KR100340374B1

KR100340374B1 - (±)-액소-2-아데닐-엔도-6-하이드록시비사이클로[3.3.0]옥탄디하이드로클로라이드및이를함유하는약제학적조성물

Info

Publication number: KR100340374B1
Application number: KR1019960700346A
Authority: KR
Inventors: 알. 보르체르딩 데이비드; 케이. 에드워즈 3세 칼; 랜달 문슨 2세 에이치.
Original assignee: 메렐 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 1993-07-23
Filing date: 1994-06-24
Publication date: 2002-11-13
Also published as: ATE176668T1; CA2166692C; CA2166692A1; EP0710239A1; IL110392A0; US6420373B1; IL110392A; JPH09500643A; DE69416518T2; JP3696882B2; TW397833B; DK0710239T3; ZA945246B; EP0710239B1; AU683287B2; AU7316794A; JP2004315538A; GR3029454T3; DE69416518D1; ES2132419T3

Abstract

본 발명은 프로염증성 사이토카인의 선택적 억제제로서 유용한 신규한 9-N-비사이클릭 뉴클레오사이드 제제에 관한 것이다.

Description

(± )-엑소-2-아데닐-엔도-6하이드록시비사이클로[3.3.0]옥탄 디하이드로클로라이드 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

발명의 배경

5천만명 이상의 미국인이 자가면역질환 및 염증성 질환을 앓고 있다. 지난 10년 내지 15년간에 걸친 분자 및 세포 면역학에서의 기초 연구결과로서, 이들 면역학적 질환의 진단, 치료 및 예방을 위한 접근전이 완전히 변화되었다. 면역 시스템의 개개 성분을 구별함으로써 , 면역반응의 개시 및 진전에 중요한 이들 세포, 수용채 및 매개인자가 밝혀졌고 또 계속 밝혀지고 있다. 주요 조직적합성 복합체(major histocompatibility complex)에서 암호화되는 단백질의 결정학적 분석, 항원-특이성 T 세포 수용체의 확인 및 복합 사이토카인 네트워크의 기초적 이해의 발달은 모두 면역학에서의 혁명에 기여했다. 이와 같은 기초 면역 메카니즘에 대한 신규하고 기본적인 정보에 따라, 염증성 질환 및 자가면역질환의 치료를 위한 선택적 합리적 시도들이 진행될 수 있다.

지난 10년 동안, 면역학적 질환은 비특이적 면역 억제제로만 치료되어 왔다. 이들은 코르티코스테로이드, 항말라이아제, 메토트렉세이트. 아자티오프란과 같은 다양한 약물 및 총 임파성 조사와 같은 치료를 포함한다. 비록 이들 시도중의 일부가 면역 반응의 한 성분에만 영향을 미칠지라도, 이들은 활동은 비특이적이고 종종 심각한 부작용으로 치료가 복잡해진다. 면역세포 선택적이거나 매개인자 특이적이고 특정 면역학적 질환과 연관된 급성 및 만성 염증 진행과정의 개시, 진전 및 유지에 중요한 과정을 방해하는 신규한 약물을 발견하고 개발하는 것이 매우 유용할 수 있다.

자가면역과정 및 염증 진행 과정에서 면역반응의 2개의 가장 중요한 세포는 T 림포사이트 및 단핵세포/마크로파지이다.

T 세포는 세포성 면역 반응을 유도하는 모든 항원에서 중요하다. T 세포에는 2 이상의 주요 부수집단: T 헬퍼(CD4⁺) 및 T 세포독성(CD8⁺) 세포가 있다. T 세포는 단일막 수용체: T 세포 항원 수용체(TCR)을 통해 항원을 인식한다. TCR은 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 분자로서 공지된 세포 표면 단백질과 연관되어서만 항원을 인식할 수 있다. MHC 분류 II 분자에 의해 제시되는 항원에 대한 반응에서, T 헬퍼 세포는 집합적으로 림포카인으로 공지된 다양한 가용성 인자를 분비한다. 림포카인은 면역 반응의 모든 세포의 활성화, 분화 및 팽창에 본질적인 역할을 한다. T 헬퍼 세포에 반하여, T 세포독성 세포는 MHC 분류 I 분자와 접촉하여 항원에 반응한다. 일단 활성화되면, 세포독성 T 림포사이트는 바이러스, 종앙 세포 또는 외래 조직 이식체로부터 유도된 특정 항원을 제시하는 세포를 제거할 수 있다.

단핵성 식세포 마크로파아지는 신체에 광범위하게 분포되어 있고 거대한 구조적 및 작용상의 이질성을 나타낸다. 마크로파지는 맥관외 조직으로 이동, 순환하는 단핵세포로부터 유도된다. 말초 혈액 단핵세포의 이동은 내피에의 흡착, 내피세포 간의 이동 및 내피하 구조물을 통한 후속적인 이동을 포함한다. 내피에의 단핵세포의 흡착은 혈관 내피 세포에 존재하는 세포간 흡착 물질-1(ICAM-1; CD54)와 상호작용하는, 림포사이트 기능-관련 항원 1(LFA-1; CD11a/CD18)과 같은 고분자량의 당단백질을 포함한다. 단핵세포 및 마크로파지는 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-6(IL-6) 및 종양 괴사 인자(TNF)와 같은 다양한 프로-염증성 매개인자(사이토카인)를 생성한다. 상기 사이토카인은 활성화, 분화, 팽창 또는 아폽토시스(apoptosis)를 촉진하는 것과 같이 면역 시스템 내외에서 많은 세포에 다양한 영향을 미친다. 또한, IL-1과 같은 사이토카인은 ICAM-1과 같은 흡착 분자의 발현을 증가시키고 염증 부위로 단핵세포가 이동하도록 촉진한다. 추가로, 단핵세포/마크로파지는 T 헬퍼 세포 활성화에 필요한 주요 유형의 항원제시 세포중 하나이다.

지난 10년 동안, 면역병인학적 반응에 대한 이해는 면역 시스템의 세포와 내피세포, 섬유아세포 및 지방세포(adipocyte)와 같은 다른 비면역 조직 및 세포간의 상호작용을 조절하는 사이토카인 및 인터루킨을 특성화하는 결과로서 진전되어져 왔다. 생리적 작용 및 면역 작용의 광범위한 스펙트럼에서 중심적 매개인자로서 점차 인식되는 주요 사이토카인은 마크로파지-유도된 종양 괴사 인자-α로 공지됨) 또는 카켁틴(Cachectin)이다. TNF-α는 종양 파괴 활성, 만성 질환과 연관된 소모 및 체중 감소, 류마티스성 관절염에서의 연골 미란 및 관절의 파괴 촉진 및 침입 제제에 대한 숙주 반응에서 더욱 효과적으로 참여하는 세포의 보강과 같은 다양한 효과를 매개하는 것으로 밝혀졌다. 또한, TNF-α가 패혈증성 쇼크의 진행에서 인접 매개인자로서 작용한다는 것이 점차 많은 증거로부터 나타난다.

TNF-α의 생물학적 기능은 초기에 발견되었던 종양 괴사 매개인자로서의 기능보다 훨씬 확장되었다. 국소 및 전신에 존재하는 숙주 사이토카인의 상호작용 환경은 많은 면역 및 염증성 질환의 병인성을 나타내는 극히 중요한 네트워크인 것으로 점차 인식된다. TNF-α 는 광범위한 세포 종류를 활성화시켜 몇몇 중요한 사이토카인(예: IL-1β, IL-1α 및 IL-6), 생활성 에이코사노이드(eicosanoid) 및 혈소판 활성 인자(PAF)의 생성을 촉진시키는 이의 수행능 때문에 매우 중요한 역할을 한다.

많은 급성 및 만성 염증성 과정 동안 사이토카인의 합성 및 방출이 증강되는 것이 관찰되었고, 많은 경우, TNF-α의 과생성은 다양한 면역학적 질환과 연관된 염증, 세포 손상 및 세포 사멸의 주요 원인이다.

현재, TNF-α가 패혈증성 쇼크의 주요 매개인자라는 것을 나타내는 증거가 있다. 다른 사이토카인과 함께, TNF-α는 패혈증 및, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 발열 및 전염성 맥관내 응고를 포함하는 패혈증성 쇼크로 인한 염증 및 대사 반응을 유발한다. ARDS는 비심장성 폐부종, 감소된 폐굴종 및 감소된 폐용적을 일으키는 증가된 폐의 모세혈관 투과성을 특징으로 한다. ARDS가 흔히 폐혈증과 관련이 있다고 하더라도, 이는 또한 연기흡입, 췌장염 및 장골 골절의 결과로서 일어난다.

사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 감염된 환자는 임상학적으로 분명한 질환을 나타내기 앞서 장기간의 잠복기에 들어간다. HIV는 단핵세포 및 마크로파지 뿐만 아니라 T 세포를 감염시키고, 잠복 HIV 감염 세포의 활성화 또는 주변 활성 HIV 감염 세포의 활성화는 TNF-α를 포함하는 사이토카인에 의해 부분적으로 촉진될 수 있다. TNF-α는 또한 발열, 악액질(수척 증후군) 및 후천성면역 결핍증(AIDS) 환자의 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 감염의 병인성과도 또한 관련이 있다.

TNF-α를 포함하는 사이토카인은 염증성 장 질환의 병인성 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 궤양성 대장염 및 크론씨병은 염증성 장 질환의 통상적인 2가지 형태이다.

TNF-α를 포함하는, 상호작용하는 사이토카인의 복합체 형태 및 중추 신경계에서 국소적으로 생성되는 아라키돈산 대사 생성물은 세균성 수막염의 역 속발증에 관여하는 것으로 나타났다.

