ピロリ胃炎／潰瘍病、パラコクシジオイドミコーシス、敗血症性類鼻疽、心不全、家族性地中海熱、毒性ショック症候群、慢性疲労症候群、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、住血吸虫症である。
このように、種々の病状においてTNF-α活性の抑制手段を提供することは、非常に有用であろう。本発明は、TNF-αの活性を抑制する手段を提供している。これは、敗血症ショック、ARDS、潰瘍性大腸炎とクローン病を含めた炎症性腸疾患、細菌性髄膜炎、リウマチ様関節、エイズ患者での熱病／悪液質（消耗性症候群）／結核菌感染、血管損傷／アテローム性動脈硬化症、真性糖尿病Ｉ型、川崎病、らい病、多発性硬化症、慢性病の貧血、紫外線照射、ヘリコバクター・ピロリ胃炎／潰瘍病、パラコクシジオイドミコーシス、敗血症性類鼻疽、心不全、家族性地中海熱、毒性ショック症候群、慢性疲労症候群、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、及び住血吸虫症を含めた種々の免疫基盤の病気と関連する急性慢性の炎症過程にかかった患者の処置を提供するものである。さらに、本発明はエイズ患者で潜伏性又は境界的に活性のHIVに感染した細胞の活性化を抑制するような処置を提供している。
発明のまとめ
本発明は次の一般式(I)をもつ化合物類、又は製薬上受入れられるその塩を提供している。
〔式中、Ｙは窒素またはCH基であり；
Z1とZ2は各々独立に水素、ハロゲン又はNH2であり；
Ａは次の群
からなる群から選択され、但し、ここでＸ1、Ｘ2、及びＸ3はそれぞれ独立に水素、OH、N3、NH2、N(R)2、NHR、CN、CH2NH2、CONH2、CO2H、CH2OH、SH、又はSRであり；ＲはC1-C4アルキルであるが、但し、Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3の少なくとも一つは水素以外であることを条件とする。〕
本発明は更に次の一般式
〔式中Ｙは窒素又はCHであり；
Z1とZ2は各々独立に水素、ハロゲン又はNH2であり；
ＸはN3、NH2、N(R)2、NHR、CN、CH2NH2、CONH2、CO2H、CH2OH、SH、又はSRであり：ここでＲはC1-C4アルキルである〕をもった化合物類、又は製薬上受け入れられるそれらの塩類を提供している。
本発明は更に必要な患者でTNF-α活性を抑制する方法を提供しており、この方法は式(I)又は(II)又は式(III)
［式中Ｙは窒素又はCHであり：
Z1とZ2は各々独立に水素、ハロゲン、又はNH2である］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩類、の抗炎症有効量を患者に投与することを含めてなる。
本発明は更に、敗血症性ショックになった患者を処置する方法を提供しており、この方法は式(I)、(II)、又は(III)の化合物の免疫抑制有効量を患者に投与することを含めてなる。
発明の詳細な説明
本明細書で使用される用語の「C1-C4アルキル」は、1-4個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。この用語の範囲に含まれるのは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル等である。用語「ハロゲン」又は「ハロ」は塩素、臭素、又はヨウ素原子を指す。用語「Pg」は、イソプロピルジメチルシリル、第三ブチルジフェニルシリル、メチルジ第三ブチルシリル、第三ブチルジメチルシリル、ベンジル、p-メトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-クロロベンジル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、アセテート、及びベンゾエートのような保護基を指す。用語「Lg」はメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、、2-ニトロベンゼンスルホネート、3-ニトロベンゼンスルホネート、4-ニトロベンゼンスルホネート、又はブロモベンゼンスルホネート等のような離脱基を指す。利用される反応条件によっては、保護基が離脱基として作用し、離脱基が保護基として作用することは、この技術で理解されている。
用語「Ms」又は「メシレート」は式
のメタンスルホネート官能基を指す。
用語「Ts」又は「トシレート」は、式
のp-トルエンスルホネート官能基を指す。
用語「製薬上受入れられる塩」は、所望の効果を達成するために投与される適量において実質的に毒性ではなく、独立に有意の薬理学的活性をもたない塩類を指す。この用語の範囲内に含まれる塩類は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタール酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ピルビン酸塩、フェニル酢酸塩、安息香酸塩、p-アミノ安息香酸塩、アントラニル酸塩、p-ヒドロキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、エチレンスルホン酸塩、ハロベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタリンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩等である。式I、II、及びIII化合物類の製薬上受入れられる塩として、塩酸塩が好ましい。
これらの式(I)、(II)、及び(III)化合物類が種々の立体異性体構造で存在しうることは理解されることであり、その場合、式(I)のＡ上の置換基X1、X2、及びX3、式(II)の置換基Ｘ、及び式(III)上のヒドロキシルは、式(IV)の二環式の環に対してエンド又はエキソでありうる。
その場合、置換基はすでに定義されたとおりであり、Ａは式(IV)の９位置で環に結合される。
更に、Ａによって定義される二環式の環化合物類が、環連結点に対してシス又はトランス立体配置に存在しうることが理解されよう。例えば、5-5環系は次のような構造をもちうる。
更に、相対的な構造が固定された場合、各化合物に可能なエナンチオマーの最大数が、2nに等しく、ここでｎは化合物上に位置するキラル中心の総数を表わしており、化合物上に存在する置換基に応じて、整数1、2、3、又は4でありうることは、理解されよう。エナンチオマーを含めたこれらの立体異性体類は、本発明の範囲内に含まれることが特に理解されよう。
X1、X2、及びX3が各々独立にH又はOHである場合の式(I)化合物類は、反応経路Ｉに述べたとおりに調製できるが、但しX1、X2、及びX3のうち少なくとも一つは水素以外であることを条件としている。全置換基は、他に指示がなければ、既に定義の通りである。試薬と出発材料は当業者に容易に入手できる。
A'-OLgは適当に保護された二環式スルホネート誘導体であり、これは当業者に容易に入手できる。A'-OLgは以下のものからなる群から選ばれる。
式中X1'、X2'、及びX3'は、各々独立に水素又は0Pgであり、ここでPgは適当な保護基であるが、但しX1'、X2'、及びX3'のうち少なくとも一つは水素以外であることを条件とする。適当な保護基の例は、イソプロピルジメチルシリル、第三ブチルジフェニルシリル、メチル−ジ第三ブチルシリル、第三ブチルジメチルシリル、ベンジル、p-メトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-クロロベンジル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、アセテート、ベンゾエート等である。好ましい保護基は第三ブチルジメチルシリルである。
反応経路Ｉ、段階Ａで、構造(1)の二環式化合物は、この技術で周知の条件下に、適当に保護されたスルホネート誘導体A'-OLgにカップリングされる。
例えば、二環式化合物(1)を反応ボンベ中でジメチルホルムアミドのような適当な溶媒と一緒にし、水素化ナトリウムのような適当な塩基１当量で処理する。適当に置換された二環式化合物(1)の例は、アデニン、2,6-ジアミノプリン、6-クロロプリン、2-アミノ-6-クロロプリン、3-デアゾアデニン等である。アデニンが好ましい二環式化合物(1)である。反応物を室温で約1-3時間かきまぜると、二環式化合物(1)の陰イオンを提供する。適当に保護されたスルホネート誘導体A'-OLg約0.3-0.4当量をボンベ中の二環式化合物(1)の陰イオンに加える。ボンベを密封し、約150℃に約10-24時間加熱する。冷却後、この技術で周知の抽出法によって生成物を単離する。例えば、反応物を水と塩水ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。次に残留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィのような、この技術で周知の手法によって精製すると、構造(2)で記載される保護化合物を生ずる。
反応経路Ｉ、段階Ｂで、保護化合物(2)上の保護基を、使用される特定保護基によって変わりうるが、この技術で周知の条件下にに除去すると、A1が以下からなる群から選ばれる場合の式(I')で記載される所望の脱保護化合物を生ずる。
式中X1、X2、及びX3は、各々独立に水素又はOHであるが、但しX1、X2、及びX3のうち少なくとも一つは水素以外であることを条件とする。化合物(2)上に一つ以上の保護基が存在する時には、これらは使用される保護基、使用される反応条件、及び所望の生成物にもよるが、化学の技術で周知の理解された手法によって同時に、又は順次除去できる。
更に、式(I')化合物類は、シス-エンド-８-ヒドロキシ-ビシクロ[3.3.0]オクタン-エンド-2,3-オキシランを二環式化合物(1)の陰イオンで処理することによって調製でき、エポキシド環開裂された生成物(Ia')と(Ib')の混合物を生ずる。
これをシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィのような、この技術で周知の手法によって分離できる。
ＸがN3、NHR、N(R)2、CN、SH、又はSRである場合の式(I)及び(II)化合物類は、反応経路IIで記載されるとおりに調製できる。他に指示がなければ、他のすべての置換基は既に定義の通りである。式(II)化合物類の調製用の出発材料は、1984年10月30日に発行された米国特許第4,479,951号と1985年８月13日に発行された米国特許第4,535,158号に記載されたとおりに調製できる。試薬と出発材料は、当業者に容易に入手できる。
反応経路II、段階Ａで、式(I')と(III)はこの技術で周知の条件下に、化合物(3)に転化できる。式中A2は以下からなる群から選ばれる。
式中X1、X2、及びX3は、各々独立に水素又はOLgであるが、但しX1、X2、及びX3のうち少なくとも一つは水素以外であることを条件とする。Lgは適当な離脱基である。適当な離脱基の例は、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、2-ニトロベンゼンスルホネート、3-ニトロベンゼンスルホネート、4-ニトロベンゼンスルホネート、4-ブロモベンゼンスルホネート等である。メタンスルホネートが好ましい離脱基である。
例えば、適当に置換された式(I')又は(III)化合物を塩化メチレンとテトラヒドロフラン(5:3)のような適当な有機溶媒混合物に溶解する。過剰量のメタンスルホニルクロライドとトリエチルアミンを加え、反応物を30分〜３時間かきまぜる。次に反応物を水で停止させ、塩化メチレンのような適当な溶媒で抽出する。一緒にした有機抽出液を無水硫酸ナトリウムのような適当な乾燥剤で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮すると構造(3)で記載される化合物を生ずる。
反応経路II、段階Ｂで、構造(3)で記載される化合物類が適当な親核化合物での処理によって親核置換反応を受けると、式(I")及び(II')で記載される化合物類を生ずる。式中A3は以下からなる群から選ばれる。
式中X1、X2、及びX3は、各々独立に水素、N3、NHR、N(R)2、CN又はSHであるが、但しX1、X2、及びX3のうち少なくとも一つは水素以外であることを条件とする。
例えば、適当に置換された化合物(3)を適当な溶媒に溶解する。適当な溶媒の例は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール等である。好ましい溶媒はエタノールである。次に溶媒を過剰量の適当な親核試薬で処理する。適当な親核試薬の例は、ナトリウムアジド、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化リチウム、メチルアミン、ジメチルアミン、メチルメルカプチド、水硫化ナトリウム、チオ酢酸カリウム等である。反応物を室温で24時間かきまぜ、次に還流下に2〜6時間加熱する。その代わりに、反応物を直接還流下に2〜6時間加熱する。次に、反応物を真空下に濃縮し、残留物を当業者に周知の手法によって精製する。例えば、残留物を塩化メチレン：メタノール(9:1)のような適当な有機溶媒混合物中に溶解し、シリカゲルプラグに通す。濾過を真空下に濃縮すると、式(I")又は(II')で記載される適当に置換された化合物を生ずる。
Ｘ、X1、X2、及びX3が各々独立に水素、CH2NH2、CO2H、CONH2、及びCH2OHであるが、但しＸ、X1、X2、及びX3の少なくとも一つが水素以外であることを条件とする場合の式(I)及び(II)の化合物類は、反応経路IIで調製される式(I")又は(II')の対応するシアノ置換誘導体から、当業者に調製できる。
例えば、A3上のX1、X2、及びX3が各々独立に水素、又はCNであるが、但しX1、X2、又はX3の少なくとも一つが水素以外であることを条件とする場合の適当に置換された式(I")又は(II')化合物は、この技術で周知の手法を利用して、適当に置換されたアミノメチル化合物に還元される。
例えば、適当に置換された式(I")又は(II')のシアノ化合物をテトラヒドロフランのような適当な溶媒中に溶解し、テトラヒドロフラン中の2M水素化アルミニウムのような、適当な還元剤の過剰量で処理する。反応物を2-6時間還流させる。過剰な還元剤をアセトン処理によって分解し、pH7に酸性化する。次に、混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮する。残留物を当業者に周知の手法によって精製する。例えば、残留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって、塩化メチレン：メタノール(17:3)を溶離剤として精製すると、Ａ上のＸ、X1、X2、及びX3が各々独立に水素又はCH2NH2であるが、但しＸ、X1、X2、及びX3の少なくとも一つが水素以外である場合の、適当に置換された式(I)及び(II)化合物類を生ずる。
更に、A3上のX1、X2、及びX3が各々独立に水素、又はCNであるが、但しX1、X2、又はX3の少なくとも一つが水素以外であることを条件とする場合の適当に置換された式(I")又は(II')化合物は、この技術で周知の手法を使用して、適当に置換されたアミド誘導体に加水分解される。
例えば、適当に置換された式(I")又は(II')のシアノ化合物をメタノールのような適当な溶媒中に溶解し、水酸化カリウムのような適当な塩基１当量で処理する。反応物を1-5時間還流下に加熱し、次に真空下に濃縮する。次に残留物をこの技術で周知の手法によって精製する。例えば、塩化メチレン：メタノールのような適当な溶離剤を使用して、残留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、Ａ上のＸ、X1、X2、又はX3が各々独立に水素又はCONH2であるが、但しＸ、X1、X2、又はX3の少なくとも一つが水素以外であることを条件とする場合の、適当に置換された式(I)又は(II)化合物類を生ずる。
更に、A3上のX1、X2、及びX3が各々独立に水素又はCNであるが、但しX1、X2、又はX3の少なくとも一つが水素以外であることを条件とする場合の適当に置換された式(I")又は(II')化合物は、この技術で周知の手法を利用して、適当に置換されたカルボン酸誘導体に加水分解される。
例えば、適当に置換された式(I")又は(II')のシアノ化合物をテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒に溶解する。水酸化カリウムのような適当な塩基の過剰量を加え、反応物を還流下に約６時間加熱する。冷却後、反応物6N塩酸のような適当な酸で中和し、生成物を当業者に周知の手法によって精製する。例えば、生成物をイオン交換クロマトグラフィによって単離すると、Ａ上のＸ、X1、X2、及びX3が各々独立に水素又はCONH2であるが、但しＸ、X1、X2、又はX3の少なくとも一つが水素以外であることを条件とする場合の、適当に置換された式(I)又は(II)化合物類を生ずる。
上記のカルボン酸誘導体を、この技術で周知の条件下に還元すると、対応するヒドロキシメチル誘導体を生ずる。
例えば、適当に置換されたカルボン酸をテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中に溶解する。テトラヒドロフラン中の2M水素下アルミニウムリチウムのような適当な還元剤の過剰量を反応物に滴加する。反応物を還流下に2-6時間加熱する。冷却後、過剰な還元剤はアセトン処理に続いて希塩酸でpH7に調整することによって分解される。混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮する。残留物をこの技術で周知の手法によって精製する。例えば、塩化メチレン：メタノール(17:3)を溶離剤として使用して、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、Ａ上のＸ、X1、X2、及びX3が各々独立に水素又はCH2OHであるが、但しＸ、X1、X2、又はX3の少なくとも一つが水素以外であることを条件とする場合の、適当に置換された式(I)及び(II)化合物類を生ずる。
Ａ上のＸ、X1、X2、及びX3が水素又はNH2であるが、但しＸ、X1、X2、又はX3の少なくとも一つが水素以外であることを条件とする場合の、式(I)及び(II)化合物類は、対応するアジド誘導体から調製できる［アジド誘導体は、反応経路II、段階Ｂで一般的に記載されたとおりに、化合物(3)とナトリウムアジドとの親核置換反応によって調製される］。
例えば、適当に置換されたアジド［X1、X2、及びX3が各々独立に水素又はN3であるが、但しX1、X2、及びX3の少なくとも一つが水素以外であることを条件とする場合の式(I")又は(II'）］をテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中に溶解し、テトラヒドロフラン中の2M水素化アルミニウムリチウムのような適当な還元剤の過剰量で処理する。反応物を還流下に2-6時間加熱する。冷却後、過剰の還元剤を水で分解し、混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮する。次に、残留物を当業者に周知の手法によって精製する。例えば、シリカゲルと塩化メチレン：メタノール(17:3)のような適当な有機溶離剤を使用するフラッシュ・クロマトグラフィによって残留物を精製すると、Ａ上のＸ、X1、X2、及びX3が各々独立に水素又はNH2であるが、但しＸ、X1、X2、又はX3の少なくとも一つが水素以外であることを条件とする場合の、適当に置換された式(I)及び(II)化合物類を生ずる。
より特定的には、Ａが適当に置換されたオクタヒドロペンタレン、X1とX3が水素、及びX2がOHである場合の式(I)化合物類は、反応経路IIIで記載されたとおりに調製できる。他に指示がなければ、すべての置換基は既に定義の通りである。試薬と出発材料は、当業者に容易に入手できる。
反応経路III、段階Ａで、(+)-ジエンド-2,6-ジアセトキシビシクロ[3,3,0]オクタン(4)［ヘンリー(Henry)ら、J.Chem.Soc.Chem.Comm.1974年、112号に記載された手順に従って調製］は、構造(5)で記載されるジヒドロキシ誘導体に加水分解される。
例えば、(+)-ジエンド-2,6-ジアセトキシビシクロ[3,3,0]オクタン(4)をメタノールのような適当な有機溶媒に溶解し、２当量の適当な塩基、例えば水酸化カリウムで処理し、室温に1-3時間放置する。次に反応物を真空下に濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィのような、この技術で周知の手法によって反応物を精製すると、ジヒドロキシ誘導体(5)を生ずる。
段階Ｂで、ジヒドロキシ誘導体(5)を、この技術で周知の条件下にモノ保護すると、構造(6)で記載される適当に置換されたモノヒドロキシ誘導体を生ずる。
例えば、ジヒドロキシ誘導体(5)を塩化メチレンのような適当な有機溶媒中に溶解する。次に、これを触媒量の4-ジメチルアミノピリジン、１当量のトリエチルアミンのような適当な酸除去剤、及び１当量の適当な保護基で処理する。適当な保護基の例は、第三ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、メチル−ジ−第三ブチルシリル、第三ブチルジメチルシリル、アセテート、ベンゾエート、テトラヒドロピラニル等である。好ましい保護基は第三ブチルジメチルシリルである。反応物を室温で10-24時間かきまぜる。次に、生成物をこの技術で周知の抽出法によって単離する。例えば、反応物を水、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。次にシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィのような、この技術で周知の手法によって残留物を精製すると、モノヒドロキシ誘導体(6)を生ずる。
段階Ｃで、モノヒドロキシ誘導体(6)は、この技術で周知の条件下に、構造(7)で記載される適当に置換されたメシレートに転化される。
例えば、モノヒドロキシ誘導体(6)を塩化メチレンのような適当な有機溶媒に溶解する。次に、これをやや過剰量の塩化メタンスルホニルとやや過剰量のトリエチルアミンのような適当な酸除去剤で処理する。反応物を室温で1-3時間かきまぜる。次に、メシレート(7)をこの技術で周知の抽出法によって単離する。例えば、反応物を水と塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮すると、メシレート(7)を生ずる。
段階Ｄで、メシレート(7)をこの技術で周知の条件下に、構造(7a)の二環式化合物の適当に置換された陰イオンと直ちにカップリングさせると、適当に置換された化合物(8)を生ずる。
例えば、適当に置換された二環式化合物(7a)を反応ボンベ中でジメチルホルムアミドのような適当な溶媒と一緒にし、次いで１当量の水素化ナトリウムのような適当な塩基で処理する。二環式化合物類(7a)の例はアデニン、2,6-ジアミノプリン、6-クロロプリン、2-アミノ-6-クロロプリン、3-デアゾアデニン等である。好ましい二環式化合物(7a)はアデニンである。反応物を室温で約1-3時間かきまぜると、(7a)の陰イオンを生ずる。ボンベ中の(7a)の陰イオンにメシレート(7)約0.3-0.4当量を加え、ボンベを密封し、約150℃に約10-24時間加熱する。冷却後、生成物はこの技術で周知の抽出法によって単離される。例えば、反応物を水と塩水ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。残留物をこの技術で周知の手法、例えばシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、化合物(8)を生ずる。
段階Ｅで、化合物(8)上の保護基は、利用される特定保護基にもよって変わりうるが、この技術で周知の条件下に除去されると、構造(9)によって記載される所望の脱保護化合物を生ずる。
例えば、Pgが第三ブチルジメチルシリル基のような酸に敏感な保護基である場合の、適当に置換された化合物(8)を、約1:1の比のメタノールと水のような適当な溶媒混合物に溶解し、反応物のpHが約２となるまで、6N塩酸で処理する。反応物を約2-6時間かきまぜ、次に真空下に濃縮すると、所望の脱保護化合物(9)を生ずる。
もっと特定的には、Ａが適当に置換された5-5二環式環系で、X1とX3が水素、X2又はＸがCH2NH2、CO2H、CONH2、又はCH2OHである場合の式(I)及び(II)化合物類は、反応経路IVに述べるとおりに調製できる。他に指示がなければ、他のすべての置換基は既に定義の通りである。試薬と出発材料は、当業者に容易に入手できる。
例えば、反応経路IV、段階Ａで、構造(10)で記載されるシアノ誘導体［反応経路II、段階Ｂで一般的に述べたとおりに、化合物(3)の適当に置換された誘導体とシアン化カリウムとの親核置換反応によって調製］は、構造(11)によって記載される適当に置換されたアミノメチル化合物に還元される。
例えば、構造(10)によって記載される適当に置換されたシアノ化合物を、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中に溶解し、テトラヒドロフラン中の2M水素化アルミニウムのような適当な還元剤の過剰量で処理する。反応物を2-6時間還流させる。過剰の還元剤をアセトン処理によって注意深く分解し、次にpH7に酸性化する。混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮する。残留物を当業者に周知の手法によって精製する。例えば、塩化メチレン：メタノール(17:3)を溶離剤として、残留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、構造(11)によって記載されるアミノメチル化合物を生ずる。
反応経路IV、段階Ｂで、構造(10)で記載される適当に置換されたシアノ化合物は、構造(12)で記載される適当に置換されたアミドに加水分解される。
例えば、構造(10)で記載される適当に置換されたシアノ化合物をメタノールのような適当な溶媒中に溶解し、水酸化カリウムのような適当な塩基１当量で処理する。反応物を還流下に1-5時間加熱し、真空下に濃縮する。次に、残留物をこの技術で周知の手法によって精製する。例えば、塩化メチレン：メタノールのような適当な溶離剤を使用して、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって残留物を精製すると、精製アミド(12)を生ずる。
反応経路IV、行う場合もある段階Ｃで、構造(12)で記載される適当に置換されたシアノ化合物は、構造(13)で記載される適当に置換されたカルボン酸に加水分解される。
例えば、構造(10)で記載される適当に置換されたシアノ化合物をテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒に溶解する。水酸化カリウムのような適当な塩基の過剰量を加え、反応を還流下に約６時間加熱する。冷却後、反応物を6N塩酸のような適当な酸で中和し、生成物を当業者に周知の手法によって精製する。例えば、生成物をイオン交換クロマトグラフィによって単離すると、構造(13)によって記載されるカルボン酸を生ずる。
反応経路IV、段階Ｄで、構造(13)によって記載される適当に置換されたカルボン酸は、構造(14)によって記載される適当に置換されたアルコールに還元される。
例えば、構造(13)によって記載される適当に置換されたカルボン酸を、テトラヒドロフランのような適当な有機溶媒に溶解する。テトラヒドロフラン中の2M水素化アルミニウムリチウムのような適当な還元剤の過剰量を反応物に滴加する。反応物を還流下に2-6時間加熱する。冷却後、過剰の還元剤をアセトン処理によって分解し、次に希塩酸によってpH7に調節する。混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮する。残留物を当業者に周知の手法によって精製する。例えば、塩化メチレン：メタノール(17:3)を溶離剤として用い、残留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、構造(14)で記載されるヒドロキシメチル誘導体を生ずる。
Ａが適当に置換された5-5二環式環系で、X1とX3が水素、Ｘ又はX2がNH2である場合の式(I)及び(II)化合物類は、反応経路Ｖに述べるとおりに調製できる。他に指示がなければ、他のすべての置換基は既に定義の通りである。試薬と出発材料は、当業者に容易に入手できる。
反応経路Ｖで、構造(15)で記載される適当に置換されたアジド［反応経路II、段階Ｂで一般的に記載されたとおりに、化合物(3)でのナトリウムアジドの親核置換反応によって調製］は、構造(16)で記載される適当に置換された第一級アミンに還元される。
例えば、適当に置換されたアジド(15)をテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒に溶解し、テトラヒドロフラン中の2M水素化アルミニウムリチウムのような適当な還元剤の過剰量で処理する。反応物を還流下に2-6時間加熱する。冷却後、過剰の還元剤を水によって分解し、混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮する。次に、残留物を当業者に周知の手法によって精製する。例えば、シリカゲルと適当な有機溶離剤、例えば塩化メチレン：メタノール(17:3)を使用するフラッシュ・クロマトグラフィによって残留物を精製すると、構造(16)によって記載される適当に置換された第一級アミンを生ずる。
式(III)化合物類は、クレッシング(Klessing)及びチャタジー(Chatterjee)の米国特許第4,479,951号(1984年10月30日)及びクレッシング・ケイの米国特許第4,535,158号（1985年8月13日）に記載された手順に従って調製でき、これらの開示は参照によって本明細書に含める。
式(I)、(II)、及び(III)の立体異性体類によって包含される相対的立体配置は、当業者に容易に調製できる。更に、式(I)、(II)、及び(III)のエナンチオマー類は、ジャック・ジェイ(Jacques,J.)ら、「エナンチオマー類、ラセミ体類、及び分割」（ジョン・ウィリー・エンド・サンズ社、1981年）に記載された結晶化の手法を利用して、又はキラル・カラム・クロマトグラフィによって分割できる。
以下の実施例は反応経路Ｉ、II、III、IV、およびＶによって記載された典型的な合成を提示している。これらの実施例は、例示的なものにすぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定する意図のものではない。以下の実施例で使用される以下の用語は、指定の意味をもっている。「eq.」は当量を指す。「g」はグラムを指す。「mg」はミリグラムを指す。「mmol」はミリモルを指す。「mL」はミリリットルを指す。「℃」は摂氏の度を指す。「δ」は、テトラメチルシランからダウンフィールドでのppmを指す。「Pg」は保護基を指す。「TLC」は薄層クロマトグラフィを指す。また「Rf」は保持係数を指す。
実施例１
最終生成物（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩の調製
反応経路III、段階Ａ：（±）-ジエンド-2,6-ジヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタンの調製
（±）-ジエンド-2,6-ジアセトキシビシクロ[3,3,0]オクタン(1.5g,6.6mmol)をメタノール(60mL)に溶解し、水酸化カリウム(0.53g,13.2mmol)を加える。反応物を室温で１時間かきまぜる。反応物を真空下に濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶解する。溶液を濾過し、塩化メチレン／酢酸エチル(1:1)で希釈する。溶液をシリカゲルプラグに通し、集めた溶出液を真空下に濃縮すると、表題化合物(730mg)を生ずる。
反応経路III、段階Ｂ：（±）-ジエンド-6-ブチルジメチルシリロキシ-2-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタンの調製
（±）-ジエンド-2,6-ジヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン(0.73g,5.1mmol)を塩化メチレン(50mL)に溶解し、塩化第三ブチルジメチルシリル(0.77g,5.1mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(10mg)、及びトリエチルアミン(0.52g,5.1mmol)を加える。反応物を一夜かきまぜる。反応物を水と塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮すると油を生ずる。粗製の油をフラッシュ・クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル、3:2、シリカゲル）によって精製すると、表題化合物(1.07g)を生ずる。
反応経路III、段階ＣとＤ：（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-第三ブチルジメチルシリロキシビシクロ[3,3,0]オクタンの調製
（±）-ジエンド-6-第三ブチルジメチルシリロキシ-2-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン(0.9g,3.5mmol)を塩化メチレン(30mL)に溶解する。塩化メタンスルホニル(0.48g,4.2mmol)とトリエチルアミン(0.42g,4.2mmol)を加え、１時間かきまぜる。反応物を水と塩水ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮するとメシレートを黄色の油として生ずる。次に、このメシレートを、ジメチルホルムアミド中のナトリウムアデナイド［ジメチルホルムアミド(30mL)中のアデニン(1.43g,10.5mmol)を水素化ナトリウム（60％分散液0.42g,10.5mmol）で処理し、室温で1.25時間かきまぜて調製］の溶液を含有する反応ボンベに、直ちに加える。反応ボンベを密封し、150℃に一夜加熱する。次に、反応混合物を丸底フラスコに移し、真空下に濃縮する。残留物を塩化メチレンに溶解し、水と塩水ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（塩化メチレン／エタノール、9:1、シリカゲル）で精製すると、表題化合物(260mg)を生ずる。
反応経路III、段階Ｅ：（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-第三ブチルジメチルシリロキシビシクロ[3,3,0]オクタン(240mg,0.6mmol)をメタノール(50mL)と水(50mL)に溶解する。6N塩酸をpH=2まで加える。反応物を室温で３時間かきまぜ、真空下に濃縮すると、表題化合物(210mg)を生ずる。1H NMR(DMSO-d6)δ8.7(s,1H),8.55(s,1H),4.55(q,1H),4.0(q,1H),2.8(m,1H),2.7(m,1H),2.15(m,2H),1.95(m,1H),1.8-1.45(m,6H).