류마티스성 관절염은 병인이 공지되지 않은 이종성, 전신성 질환으로 류마티스성 관절염 환자는 통상적으로 관절 활막의 염증(활막염)이 발달한다. 임상학적 증상은 T 림포사이트, 맥관형성 및 호중구의 관절강에의 친화성을 활성화시키는 것과 함께 활성화된 마크로파지로부터 사이토카인의 생성 및 분비로 인한 활막염의 진행으로 명확하게 된다. 사이토카인은 활막 세포 증식을 유도하고 이는 관전 연골의 침입 및 파괴를 일으킨다. 활막 섬유아세포는 TNF-α와 같은 프로염증성 매개인자에 의해 활성화되어 많은 다양한 사이토카인 및 성장 인자를 분비하는 것으로 생각된다. 류마티스성 관절염에서 TNF-α의 활성은 PMNL 백혈구의 증원 및 활성화, 세포 증식, 증가된 프로스타글란딘 및 매트릭스-분해 프로테아제 활성, 발열 및 골 및 연골 흡수를 포함한다. TNF-α 및 TNF-α-유도 IL-1은 정상적인 관절 통합성 및 기능을 상실하게 하는 활막세포에 의한 콜라게나제 및 스트로멜리신의 합성을 유도한다.

TNF-α가 관련된 다른 질환/증후군은 혈관 손상/아테롬성 동맥경화증, I형 당뇨병, 가와사키 질환(Kawasakl disease), 나병, 다발성 경화증, 만성 빈혈증, 자외선 조사, 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 위염/궤양 질환, 파라콕시디오이드진균증(paracoccidioidomycosis), 패혈증성 유비저(melioidosis), 심장부전증, 가족성 지중해열, 독성 쇼크 증후군, 만성 피로 증후군, 이인자형 이식 거부, 숙주-대-이식기관 질환, 주혈협충증이다.

그러므로, 다양한 질병에서 TNF-α 활성을 억제시키는 것이 유용하다. 본 발명은 TNF-α 활성을 억제하기 위한 수단을 제공한다. 본 발명은 패혈증성 쇼크, ARDS, 궤양성 대장염 및 크론씨병을 포함하는 염증성 장 질환, 세균성 수막염, 류마티스성 관절염, 발열/악액증(수척 증후군)/AIDS 환자의 미오박테리움 투베르쿨로시스 감염, 혈관 손상/아테롬성 동맥경화증, I형 당뇨병, 가와사키 질환, 나병, 다발성 경화증, 만성 빈혈증, 자외선 조사, 헬리코박터 필로리 위염/궤양 질환, 파라콕시디오이드 진균증, 패혈증성 유비저, 심부전증, 가족성 지중해열, 독성 쇼크 증후군, 만성 피로 증후군, 이인자형 이식 거부, 숙주-대-이식기관 질환, 주혈협충증을 포함하는 다양한 면역학적 질환과 연관된 급성 또는 만성 염증으로 고통받는 환자를 치료하는 것을 제공한다. 또한, 본 발명은 AIDS 환자의 잠복 또는 주변 활성 HIV 감염 세포의 활성화를 억제하는 치료법을 제공한다.

발명의 요약

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.

상기 식에서,

Y는 질소 또는 CH이고;

Z₁및 Z₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 NH₂이고;

A는

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

X₁, X₂및 X₃은 각각 독립적으로 수소, OH, N₃, NH₂, N(R)₂, NHR, CN, CH₂NH₂, CONH₂, CO₂H, CH₂0H, SH 또는 SR(여기서, R은 C₁-C₄알킬이다)이며,

단 X₁, X₂또는 X₃중 하나 이상은 수소가 아니고,

Z₁이 NH₃이고,

Z₂가 H 또는 NH₂이고,

A가이고,

X₃이 H 또는 OH이며,

X₂가 H인 경우,

X₁은 CO₂H가 아니다.

본 발명은 또한 하기 일반식(II)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의염을 제공한다.

상기 식에서,

Y는 질소 또는 CH이고,

Z₁및 Z₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 NH₂이고,

X는 N₃, NH₂, N(R)₂, NHR, CN, CH₂NH₂, CONH₂, CO₂H, CH₂0H, SH 또는 SR(여기서, R은 (C₁-C₄) 알킬이다)이다.

본 발명은 또한 소염 유효량의 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 당해 환자의 TNF-α 활성을 억제하는 방법을 제공한다.

상기 식에서,

Y는 질소 또는 CH이고;

Z₁및 Z₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 NH₂이다.

본 발명은 추가로 면역억제 유효량의 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물을 패혈증성 쇼크로 고통받는 환자에게 투여함을 포함하는 상기 환자의 치료 방법을 제공한다.

본원에시 사용된 용어 "C₁-C₄알킬"은 탄소수 1 내지 4의 포화 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다, 상기 용어의 영역에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등이 포함된다. 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 용어 "Pg"는 이소프로필 디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 메틸-디-3급-부틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 벤질, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-클로로벤질, 트리페닐메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 아세테이트 및 벤조에이트와 같은 보호 그룹을 의미한다. 용어 "Lg"는 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 2-니트로벤젠설포네이트, 3-니트로벤젠설포네이트, 4-니트로벤젠설포네이트 또는 4-브로모벤젠설포네이트 등과 같은 이탈 그룹을 의미한다. 사용되는 반응조건에 의존하여 보호그룹은 이탈 그룹으로서 작용할 수 있고 이탈 그룹은 보호그룹으로 작용할 수 있음이 당업계에 공지되어 있다.

용어 "Ms" 또는 "메실레이트"는 구조식의 메탄설포네이트 작용기를 의미한다.

용어 "Ts" 또는 "토실레이트"는 구조식의 p-톨루엔설포네이트 작용기를 의미한다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 목적하는 효과를 획득하기 위해 투여되는 투여량에서 실질적으로 무독성이고 독립적으로 상당한 생리학적 활성을 갖지 않는 염을 의미한다. 상기 용어의 영역에 포함되는 염은 브롬산염, 염산염, 황산염, 인산염, 질산염, 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 석신산염, 글리콜산염, 락트산염, 말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아스코르브산염, α -케토글루타르산염, 글루탐산염, 아스파르트산염, 말레산염, 하이드록시말레산염, 피루브산염, 페닐아세트산염. 벤조산염, p-아미노벤조산염, 안트라닐산염, p-하이드록시린코산염, 살리실산염, 하이드록시에탄설폰산염, 에틸렌설폰산염, 할로벤젠실폰산염, 톨루엔설폰산염, 나프탈렌설폰산염, 메탄설폰산염, 설파닐산염 등이다. 염산염이 일반식 (I), (II) 및 (III)의 약제학적으로 허용되는 염으로 바람직하다.

일반식(I), (II) 및 (III)의 화합물은 일반식(I)의 A상의 치환체 X₁, X₂및 X₃, 일반식(II)의 치환체 X 및 일반식(III)의 하이드록실이 일반식(IV)의 비사이클릭 환에 대하여 엔도 또는 엑소 구조일 수 있는 다양한 입체이성체 구조로 존재할 수 있는 것으로 이해된다.

상기 식에서,

Z₁, Z₂및 Y는 상기 정의한 바와 같고, A는 일반식(IV)의 9번 위치에서 환에 연결된다.

A로 정의된 비사이클릭 환 화합물은 관 연결부에서 시스 또는 트랜스 구조로 존재할 수 있는 것으로 또한 이해된다. 예를 들어, 5-5 환 시스템은 하기 구조를 가질 수 있다.

상대적인 구조가 고정되면, 각 화합물에 있어서 가능한 거울상 이성체의 최대수는 2ⁿ(여기서, n은 화합물상에 위치한 키랄 중심의 총수이고 화합물상에 존재하는 치환체에 따라 정수 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)에 해당하는 것으로 또한 이해된다. 거울상 이성체를 포함하는 이들 입체이성체는 구체적으로 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 이해된다.

X₁, X₂및 X₃이 각각 독립적으로 H 또는 OH이나, X₁, X₂또는 X₃중의 하나 이상이 수소 이외의 것인 일반식(I)의 화합물은 반응식 I에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 모든 치환체는 상기 정의한 바와 같다. 시약 및 출발 물질은 당업자가 쉽게 구입가능하다.

반응식 Ⅰ

A'-OLg는 당업자가 쉽게 구입가능한 적합하게 보호된 비사이클릭 설포네이트 유도체이다.

A'-OLg는

으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

X₁',X₂' 및 X₃'은 각각 독립적으로 수소 또는 OPg(여기서, Pg는 적합한 보호그룹이다)이고, 단, X₁', X₂' 또는 X₃'중 하나 이상이 수소가 아니다. 적합한 보호 그룹의 예는 이소프로필디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 메틸-디-3급-부틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 벤질, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-클로로벤질, 트리페닐메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 아세테이트, 벤조에이트 등이다. 바람직한 보호 그룹은 3급-부틸디메틸실릴이다.

반응식 I의 단계 A에서, 구조식(1)의 비사이클릭 화합물은 당업계에서 공지된 조건하에서 적합하게 보호된 설포네이트 유도체 A'-0Lg와 커플링된다.

예를 들어, 비사이클릭 화합물(1)을 반응기에서 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매와 혼합하고, 1당량의 적합한 염기, 예를 들어 수산화나트륨으로 처리한다. 적절하게 치환된 비사이클릭 화합물(1)의 예는 아데닌, 2,6-디아미노푸린, 6-클로로푸린, 2-아미노-6-클로로푸린, 3-데아조아데닌 등이다. 아데닌이 바람직한 비사이클릭 화합물(1)이다. 반응물을 실온에서 약 1 내지 3시간 동안 교반하여 비사이클릭 화학물(1)의 음이온을 수득한다. 약 0.3 내지 0.4 당량의 적한하게 보호된 설포네이트 유도체 A'-OLg를 반응기 중의 비사이클릭 화합물(1)의 음이온에 가한다. 반응기를 밀봉하고 약 10 내지 24시간 동안 약 150℃에서 가열한다. 냉각 후 생성물을 당업계에 공지된 추출 기술로 분리한다. 예를 들어 반응물을 물, 염수로 헹구고 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상의 섬광 크로마로그래피와 같은 당업계에서 공지된 기술로 정제하여 구조식(2)의 보호된 화합물을 수득한다.