実施例２
（±）-ジエキソ-2-アデニル-6-シアノビシクロ[3,3,0]オクタンの調製
反応経路II、段階Ａ：（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン(0.7mmol)を塩化メチレン(15mL)とテトラヒドロフラン(9mL)に溶解する。過剰の塩化メタンスルホニルとトリエチルアミンを加え、30分かきまぜる。水(50mL)を加え、層を分離する。水相を塩化メチレン(50mL)で抽出し、有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、濃縮すると(+)-エキソ-2-アデニル-エンド-6-メタンスルホキシビシクロ[3,3,0]オクタンを生ずる。
反応経路II、段階Ｂ：（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-メタンスルホキシビシクロ[3,3,0]オクタン(0.6mmol)とシアン化カリウム(1.2mmol)をジメチルスルホキシド中に溶解する。反応物を75℃に６時間加熱し、次に真空下に濃縮する。残留物を塩化メチレン：メタノール(9:1)混合物中に溶解し、次に溶液をシリカゲルプラグに通す。濾液を真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。
実施例３
（±）-ジエキソ-2-アデニル-ビシクロ[3,3,0]オクタン-6-チオールの調製
反応経路II、段階Ｂ：（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-メタンスルホキシビシクロ[3,3,0]オクタン(0.6mmol,実施例２で調製）と水硫化ナトリウム(1.2mmol)をエタノールに溶解する。反応物を３時間還流し、次いで真空下に濃縮する。残留物を塩化メチレン：メタノール(9:1)混合物に溶解し、溶液をシリカゲルプラグに通すことによって残留物を精製する。濾液を真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。
実施例４
（±）-ジエキソ-2-アデニル-6-メチルメルカプトビシクロ[3,3,0]オクタンの調製
反応経路II、段階Ｂ：（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-メタンスルホキシビシクロ[3,3,0]オクタン(0.6mmol,実施例２で調製）と水酸化カリウム(1.2mmol)をメタノール中で一緒にする。溶液が飽和されるまで、メチルメルカプタンを吹き込み、次いで３時間還流する。反応物を真空下に濃縮する。残留物を塩化メチレン：メタノール（９：１）混合物中に溶解し、溶液をシリカゲルプラグに通すことによって、残留物を精製する。濾液を真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。
実施例５
（±）-ジエキソ-2-アデニル-6-メチルアミノビシクロ[3,3,0]オクタンの調製
反応経路II、段階Ｂ：（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-メタンスルホキシビシクロ[3,3,0]オクタン(0.6mmol,実施例２で調製）とメチルアミン(1.2mmol)をエタノールに溶解する。反応物を３時間還流させ、次に真空下に濃縮する。残留物を塩化メチレン：メタノール(9:1)の混合物に溶解し、溶液をシリカゲルプラグに通すことによって、残留物を精製する。濾液を真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。
実施例６
（±）-ジエキソ-2-アデニル-6-ジメチルアミノビシクロ[3,3,0]オクタンの調製
反応経路II、段階Ｂ：1R,3S-シス-1-（9-アデニル）-3-メタンスルホキシシクロペンタン（0.6mmol,実施例２で調製）とジメチルアミン(1.2mmol)をエタノールに溶解する。反応物を３時間還流し、次に真空下に濃縮する。残留物を塩化メチレン：メタノール(9:1)の混合物に溶解し、溶液をシリカゲルプラグに通すことによって、残留物を精製する。濾液を真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。
実施例７
（±）-ジエキソ-2-アデニル-6-アミノメチルビシクロ[3,3,0]オクタンの調製
反応経路IV、行う場合もある段階Ａ：（±）-ジエキソ-2-アデニル-6-シアノビシクロ[3,3,0]オクタン（実施例２で調製）をテトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン中の過剰の2M水素化アルミニウムリチウムを滴加する。2-6時間還流させる。過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し、濾過し、真空下に濃縮する。塩化メチレン：メタノール(17:3)を溶離剤として使用し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル）によって精製すると、表題化合物を生ずる。
実施例８
（±）-ジエキソ-2-アデニル-ビシクロ[3,3,0]オクタン-6-カルボン酸の調製
反応経路IV、行う場合もある段階Ｃ：（±）-ジエキソ-2-アデニル-6-シアノビシクロ[3,3,0]オクタン（実施例２で調製）をテトラヒドロフランに溶解し、過剰の水酸化カリウムを加える。約６時間還流させる。反応物を6N塩酸で中和し、イオン交換クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。
実施例８ｂ
（±）-ジエキソ-2-アデニル-ビシクロ[3,3,0]オクタン-6-カルボキサミドの調製 ｛カルボキサミド＝カルボン酸アミド｝
反応経路IV、行う場合もある段階Ｂ：（±）-ジエキソ-2-アデニル-6-シアノビシクロ[3,3,0]オクタン（1mmol、実施例２で調製）をメタノールに溶解し、水酸化カリウム(1mmol)で処理する。反応物を還流下に２時間加熱する。冷却後、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール、17:3、シリカゲル）で精製すると、表題化合物を生ずる。
実施例９
（±）-ジエキソ-2-アデニル-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3,3,0]オクタンの調製
反応経路IV、行う場合もある段階Ｄ：（±）-ジエキソ-2-アデニルビシクロ[3,3,0]オクタン-6-カルボン酸（実施例８で調製）をテトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン中の過剰の2M水素化アルミニウムリチウムを滴加する。2-6時間還流させる。過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し、濾過し、真空下に濃縮し、実施例９と同様な方法で精製すると、表題化合物を生ずる。
実施例１０
（±）-ジエキソ-2-アデニル-6-アジドビシクロ[3,3,0]オクタンの調製
反応経路Ｉ、段階Ｂ：（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-メタンスルホキシビシクロ[3,3,0]オクタン(0.6mmol、実施例２で調製）とリチウムアジド(60mg,1.2mmol)をエタノール(10mL)に溶解する。室温で一夜かきまぜ、３時間還流させる。反応物を真空下に濃縮し、残留物を塩化メチレン：メタノール(9:1)の混合物中に溶解し、溶液をシリカゲルプラグに通すことによって、残留物を精製する。濾液を真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。
実施例１１
（±）-ジエキソ-2-アデニル-6-アミノビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩の調製
反応経路Ｖ：（±）-ジエキソ-2-アデニル-6-アジドビシクロ[3,3,0]オクタン（実施例１０で調製）をテトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン中の過剰の2M水素化アルミニウムリチウムを滴加する。2-6時間還流させる。過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し、濾過し、真空下に濃縮する。残留物を塩化メチレン：メタノール(9:1)の混合物中に溶解し、溶液をシリカゲルプラグに通すことによって、残留物を精製する。濾液を真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。
実施例１２
（±）-エキソ-5-（6-アミノ-プリン-9-イル）-オクタヒドロ-ペンタレン-ジエンド-1,6-ジオール（Ａ）、及び（±）-エキソ-3-（6-アミノ-プリン-9-イル）-オクタヒドロ-ペンタレン-ジエンド-2,5-ジオール（Ｂ）の調製
シス-エンド-8-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン-エンド-2,3-オキシラン［760mg,5.4mmol、シフサキ・エム(Shihusaki,M.)ら、Tet.Lett.433号、1979年に従って調製］を、ジメチルホルムアミド中のナトリウムアデナイドの溶液［ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム１当量でアデニンを処理して調製］を含有する反応ボンベに加え、室温で45分かきまぜる。次に、ボンベを密封し、150-155℃で一夜加熱する。反応物を真空下に濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール、9:1）で精製すると、（Ａ）(180mg)と（Ｂ）(240mg)を生ずる。
実施例１３
（±）-エキソ-5-（6-アミノ-プリン-9-イル）-シス-デカヒドロ-ナフタリン-エンド-1-オールの調製
反応経路III：実施例１と同様な方法で、表題化合物は（±）-ジエンド-1,5-ジアセトキシデカリンから調製される。
実施例１４
（±）-エキソ-5-（6-アミノ-プリン-9-イル）-トランス-デカヒドロ-ナフタレン-エンド-1-オールの調製
反応経路III：実施例１と同様な方法で、表題化合物化合物はトランス-1,5-ジアセトキシ-シス-デカリンから調製される。
実施例１４
[3S,6R]-6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-カルボニトリルの調製
反応経路II、段階Ｂ：実施例２と同様な方法で、表題化合物は6-(6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オールのメタンスルホネート誘導体から調製される。
実施例１５
[3S,6R]-6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-チオールの調製
反応経路II、段階Ｂ：実施例３と同様な方法で、表題化合物は6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オールのメタンスルホネート誘導体から調製される。
実施例１６
[3R,6S]-9-(6-メチルスルファニル-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-イル）-9H-プリン-6-イルアミンの調製
反応経路II、段階Ｂ：実施例４と同様な方法で、表題化合物は6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オールのメタンスルホネート誘導体から調製される。
実施例１７
[3R,6S]-9-（6-メチルアミノ-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-イル）-9H-プリン-6-イルアミンの調製
反応経路II、段階Ｂ：実施例５と同様な方法で、表題化合物は6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オールのメタンスルホネート誘導体から調製される。
実施例１８
[3R,6S]-9-(6-ジメチルアミノ-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-イル）-9H-プリン-6-イルアミンの調製
反応経路II、段階Ｂ：実施例６と同様な方法で、表題化合物は6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オールのメタンスルホネート誘導体から調製される。
実施例１９
[3R,6S]-9-（6-アミノメチル-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-イル）-9H-プリン-6-イルアミンの調製
反応経路IV、行う場合もある段階Ａ：実施例７と同様な方法で、表題化合物は実施例１４で調製された生成物から調製される。
実施例２０
[3S,6R]-6-(6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-カルボン酸の調製
反応経路IV、行う場合もある段階Ｃ：実施例８と同様な方法で、表題化合物は実施例１４で調製された生成物から調製される。
実施例２１
[3S,6R]-[6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-イル]-メタノールの調製
反応経路IV、行う場合もある段階Ｄ：実施例９と同様な方法で、表題化合物は実施例２０で調製された生成物から調製される。
実施例２２
[3S,6R]-6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-カルボン酸アミドの調製
反応経路IV、行う場合もある段階Ｂ：実施例８ｂと同様な方法で、表題化合物は実施例１６で調製された生成物から調製される。
実施例２３
[3R,6S]-9-（6-アジド-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-イル）-9H-プリン-6-イルアミンの調製
反応経路II、段階Ｂ：実施例１０と同様な方法で、表題化合物は6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オールのメタンスルホネート誘導体から調製される。
実施例２４
[3R,6S]-9-（6-アミノ-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-イル）-9H-プリン-6-イルアミンの調製
反応経路Ｖ：実施例１１と同様な方法で、表題化合物は実施例２３で調製される生成物から調製される。
以下のより特定的な式(I)化合物類は、必要な変更を行なうために、上記の手法及び手順を応用し、また先行技術の原則を適用することによって、容易に調製されることは認められよう。
式中Ｙは-N-であり、Z1はNH2、Z2はＨであり、またＡは以下のものからなる群から選ばれる。
ここでX1、X2、及びX3は各々独立に、水素、OH、N3、NH2、N(R)2、CN、CH2NH2、CONH2、CO2H、CH2OH、又はSHであり、ここでＲはC1-C4アルキルであるが、但しX1、X2、又はX3のうち少なくとも一つは水素以外であることを条件としている。
更に、以下のより特定的な式(II)化合物類が、必要な変更を行なうために、上記の手法及び手順を応用し、また先行技術の原則を適用することによって、容易に調製されることは認められよう。
式中Ｙは-N-であり、Z1はNH2であり、Z2はＨであり、またＡは以下のものからなる群から選ばれる。
ここでＸはN3、NH2、N(R)2、NHR、CN、CH2NH2、CONH2、CO2H、CH2OH、又はSHであり、ここでＲはC1-C4アルキルである。
本発明は更に必要な患者でTNF-α活性を抑制する方法を提供しており、この方法は式(I)化合物の抗炎症量をこの患者に投与することを含めてなる。本発明は更に、自己免疫病の患者や、TNF-αの高い活性が病気の進行に更に、自己免疫病の患者又は、TNF-αの高い活性が病気の進行に貢献する因子として関連しているその他の病気にかかっている患者を処置する方法を提供しており、この方法は式(I)、(II)又は(III)の化合物を患者に投与することからなる。
本明細書で使用する患者という用語は、免疫に基づく病気に関連する急性又は慢性の炎症、細胞傷害、又は細胞死にかかっている、又はかかる危険性のある哺乳類等の温血動物をさす。ヒト、ハツカネズミ、及びラットが「患者」という用語の範囲内に含まれることが理解される。
式(I)、(II)又は(III)の化合物を患者に投与すると、患者に選択的抗炎症効果が生じる。もっと特定的には、式(I)、(II)又は(III)の化合物を患者に投与すると、患者の中にTNF-α活性の抑制が起き、それがTNF-αで媒介される炎症症状を選択的に抑制する。換言すると、式(I)、(II)又は(III)の化合物で患者を処置することにより、TNF-αで媒介される炎症応答、及び種々の病気と関連するその後のサイトカイニンの抑制が、処置をしない場合より阻止又は抑制される。
患者が、自己免疫病や、TNF-αの高い活性が病気の進行に貢献する因子として密接に関連しているその他の病気にかかっている場合、患者は式(I)、(II)又は(III)の化合物のようなTNF-α活性を抑える薬剤での処置を必要としている。「自己免疫病」という用語は、患者の免疫応答が患者自身の体の構成部分に向けられて、望んでいない、しばしば体を弱らせる症状をもたらすような、病気と症状を指す。
敗血症性ショック、ARDS、潰瘍性大腸炎とクローン病を含めた炎症性腸疾患、リュウマチ様関節炎、エイズ患者での熱病／悪液質（消耗性症候群）／結核菌感染、真性糖尿病Ｉ型、カワサキ病、多発性硬化症、家族性地中海熱、毒性ショック症候群にかかっている患者は、式(I)、(II)又は(III)の化合物のような選択的な抗炎症剤での処置を必要としている。更に、細菌性髄膜炎、血管損傷／アテローム性動脈硬化症、らい病、慢性病の貧血、紫外線照射、ヘリコバクター・ピロリ胃炎／潰瘍病、パラコクシジオイドミコーシス、敗血症性類鼻疽、心不全、慢性疲労症候群、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、及び住血吸虫症にかかっている患者も、式(I)、(II)又は(III)の化合物のような選択的な抗炎症剤での処置を必要としている。従って、これらの病気にかかっている患者を式(I)、(II)又は(III)の化合物で処置することは、患者の症状悪化を食い止めるのに特に有効であろう。自己免疫病の初期の段階で患者を処置することは、病状がもっと重症になることを防ぐうえで、特に有効であろう。
敗血症性ショック、ARDS、エイズ、エイズ関連の熱病／悪液質（消耗性症候群）／結核菌感染、潰瘍性大腸炎とクローン病を含めた腸の炎症性疾患、細菌性髄膜炎、及びリュウマチ様関節炎にかかった患者は、式(I)、(II)又は(III)の化合物での処置に特によい候補者である。
標準の臨床及び実験室試験及び手順に基づき、当業者としての担当診断医は式(I)、(II)又は(III)の化合物の様な選択的抗炎症剤で処置される必要がある患者を容易に決定できる。
式(I)、(II)又は(III)の化合物の抗炎症有効量は、患者への１回投与又は複数回投与で、抗炎症効果、又はより特定的にはTNF-α活性の抑制を提供するのに有効な量である。抗炎症効果とは、TNF-αで媒介される炎症効果のそれ以上の発現を鈍化、中断、抑制又は予防することをさす。
式(I)、(II)又は(III)の化合物の抗炎症有効量は、当業者としての担当診断医が、既知の技術を使用して、また類似の状況下で得られた結果を観測することによって容易に決定できる。有効量又は投与量を決定するに当り、限定されるものではないが、哺乳類の種、体格、年齢、一般的な健康状態、関与する特定の病気、病気の程度又は関与又はひどさ、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与方法、投与される製剤の生物への利用率特性、選ばれる最適処方計画、同時的薬物使用、及びその他関連の状況を含めた幾つかの要因が担当診断医によって考慮される。
式(I)、(II)又は(III)の化合物の抗炎症有効量は、１日当り体重kg当たり約0.1mg（mg/kg/日）〜約500mg/kg/日の範囲で変り得ると予想される。好ましい量は、約1〜約50mg/kg/日の範囲で変り得ると予想される。
患者を処置するのに式(I)、(II)又は(III)の化合物は、経口及び非経口経路を含めた有効量で化合物を生物に利用できる任意の形式又は方法で投与できる。例えば、式(I)、(II)又は(III)の化合物を経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮的、鼻内、直腸に投与できる。経口投与及び静脈内投与が一般に好ましい。処方剤を調製する当業者は、選ばれた化合物の特定の性状、処置されるべき病状、病気の段階、及びその他関連の状況に依存して、適切な投与形式及び方法を容易に選択できる。
化合物は単独で、又は製薬上受入れられる担体又は付形剤と組み合わせた製剤組成物の形で投与でき、担体や付形剤の割合と性質は選ばれる化合物の溶解度及び化学的性状、選ばれる投与経路、及び標準の製薬実施方法によって決定される。本発明の化合物はそれ自体有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増加等の目的で、製薬上受入れられる酸付加塩類の形で処方並びに投与できる。
もう一つの態様で、本発明は一つ以上の担体と混合、又は別の方法で組み合わせた式(I)、(II)又は(III)の化合物を含めてなる組成物を提供している。これらの組成物類は、例えば検定標準として、ばら荷輸送を行なうのに好都合な手段として、又は製剤組成物として有用である。式(I)、(II)又は(III)の化合物の検定可能量は、当業者に周知の認められた標準検定手順及び技術によって容易に測定可能な量である。式(I)、(II)又は(III)の化合物の検定可能量は、一般に組成物の約0.001〜約75重量％の範囲にあろう。不活性担体は、式(I)、(II)又は(III)の化合物を分解したり、又はそれ以外の形でそれらと共有的に反応したりしないような任意の材料でありうる。適当な不活性担体の例は、水；高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)分析で一般的に有用な水性緩衝液；アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有機溶媒；及び製薬上受け入れられる担体又は付形剤である。
更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上受け入れられる担体又は付形剤と混合又は別の方法で組み合わせた式(I)、(II)又は(III)の化合物の免疫抑制有効量を含めてなる製剤組成物類を提供している。
製剤組成物は、製薬技術で周知の方法により製造される。担体又は付形剤は活性成分のビヒクル又は媒体として役立つ固体、半固体又は液体材料であり得る。適当な担体又は付形剤はこの技術分野で良く知られている。製剤組成物は経口又は局所を含めた非経口用途に適合化され、錠剤、カプセル、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与され得る。
本発明化合物類は経口的に、例えば不活性希釈剤や、食用担体とともに投与できる。これらをゼラチンカプセル中に封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投与の目的には、化合物を付形剤と共に混入し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューインガム等の形で使用できる。これらの製剤は少なくとも4％の本発明化合物、即ち活性成分を含有すべきであるが、特定の形式に応じて変わり、単位形式の重量の4〜約70％が好都合である。組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与適量が得られる量である。本発明による好ましい組成物及び製剤は、経口適量単位形式が本発明化合物を5.0〜300mgの間で含有するように調製される。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ製剤等は、一つ又はそれ以上の次の助剤も含有してもよい。結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテックス；滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリン、または風味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバーが加えられる。適量単位形式がカプセルであるときは、これは上の種類の物質に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコール又は脂肪油を含有し得る。他の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変更するような他の種々の材料、例えば被覆剤を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の腸溶被覆剤で被覆され得る。シロップ剤は本発明化合物のほか、甘味剤としての蔗糖及びある種の防腐剤、染料及び着色剤及び風味剤を含有できる。これらの種々の組成物を製造するのに使用される材料は、製薬学的に純粋なもので、使用される量で無毒であるべきである。
局所投与を含めた非経口治療投与の目的には、本発明の化合物類は溶液又は懸濁液に混入できる。これらの製剤は少なくとも0.1％の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤重量の0.1〜約50％の範囲で変化し得る。このような組成物中に存在する発明化合物の量は、適当な投与量が得られる量である。本発明に従う好ましい組成物及び製剤は、非経口適量単位が5.0〜100mgの本発明の化合物を含有するように調製される。
溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキストロース。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製の、アンブル、使い捨て可能な注射器、又は複数投与量バイアル中に封入できる。
特定のゼネリックな用途を有する構造的に関連した化合物の任意の群がそうであるように、ある種の群及び立体配置が式(I)の化合物の最終用途に好ましい。Ｙが窒素の場合の式(I)化合物類が一般に好ましい。Ｚ2がＮＨ2かつＺ1が水素の場合の式(I)化合物類が一般に好ましい。
以下の特定的な式(I)化合物類が特に好ましい。
1）（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩、
2）（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン、
3）（±）-エキソ-5-（6-アミノ-プリン-9-イル）-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-1,6-ジオール、
4）（±）-エキソ-5-（6-アミノ-プリン-9-イル）-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-1,6-ジオール二塩酸塩、
5）（±）-エキソ-3-（6-アミノ-プリン-9-イル）-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-2,4-ジオール、
6）（±）-エキソ-3-（6-アミノ-プリン-9-イル）-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-2,4-ジオール二塩酸塩。
最終用途への適用において、ある群と立体配置も式(II)化合物類にとって好ましい。Ｙが窒素である場合の式(II)化合物類が一般的に好ましい。Z2がNH2で、Z1が水素である場合の式(II)化合物類が、一般的に好ましい。
最終用途への適用において、ある群と立体配置が式(III)化合物類にとって好ましい。Ｙが窒素である場合の式(III)化合物類が一般的に好ましい。また、Z2がNH2で、Z1が水素である場合の式(III)化合物類が、一般的に好ましい。
次の特定的な式(III)化合物類が特に好ましい。
1）[3S,6R]-6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール；
2）[3S,6R]-6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール二塩酸塩；
3）[3R,6S]-6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール；
4）[3R,6S]-6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール二塩酸塩。
以下の試験は式(I)、(II)又は(III)の化合物類の有用性を例示している。これらの試験は、例示的なものにすぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定する意図のものではない。以下の実施例で使用される以下の用語は、指定の意味を持っている。「μM」はミクロモル濃度を指す。「単位」はタンパク質の国際的に受入れられる尺度を指す。「S.D.」は標準偏差を指す。「ｎmol」はナノモルを指す。「ｎg」はナノグラムを指す。
インビトロ活性
ヒト末梢血液を使用するインビトロ細胞性免疫に基づく検定と、それに続いて単核細胞に由来する大食細胞の精製（エドワーズ(Edwards)ら、J.Cellular Biochemistry 1993年、19E:35の方法による）を利用して、（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩はプロ炎症性サイトカイン抑制に高い活性を示す。細菌性リポ多糖類(LPS)で刺激された単核細胞に由来する大食細胞は、18時間の培養中に高水準のTNF-α(25.8±4.2ng/mL)を生成する。（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩は、投与量応答形式(100μM-0.1μM)でTNF-α水準を抑制するのに有効であり、この検定で使用される陽性対照化合物（ペントキシフィリン[PTX];50μMでの抑制＝73.5%）に比べて、IC50値は、0.143±0.091μMである。
生体内活性
敗血症性ショックのD-ガラクトサミン動物モデルを用いた生体内免疫学基盤の検定［パーメリー(Parmely)ら、European Cytokine Network,3巻2号249頁の方法による］を利用して、（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩はLPSの致死的影響に対してハツカネズミを保護するうえで、高い活性を示す。D-ガラクトサミンとLPSの腹腔内(i.p.)挑戦の約１時間前に、ビヒクルのハンク平衡塩溶液(HBSS)で処理されたハツカネズミは、挑戦後18時間までに病気に屈する（例えば、８匹中６匹が死亡；保護率２５％）。しかし、（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩（100mg/kg i.p.,時間＝-1時間）で処理したハツカネズミは、有意に（p<0.05、ｘ2分析による）強化された保護を与える（８匹中０匹死亡；保護率100％）。陽性対照PTXは、このモデルでは低い保護率を与える（８匹中７匹死亡；保護率12.5％）。
自己免疫病と炎症性の病気は、５千万人以上の米国人に影響を与えている。過去10〜15年間に、分子免疫学や細胞免疫学の基礎研究の結果、これらの免疫に基づく病気を診断、処置、予防する方法が、永久的な変化を受けた。免疫系の個々の成分を細かく調べることによって、免疫応答の開始と進行に決定的な細胞、受容体、及びメディエイタが解明されつつある。主要組織適合性遺伝子複合体中にコード化されたタンパク質の結晶学的分析、抗原特異的なＴ細胞受容体の確認、また複雑なサイトカインネットワークの基本的理解の発達は、すべて免疫学の革命に貢献するものであった。基礎的な免疫機構についてのこの新しい基礎的な情報を備えたことで、炎症病と自己免疫病の処置への道が今や発展しようとしている。
10年前まで、免疫疾患の処置は非特異的な免疫抑制剤だけで行なわれた。これらは、コルチコステロイド、抗マラリヤ薬、メトトレキセート、アザチオプリンなどの種々の薬剤と、全リンパ球への照射のような処置を包含している。これらの方法の幾つかは、他よりも免疫応答の一つの成分に影響しうるが、これらは作用において非特異的のままであり、しばしば処置は重大な副作用による合併症を伴う。免疫細胞選択的でメディエイタ特異的であるような新薬、及びある免疫基盤の病気と関わりのある急性、慢性の炎症プロセスの開始、進行、及び維持に決定的なプロセスに干渉するような新薬を発見し、開発することは非常に有用であろう。