반응식 I의 단계 B에서, 보호된 화합물(2)상의 보호 그룹(들)을 사용된 특정 보호 그룹에 따라 다양할 수 있는 당업계에서 공지된 조건하에서 제거하여,

A₁가

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

X₁, X₂및 X₃이 각각 독립적으로 수소 또는 OH이고,

단 X₁, X₂및 X₃중의 하나 이상이 수소가 아닌, 일반식(I')의 목적하는 탈보호 화합물을 수득한다.

하나 이상의 보호그룹이 화합물 (2)상에 존재하는 경우 이들은 사용되는 보호그룹, 사용되는 반응 조건 및 목적하는 생성물에 따라 화학 분야의 업계에서 공지되고 이해된 기술로 동시에 또는 순차적으로 제거할 수 있다.

또한, 일반식(I')의 화합물을 시스-엔도-8-하이드록시-비사이클로[3.3.0]옥탄-엔도-2,3-옥시란을 비사이클릭 화합물(1)의 음이온으로 처리함으로써 제조하여 실리카 겔상에서의 섬광 크로마토그래피와 같은 당업계에 공지된 기술로 분리될 수있는 에폭사이드 환 개환된 생성물 (Ia') 및 (Ib')의 혼합물을 수득할 수 있다.

X가 N₃, NHR, N(R)₂, CN, SH 또는 SR인 일반식(I) 및 (II)의 화합물은 반응식 II에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 다른 모든 치환체들은 상기 정의된 바와 같다. 일반식(II)의 화합물을 제조하기 위한 출발물질은 문헌[미국 특허 제4,479,951호(1984년 10월 30일) 및 미국 특허 제4,535,158호(1985년 8월 13일)]에 기술된 바에 따라 제조할 수 있다. 시약 및 출발물질은 당업자가 쉽게 구입가능하다.

반응식 Ⅱ

반응식 II의 단계 A에서, 일반식(I') 또는 (III)은 당업계에서 공지된 조건하에서 A₂가

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

X₁, X₂및 X₃이 각각 독립적으로 수소 또는 OLg이고,

단 X₁, X₂또는 X₃중의 하나 이상은 수소가 아닌 화합을 (3)으로 전환된다.

Lg는 적합한 이탈 그룹이다. 적합한 이탈 그룹의 예는 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, p-톨루인설포네이트, 2-니트로벤젠설포네이트, 3-니트로벤젠설포네이트, 4-니트로벤젠설포네이트, 4-브로모벤젠설포네이트 등이다. 메탄설포네이트가 바람직한 이탈 그룹이다.

예를 들어, 일반식(I') 또는 (III)의 적절하게 치환된 화합물을 메틸렌 클로라이드 및 테트라하이드로푸란(5:3)과 같은 적합한 유기 용매 혼합물에 용해시킨다. 과량의 메탄설포닐클로라이드 및 트리에틸아민을 가하고 반응물을 30분 내지 3시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 급냉시키고 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 유기 용매로 추출한다. 혼합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨과 같은 적합한 건조제로 건조시키고 여과시키고 진공하에서 농축시켜 일반식(3)의 화합물을 수득한다.

반응식 II의 단계 B에서, 화학식(3)의 화합물을 적합한 친핵제로 치리하여 친핵성 치환 반응을 수행하여,

A₃이

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

X₁, X₂및 X₃이 각각 독립적으로 수소, N₃, NHR, N(R)₂, CN 또는 SH이고,

단 X₁, X₂또는 X₃중의 하나 이상은 수소가 아닌, 일반식(I") 및 (II')의 화합물을 수득한다.

예를 들어, 적절하게 치환된 화합물(3)을 적합한 용매중에 용해시킨다. 적합한 용매의 예는 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 에탄올 등이다. 바람직한 용매는 에탄올이다. 이어서, 당해 용액을 과량의 적합한 친핵제로 처리한다. 적합한 친핵제의 예에는 아지드화나트륨, 시안화나트롬, 시안화칼륨, 시안화리튬, 메틸아민, 디메틸아민, 메틸 머캅티드, 황화수소나트륨, 칼륨 티오아세테이트 등이다. 반응물을 실온에서 대략 24시간 동안 교반하고, 이어서 2 내지 6시간 동안 환류 가열한다. 또는, 반응물을 2내지 6시간 동안 직접 환류 가열할 수 있디. 이어서, 반응물을 진공하에서 농축시키고 잔사를 당업자에게 공지된 기술로 정제시킨다. 예를 들어, 잔사를 메틸렌 클로라이드:메탄올(9:1)과 갈은 적합한 유기 용매 혼합물에용해시키고 실리카 겔의 플러그를 통해 통과시킨다. 이어서, 여액을 진공하에 농축시켜 일반식(I") 또는 (II')의 적절하게 치환된 화합물을 수득한다.

X, X₁, X₂및 X₃이 각각 독립적으로 수소, CH₂NH₂, CO₂H, CONH₂및 CH₂0H이고 단 X, X₁, X₂또는 X₃중의 하나 이상이 수소가 아닌 일반식(I) 및 (II)의 화합물은, 반응식 II에서 제조된 일반식(I") 또는 (II')의 시아노 치환된 유도체로부터 당업자가 제조할 수 있다.

예를 들어, A₃상의 X₁, X₂및 X₃이 각각 독립적으로 수소 또는 CN이고 단 X₁, X₂또는 X₃중의 하나 이상이 수소가 아닌 일반식(I') 또는 (II')의 적절하게 치환된 화합물을 당업계에서 공지된 기술을 사용하여 적절하게 치환된 아미노메틸 화합물로 환원시킨다.

예를 들어, 일반식(I') 또는 (II')의 적절하게 치환된 시아노 화합물을 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매중에 용해시키고 테트라하이드로푸란 중의 2M 수소화 알루미늄과 같은 과량의 적합한 환원제로 처리한다. 반응물을 2 내지 6시간 동안 환류시킨다. 과량의 환원제를 아세톤으로 처리하여 조심스럽게 분해시키고 이어서 pH 7로 산성화시킨다. 이어서, 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 당업자에게 공지된 기술로 정제시킨다. 예를 들어, 잔사를 용출제로서 메틸렌 클로라이드:메탄올(17:3)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 A상의 X, X₁, X₂및 X₃이 각각 독립적으로 수소 또는 CH₂NH₂이고 단X, X₁, X₂또는 X₃중의 하나 이상이 수소가 아닌 일반식(I) 및 (II)의 적절하게 치환된 화합물을 수득한다.

또한, A₃상의 X₁, X₂및 X₃이 각각 수소 또는 CN이고, 단 X₁, X₂또는 X₃중의 하나 이상이 수소가 아닌 일반식(I") 또는 (II')의 적절하게 지환된 화합물을 당업계에 공지된 기술을 사용하여 적절하게 치환된 아미드 유도체로 가수분해한다.

예를 들어, 일반식(I") 또는 (II')의 적절하게 치환된 시아노 화합물을 메탄올과 같은 적합한 용매중에 용해시키고 수산화칼륨과 같은 1당량의 적합한 염기로 처리한다. 반응물을 1 내지 5시간 동안 환류 가열한 후 진공하에서 농축시킨다. 이어서, 잔사를 당업계에서 공지된 기술을 사용하여 정제시킨다. 예를 들어, 잔사를 메틸렌 클로라이드: 메탄올과 같은 적합한 용출제를 사용하는 실리카 겔상의 섬광 크로마토그레피로 정제하여 A상의 X, X₁, X₂및 X₃이 각각 독립적으로 수소 또는 CONH₂이고 단 X, X₁, X₂또는 X₃중의 하나 이상이 수소가 아닌 일반식(I) 및 (II)의 적절하게 치환된 화합물을 수득할 수 있다.

또한, A₃상의 X₁, X₃및 X₃이 각각 독립적으로 수소 또는 CN이고, 단 X₁, X₂또는 X₃중의 하나 이상이 수소가 아닌 일반식(I") 및 (II')의 적절하게 치환된 화합물을 당업계에서 공지된 기술을 사용하여 적절하게 치환된 카복실산 유도체로 가수분해한다.

예를 들어, 일반식(I") 또는 (II')의 적절하게 치환된 시아노 화합물을 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 유기 용매중에 용해시킨다. 수산화 칼륨과 같은 과량의 적합한 염기를 가하고 반응물을 대략 6시간 동안 환류 가열한다. 냉각 후, 반웅물을 6N 염산와 같은 적합한 산으로 중화시키고 생성물을 당업자에게 공지된 기술로 정제한다. 예를 들어, 생성물을 이온 교환 크로마토그래피로 분리하여 A상의 X, X₁, X₂및 X₃이 각각 독립적으로 수소 또는 CO₂H이고 단 X, X₁, X₂또는 X₃중의 하나 이상이 수소가 아닌 일반식(I) 및 (II)의 적절하게 치환된 화합물을 수득할 수 있다.

이어서, 전술된 카복실산 유도체를 당업계에서 공지된 조건하에서 환원시켜 상응하는 하이드록시메틸 유도체를 수득할 수 있다.