自己免疫及び炎症プロセスでの免疫応答の二つの最重要細胞は、Ｔリンパ球と単核細胞／大食細胞である。
Ｔ細胞はすべての抗原駆動される細胞の免疫応答に決定的なものである。Ｔ細胞には、少なくとも二つの主要な下位群、すなわち、ヘルパーＴ細胞(CD4+)と細胞障害性Ｔ細胞(CD8+)がある。Ｔ細胞はユニークな膜受容体のＴ細胞抗原受容体(TCR)を経て抗原を認識する。ＴＣＲは主要組織適合性遺伝子複合体(=major histocompatibility complex)(MHC)分子として知られる細胞表面タンパク質との関連においてのみ、抗原を認識する。ＭＨＣクラスII分子によって提示される抗原に応答して、ヘルパーＴ細胞はまとめてリンホカインとして知られる種々の可溶性因子を分泌する。リンホカインはすべての免疫応答細胞の活性化、分化、及び増大に本質的な役割を果たす。ヘルパーＴ細胞とは対照的に、細胞障害性Ｔ細胞はＭＨＣのクラスＩ分子との関連において抗原に応答する。細胞障害性Ｔリンパ球は、ひとたび活性化されると、ウイルス、腫瘍細胞又は外来組織移植片に由来する特異的な抗原を示す細胞を排除できる。
単核食細胞の大食細胞は体全体に広く分布し、構造的、機能的な大きな不均質性を示す。大食細胞は、血管外組織へ移動する循環中の単核細胞に由来している。末梢血管の単核細胞の移動は、内皮への付着、内皮細胞間の移動、及びその後の内皮下構造を通る移動を伴う。単核細胞の内皮への付着は、リンパ球機能関連抗原１(LFA-1;CD11a/CD18)のような高分子量の糖タンパク質を伴っており、これが血管内皮細胞上に存在する細胞間接着分子-1(ICAM-1;CD54)と相互に作用する。単核細胞と大食細胞は種々のプロ炎症性メディエイタ（サイトカイン類）、例えばインターロイキン-1(IL-1)、インターロイキン-6(IL-6)及び腫瘍壊死因子(TNF)をつくる。これらのサイトカイン類は免疫系内外の多くの細胞にいろいろな効果、例えば活性化、分化、膨張、又はアポプトシス(apoptosis)の促進効果をもっている。更にIL-1のようなサイトカインはICAM-1のような付着分子の発現を高め、炎症位置への単核細胞の移動を大幅に容易にする。さらに、単核細胞／大食細胞は、ヘルパーＴ細胞活性化のために必要な抗原提示細胞の主要な型の一つである。
過去10年間に、免疫系の細胞と内皮細胞、繊維芽細胞、及び脂肪細胞のような他の非免疫組織や細胞との間の相互作用を制御するサイトカイン類とインターロイキン類の特性がわかってきた結果、免疫病理学的な反応について大幅に理解が進んだ。広範囲の生理学的機能や免疫機能で中心的なメディエイタとして次第に認識されるようになった主要なサイトカインは、大食細胞に由来する腫瘍壊死因子−αで、TNF-αやカシェクチンとしても知られている。TNF-αは、腫瘍破壊活性、慢性病と関連する消耗性の体重減少、軟骨浸食の促進とリウマチ様関節炎での関節の破壊、及び侵入剤に対する宿主の応答にもっと効果的に参加させるため細胞を漸増加させるなど、多様な効果を媒介することがわかった。さらに、ますます多くの証拠が、TNF-αが敗血症性ショック発生における最も近いメディエイタとして働くことを示している。
TNF-αの生物学的機能は、腫瘍壊死メディエイタとしての初期の発見を越えてもっと広がっている。局所的及び全身的に存在する宿主サイトカイン類の相互作用環境は、多くの免疫病と炎症疾患の病理発生に指令を出すきわめて重要なネットワークであることが、次第に認められつつある。この点でTNF-αは、幾つかの重要なサイトカイン類（例えばIL-1β、IL-1α、及びIL-6）、生物活性エイコサノイド、及び血小板活性化因子(PAF)の生産を促進するために、広範囲の細胞型を活性化する能力をもつことから、決定的に重要な役割を果たしていると思われる。
サイトカイン類の強化された合成と放出は、多くの急性慢性の炎症過程で観察され、多くの場合、TNF-αの過剰生産が種々の免疫基盤の病気と関連する炎症、細胞損傷、及び細胞死の主たる貢献役であることが、次第に認められつつある。
現在、TNF-αが敗血症性ショックの主なメディエイタであることを示す証拠がある。TNF-αは、他のサイトカイン類とともに、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、熱病、及び散在性血管内凝固を含めて、敗血症と敗血症性ショックに起因する炎症性及び代謝性応答を引き起こす。ARDSは高い肺毛細管透過性を特長とし、非心臓性の肺水腫、肺コンプライアンスの低下、及び肺容積の低下をもたらす。ARDSはしばしば肺血症と関連づけられるが、喫煙、膵臓炎、及び長骨（管骨）骨折(long-bone fractures)の結果としても起こる。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)にかかった患者は、臨床的に明白な病気を発症するに先立って、長い臨床的潜伏期に入る。HIVはＴ細胞ならびに単核細胞と大食細胞に感染し、潜伏性の又は僅かに活性なHIV感染細胞の活性化は、部分的にはTNF-αを含めたサイトカイン類によって促進される。TNF-αはまた、後天的免疫不全症候群(AIDS)の患者で、熱病、悪液質（消耗性症候群）、及び結核菌（マイコバクテリウム・ツベルクロシス）感染の病源にも密接に関連づけられた。
TNF-αを含めたサイトカイン類は、炎症性腸疾患の病理発生プロセスに重要な役割を果たすことが知られている。潰瘍性大腸炎とクローン病は炎症性腸疾患の一般的な二つの型である。
TNF-αを含めた相互作用をするサイトカイン類の複雑なパターンと、中枢神経系で局所的につくられるアラキドン酸代謝生成物は、細菌性骨膜炎の不利な続発症への貢献と関連づけられている。
リウマチ様関節炎は未知の病因の異質な全身病であり、リウマチ様関節炎にかかった人は、典型的には、関節滑膜の炎症（滑膜炎）を生じる。臨床症状は、Ｔリンパ球の活性化とともに、活性化された大食細胞からのサイトカイン類の生産と放出、血管形成、及び関節腔への好中球の誘引による滑膜炎の進行とともに明らかになる。サイトカイン類は滑膜細胞の増殖を誘発し、関節軟骨の浸食と破壊をもたらす。滑膜繊維芽細胞は、TNF-αのようなプロ炎症性メディエイタによって活性化されて、種々のサイトカイン類と成長因子を分泌するものと考えられる。関節リュウマチにおけるTNF-αの活性は、PMNL白血球の漸増加と活性化、細胞増殖、プロスタグランジンと基質分解性プロテアーゼ活性の増加、熱病、及び骨と軟骨の吸収を包含している。TNF-αとTNF-α誘発性IL-1は、滑膜細胞によるコラーゲナーゼとストロメリシンの合成を誘発し、正常な関節の一体性と機能を失わせる。
TNF-αが関連しているその他の病気／症候群は、血管損傷／アテローム性動脈硬化症、真性糖尿病Ｉ型、川崎病、らい病、多発性硬化症、慢性病の貧血、紫外線照射、ヘリコバクター・ピロリ胃炎／潰瘍病、パラコクシジオイドミコーシス、敗血症性類鼻疽、心不全、家族性地中海熱、毒性ショック症候群、慢性疲労症候群、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、住血吸虫症である。
このように、種々の病状においてTNF-α活性の抑制手段を提供することは、非常に有用であろう。本発明は、TNF-αの活性を抑制する手段を提供している。これは、敗血症ショック、ARDS、潰瘍性大腸炎とクローン病を含めた炎症性腸疾患、細菌性髄膜炎、リウマチ様関節、エイズ患者での熱病／悪液質（消耗性症候群）／結核菌感染、血管損傷／アテローム性動脈硬化症、真性糖尿病Ｉ型、川崎病、らい病、多発性硬化症、慢性病の貧血、紫外線照射、ヘリコバクター・ピロリ胃炎／潰瘍病、パラコクシジオイドミコーシス、敗血症性類鼻疽、心不全、家族性地中海熱、毒性ショック症候群、慢性疲労症候群、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、及び住血吸虫症を含めた種々の免疫基盤の病気と関連する急性慢性の炎症過程にかかった患者の処置を提供するものである。さらに、本発明はエイズ患者で潜伏性又は境界的に活性のHIVに感染した細胞の活性化を抑制するような処置を提供している。
発明のまとめ
本発明は次の一般式(I)をもつ化合物類、又は製薬上受入れられるその塩を提供している。
Z1とZ2は各々独立に水素、ハロゲン又はNH2であり；
Ａは次の群
本発明は更に次の一般式
Z1とZ2は各々独立に水素、ハロゲン又はNH2であり；
ＸはN3、NH2、N(R)2、NHR、CN、CH2NH2、CONH2、CO2H、CH2OH、SH、又はSRであり：ここでＲはC1-C4アルキルである〕をもった化合物類、又は製薬上受け入れられるそれらの塩類を提供している。
本発明は更に必要な患者でTNF-α活性を抑制する方法を提供しており、この方法は式(I)又は(II)又は式(III)
Z1とZ2は各々独立に水素、ハロゲン、又はNH2である］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩類、の抗炎症有効量を患者に投与することを含めてなる。
本発明は更に、敗血症性ショックになった患者を処置する方法を提供しており、この方法は式(I)、(II)、又は(III)の化合物の免疫抑制有効量を患者に投与することを含めてなる。
発明の詳細な説明
本明細書で使用される用語の「C1-C4アルキル」は、1-4個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。この用語の範囲に含まれるのは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル等である。用語「ハロゲン」又は「ハロ」は塩素、臭素、又はヨウ素原子を指す。用語「Pg」は、イソプロピルジメチルシリル、第三ブチルジフェニルシリル、メチルジ第三ブチルシリル、第三ブチルジメチルシリル、ベンジル、p-メトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-クロロベンジル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、アセテート、及びベンゾエートのような保護基を指す。用語「Lg」はメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、、2-ニトロベンゼンスルホネート、3-ニトロベンゼンスルホネート、4-ニトロベンゼンスルホネート、又はブロモベンゼンスルホネート等のような離脱基を指す。利用される反応条件によっては、保護基が離脱基として作用し、離脱基が保護基として作用することは、この技術で理解されている。
用語「Ms」又は「メシレート」は式
用語「Ts」又は「トシレート」は、式
用語「製薬上受入れられる塩」は、所望の効果を達成するために投与される適量において実質的に毒性ではなく、独立に有意の薬理学的活性をもたない塩類を指す。この用語の範囲内に含まれる塩類は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタール酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ピルビン酸塩、フェニル酢酸塩、安息香酸塩、p-アミノ安息香酸塩、アントラニル酸塩、p-ヒドロキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、エチレンスルホン酸塩、ハロベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタリンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩等である。式I、II、及びIII化合物類の製薬上受入れられる塩として、塩酸塩が好ましい。
これらの式(I)、(II)、及び(III)化合物類が種々の立体異性体構造で存在しうることは理解されることであり、その場合、式(I)のＡ上の置換基X1、X2、及びX3、式(II)の置換基Ｘ、及び式(III)上のヒドロキシルは、式(IV)の二環式の環に対してエンド又はエキソでありうる。
更に、Ａによって定義される二環式の環化合物類が、環連結点に対してシス又はトランス立体配置に存在しうることが理解されよう。例えば、5-5環系は次のような構造をもちうる。
X1、X2、及びX3が各々独立にH又はOHである場合の式(I)化合物類は、反応経路Ｉに述べたとおりに調製できるが、但しX1、X2、及びX3のうち少なくとも一つは水素以外であることを条件としている。全置換基は、他に指示がなければ、既に定義の通りである。試薬と出発材料は当業者に容易に入手できる。
反応経路Ｉ、段階Ａで、構造(1)の二環式化合物は、この技術で周知の条件下に、適当に保護されたスルホネート誘導体A'-OLgにカップリングされる。
例えば、二環式化合物(1)を反応ボンベ中でジメチルホルムアミドのような適当な溶媒と一緒にし、水素化ナトリウムのような適当な塩基１当量で処理する。適当に置換された二環式化合物(1)の例は、アデニン、2,6-ジアミノプリン、6-クロロプリン、2-アミノ-6-クロロプリン、3-デアゾアデニン等である。アデニンが好ましい二環式化合物(1)である。反応物を室温で約1-3時間かきまぜると、二環式化合物(1)の陰イオンを提供する。適当に保護されたスルホネート誘導体A'-OLg約0.3-0.4当量をボンベ中の二環式化合物(1)の陰イオンに加える。ボンベを密封し、約150℃に約10-24時間加熱する。冷却後、この技術で周知の抽出法によって生成物を単離する。例えば、反応物を水と塩水ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。次に残留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィのような、この技術で周知の手法によって精製すると、構造(2)で記載される保護化合物を生ずる。
反応経路Ｉ、段階Ｂで、保護化合物(2)上の保護基を、使用される特定保護基によって変わりうるが、この技術で周知の条件下にに除去すると、A1が以下からなる群から選ばれる場合の式(I')で記載される所望の脱保護化合物を生ずる。
更に、式(I')化合物類は、シス-エンド-８-ヒドロキシ-ビシクロ[3.3.0]オクタン-エンド-2,3-オキシランを二環式化合物(1)の陰イオンで処理することによって調製でき、エポキシド環開裂された生成物(Ia')と(Ib')の混合物を生ずる。
ＸがN3、NHR、N(R)2、CN、SH、又はSRである場合の式(I)及び(II)化合物類は、反応経路IIで記載されるとおりに調製できる。他に指示がなければ、他のすべての置換基は既に定義の通りである。式(II)化合物類の調製用の出発材料は、1984年10月30日に発行された米国特許第4,479,951号と1985年８月13日に発行された米国特許第4,535,158号に記載されたとおりに調製できる。試薬と出発材料は、当業者に容易に入手できる。
例えば、適当に置換された式(I')又は(III)化合物を塩化メチレンとテトラヒドロフラン(5:3)のような適当な有機溶媒混合物に溶解する。過剰量のメタンスルホニルクロライドとトリエチルアミンを加え、反応物を30分〜３時間かきまぜる。次に反応物を水で停止させ、塩化メチレンのような適当な溶媒で抽出する。一緒にした有機抽出液を無水硫酸ナトリウムのような適当な乾燥剤で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮すると構造(3)で記載される化合物を生ずる。
反応経路II、段階Ｂで、構造(3)で記載される化合物類が適当な親核化合物での処理によって親核置換反応を受けると、式(I")及び(II')で記載される化合物類を生ずる。式中A3は以下からなる群から選ばれる。
例えば、適当に置換された化合物(3)を適当な溶媒に溶解する。適当な溶媒の例は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール等である。好ましい溶媒はエタノールである。次に溶媒を過剰量の適当な親核試薬で処理する。適当な親核試薬の例は、ナトリウムアジド、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化リチウム、メチルアミン、ジメチルアミン、メチルメルカプチド、水硫化ナトリウム、チオ酢酸カリウム等である。反応物を室温で24時間かきまぜ、次に還流下に2〜6時間加熱する。その代わりに、反応物を直接還流下に2〜6時間加熱する。次に、反応物を真空下に濃縮し、残留物を当業者に周知の手法によって精製する。例えば、残留物を塩化メチレン：メタノール(9:1)のような適当な有機溶媒混合物中に溶解し、シリカゲルプラグに通す。濾過を真空下に濃縮すると、式(I")又は(II')で記載される適当に置換された化合物を生ずる。