예를 들어, 적절하게 치환된 카복실산을 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 유기 용매에 용해시킨다. 테트라하이드로푸란중의 2M 수소화리튬알루미늄과 같은 과량의 적합한 환원제를 반응물에 적가한다. 반응물을 2 내지 6시간 동안 환류 가열한다. 냉각 후, 과량의 환원제를 아세톤으로 처리하여 분해시킨 후 묽은 염산을 사용하여 pH를 7로 조정한다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 농축한다. 이어서, 잔사를 당업자에게 공지된 기술로 정제한다. 예를 들어, 잔사를 용출제로서 메틸렌 클로라이드:메탄올(17:3)을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 A상의 X, X₁, X₂및 X₃이 각각 독립적으로 수소 또는 CH₂0H이고 단 X, X₁, X₂또는 X₃중의 하나 이상이 수소가 아닌 일반식(I) 및 (II)의 적절하게 치환된 화합물을 수득할 수 있다.

A상의 X, X₁, X₂및 X₃이 수소 또는 NH₂이고, 단 X₁, X₂또는 X₃중의 하나 이상이 수소가 아닌 일반식(I) 및 (II)의 화합물을 상응하는 아지드 유도체로부터 제조할 수 있다[당해 아지드 유도체는 반응도식 II의 단계 B에서 일반적으로 서술한 바와 같이 화합물(3)을 아지드화나트륨으로 친핵 치환하여 제조한다].

예를 들어, 적절하게 치환된 아지드[X₁, X₂및 X₃이 각자 독립적으로 수소 또는 N₃이고 단 X₁, X₂또는 X₃중의 하나 이상이 수소가 아닌 일반식(I") 또는 (II')의 화합물]를 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 유기 용매에 용해시키고 테트라하이드로푸란 중의 2M 수소화리튬알루미늄과 같은 과량의 적합한 환원제로 처리한다. 반응물을 2 내지 6시간 동안 환류 가열한다. 냉각 후, 과량의 환원제를 물로 분해시키고 혼합물을 여과시키고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 당업자에게 공지된 기술로 정제한다. 예를 들어, 잔사를 실리카 겔 및 메틸렌 클로라이드:매탄올(17:3)과 같은 적합한 유기 용출제를 사용하는 섬광 크로마토그레피로 정제하여 A상의 X, X₁, X₂및 X₃이 각각 독립적으로 수소 또는 NH₂이고, 단 X₁, X₂또는 X₃중의 하나 이상이 수소가 아닌 일반식(I) 및 (II)의 적절하게 치환된 화합물을 수득한다.

더욱 상세하게, A가 적절하게 치환된 옥티하이드로펜탈렌이고, X₁및 X₃이 수소이고 X₂가 OH인 일반식(I)의 화합물을 반응식 III에서 서술된 바와 같이 제조할 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 모든 치환체는 상기 정의한 바와 같다. 시약 및 출발물질은 당멉자가 쉽게 구입가능하다.

반응식 Ⅲ

반응식 III의 단계 A에서 (+)-디엔도-2,6-디아세톡시비사이클로[3,3,0]옥탄(4)[문헌(참조: Henry 등J. Chem. Soc. Chem. Comm.1974, 112)에 따라 제조됨]을 구조식(5)의 디하이드록시 유도체로 가수분해시킨다.

예를 들어, (+)-디엔도-2,6-디아세톡시비사이클로[3,3,0] 옥탄(4)를 메탄올과 같은 적합한 유기 용매중에 용해시키고 수산화칼륨과 같은 2당량의 적합한 염기로 처리하고 실온에서 1 내지 3시간 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 진공하에서 농축시키고 잔사를 실리카 겔상의 크로마토그래피와 같은 공지된 기술로 정제하여 디하이드록시 유도체(5)를 수득한다.

단계 B에서 디하이드록시 유도체(5)를 당업계에 공지된 조건하에서 단일보호하여 구조식(6)의 적절하게 치환된 모노하이드록시 유도체를 수득한다.

예를 들어 디하이드록시 유도체(5)를 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 유기용매중에 용해시킨다. 이어서, 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘, 트리애틸아민과 같은 1당량의 적합한 산 스캐빈저 및 1당량의 적합한 보호그룹으로 처리한다. 적합한 보호그룹의 예는 3급-부틸디메틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, 메틸-디-3급-부틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 아세테이트, 벤조에이트, 테트라하이드로피라닐 등이다. 바람직한 보호 그룹은 3급-부틸디메틸실릴이다. 반응물을 실온에서 10 내지 24시간 동안 교반한다. 이어서, 생성물을 당업계에 공지된 추출 방법으로 분리한다. 예를 들어, 반응물을 물, 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상의 섬광 크로마토그레피와 같은 당업계에서 공지된 기술로 정제하여 모노하이드록시 유도체(6)을 수득한다.

단계 C에서 모노하이드록시 유도체(6)를 당업계에서 공지된 조건하에서 구조식(7)의 적절하게 치환된 메실레이트로 전한시킨다.

예를 들어, 모노하이드록시 유도체(6)을 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 유기 용매중에 용해시킨다. 이어서, 약과량의 메탄설포닐 클로라이드 및 트리애틸아민과 같은 약과량의 적합한 산 스캐빈저로 처리한다. 반응물을 실온에서 1 내지 3시간 동안 교반한다. 이어서, 메실레이트(7)을 당업계에 공지된 추출 방법으로 분리한다. 예를 들어, 반응물을 물, 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조 시키고 여과시키고 진공하에서 농축시켜 메실레이트(7)을 수득한다.

단계 D에서 메실레이트(7)을 당업계에 공지된 조건하에서 구조식(7a)의 비사이클릭 화합물의 적절하게 치환된 음이온에 즉시 커플링시켜 적절하게 치환된 화합물(8)을 수득한다.

예를 들어, 적짙하게 치환된 비사이클릭 화합물(7a)를 반응기 중의 디매틸포름아미드와 같은 적합한 용매와 합한 후, 수소화나트룝과 같은 1당량의 적합한 염기로 처리한다 비사이클릭 화합물(7a)의 예는 아데닌, 2,6-디아미노푸린, 5-클로로푸린, 2-아미노-6-클로로푸린, 3-데아조아데닌 등이다. 바람직한 비사이클릭 화합물(7a)는 아데닌이다. 반응물을 실온에서 약 1 내지 3시간 동안 교반하여 (7a)의 음이온을 수득한다. 약 0.3 내지 0.4 당량의 메실레이트(7)을 반응기중에서 (7a)의 음이온애 가하고 반응기를 밀봉하고 약 150℃C애서 악 10 내지 24시간 동안 가열한다. 냉각 후, 생성물을 당업계에 공지된 추출 기술로 분리한다. 예를 들어, 반응물을 물, 염수로 헹구고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상의 섬광 크로마토그레피와 같은 당업계에서 공지된 기술로 정제하여 화합물(8)을 수득한다.

단계 E에서 화합물(8)상의 보호그룹은 사용되는 특정 보호그룹에 따라 다양할 수 있는 당업계에 공지된 조건하에서 제거하여 일반식(9)의 목적하는 탈보호 화합물을 수득한다.

예를 들어, Pg가 3급-부틸디메틸실릴 그룹과 같은 산 민감성 보호그룹인 적절하게 치환된 화합물(8)을 1:1 비율의 메탄을 및 물와 같은 적합한 용매 화합물에 용해시키고 반응물의 pH가 약 2가 될 때까지 6N 염산으로 처리한다. 반응물을 약 2 내지 6시간 동안 교반한 후 진공하에 농축하여 목적하는 탈보호 화합물(9)를 수득한다.

더욱 구체적으로, A가 적절하게 치환된 5-5 비사이클릭 환 시스템이고, X₁및 X₃이 수소이고 X₂또는 X가 CH₂NH₂, CO₂H, CONH₂또는 CH₂0H인 일반식(I) 및 (II)의 화합물은 반응식 IV에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 모든 다른 치환체는 상기 정의된 바와 같다. 시약 및 출발 물질은 당업자가 쉽게 구입 가능하다.

반응식 IV

예를 들어, 반응식 IV의 단계 A에서 일반식(10)의 시아노 유도체[당해 유도체는 반응식 II의 단계 B에서 일반적으로 기술된 바와 같은 시안화칼륨으로 화합물 (3)의 적절하게 치환된 유도체를 친핵성 치환하여 제조한다]를 일반식(II)의 적절하게 치환된 아미노메틸 화합물로 환원시킨다.

예를 들어, 일반식(10)의 적절하게 치환된 시아노 화합물을 테트라하이드로 푸란과 같은 적합한 용매중에 용해시키고 테트라하이드로푸란중의 2M 수소화알루미늄과 같은 과량의 적합한 환원제로 처리한다. 반응물을 2 내지 6시간 동안 환류시킨다. 과량의 환원제를 아세톤으로 처리하여 조심스럽게 분해시킨 후 pH 7로 산성화시킨다. 이어서, 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 당업계에서 공지된 기술로 정제한다. 예를 들어, 잔사를 용출제로서 메틸렌 클로라이드:메탄올(17:3)을 사용하는 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 일반식(II)의 아미노메틸 화합물을 수득한다.

반응식 IV의 단계 B에서 일반식(10)의 적절하게 치환된 시아노 화하물을 일반식(12)의 적절하게 치환된 아미드로 가수분해한다.

예를 들어, 일반식(10)의 적절하게 치환된 시아노 화합물을 메탄올과 같은 적합한 용매중에 용해시키고 수산화칼륨과 같은 1당량의 적합한 염기로 치리한다. 반응물을 1 내지 5시간 동안 환류 가열한 후 진공하에서 농축시킨다. 이어서, 잔사를 당업계에서 공지된 기술로 정제한다. 예를 들어, 메틴렌 클로라이드:메탄올과 같은 적합한 용출제를 사용하는 실리카 겔상의 섬광 크로마토그레피로 정제하여 정제된 아미드(12)를 수득한다.

반응식 IV의 임의 단계 C에서, 일반식(12)의 적절하게 치환된 시아노 화합물을 일반식(13)의 적절하게 치환된 카복실산으로 가수분해한다.

예를 들어, 일반식(10)의 적절하게 치환된 시아노 화합물을 테트라하이드의푸란과 같은 적합한 유기 용매에 용해시킨다. 수산화 칼륨과 같은 과량의 적합한 염기를 가하고 반응물을 대략 6시간 동안 환류 가열한다. 냉각 후, 반응물을 6N 염산과 같은 적합한 산으로 중화시키고, 생성물을 당업자에게 공지된 기술로 정제한다, 예를 들어, 생성물을 이온 교환 크로마토그레피로 분리하여 일반식(13)의 카복실산을 수득한다.

반응식 IV의 단계 D에서, 일반식(13)의 적절하게 치환된 카복실산을 일반식(14)의 적절하게 치환된 알콜로 환원시킨다.

예를 들어, 일반식(13)의 적절하게 치환된 카복실산을 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 유기 용매애 용해시킨다. 테트라하이드로푸란중의 2M 수소화리튬알루미늄과 같은 과량의 적합한 환원제를 반응물에 적가한다. 반응물을 2 내지 6시간 동안 환류 가열시킨다. 냉각 후 과량의 환원제를 아세톤으로 처리하여 분해시키고 희석된 염산을 사용하여 pH를 7로 조정한다. 이어서, 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 당업자에게 공지된 기술로 정제한다. 예를 들어, 잔사를 용출제로서 메틸렌 클로라이드:메탄올(17:3)을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 구조식(14)의 하이드록시메틸 유도체를 수득할 수 있다.

A가 적절하게 치관된 5-5-비사이클릭 환 시스템이고, X₁및 X₃이 수소이고 X 또는 X₂가 NH₂인 일반식(I) 및 (II)의 화합물을 반응식 V에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 모든 치환체는 상기 정의된 바와 같다. 시약 및 출발물질은 당업자가 쉽게 구입가능하다.

반응식 V

반응식 V에서 일반식(15)의 적절하게 치환된 아지드[반응식 II의 단계 B에서 일반적으로 기술된 바와 같이 화합물(3) 상의 아지드화 나트륨을 친핵 치환하여 제조함]를 일반식(16)의 적절하게 치환된 1급 아민으로 환원시킨다.

예를 들어, 일반식(15)의 적절하게 치환된 아지드(15)를 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 유기 용매에 용해시키고 테트라하이드로푸란중의 2M 수소화리튬알루미늄과 같은 과량의 적합한 환원제로 처리한다. 반응물을 2 내지 6시간 동안 환류 가열한다. 냉각 후, 과량의 환원제로 물로 분해시키고 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 이어서, 잔사를 당업자에게 공지된 기술로 정제한다. 예를 들어, 잔사를 실리카 겔 및 메틸렌 클로라이드:메탄올(17:3)와 같은 적합한 유기 용출제를 사용하는 섬광 크로마토그레피로 정제하여 일반식(16)의 적절하게 치한된 1급 아민을 수득한다.

일반식(III)의 화합물을 본원의 참조 문헌[미국 특허 재4,479,951호(Klessing 및 Chatterjee; 1984년 10월 30일) 및 미국 특허제4,535,158호(flossing, K. 1985년 8월 13일)]의 방법에 따라 제조할 수 있다.

일반식(I), (II) 및 (III)의 입체이성체가 포함하는 상대적 구조는 당업자가 쉽게 제조할 수 있다. 또한 일반식(I), (II) 및 (III)의 거울상 이성체를 문헌[Jacques, J. 등, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Soins, Inc., 1981]에 기술한 결정화 기술과 같이 화학분야에 공지된 기술 또는 키랄성 컬럼 크로마토그래피로 분리할 수 있다.

하기 실시에는 반응식 1, II, III, IV 및 V에 기술되어 있는 바와 같은 통상적인 합성법을 나타낸다. 이들 실시예는 예시를 위한 것이고 어떤 방식으로든 본 발명의 범주를 이로 제한하려는 의도는 아니다. 하기 실시예에서 사용된 바와 같이, 하기 용어는 지시된 의미를 갖는다: "eq"는 당량을 의미하고, "g"는 그램을 의미하며, "mg"는 밀리그램을 의미하고, "mmol"은 밀리몰을 의미하며, "mL"은 밀리리터를, "℃"는 섭씨온도, "δ"는 테트라메틸실란으로부터 다운필드 ppm을, "Pg"는 보호 그룹을, "TLC"는 박막 크로마토그래피를 의미하고 "Rf"는 체류 지수를 의미한다.

실시예 1

최종 생성물, (±)-엑소-2-아데닐-엔도-6-하이드록시비사이클로[3,3,0]옥탄 디하이드로클로라이드의 제조

반응식 III, 단계 A;

(±)-디엔도-2,6-디하이드록시비사이클로[3,3,0]옥탄의 제조

(±)-디엔도-2,6-디하이드록시비사이클로(3,3,0)옥탄(1.5g, 6.6mmol)을 메탄올(60mL)에 용해시키고, 수산화칼륨(0.53g, 13.2mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 진공하에 농축시키고 매틸렌 클로라이드에 잔사를 용해시킨다. 용액을 여과하여 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(1:1)로 희석시킨다. 실리카 겔의 플러그를 통해 용액을 통과시키고, 진공하에 수거된 용출액을 농축시켜 표제 화합물(730mg)을 수득한다.

반응식 III, 단계 B;

(±)-디엔도-6-3급-부틸디메틸실릴옥시-2-하이드록시비사이클로[3,3,0]옥탄의 제조

(±)-디엔도-2,6-디하이드록시비사이클로[3,3,0]옥탄(0.73g, 5.1mmol)을 메틸린 클로라이드(50ml)에 용해시키고, 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(0.77g, 5.1mmol), 4-디메틸아미노피리딘(10mg) 및 트리에틸아민(0.52g, 5.1mmol)을 가한다. 밤새 반응물을 교반시킨다. 물, 염수로 반응물을 세척하여 무수 황산나트륨로 건조시키고, 진공하에 여과 및 농축하여 오일을 수득한다. 섬광 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 3,2, 실리카 겔)로 조 오일을 정제하여 표제 화합물(1.07g)을 수득한다.

반응식 III, 단계 C 및 단계 D:

(±)-엑소-2-아데닐-엔도-6-3급-부틸디메틸실릴옥시비사이클로[3,3,0]옥탄의 제조

(±)-디엔도-6-3급-부틸디메틸실릴옥시-2-하이드록시비사이클로[3,3,0]옥탄(0.9g, 3.5mmol)을 메틸렌 클로라이드(30ml)에 용해시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(0.48g, 4.2mmol), 트리에틸아민(0.42g, 4.2mmol)을 가하여 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 물, 염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 메실레이트를 황색 오일로서 수득한다. 이어서, 이 메실레이트를 디메틸포름아미드 중의 나트륨 아데니드의 용액을 함유하는 반웅기에 즉시 가한다[디메틸포름아미드(30m1)중의 아데닌(1.43g, 10,5mmol)을 수소화나트륨(60% 분산액 0.42g, 10.5mmol)으로 처리하여 1.25시간 동안 실온에서 교반시킴으로써 제조됨]. 반응기를 밀봉하고 150℃에서 밤새 가열한다, 이어서, 반응 혼합물을 환저 플라스크로 옮기고, 진공하에 농축시킨다. 이어서, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 물, 염수로 세척하여 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에 여과 및 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/에탄올, 9:1, 실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물(260mg)을 수득한다.

반응식 III, 단계 E;

(±)-엑소-2-아데닐-엔도-6-3급-부틸디메틸실릴옥시비사이클로[3,3,0]옥탄(240mg, 0.6mmol)을 메탄올(50mL)와 물(50mL)에 용해시킨다. pH가 2가 될 때까지 6N 염산을 가한다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반시킨 후, 이어서 진공하에 농축시켜 표제 화합물(210mg)을 수득한다.

실시예 2

(±)-디엑소-2-아데닐-6-시아노비사이클로[3,3,0]옥탄의 제조

반응식 II, 단계 A;

(±)-엑소-2-아데닐-엔도-6-하이드록시 비사이클로[3,3,0]옥탄(0.7mmo1)을 메틸렌 클로라이드(15mL) 및 테트라하이드로푸란(9mL)에 용해시킨다. 과량의 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민을 가하여 30분 동안 교반시킨다. 이어서, 물(50mL)을 가하여 층을 분리시킨다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(50mL)로 추출하고 유기 상을 합하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과 및 정제하여 (±)-엑소-2-아데닐-6-메탄설폭시비사이클로[3,3,0]옥탄을 수득한다.