Ｘ、X1、X2、及びX3が各々独立に水素、CH2NH2、CO2H、CONH2、及びCH2OHであるが、但しＸ、X1、X2、及びX3の少なくとも一つが水素以外であることを条件とする場合の式(I)及び(II)の化合物類は、反応経路IIで調製される式(I")又は(II')の対応するシアノ置換誘導体から、当業者に調製できる。
例えば、A3上のX1、X2、及びX3が各々独立に水素、又はCNであるが、但しX1、X2、又はX3の少なくとも一つが水素以外であることを条件とする場合の適当に置換された式(I")又は(II')化合物は、この技術で周知の手法を利用して、適当に置換されたアミノメチル化合物に還元される。
例えば、適当に置換された式(I")又は(II')のシアノ化合物をテトラヒドロフランのような適当な溶媒中に溶解し、テトラヒドロフラン中の2M水素化アルミニウムのような、適当な還元剤の過剰量で処理する。反応物を2-6時間還流させる。過剰な還元剤をアセトン処理によって分解し、pH7に酸性化する。次に、混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮する。残留物を当業者に周知の手法によって精製する。例えば、残留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって、塩化メチレン：メタノール(17:3)を溶離剤として精製すると、Ａ上のＸ、X1、X2、及びX3が各々独立に水素又はCH2NH2であるが、但しＸ、X1、X2、及びX3の少なくとも一つが水素以外である場合の、適当に置換された式(I)及び(II)化合物類を生ずる。
更に、A3上のX1、X2、及びX3が各々独立に水素、又はCNであるが、但しX1、X2、又はX3の少なくとも一つが水素以外であることを条件とする場合の適当に置換された式(I")又は(II')化合物は、この技術で周知の手法を使用して、適当に置換されたアミド誘導体に加水分解される。
例えば、適当に置換された式(I")又は(II')のシアノ化合物をメタノールのような適当な溶媒中に溶解し、水酸化カリウムのような適当な塩基１当量で処理する。反応物を1-5時間還流下に加熱し、次に真空下に濃縮する。次に残留物をこの技術で周知の手法によって精製する。例えば、塩化メチレン：メタノールのような適当な溶離剤を使用して、残留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、Ａ上のＸ、X1、X2、又はX3が各々独立に水素又はCONH2であるが、但しＸ、X1、X2、又はX3の少なくとも一つが水素以外であることを条件とする場合の、適当に置換された式(I)又は(II)化合物類を生ずる。
更に、A3上のX1、X2、及びX3が各々独立に水素又はCNであるが、但しX1、X2、又はX3の少なくとも一つが水素以外であることを条件とする場合の適当に置換された式(I")又は(II')化合物は、この技術で周知の手法を利用して、適当に置換されたカルボン酸誘導体に加水分解される。
例えば、適当に置換された式(I")又は(II')のシアノ化合物をテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒に溶解する。水酸化カリウムのような適当な塩基の過剰量を加え、反応物を還流下に約６時間加熱する。冷却後、反応物6N塩酸のような適当な酸で中和し、生成物を当業者に周知の手法によって精製する。例えば、生成物をイオン交換クロマトグラフィによって単離すると、Ａ上のＸ、X1、X2、及びX3が各々独立に水素又はCONH2であるが、但しＸ、X1、X2、又はX3の少なくとも一つが水素以外であることを条件とする場合の、適当に置換された式(I)又は(II)化合物類を生ずる。
上記のカルボン酸誘導体を、この技術で周知の条件下に還元すると、対応するヒドロキシメチル誘導体を生ずる。
例えば、適当に置換されたカルボン酸をテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中に溶解する。テトラヒドロフラン中の2M水素下アルミニウムリチウムのような適当な還元剤の過剰量を反応物に滴加する。反応物を還流下に2-6時間加熱する。冷却後、過剰な還元剤はアセトン処理に続いて希塩酸でpH7に調整することによって分解される。混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮する。残留物をこの技術で周知の手法によって精製する。例えば、塩化メチレン：メタノール(17:3)を溶離剤として使用して、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、Ａ上のＸ、X1、X2、及びX3が各々独立に水素又はCH2OHであるが、但しＸ、X1、X2、又はX3の少なくとも一つが水素以外であることを条件とする場合の、適当に置換された式(I)及び(II)化合物類を生ずる。
Ａ上のＸ、X1、X2、及びX3が水素又はNH2であるが、但しＸ、X1、X2、又はX3の少なくとも一つが水素以外であることを条件とする場合の、式(I)及び(II)化合物類は、対応するアジド誘導体から調製できる［アジド誘導体は、反応経路II、段階Ｂで一般的に記載されたとおりに、化合物(3)とナトリウムアジドとの親核置換反応によって調製される］。
例えば、適当に置換されたアジド［X1、X2、及びX3が各々独立に水素又はN3であるが、但しX1、X2、及びX3の少なくとも一つが水素以外であることを条件とする場合の式(I")又は(II'）］をテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中に溶解し、テトラヒドロフラン中の2M水素化アルミニウムリチウムのような適当な還元剤の過剰量で処理する。反応物を還流下に2-6時間加熱する。冷却後、過剰の還元剤を水で分解し、混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮する。次に、残留物を当業者に周知の手法によって精製する。例えば、シリカゲルと塩化メチレン：メタノール(17:3)のような適当な有機溶離剤を使用するフラッシュ・クロマトグラフィによって残留物を精製すると、Ａ上のＸ、X1、X2、及びX3が各々独立に水素又はNH2であるが、但しＸ、X1、X2、又はX3の少なくとも一つが水素以外であることを条件とする場合の、適当に置換された式(I)及び(II)化合物類を生ずる。
より特定的には、Ａが適当に置換されたオクタヒドロペンタレン、X1とX3が水素、及びX2がOHである場合の式(I)化合物類は、反応経路IIIで記載されたとおりに調製できる。他に指示がなければ、すべての置換基は既に定義の通りである。試薬と出発材料は、当業者に容易に入手できる。
例えば、(+)-ジエンド-2,6-ジアセトキシビシクロ[3,3,0]オクタン(4)をメタノールのような適当な有機溶媒に溶解し、２当量の適当な塩基、例えば水酸化カリウムで処理し、室温に1-3時間放置する。次に反応物を真空下に濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィのような、この技術で周知の手法によって反応物を精製すると、ジヒドロキシ誘導体(5)を生ずる。
段階Ｂで、ジヒドロキシ誘導体(5)を、この技術で周知の条件下にモノ保護すると、構造(6)で記載される適当に置換されたモノヒドロキシ誘導体を生ずる。
例えば、ジヒドロキシ誘導体(5)を塩化メチレンのような適当な有機溶媒中に溶解する。次に、これを触媒量の4-ジメチルアミノピリジン、１当量のトリエチルアミンのような適当な酸除去剤、及び１当量の適当な保護基で処理する。適当な保護基の例は、第三ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、メチル−ジ−第三ブチルシリル、第三ブチルジメチルシリル、アセテート、ベンゾエート、テトラヒドロピラニル等である。好ましい保護基は第三ブチルジメチルシリルである。反応物を室温で10-24時間かきまぜる。次に、生成物をこの技術で周知の抽出法によって単離する。例えば、反応物を水、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。次にシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィのような、この技術で周知の手法によって残留物を精製すると、モノヒドロキシ誘導体(6)を生ずる。
段階Ｃで、モノヒドロキシ誘導体(6)は、この技術で周知の条件下に、構造(7)で記載される適当に置換されたメシレートに転化される。
例えば、モノヒドロキシ誘導体(6)を塩化メチレンのような適当な有機溶媒に溶解する。次に、これをやや過剰量の塩化メタンスルホニルとやや過剰量のトリエチルアミンのような適当な酸除去剤で処理する。反応物を室温で1-3時間かきまぜる。次に、メシレート(7)をこの技術で周知の抽出法によって単離する。例えば、反応物を水と塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮すると、メシレート(7)を生ずる。
段階Ｄで、メシレート(7)をこの技術で周知の条件下に、構造(7a)の二環式化合物の適当に置換された陰イオンと直ちにカップリングさせると、適当に置換された化合物(8)を生ずる。
例えば、適当に置換された二環式化合物(7a)を反応ボンベ中でジメチルホルムアミドのような適当な溶媒と一緒にし、次いで１当量の水素化ナトリウムのような適当な塩基で処理する。二環式化合物類(7a)の例はアデニン、2,6-ジアミノプリン、6-クロロプリン、2-アミノ-6-クロロプリン、3-デアゾアデニン等である。好ましい二環式化合物(7a)はアデニンである。反応物を室温で約1-3時間かきまぜると、(7a)の陰イオンを生ずる。ボンベ中の(7a)の陰イオンにメシレート(7)約0.3-0.4当量を加え、ボンベを密封し、約150℃に約10-24時間加熱する。冷却後、生成物はこの技術で周知の抽出法によって単離される。例えば、反応物を水と塩水ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。残留物をこの技術で周知の手法、例えばシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、化合物(8)を生ずる。
段階Ｅで、化合物(8)上の保護基は、利用される特定保護基にもよって変わりうるが、この技術で周知の条件下に除去されると、構造(9)によって記載される所望の脱保護化合物を生ずる。
例えば、Pgが第三ブチルジメチルシリル基のような酸に敏感な保護基である場合の、適当に置換された化合物(8)を、約1:1の比のメタノールと水のような適当な溶媒混合物に溶解し、反応物のpHが約２となるまで、6N塩酸で処理する。反応物を約2-6時間かきまぜ、次に真空下に濃縮すると、所望の脱保護化合物(9)を生ずる。
もっと特定的には、Ａが適当に置換された5-5二環式環系で、X1とX3が水素、X2又はＸがCH2NH2、CO2H、CONH2、又はCH2OHである場合の式(I)及び(II)化合物類は、反応経路IVに述べるとおりに調製できる。他に指示がなければ、他のすべての置換基は既に定義の通りである。試薬と出発材料は、当業者に容易に入手できる。
例えば、構造(10)によって記載される適当に置換されたシアノ化合物を、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中に溶解し、テトラヒドロフラン中の2M水素化アルミニウムのような適当な還元剤の過剰量で処理する。反応物を2-6時間還流させる。過剰の還元剤をアセトン処理によって注意深く分解し、次にpH7に酸性化する。混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮する。残留物を当業者に周知の手法によって精製する。例えば、塩化メチレン：メタノール(17:3)を溶離剤として、残留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、構造(11)によって記載されるアミノメチル化合物を生ずる。
反応経路IV、段階Ｂで、構造(10)で記載される適当に置換されたシアノ化合物は、構造(12)で記載される適当に置換されたアミドに加水分解される。
例えば、構造(10)で記載される適当に置換されたシアノ化合物をメタノールのような適当な溶媒中に溶解し、水酸化カリウムのような適当な塩基１当量で処理する。反応物を還流下に1-5時間加熱し、真空下に濃縮する。次に、残留物をこの技術で周知の手法によって精製する。例えば、塩化メチレン：メタノールのような適当な溶離剤を使用して、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって残留物を精製すると、精製アミド(12)を生ずる。
反応経路IV、行う場合もある段階Ｃで、構造(12)で記載される適当に置換されたシアノ化合物は、構造(13)で記載される適当に置換されたカルボン酸に加水分解される。
例えば、構造(10)で記載される適当に置換されたシアノ化合物をテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒に溶解する。水酸化カリウムのような適当な塩基の過剰量を加え、反応を還流下に約６時間加熱する。冷却後、反応物を6N塩酸のような適当な酸で中和し、生成物を当業者に周知の手法によって精製する。例えば、生成物をイオン交換クロマトグラフィによって単離すると、構造(13)によって記載されるカルボン酸を生ずる。
反応経路IV、段階Ｄで、構造(13)によって記載される適当に置換されたカルボン酸は、構造(14)によって記載される適当に置換されたアルコールに還元される。
例えば、構造(13)によって記載される適当に置換されたカルボン酸を、テトラヒドロフランのような適当な有機溶媒に溶解する。テトラヒドロフラン中の2M水素化アルミニウムリチウムのような適当な還元剤の過剰量を反応物に滴加する。反応物を還流下に2-6時間加熱する。冷却後、過剰の還元剤をアセトン処理によって分解し、次に希塩酸によってpH7に調節する。混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮する。残留物を当業者に周知の手法によって精製する。例えば、塩化メチレン：メタノール(17:3)を溶離剤として用い、残留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、構造(14)で記載されるヒドロキシメチル誘導体を生ずる。
Ａが適当に置換された5-5二環式環系で、X1とX3が水素、Ｘ又はX2がNH2である場合の式(I)及び(II)化合物類は、反応経路Ｖに述べるとおりに調製できる。他に指示がなければ、他のすべての置換基は既に定義の通りである。試薬と出発材料は、当業者に容易に入手できる。
例えば、適当に置換されたアジド(15)をテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒に溶解し、テトラヒドロフラン中の2M水素化アルミニウムリチウムのような適当な還元剤の過剰量で処理する。反応物を還流下に2-6時間加熱する。冷却後、過剰の還元剤を水によって分解し、混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮する。次に、残留物を当業者に周知の手法によって精製する。例えば、シリカゲルと適当な有機溶離剤、例えば塩化メチレン：メタノール(17:3)を使用するフラッシュ・クロマトグラフィによって残留物を精製すると、構造(16)によって記載される適当に置換された第一級アミンを生ずる。
式(III)化合物類は、クレッシング(Klessing)及びチャタジー(Chatterjee)の米国特許第4,479,951号(1984年10月30日)及びクレッシング・ケイの米国特許第4,535,158号（1985年8月13日）に記載された手順に従って調製でき、これらの開示は参照によって本明細書に含める。
式(I)、(II)、及び(III)の立体異性体類によって包含される相対的立体配置は、当業者に容易に調製できる。更に、式(I)、(II)、及び(III)のエナンチオマー類は、ジャック・ジェイ(Jacques,J.)ら、「エナンチオマー類、ラセミ体類、及び分割」（ジョン・ウィリー・エンド・サンズ社、1981年）に記載された結晶化の手法を利用して、又はキラル・カラム・クロマトグラフィによって分割できる。