반응식 II, 단계 B,

(±)-엑소-2-아데닐-엔도-6-메탄설폭시비사이클로[3,3,0]옥탄(0.6mmol) 및 시안화 칼륨(1.2mmol)을 디메틸설폭사이드애 용해시킨다. 반응물을 75℃에서 6시간동안 가열한 후, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드:메탄올(9:1)의 혼합물에 용해시키고 용액을 실리카 겔 플리그를 통해 통과시켜 잔사를 정제한다. 진공하에 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

실시예 3

(±)-디엑소-2-아데닐-비사이클로[3,3,0]옥탄-6-티올의 제조

반응식 II, 단계 B;

(±)-엑소-2-아데닐-엔도-6-메탄설폭시비사이클로[3,3,0]옥탄(0.6mmol, 실시예 2에서 제조) 및 황화수소나트륨(1.2mmol)을 에탄올에 용해시킨다. 반응물을 3시간 동안 환류시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드:메탄올(9:1)의 혼합물에 용해시키고, 실리카 겔 플러그를 통해 그 용액을 통과시켜 잔사를 정제한다. 진공하에 여액을 농축하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 4

(±)-디엑소-2-아데닐-6-메틸머캅토비사이클로[3,3,0]옥탄의 제조

반응식 II, 단계 B;

(±)-엑소-2-아데닐-엔도-6-메탄설폭시비사이클로[3,3,0]옥탄(0.6mmol, 실시예 2에서 제조) 및 수산화칼륨(1.2mmol)을 메탄을 중에서 혼합한다. 용액이 포화될 때까지, 메틸 머캅탄을 버블링시킨 후, 3시간 동안 환류시킨다. 반응물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 블로라이드:메탄올(9:1)의 혼합물에 용해시키고, 실리카 겔 플러그를 통해 용액을 통과시켜 잔사를 정제한다. 진공하에 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

실시예 5

(±)-디엑소-2-아데닐-6-메틸아미노비사이클로[3,3,0]옥탄의 제조

반응식 II, 단계 B;

(±)-엑소-2-아데닐-엔도-6-메탄설폭시비사이클로[3,3,0]옥탄(0.6mmol, 실시 예 2에서 제조) 및 메틸아민(1.2mmol)을 에탄올에 용해시킨다. 반응물을 3시간 동안 환류시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드:메탄올(9:1)의 혼합물에 용해시킨 후, 실리카 겔 플러그를 통해 용액을 통과시켜 잔사를 정제한다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

실시예 6

(±)-디엑소-2-아데닐-6-디메틸아미노비사이클로[3,3,0]옥탄의 제조

반응식 II, 단계 B;

IR, 3S-시스-1-(9-아데닐)-3-메탄설폭시사이클로펜탄(0.6mmo1, 실시예 2에서 제조) 및 디메틸아민(1.2mmol)을 에탄올에 용해시킨다. 반응물을 3시간 동안 환류시킨 후, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드:메탄올(9:1)의 혼합물에 용해시키고, 실리카 겔 플러그를 통해 용액을 통과시켜 잔사를 정제한다. 진공하에 여액을 농축하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 7

(±)-디엑소-2-아데닐-6-아미노메틸비사이클로[3,3,0]옥탄의 제조

반응식 IV, 임의 단계 A;

(±)-디엑소-2-아데닐-6-시아노비사이클로[3,3,0]옥탄(실시예 2에서 제조)을 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 테트라하이드로푸란중의 과량의 2M 수소화알루미늄리튬을 적가한다. 2시간 내지 6시간 동안 환류시킨다. 과량의 수소화알루미늄리튬을 분해시키고, 진공하에 여과 및 농축시킨다. 용출제로서 메틸렌 클로라이드:메탄올(17:3)을 사용하는 섬광 크로마토그레피(실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 8

(±)-디엑소-2-아데닐-비사이클로[3,3,0]옥탄-6-카복실산의 제조

반응식 IV, 임의 단계 C;

(±)-디엑소-2-아데닐-6-시아노비사이클로[3,3,0]옥탄(실시예 2에서 제조)을 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 과량의 수산화칼륨을 가한다. 약 6시간 동안 환류시킨다. 반응물을 6N 염산으로 중화시키고, 이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 8b

(±)-디엑소-2-아데닐-비사이클로[3,3,0]옥탄-6-카복스아미드의 제조

반응식 IV, 임의 단계 B;

(±)-디엑소-2-아데닐-6-시아노비사이클로[3,3,0]옥탄(1mmol, 실시예 2에서 제조)을 메탄올에 용해시키고 수산화칼륨(1mmol)으로 처리한다. 반응물을 2시간 동안 환류 가열한다. 냉각 후, 진공하에 농축시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올, 17:3 실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 9

(±)-디엑소-2-아데닐-6-하이드록시메틸비사이클로[3,3,0]옥탄의 제조

반응식 IV, 임의 단계 D;

(±)-디엑소-2-아데닐-비사이클로[3,3,0]옥탄-6-카복실산(실시예 8에서 제조)을 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 테트라하이드로푸란중의 과량의 2M 수소화알루미늄리튬을 적가한다. 2시간 내지 6시간 동안 환류시킨다. 과량의 수소화 알루미늄리튬을 분해시키고, 여과하여 진공하에 농축시키고, 실시예 9와 유사한 방법으로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 10

(±)-디엑소-2-아데닐-6-아지도비사이클로[3,3,0]옥탄의 제조

반응식 I, 단계 B;

에탄올(10mL)에 (±)-엑소-2-아데닐-엔도-6-메탄설폭시비사이클로[3,3,0]옥탄(0.6mmol, 실시예 2에서 제조) 및 아지드화리튬(60mg, 1.2mmol)을 용해시킨다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 3시간 동안 환류시킨다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드:메탄올(9:1)의 혼합물에 용해시킨 다음, 실리카 겔 플러그를 통해 용액을 통과시켜 잔사를 정제한다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

실시예 11

(±)-디엑소-2-아데닐-6-아미노비사이클로[3,3,0]옥탄 디하이드로클로라이드의 제조

반응식 V;

(±)-디엑소-2-아데닐-6-아지도비사이클로[3,3,0]옥탄(실시예 10에서 제조)을 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중의 과량의 2M 수소화 알루미늄리튬을 적가한다. 2시간 내지 6시간 동안 환류시킨다. 과량의 수소화알루미늄리튬을 분해시키고, 진공하에 여과 및 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드:메탄올(9:1)의 혼합물에 용해시키고 용액을 실리카 겔 플러그를 통해 통과시켜 잔사를 정제한다. 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 12

(±)-엑소-5-(6-아미노-푸린-9일)-옥타하이드로-펜탈렌-디엔도-1,6-디올(A) 및 (±)-엑소-3-(6-아미노-푸린-9일)-옥타하이드로-펜탈렌-디엔도-2,5-디올(B)의 제조

시스-엔도-8-하이드록시 비사이클로[3,3,0]옥탄-엔도-2,3-옥시란(760mg, 5.4mmo1, 문헌[Shihusaki, M. 등. Tet, Lett. 433, 1979]에 따라 제조)을 디메틸포름아미드중의 나트륨 아데니드의 용액(아데닌을 디메틸포름아미드 중의 수소화나트륨 1당량으로 처리하여 제조)을 함유하는 반응기에 가하여 실온에서 45분 동안 교반시킨다, 이어서, 반응기를 밀봉시키고 150℃ 내지 155℃에서 밤새 가열한다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 실리카 겔(메틸렌 클로라이드/메탄올, 9:1)상의 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 (A) (180mg) 및 (B) (240mg)을 수득한다.

실시예 13

(±)-엑소-5-(6-아미노-푸린-9-일)-시스-데카하이드로-나프탈렌-엔도-1-올의 제조

반응식 Ⅲ;

실시예 1과 유사한 방법으로, (± )-디엔도-1,5-디아세톡시데칼린으로부터 표제 화합물을 제조한다.

실시예 14

(±)-엑소-5-(6-아미노-푸린-9-일)-트랜스-데카하이드로-나프탈렌-엔도-1-올의 제조

반응식 Ⅲ;

실시예 1과 유사한 방법으로, 트랜스-1,5-디아세톡시-시스-데칼린으로부터표제 화합물을 제조한다.

실시예 14-1

(3S,6R)-6-(6-아미노-푸린-9-일)-헥사하이드로-푸로-[3,2-b]-푸란-3-카보니트릴의 제조

반응식 II, 단계 B;

실시예 2와 유사한 방법으로, 6-(6-아미노-푸린-9-일)-헥사하이드로-푸로[3,B-b]푸란-3-올의 메탄설포네이트 유도체로부터 표제 화합물을 제조한다.

실시예 15

[3R,6S]-9-(6-아미노-푸린-3-일)-헥사하이드로-푸로-[3,2-b]푸란-3-티올의 제조

반응식 Ⅱ, 단계 B;

실시예 3과 유사한 방법으로, 6-(6-아미노-푸린-9-일)-헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-3-올의 메탄설포네이트 유도체로부터 표제 화합물을 제조한다.

실시예 16

[3R, 6S]-9-(6-메틸설파닐-헥사하이드로-푸로[3,2-b]-푸란-3-일)-9H-푸린-6-일아민의 제조

반응식 Ⅱ, 단계 B;

실시예 4와 유사한 방법으로 6-(6-아미노-푸린-9-일)-헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-3-올의 메탄설포네이트 유도체로부터 표제 화합물을 제조한다.

실시예 17

[3R,6S]-9-(6-메틸아미노-헥사하이드로-푸로[3,2-b]-푸란-3-일)-9H-푸린-6-일아민의 제조

반응식 Ⅱ, 단계 B;

실시예 5와 유사한 방법으로 6-(6-아미로-푸린-9-일)-헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-3-올의 메탄설포네이트 유도체로부터 표제 화합물을 제조한다.

실시예 18

(3R,6S)-9-(6-디메틸아미노-헥사하이드로-푸로[3,2-b]-푸란-3-일)-9H-푸린-6-일아민의 제조

반응식 Ⅱ, 단계 B;

실시예 6과 유사한 방법으로, 6-(6-아미노-푸린-9-일)-헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-3-올의 메탄설포네이트 유도체로부터 표제 화합물을 수득한다.

실시예 19

[3R,6S]-9-(6-아미노메틸-헥사하이드로-푸로-[3,2-b]-푸란-3-일)-9H-푸린-6-일아민의 제조

반응식 IV, 임의 단계 A;

실시예 7과 유사한 방법으로, 실시예 14에서 제조된 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.

실시예 20

[3S,6R]-6-(6-아미노-푸린-9-일)-헥사하이드로-푸로-[3,2-b]-푸란-3-카복실산의 제조

반응식 IV, 임의 단계 C;

실시예 8과 유사한 방법으로, 실시예 14에서 제조된 생성물로부티 표제 화합물을 제조한다,

실시예 21

[3S,6R]-[6-(6-아미노-푸린-9-일)-헥사하이드로-푸로-[3,2-b]-푸란-3-일]-메탄올의 제조

반응식 IV, 임의 단계 D;

실시예 9와 유사한 방법으로, 실시예 20에서 제조된 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다,

실시예 22

[3S,6R]-6-(6-아미노-푸린-9-일)-헥사하이드로-푸로-[3,2-b]-푸란-3-카복실산 아미드의 제조

반응식 IV, 임의 단계 B;

실시예 8b와 유사한 방법으로, 실시예 16에서 제조된 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.

실시예 23

[3R,6S]-9-(6-아지도-헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-3-일)-9H-푸린-6-일아민의 제조

반응식 II, 단계 B;

실시예 10과 유사한 방법으로, 6-(6-아미노-푸린-9-일)-헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-3-올의 메탄설포네이트 유도체로부터 표제 화합물을 제조한다.

실시예 24

[3R,6S]-9-(6-아미노-헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-3-일)-9H-푸린-6-일아민의 제조

반응식 V;

실시예 11과 유사한 방법으로, 실시예 23에서 제조된 생성물로부터 표재 화합물을 제조한다.

하기의 보다 특정한 일반식(I)의 화합물은 상기한 기술 및 공정을 적용하고, 필요한 변형을 달성하기 위해 공지된 선행 기술의 원리를 적용함으로씨 용이하게제조한다:

상기 식에서,

Y는 -N-이고,

Z₁은 NH₂이며,

Z₂는 H이고,

A는

으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

X₁, X₂및 X₃은 각각 독립적으로 수소, OH, N₃, NH₂, N(R)₂, NHR, CN, CH₂NH₂, CONH₂, CO₂H, CH₂OH 또는 SH(여기서, R은 C₁내지 C₄알킬이다)이며 , 단 X₁, X₂, 또는 X₃중의 하나 이상은 수소가 아니다.

또한, 하기의 보다 특정한 일반식(II)의 화합물은 상기한 기술 또는 공정을 적용하고, 필요한 변형을 달성하기 위해 공지된 선행 기술의 원리를 적용함으로써 용이하게 제조한다.

상기 식에서,

Y는 -N-이고,

Z₁은 NH₂이며,

Z₂는 H이고 ,

A는

으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,

X는 N₃, NH₂, N(R)₂, NHR, CN, CH₂NH₂, CONH₂, CO₂H, CH₂OH, SH(여기서, R은 C₁내지 C₄알킬이다)이다.

본 발명은 또한 소염량의 일반식(I), (II) 또는 (III) 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 환자의 TNF-α 활성을 억제시키는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 질환의 진행에 참여하는 인자로서 상승된 TNF-α 의 활성이 관련되는 특정한 자가 면역 질환 또는 기타 질환을 앓고 있는 환자에게 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물을 투여하여 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 면역학적 질환과 관련된 급성 또는 만성 염증, 세포 손상 또는 세포 치사로부터 고통받는 포유동물, 또는 이들로부터 고통받을 위험에 처해 있는 포유동물과 같은 온혈 동물을 의미한다. 사람, 마우스 및 레트 등이 용어 "환자"의 범위내에 포함되는 것으로 이해해야 한다.

일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물을 환자에게 투여하면, 환자에게서 선택적인 소염 효과가 발생한다. 더욱 상세하게는, 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물을 환자에게 투여하면, TNF-α 활성의 억제가 환자에게서 발생된다. 환언하면, 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물로 환자를 치료함으로써, TNF-α -매개된 염증 반응 및 여러가지 질환과 연관된 기타 사이토킨의 계속된 억제는 치료하지 않은 경우에 비해 억제 또는 감소된다.

질환의 진행에 참여하는 인자로서 상숭된 TNF-α 의 활성이 관련되는 특정한 자가 면역 질환 또는 기타 질환으로 고통받는 환자는 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물과 같이 TNF-α 활성을 억제시키는 제제로 치료할 필요가 있다. 용어 "자가 면역 질환"은 환자의 면역 반응이 바람직하지 않고 종종 심하게 쇠약한 상태를 유발시키는 환자 자신의 채질과 관련되는 질환 상태 및 상태를 의미한다.

자가 면역 질환(예: 패혈증성 쇼크, ARDS, 궤양성 대장염 및 크론씨병을 포함하는 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 발열/악액증(수척 증후군)/AIDS 환자의 미오박테리움 투베로클로시스 감염, I형 당뇨병, 가와사키 질환, 다발성 경화증, 가족성 지중해열, 독성 쇼크 증후군)으로 고통받는 환자를 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물과 같은 선택적인 소염제로 치료할 필요가 있다. 또한, 세균성수막염, 혈관 손상/아테롬성 동맥경화증, 나병, 만성 빈혈증, 자외선 조사, 헬리코박터 필로리 위염/궤양 질환, 파라콕시디오이드 진균증, 패혈증성 유비저, 심부전증, 만성 피로증후군, 이인자형 이식 거부, 숙주-대-이식기관 질환, 주혈협충증으로 고통받는 환자는 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물과 같은 선택적인 소염제로 치료할 필요가 있다. 그 자체로써, 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물의 투여에 의한 이들 질환으로 고통받는 환자를 치료하는 것은 환자 질환이 더 이상 저하 또는 악화되는 것을 예방하는데 특히 효과적일 것이다. 자가 면역 질환의 초기단계에서의 환자의 치료는 질환이 보다 심각하게 악화되는 것을 예방하는데 특히 효과적일 수 있다.

패혈증성 쇼크, ARDS, AIDS, AIDS와 관련된 발열/악액증/미코박테리움 투베로클로시스 감염, 궤양성 대장염 및 크론씨병을 포함하는 염증성 장 질환, 세균성 수막염 및 류마티스성 관절염으로 고통받는 환자가 일반식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물로 치료하기에 특히 바람직한 대상이다.

표준 임상적 및 실험적 테스트 및 방법을 기준으로 하여, 당업자와 같은 진단 진문의라면, 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물과 같은 선택적인 소염제로 치료할 필요가 있는 환자를 용이하게 식별할 수 있다.

일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물의 소염 유효량은 환자에게 단일 또는 복수 용량을 투여하여 소염 효과를 제공하거나, 더욱 특히, TNF-α 활성의 억제 효과를 제공하는 양이다. 소염 효과는 TNF-α -매개된 염증 효과의 추가 발현을 늦추고, 간섭하며, 억제 또는 예방하는 것을 의미한다.

일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물의 소염 유효량은 공지된 기술의 사용 및 유사한 상황하에서 수득된 관찰 결과에 의해 당업자와 같은 진단 전문의에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 유효량 또는 용량을 결정하는데 있어서, 진단 전문의는 이로써 제한되지는 않지만, 포유동물 종, 이의 체격, 연령 및 일반 건강상태; 관련된 특정 질환; 질환의 정도 또는 관련성 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여된 특정 화합물, 투여 방식; 투여된 제제의 생체 유용성; 선택된 투여 섭생; 병행 치료의 이용; 및 기타 관련 상황 등을 포함하는 수많은 변수를 고려해야 한다.

일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물의 소염 유효량은 약 0.1mg/체중 kg/일(mg/kg/일) 내지 약 500mg/kg/일로 상이할 수 있다. 바람직한 양은 약 1 내지 악 50mg/kg/일로 상이할 수 있다.

환자를 치료하는데 있어서, 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물은 경구 및 비경구 경로를 포함하여, 화합물을 유효량으로 생체 유용성을 갖게 하는 모든 형태 또는 방식으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물은 경구, 피하내, 근육내, 정맥내, 경피, 비내, 직장내 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여 및 정맥내 투여가 일반적으로 바람직하다. 제약 분야애서 당업자는 치료하고자 하는 질환 상태에 대해 선택한 화합물의 특정 성질, 질환의 단계, 및 기타 관련 상황에 따라 적절한 형태 및 방식을 용이하게 선택할 수 있다.

화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합된 약제학적 조성물의 형태로 투여되고, 이들의 비율 및 성질은 선택된 화합물의 용해도 및 화학적 특성 , 선택된 투여 경로, 및 표준 약제학적 용법에 의해 결정될 수있다. 그 자체로서 효과적일지라도, 본 발명의 화합물은 안정성, 결정화 용이성, 용해도 증가 등을 위하여 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 제형화 및 투여될 수 있다.

또 다른 양태로서, 본 발명은 하나 이상의 불활성 담체와 혼합 또는 결합된 일반식(I), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 예를 들면, 검정 표준, 대량 포장의 편리한 수단 또는 약제학적 조성물로서 유용하다. 일반식(I), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물의 분석 가능량은 공지되어 있고 당업자에게 자명한 표준 분석 방법 및 기술로 용이하게 측정 가능한 양이다. 일반식(I), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물의 분석 가능량은 일반적으로 조성물에서 약 0.001중랑% 내지 약 75중량%로 상이할 수 있다. 불활성 담체는 일반식 (I), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물을 분해시키지 않거나 당해 화합물과 공유 결합하지 않는 모든 물질일 수 있다. 적합한 불활성 담체의 예는 물; 일반적으로 고성능 액체 크로마토그레피(HPLC) 분석에 유용한 수성 완충액; 유기 용매(예: 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 헥산 등); 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.