以下の実施例は反応経路Ｉ、II、III、IV、およびＶによって記載された典型的な合成を提示している。これらの実施例は、例示的なものにすぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定する意図のものではない。以下の実施例で使用される以下の用語は、指定の意味をもっている。「eq.」は当量を指す。「g」はグラムを指す。「mg」はミリグラムを指す。「mmol」はミリモルを指す。「mL」はミリリットルを指す。「℃」は摂氏の度を指す。「δ」は、テトラメチルシランからダウンフィールドでのppmを指す。「Pg」は保護基を指す。「TLC」は薄層クロマトグラフィを指す。また「Rf」は保持係数を指す。
実施例１
反応経路III、段階Ａ：（±）-ジエンド-2,6-ジヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタンの調製
（±）-ジエンド-2,6-ジアセトキシビシクロ[3,3,0]オクタン(1.5g,6.6mmol)をメタノール(60mL)に溶解し、水酸化カリウム(0.53g,13.2mmol)を加える。反応物を室温で１時間かきまぜる。反応物を真空下に濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶解する。溶液を濾過し、塩化メチレン／酢酸エチル(1:1)で希釈する。溶液をシリカゲルプラグに通し、集めた溶出液を真空下に濃縮すると、表題化合物(730mg)を生ずる。
反応経路III、段階Ｂ：（±）-ジエンド-6-ブチルジメチルシリロキシ-2-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタンの調製
（±）-ジエンド-2,6-ジヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン(0.73g,5.1mmol)を塩化メチレン(50mL)に溶解し、塩化第三ブチルジメチルシリル(0.77g,5.1mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(10mg)、及びトリエチルアミン(0.52g,5.1mmol)を加える。反応物を一夜かきまぜる。反応物を水と塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮すると油を生ずる。粗製の油をフラッシュ・クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル、3:2、シリカゲル）によって精製すると、表題化合物(1.07g)を生ずる。
反応経路III、段階ＣとＤ：（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-第三ブチルジメチルシリロキシビシクロ[3,3,0]オクタンの調製
（±）-ジエンド-6-第三ブチルジメチルシリロキシ-2-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン(0.9g,3.5mmol)を塩化メチレン(30mL)に溶解する。塩化メタンスルホニル(0.48g,4.2mmol)とトリエチルアミン(0.42g,4.2mmol)を加え、１時間かきまぜる。反応物を水と塩水ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮するとメシレートを黄色の油として生ずる。次に、このメシレートを、ジメチルホルムアミド中のナトリウムアデナイド［ジメチルホルムアミド(30mL)中のアデニン(1.43g,10.5mmol)を水素化ナトリウム（60％分散液0.42g,10.5mmol）で処理し、室温で1.25時間かきまぜて調製］の溶液を含有する反応ボンベに、直ちに加える。反応ボンベを密封し、150℃に一夜加熱する。次に、反応混合物を丸底フラスコに移し、真空下に濃縮する。残留物を塩化メチレンに溶解し、水と塩水ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（塩化メチレン／エタノール、9:1、シリカゲル）で精製すると、表題化合物(260mg)を生ずる。
反応経路III、段階Ｅ：（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-第三ブチルジメチルシリロキシビシクロ[3,3,0]オクタン(240mg,0.6mmol)をメタノール(50mL)と水(50mL)に溶解する。6N塩酸をpH=2まで加える。反応物を室温で３時間かきまぜ、真空下に濃縮すると、表題化合物(210mg)を生ずる。1H NMR(DMSO-d6)δ8.7(s,1H),8.55(s,1H),4.55(q,1H),4.0(q,1H),2.8(m,1H),2.7(m,1H),2.15(m,2H),1.95(m,1H),1.8-1.45(m,6H).
実施例２
反応経路II、段階Ａ：（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン(0.7mmol)を塩化メチレン(15mL)とテトラヒドロフラン(9mL)に溶解する。過剰の塩化メタンスルホニルとトリエチルアミンを加え、30分かきまぜる。水(50mL)を加え、層を分離する。水相を塩化メチレン(50mL)で抽出し、有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、濃縮すると(+)-エキソ-2-アデニル-エンド-6-メタンスルホキシビシクロ[3,3,0]オクタンを生ずる。
反応経路II、段階Ｂ：（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-メタンスルホキシビシクロ[3,3,0]オクタン(0.6mmol)とシアン化カリウム(1.2mmol)をジメチルスルホキシド中に溶解する。反応物を75℃に６時間加熱し、次に真空下に濃縮する。残留物を塩化メチレン：メタノール(9:1)混合物中に溶解し、次に溶液をシリカゲルプラグに通す。濾液を真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。
実施例３
反応経路II、段階Ｂ：（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-メタンスルホキシビシクロ[3,3,0]オクタン(0.6mmol,実施例２で調製）と水硫化ナトリウム(1.2mmol)をエタノールに溶解する。反応物を３時間還流し、次いで真空下に濃縮する。残留物を塩化メチレン：メタノール(9:1)混合物に溶解し、溶液をシリカゲルプラグに通すことによって残留物を精製する。濾液を真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。
実施例４
反応経路II、段階Ｂ：（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-メタンスルホキシビシクロ[3,3,0]オクタン(0.6mmol,実施例２で調製）と水酸化カリウム(1.2mmol)をメタノール中で一緒にする。溶液が飽和されるまで、メチルメルカプタンを吹き込み、次いで３時間還流する。反応物を真空下に濃縮する。残留物を塩化メチレン：メタノール（９：１）混合物中に溶解し、溶液をシリカゲルプラグに通すことによって、残留物を精製する。濾液を真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。
実施例５
反応経路II、段階Ｂ：（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-メタンスルホキシビシクロ[3,3,0]オクタン(0.6mmol,実施例２で調製）とメチルアミン(1.2mmol)をエタノールに溶解する。反応物を３時間還流させ、次に真空下に濃縮する。残留物を塩化メチレン：メタノール(9:1)の混合物に溶解し、溶液をシリカゲルプラグに通すことによって、残留物を精製する。濾液を真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。
実施例６
反応経路II、段階Ｂ：1R,3S-シス-1-（9-アデニル）-3-メタンスルホキシシクロペンタン（0.6mmol,実施例２で調製）とジメチルアミン(1.2mmol)をエタノールに溶解する。反応物を３時間還流し、次に真空下に濃縮する。残留物を塩化メチレン：メタノール(9:1)の混合物に溶解し、溶液をシリカゲルプラグに通すことによって、残留物を精製する。濾液を真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。
実施例７
反応経路IV、行う場合もある段階Ａ：（±）-ジエキソ-2-アデニル-6-シアノビシクロ[3,3,0]オクタン（実施例２で調製）をテトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン中の過剰の2M水素化アルミニウムリチウムを滴加する。2-6時間還流させる。過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し、濾過し、真空下に濃縮する。塩化メチレン：メタノール(17:3)を溶離剤として使用し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル）によって精製すると、表題化合物を生ずる。
実施例８
反応経路IV、行う場合もある段階Ｃ：（±）-ジエキソ-2-アデニル-6-シアノビシクロ[3,3,0]オクタン（実施例２で調製）をテトラヒドロフランに溶解し、過剰の水酸化カリウムを加える。約６時間還流させる。反応物を6N塩酸で中和し、イオン交換クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。
実施例８ｂ
反応経路IV、行う場合もある段階Ｂ：（±）-ジエキソ-2-アデニル-6-シアノビシクロ[3,3,0]オクタン（1mmol、実施例２で調製）をメタノールに溶解し、水酸化カリウム(1mmol)で処理する。反応物を還流下に２時間加熱する。冷却後、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール、17:3、シリカゲル）で精製すると、表題化合物を生ずる。
実施例９
反応経路IV、行う場合もある段階Ｄ：（±）-ジエキソ-2-アデニルビシクロ[3,3,0]オクタン-6-カルボン酸（実施例８で調製）をテトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン中の過剰の2M水素化アルミニウムリチウムを滴加する。2-6時間還流させる。過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し、濾過し、真空下に濃縮し、実施例９と同様な方法で精製すると、表題化合物を生ずる。
実施例１０
反応経路Ｉ、段階Ｂ：（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-メタンスルホキシビシクロ[3,3,0]オクタン(0.6mmol、実施例２で調製）とリチウムアジド(60mg,1.2mmol)をエタノール(10mL)に溶解する。室温で一夜かきまぜ、３時間還流させる。反応物を真空下に濃縮し、残留物を塩化メチレン：メタノール(9:1)の混合物中に溶解し、溶液をシリカゲルプラグに通すことによって、残留物を精製する。濾液を真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。
実施例１１
反応経路Ｖ：（±）-ジエキソ-2-アデニル-6-アジドビシクロ[3,3,0]オクタン（実施例１０で調製）をテトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン中の過剰の2M水素化アルミニウムリチウムを滴加する。2-6時間還流させる。過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し、濾過し、真空下に濃縮する。残留物を塩化メチレン：メタノール(9:1)の混合物中に溶解し、溶液をシリカゲルプラグに通すことによって、残留物を精製する。濾液を真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。
実施例１２
シス-エンド-8-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン-エンド-2,3-オキシラン［760mg,5.4mmol、シフサキ・エム(Shihusaki,M.)ら、Tet.Lett.433号、1979年に従って調製］を、ジメチルホルムアミド中のナトリウムアデナイドの溶液［ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム１当量でアデニンを処理して調製］を含有する反応ボンベに加え、室温で45分かきまぜる。次に、ボンベを密封し、150-155℃で一夜加熱する。反応物を真空下に濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール、9:1）で精製すると、（Ａ）(180mg)と（Ｂ）(240mg)を生ずる。
実施例１３
反応経路III：実施例１と同様な方法で、表題化合物は（±）-ジエンド-1,5-ジアセトキシデカリンから調製される。
実施例１４
反応経路III：実施例１と同様な方法で、表題化合物化合物はトランス-1,5-ジアセトキシ-シス-デカリンから調製される。
実施例１４
反応経路II、段階Ｂ：実施例２と同様な方法で、表題化合物は6-(6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オールのメタンスルホネート誘導体から調製される。
実施例１５
反応経路II、段階Ｂ：実施例３と同様な方法で、表題化合物は6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オールのメタンスルホネート誘導体から調製される。
実施例１６
反応経路II、段階Ｂ：実施例４と同様な方法で、表題化合物は6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オールのメタンスルホネート誘導体から調製される。
実施例１７
反応経路II、段階Ｂ：実施例５と同様な方法で、表題化合物は6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オールのメタンスルホネート誘導体から調製される。
実施例１８
反応経路II、段階Ｂ：実施例６と同様な方法で、表題化合物は6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オールのメタンスルホネート誘導体から調製される。
実施例１９
反応経路IV、行う場合もある段階Ａ：実施例７と同様な方法で、表題化合物は実施例１４で調製された生成物から調製される。
実施例２０
反応経路IV、行う場合もある段階Ｃ：実施例８と同様な方法で、表題化合物は実施例１４で調製された生成物から調製される。
実施例２１
反応経路IV、行う場合もある段階Ｄ：実施例９と同様な方法で、表題化合物は実施例２０で調製された生成物から調製される。
実施例２２
反応経路IV、行う場合もある段階Ｂ：実施例８ｂと同様な方法で、表題化合物は実施例１６で調製された生成物から調製される。
実施例２３
反応経路II、段階Ｂ：実施例１０と同様な方法で、表題化合物は6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オールのメタンスルホネート誘導体から調製される。
実施例２４
反応経路Ｖ：実施例１１と同様な方法で、表題化合物は実施例２３で調製される生成物から調製される。
以下のより特定的な式(I)化合物類は、必要な変更を行なうために、上記の手法及び手順を応用し、また先行技術の原則を適用することによって、容易に調製されることは認められよう。
更に、以下のより特定的な式(II)化合物類が、必要な変更を行なうために、上記の手法及び手順を応用し、また先行技術の原則を適用することによって、容易に調製されることは認められよう。
本発明は更に必要な患者でTNF-α活性を抑制する方法を提供しており、この方法は式(I)化合物の抗炎症量をこの患者に投与することを含めてなる。本発明は更に、自己免疫病の患者や、TNF-αの高い活性が病気の進行に更に、自己免疫病の患者又は、TNF-αの高い活性が病気の進行に貢献する因子として関連しているその他の病気にかかっている患者を処置する方法を提供しており、この方法は式(I)、(II)又は(III)の化合物を患者に投与することからなる。
本明細書で使用する患者という用語は、免疫に基づく病気に関連する急性又は慢性の炎症、細胞傷害、又は細胞死にかかっている、又はかかる危険性のある哺乳類等の温血動物をさす。ヒト、ハツカネズミ、及びラットが「患者」という用語の範囲内に含まれることが理解される。
式(I)、(II)又は(III)の化合物を患者に投与すると、患者に選択的抗炎症効果が生じる。もっと特定的には、式(I)、(II)又は(III)の化合物を患者に投与すると、患者の中にTNF-α活性の抑制が起き、それがTNF-αで媒介される炎症症状を選択的に抑制する。換言すると、式(I)、(II)又は(III)の化合物で患者を処置することにより、TNF-αで媒介される炎症応答、及び種々の病気と関連するその後のサイトカイニンの抑制が、処置をしない場合より阻止又は抑制される。
患者が、自己免疫病や、TNF-αの高い活性が病気の進行に貢献する因子として密接に関連しているその他の病気にかかっている場合、患者は式(I)、(II)又は(III)の化合物のようなTNF-α活性を抑える薬剤での処置を必要としている。「自己免疫病」という用語は、患者の免疫応答が患者自身の体の構成部分に向けられて、望んでいない、しばしば体を弱らせる症状をもたらすような、病気と症状を指す。
敗血症性ショック、ARDS、潰瘍性大腸炎とクローン病を含めた炎症性腸疾患、リュウマチ様関節炎、エイズ患者での熱病／悪液質（消耗性症候群）／結核菌感染、真性糖尿病Ｉ型、カワサキ病、多発性硬化症、家族性地中海熱、毒性ショック症候群にかかっている患者は、式(I)、(II)又は(III)の化合物のような選択的な抗炎症剤での処置を必要としている。更に、細菌性髄膜炎、血管損傷／アテローム性動脈硬化症、らい病、慢性病の貧血、紫外線照射、ヘリコバクター・ピロリ胃炎／潰瘍病、パラコクシジオイドミコーシス、敗血症性類鼻疽、心不全、慢性疲労症候群、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、及び住血吸虫症にかかっている患者も、式(I)、(II)又は(III)の化合物のような選択的な抗炎症剤での処置を必要としている。従って、これらの病気にかかっている患者を式(I)、(II)又は(III)の化合物で処置することは、患者の症状悪化を食い止めるのに特に有効であろう。自己免疫病の初期の段階で患者を処置することは、病状がもっと重症になることを防ぐうえで、特に有効であろう。
敗血症性ショック、ARDS、エイズ、エイズ関連の熱病／悪液質（消耗性症候群）／結核菌感染、潰瘍性大腸炎とクローン病を含めた腸の炎症性疾患、細菌性髄膜炎、及びリュウマチ様関節炎にかかった患者は、式(I)、(II)又は(III)の化合物での処置に特によい候補者である。
標準の臨床及び実験室試験及び手順に基づき、当業者としての担当診断医は式(I)、(II)又は(III)の化合物の様な選択的抗炎症剤で処置される必要がある患者を容易に決定できる。
式(I)、(II)又は(III)の化合物の抗炎症有効量は、患者への１回投与又は複数回投与で、抗炎症効果、又はより特定的にはTNF-α活性の抑制を提供するのに有効な量である。抗炎症効果とは、TNF-αで媒介される炎症効果のそれ以上の発現を鈍化、中断、抑制又は予防することをさす。
式(I)、(II)又は(III)の化合物の抗炎症有効量は、当業者としての担当診断医が、既知の技術を使用して、また類似の状況下で得られた結果を観測することによって容易に決定できる。有効量又は投与量を決定するに当り、限定されるものではないが、哺乳類の種、体格、年齢、一般的な健康状態、関与する特定の病気、病気の程度又は関与又はひどさ、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与方法、投与される製剤の生物への利用率特性、選ばれる最適処方計画、同時的薬物使用、及びその他関連の状況を含めた幾つかの要因が担当診断医によって考慮される。
式(I)、(II)又は(III)の化合物の抗炎症有効量は、１日当り体重kg当たり約0.1mg（mg/kg/日）〜約500mg/kg/日の範囲で変り得ると予想される。好ましい量は、約1〜約50mg/kg/日の範囲で変り得ると予想される。
患者を処置するのに式(I)、(II)又は(III)の化合物は、経口及び非経口経路を含めた有効量で化合物を生物に利用できる任意の形式又は方法で投与できる。例えば、式(I)、(II)又は(III)の化合物を経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮的、鼻内、直腸に投与できる。経口投与及び静脈内投与が一般に好ましい。処方剤を調製する当業者は、選ばれた化合物の特定の性状、処置されるべき病状、病気の段階、及びその他関連の状況に依存して、適切な投与形式及び方法を容易に選択できる。
化合物は単独で、又は製薬上受入れられる担体又は付形剤と組み合わせた製剤組成物の形で投与でき、担体や付形剤の割合と性質は選ばれる化合物の溶解度及び化学的性状、選ばれる投与経路、及び標準の製薬実施方法によって決定される。本発明の化合物はそれ自体有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増加等の目的で、製薬上受入れられる酸付加塩類の形で処方並びに投与できる。
もう一つの態様で、本発明は一つ以上の担体と混合、又は別の方法で組み合わせた式(I)、(II)又は(III)の化合物を含めてなる組成物を提供している。これらの組成物類は、例えば検定標準として、ばら荷輸送を行なうのに好都合な手段として、又は製剤組成物として有用である。式(I)、(II)又は(III)の化合物の検定可能量は、当業者に周知の認められた標準検定手順及び技術によって容易に測定可能な量である。式(I)、(II)又は(III)の化合物の検定可能量は、一般に組成物の約0.001〜約75重量％の範囲にあろう。不活性担体は、式(I)、(II)又は(III)の化合物を分解したり、又はそれ以外の形でそれらと共有的に反応したりしないような任意の材料でありうる。適当な不活性担体の例は、水；高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)分析で一般的に有用な水性緩衝液；アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有機溶媒；及び製薬上受け入れられる担体又は付形剤である。
更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上受け入れられる担体又は付形剤と混合又は別の方法で組み合わせた式(I)、(II)又は(III)の化合物の免疫抑制有効量を含めてなる製剤組成物類を提供している。
製剤組成物は、製薬技術で周知の方法により製造される。担体又は付形剤は活性成分のビヒクル又は媒体として役立つ固体、半固体又は液体材料であり得る。適当な担体又は付形剤はこの技術分野で良く知られている。製剤組成物は経口又は局所を含めた非経口用途に適合化され、錠剤、カプセル、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与され得る。
本発明化合物類は経口的に、例えば不活性希釈剤や、食用担体とともに投与できる。これらをゼラチンカプセル中に封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投与の目的には、化合物を付形剤と共に混入し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューインガム等の形で使用できる。これらの製剤は少なくとも4％の本発明化合物、即ち活性成分を含有すべきであるが、特定の形式に応じて変わり、単位形式の重量の4〜約70％が好都合である。組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与適量が得られる量である。本発明による好ましい組成物及び製剤は、経口適量単位形式が本発明化合物を5.0〜300mgの間で含有するように調製される。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ製剤等は、一つ又はそれ以上の次の助剤も含有してもよい。結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテックス；滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリン、または風味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバーが加えられる。適量単位形式がカプセルであるときは、これは上の種類の物質に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコール又は脂肪油を含有し得る。他の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変更するような他の種々の材料、例えば被覆剤を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の腸溶被覆剤で被覆され得る。シロップ剤は本発明化合物のほか、甘味剤としての蔗糖及びある種の防腐剤、染料及び着色剤及び風味剤を含有できる。これらの種々の組成物を製造するのに使用される材料は、製薬学的に純粋なもので、使用される量で無毒であるべきである。
局所投与を含めた非経口治療投与の目的には、本発明の化合物類は溶液又は懸濁液に混入できる。これらの製剤は少なくとも0.1％の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤重量の0.1〜約50％の範囲で変化し得る。このような組成物中に存在する発明化合物の量は、適当な投与量が得られる量である。本発明に従う好ましい組成物及び製剤は、非経口適量単位が5.0〜100mgの本発明の化合物を含有するように調製される。
溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキストロース。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製の、アンブル、使い捨て可能な注射器、又は複数投与量バイアル中に封入できる。
特定のゼネリックな用途を有する構造的に関連した化合物の任意の群がそうであるように、ある種の群及び立体配置が式(I)の化合物の最終用途に好ましい。Ｙが窒素の場合の式(I)化合物類が一般に好ましい。Ｚ2がＮＨ2かつＺ1が水素の場合の式(I)化合物類が一般に好ましい。
以下の特定的な式(I)化合物類が特に好ましい。
1）（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩、
2）（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン、
3）（±）-エキソ-5-（6-アミノ-プリン-9-イル）-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-1,6-ジオール、
4）（±）-エキソ-5-（6-アミノ-プリン-9-イル）-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-1,6-ジオール二塩酸塩、
5）（±）-エキソ-3-（6-アミノ-プリン-9-イル）-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-2,4-ジオール、
6）（±）-エキソ-3-（6-アミノ-プリン-9-イル）-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-2,4-ジオール二塩酸塩。
最終用途への適用において、ある群と立体配置も式(II)化合物類にとって好ましい。Ｙが窒素である場合の式(II)化合物類が一般的に好ましい。Z2がNH2で、Z1が水素である場合の式(II)化合物類が、一般的に好ましい。
最終用途への適用において、ある群と立体配置が式(III)化合物類にとって好ましい。Ｙが窒素である場合の式(III)化合物類が一般的に好ましい。また、Z2がNH2で、Z1が水素である場合の式(III)化合物類が、一般的に好ましい。
次の特定的な式(III)化合物類が特に好ましい。
1）[3S,6R]-6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール；
2）[3S,6R]-6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール二塩酸塩；
3）[3R,6S]-6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール；
4）[3R,6S]-6-（6-アミノ-プリン-9-イル）-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール二塩酸塩。
以下の試験は式(I)、(II)又は(III)の化合物類の有用性を例示している。これらの試験は、例示的なものにすぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定する意図のものではない。以下の実施例で使用される以下の用語は、指定の意味を持っている。「μM」はミクロモル濃度を指す。「単位」はタンパク質の国際的に受入れられる尺度を指す。「S.D.」は標準偏差を指す。「ｎmol」はナノモルを指す。「ｎg」はナノグラムを指す。
インビトロ活性
ヒト末梢血液を使用するインビトロ細胞性免疫に基づく検定と、それに続いて単核細胞に由来する大食細胞の精製（エドワーズ(Edwards)ら、J.Cellular Biochemistry 1993年、19E:35の方法による）を利用して、（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩はプロ炎症性サイトカイン抑制に高い活性を示す。細菌性リポ多糖類(LPS)で刺激された単核細胞に由来する大食細胞は、18時間の培養中に高水準のTNF-α(25.8±4.2ng/mL)を生成する。（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩は、投与量応答形式(100μM-0.1μM)でTNF-α水準を抑制するのに有効であり、この検定で使用される陽性対照化合物（ペントキシフィリン[PTX];50μMでの抑制＝73.5%）に比べて、IC50値は、0.143±0.091μMである。
生体内活性
敗血症性ショックのD-ガラクトサミン動物モデルを用いた生体内免疫学基盤の検定［パーメリー(Parmely)ら、European Cytokine Network,3巻2号249頁の方法による］を利用して、（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩はLPSの致死的影響に対してハツカネズミを保護するうえで、高い活性を示す。D-ガラクトサミンとLPSの腹腔内(i.p.)挑戦の約１時間前に、ビヒクルのハンク平衡塩溶液(HBSS)で処理されたハツカネズミは、挑戦後18時間までに病気に屈する（例えば、８匹中６匹が死亡；保護率２５％）。しかし、（±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩（100mg/kg i.p.,時間＝-1時間）で処理したハツカネズミは、有意に（p<0.05、ｘ2分析による）強化された保護を与える（８匹中０匹死亡；保護率100％）。陽性対照PTXは、このモデルでは低い保護率を与える（８匹中７匹死亡；保護率12.5％）。
Claims (3)
- （±）-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩。
- 請求項１に記載の化合物の抗炎症有効量又は免疫抑制有効量を含む、患者の腫瘍壊死因子アルファ活性抑制剤及び敗血症性ショック治療剤からなる群から選択される薬剤。
- 成人呼吸窮迫症候群(respiratory distress syndrome)、炎症性胃腸病、細菌性髄膜炎、リウマチ様関節炎、又はエイズ治療用である、請求項２に記載の薬剤。
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