더욱 특히, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합 또는 결합된 면역억제 유효량의 일반식(I), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

약제학적 조성물은 약제학 분야에 공지된 방법으로 제조된다. 담체 또는 부형제는 고체, 반고체, 또는 활성 성분용 비히클 또는 매질로서 사용할 수 있는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당해 분야에 익히 공지되어 있다.약제학적 조성물은 국소 적용을 포함하여 경구 또는 비경구 적용할 수 있으며, 정제, 캅셀제, 좌제, 액제, 현탁제 등의 형태로 환자에게 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들면, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함깨 경구 투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캅셀내에 밀봉하거나 정재로 압축할 수 있다. 치료학적 경구 투여를 위해, 화합물을 부형제와 함께 혼입하고, 정제, 트로키제, 캅셀제, 엘릭서재, 현탁제, 시럽제, 웨이피, 추잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 활성 성분으로 본 발명의 화합물을 4% 이상 함유해야 하지만, 특징 형태에 따라 달라질 수 있으며, 단위 중량의 4% 내지 약 70%가 편리할 수 있다. 조성물내에 존재하는 화합물의 양은 적합한 용량을 수득할 수 있는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구 용량 단위 형태가 본 발명 화합물 5.0 내지 300mg 정도를 함유하도록 제조한다.

또한, 정제, 환제, 캅셀제, 트로키제 등은 결합제(예: 미세결정성 셀룰로오즈, 검 트라가칸트 또는 젤라틴); 부형제(예: 전분 또는 락토오즈), 붕해제(예:알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분); 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스); 활탁제(예:콜로이드성 이산화실리콘); 및 감미제(예:슈크로오즈 또는 사카린) 또는 향미제(예:페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향)로부터 선택된 하나 이상의 보조제를 함유할 수 있다. 용량 단위 형태가 캅셀인 경우, 상기 힝태의 물질외에, 액체 담체(예:폴리에틸렌글리콜 또는 지방유)를 포함할 수 있다. 기타 용량 단위 형태는 예를 들어, 제피제와 같이 용량 단위의 물리적 형태를 변형 시키는 기타 다양한 물질을 포함할 수 있다. 따라서, 정제 및 환제는 당, 셸락 또는 기타장용성 제피제로 피복할 수 있다. 시럽제는 본 발명의 화합물 이외에, 감미제로서 슈크로오즈, 특정 방부제, 염료, 착색제 및 향미제를 포함할 수 있다. 이들 다양한 조성물의 제조제 사용된 물질은 사용된 양에서 약제학적으로 순수해야 하며 무독성이어야 한다.

국소 투여를 포함하여 치료학적 비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 용액 또는 현탁액내로 혼입될 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화합물 0.1% 이상을 함유해야 하지만, 0.1 내지 약 50중량% 정도의 상이할 수 있다. 이들 조성물애 존재하는 본 발명의 화합물의 양은 적합한 용량형이 수득될 수 있는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 용량 단위가 본 발명의 화합물 5.0 내지 100mg을 포함하도록 제조한다.

또한, 용액 또는 현탁액은 멸균 희석제(예:주사용수, 염수 용액, 비휘발성유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매); 항균제(예:벤질 알코올 또는 메틸 파라벤); 산화 방지제(예:아스코르브산 또는 아황산 수소나트륨); 킬레이트화제(예:에틸렌 디아민테트라아세트산); 완충제(예: 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트) 및 삼투 조절제(예:염화나트륨 또는 덱스트로스)로부터 선택된 하나 이상의 보조제를 포함할 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 1회용 주사기 또는 주사액 바이알내에 충전시킬 수 있다.

특히 일반 용도를 갖는 구조적으로 관련된 모든 그룹의 화합물과 함께, 특정한 그룹 및 배열이 최종-용도 적용에서 일반식(I)의 화합물에 바람직하다. 일반적으로, Y가 질소인 일반식(I)의 화합물이 바람직하다, 일반적으로, Z₂가 NH₂이고 Z₁이 수소인 일반식(I)의 화합물이 바람직하다.

하기의 특정한 일반식(I)의 화합물이 특히 바람직하다.

1) (±)-엑소-2-아데닐-엔도-6-하이드록시비사이클로[3,3,0]옥탄 디하이드로클로라이드,

2) (±)-엑소-2-아데닐-엔도-6-하이드록시 비사이클로[3,3,0]옥탄,

3) (±)-엑소-5-(6-아미노-푸린-9-일)-옥타하이드로펜탈렌-디엔도-1,6-디올,

4) (±)-엑소-5-(6-아미노-푸린-9-일)-옥타하이드로펜탈렌-디엔도-1,6-디올 디하이드로클로라이드,

5) (±)-엑소-3-(6-아미노-푸린-9-일)-옥타하이드로펜탈렌-디엔도-2,4-디올,

6) (±)-엑소-3-(6-아미노-푸린-9-일)-옥타하이드로펜탈린-디엔도-2,4-디올 디하이드로클로라이드,

또한, 특정한 그룹 및 배열이 그의 최종 용도 적용에서 일반식(Ⅱ)의 화합물로서 바람직하다. 일반적으로, Y가 질소인 일반식(II)의 화합물이 바람직하다. 일반적으로, Z₂가 NH₂이고 Z₁이 수소인 일반식(II)의 화합물이 바람직하다.

또한, 특정한 그룹 및 배열이 그의 최종-용도 적용에서 일반식(III)의 화합물로서 바람직하다. 일반적으로, Y가 질소인 일반식(III)의 화합물이 바람직하다. 일반적으로, Z₂가 NH₂이고 Z₁이 수소인 일반식(III)의 화합물이 바람직하다.

하기의 특정한 일반식(III)의 화합물이 특히 바람직하다:

1) [3S,6R]-6-(6-아미노-푸린-9-일)-헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-3-올;

2) [3S,6R]-6-(6-아미노-푸린-9-일)-헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-올 디하이드로클로라이드;

3) [3R,6R]-6-(6-아미노-푸린-9-일)-헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-3-올;

4) [3R,6R]-6-(6-아미노-푸린-9-일)-헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-3-올 디하이드로클로라이드.

하기의 시험은 일반식(I), (II) 또는 (III) 화합물의 용도를 예시한 것이다. 이들 시험은 단지 예시적인 것으로 이해해야 하며, 어느 면에서도 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본원에 사용된 하기 용어는 지시된 의미를 갖는다. 본원에 사용된 하기 용어는 지시된 의미를 갖는다: "μ M"은 마이크로 몰 농도이다; "단위"는 단백질의 국제적으로 공인된 측정 단위이며; "S.D"는 표준 편차이고; "nmol"은 나노몰이며; "ng"는 나노그램이다.

시험관내 활성

사람 말초 혈액을 사용하는 시험관내 세포 면역학-기초한 검정법 및 후속적인 단핵 세포-유도된 마크로파지의 정제법(참조: Edwards 등. J. Cellular Blochemistry 1993, 19E:35의 방법에 따라)을 이용한 결과, (±)-엑소-2-아데닐-엔도-6-하이드록시비사이클로[3,3,0]옥탄 디하이드로클로라이드는 프로염증성 사이토킨 억제시 활성을 나타냈다. 세균성 지방다당류(LPS)로 자극된 단핵세포-유도된 마크로파지는 18시간의 배양중에 다량의 TNF-α (25.8 ± 4.2ng/ml)을 생성한다.(±)-엑소-2-아데닐-엔도-6-하이드록시비사이클로[3,3,0]옥탄 디하이드로클로라이드는 이 검정에 사용된 포지티브 대조군 화합물(펜톡시필린[PTX]; 50μ M에서의 억제도 = 73.5%)에 비해, IC₅₀값이 0.143 ± 0.O91μ M인 용량 반응 형태(100μ M - 0.1μ M)로 TNF-α 수준을 억제시키는데 효과적이다.

생체내 활성

패혈증성 쇼크의 D-갈락토사민 동물 모델(Parmely 등. European Cytokine Network, vol. 3, No. 2, page 249의 방법에 따라)을 사용하는 생체내 면역학-기초한 검정을 실시한 결과, (± )-엑소-2-아데닐-엔도-6-하이드록시비사이클로[3,3,0]옥탄 디하이드로클로라이드는 LPS의 치사 효과에 대해 마우스를 보호하는데 있어서 상승된 효과를 나타냈다. D-갈락토사민 및 LPS는 복강내(i.p.) 도전 약 1시간전에 비히클 행크 완충 염 용액(HBSS)으로 처리된 마우스는 도전후 18시간 경과하여 질환으로 사망하였다(예를 들면, 마우스 8마리 중 6마리 사망; 25% 보호). 그러나, (± )-엑소-2-아데닐-엔도-6-하이드록시비사이클로[3,3,0]옥탄 디하이드로클로라이드(100mg/kg i.p., 시간 = -1시간)로 처치한 마우스는 현저하게(X²분석에 의해, p<0.05) 증진된 보호(마우스 8마리 중 0마리 사망; 100% 보호)를 나타내었다. 포지티브-대조군 PTX는 이 모델에서 감소된 보호(마우스 8마리 중 7마리 사망; 12.5% 보호)를 나타내었다.

Claims

(±)-엑소-2-아데닐-엔도-6-하이드록시비사이클로[3,3,0]옥탄 디하이드로클로라이드.
(±)-엑소-2-아데닐-엔도-6-하이드록시비사이클로[3,3,0]옥탄 디하이드로클로라이드를 포함하는, 패혈증서 쇼크를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
(±)-엑소-2-아데닐-엔도-6-하이드록시비사이클로[3,3,0]옥탄 디하이드로클로라이드를 포함하는, 성인 호흡곤란 증후군을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
(±)-엑소-2-아데닐-엔도-6-하이드록시비사이클로[3,3,0]옥탄 디하이드로클로라이드를 포함하는, 염증성 장 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
(±)-엑소-2-아데닐-엔도-6-하이드록시비사이클로[3,3,0]옥탄 디하이드로클로라이드를 포함하는, 세균성 수막염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
(±)-엑소-2-아데닐-엔도-6-하이드록시비사이클로[3,3,0]옥탄 디하이드로클로라이드를 포함하는 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
(±)-엑소-2-아데닐-엔도-6-하이드록시비사이클로[3,3,0]옥탄 디하이드로클로라이드를 포함하는, 후천성 면역결핍증(AIDS)을 치료하기 위한 약제학적 조성물.