JP2004315538A - プロ炎症性サイトカインの選択的抑制剤として有用な新規な9−n−二環式ヌクレオシド剤 - Google Patents
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Abstract
Description
Z1とZ2は各々独立に水素、ハロゲン又はNH2であり;
Aは次の群
本発明は更に次の一般式
Z1とZ2は各々独立に水素、ハロゲン又はNH2であり;
XはN3、NH2、N(R)2、NHR、CN、CH2NH2、CONH2、CO2H、CH2OH、SH、又はSRであり;ここでRはC1-C4アルキルである〕をもった化合物類、又は製薬上受け入れられるそれらの塩類を提供している。
Z1とZ2は各々独立に水素、ハロゲン、又はNH2である]の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩類、の抗炎症有効量を患者に投与することを含めてなる。
反応経路III
1) (±)-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩、
2) (±)-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン、
3) (±)-エキソ-5-(6-アミノ-プリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-1,6-ジオール、
4) (±)-エキソ-5-(6-アミノ-プリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-1,6-ジオール二塩酸塩、
5) (±)-エキソ-3-(6-アミノ-プリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-2,4-ジオール、
6) (±)-エキソ-3-(6-アミノ-プリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-2,4-ジオール二塩酸塩。
1) [3S,6R]-6-(6-アミノ-プリン-9-イル)-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール;
2) [3S,6R]-6-(6-アミノ-プリン-9-イル)-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール二塩酸塩;
3) [3R,6S]-6-(6-アミノ-プリン-9-イル)-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール;
4) [3R,6S]-6-(6-アミノ-プリン-9-イル)-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール二塩酸塩。
ヒト末梢血液を使用するインビトロ細胞性免疫に基づく検定と、それに続いて単核細胞に由来する大食細胞の精製(エドワーズ(Edwards)ら、J. Cellular Biochemistry 1993年、19E: 35の方法による)を利用して、(±)-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩はプロ炎症性サイトカイン抑制に高い活性を示す。細菌性リポ多糖類(LPS)で刺激された単核細胞に由来する大食細胞は、18時間の培養中に高水準のTNF-α(25.8±4.2 ng/mL)を生成する。(±)-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩は、投与量応答形式(100μM-0.1μM)でTNF-α水準を抑制するのに有効であり、この検定で使用される陽性対照化合物(ペントキシフィリン[PTX]; 50μMでの抑制=73.5%)に比べて、IC50値は、 0.143±0.091μMである。
敗血症性ショックのD-ガラクトサミン動物モデルを用いた生体内免疫学基盤の検定[パーメリー(Parmely)ら、European Cytokine Network, 3巻2号249頁の方法による]を利用して、(±)-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩
1. 式
Z1とZ2は各々独立に水素、ハロゲン、又はNH2であり;また
Aは
X1、X2、及びX3は、各々独立に 水素、OH、N3、NH2、N(R)2、NHR、CN、CH2NH2、CONH2、CO2H、CH2OH、SH、又はSRであり;ここでRはC1-C4アルキルであるが、但し、X1、X2、又はX3のうち、少なくとも一つは水素以外であることを条件とする]の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩類。
2. 式
Z1とZ2は各々独立に水素、ハロゲン、又はNH2であり;また
XはN3、NH2、N(R)2、NHR、CN、CH2NH2、CONH2、CO2H、CH2OH、SH、又はSRであり;ここでRはC1-C4アルキルである]の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩類。
3. Yが窒素である、請求項1に記載の化合物。
4. Z2が水素である、請求項3に記載の化合物。
5. Z1がNH2である、請求項4に記載の化合物。
6. Aがオクタヒドロペンタレンである、請求項1に記載の化合物。
7. X2がN3である、請求項6に記載の化合物。
8. Yが窒素である、請求項2に記載の化合物。
9. Z2が水素である、請求項8に記載の化合物。
10. Z1がNH2である、請求項9に記載の化合物。
11. XがN3である、請求項2に記載の化合物。
12. Yが窒素である、請求項11に記載の化合物。
13. Z2が水素である、請求項12に記載の化合物。
14. 化合物が(±)-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩である、請求項1に記載の化合物。
15. 化合物が(±)-エキソ-5-(6-アミノ-プリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-1,6-ジオールである、請求項1に記載の化合物。
16. 化合物が(±)-エキソ-3-(6-アミノ-プリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-2,4-ジオールである、請求項1に記載の化合物。
17. 式
Z1とZ2は各々独立に水素、ハロゲン、又はNH2である]の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩類、の抗炎症有効量を必要な患者に投与することをふくめてなる、患者の腫瘍壊死因子アルファ活性を抑制する方法。
18. 請求項1又は2に記載の化合物の抗炎症有効量を腫瘍壊死因子アルファを抑制することが必要な患者に投与することからなる、患者の腫瘍壊死因子アルファ活性を抑制する方法。
19. 化合物が(±)-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩である、請求項18に記載の方法。
20. 化合物が(±)-エキソ-5-(6-アミノ-プリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-1,6-ジオールである、請求項18に記載の方法。
21. 化合物が(±)-エキソ-3-(6-アミノ-プリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-2,4-ジオールである、請求項18に記載の方法。
22. 式
Z1とZ2は各々独立に水素、ハロゲン、又はNH2である]の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩類、の免疫抑制有効量を、敗血症性ショックにかかった患者に投与することからなる、上記患者の処置法。
23. 請求項1又は2に記載の化合物の免疫抑制有効量を、敗血症性ショックにかかった患者に投与することからなる、上記患者の処置法。
24. 化合物が(±)-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩である、請求項23に記載の方法。
25. 化合物が(±)-エキソ-5-(6-アミノ-プリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-1,6-ジオールである、請求項23に記載の方法。
26. 化合物が(±)-エキソ-3-(6-アミノ-プリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-2,4-ジオールである、請求項23に記載の方法。
27. 患者が成人呼吸窮迫症侯群(respiratory distress syndrome)にかかっている、請求項17に記載の方法。
28. 患者が成人呼吸窮迫症侯群(respiratory distress syndrome)にかかっている、請求項18に記載の方法。
29. 患者が炎症性胃腸病にかかっている、請求項17に記載の方法。
30. 患者が炎症性胃腸病にかかっている、請求項18に記載の方法。
31. 患者が細菌性髄膜炎にかかっている、請求項17に記載の方法。
32. 患者が細菌性髄膜炎にかかっている、請求項18に記載の方法。
33. 患者がリウマチ様関節炎にかかっている、請求項17に記載の方法。
34. 患者がリウマチ様関節炎にかかっている、請求項18に記載の方法。
35. 患者がエイズにかかっている、請求項17に記載の方法。
36. 患者がエイズにかかっている、請求項18に記載の方法。
37. 請求項1に記載の化合物のある量を必要な患者に投与することからなる、患者の腫瘍壊死因子アルファを抑制する薬剤としての、化合物の用途。
38. 腫瘍壊死因子アルファの抑制用薬剤を調製するための、請求項1に記載の化合物の用途。
39. 敗血症性ショックの処置用薬剤を調製するための、請求項1に記載の化合物の用途。
40. 請求項1に記載の化合物のある量を必要な患者に投与することからなる、敗血症性ショックにかかった患者の腫瘍壊死因子アルファを抑制する薬剤製造の為の化合物の用途。
41. 腫瘍壊死因子アルファの抑制用薬剤を調製するための、請求項1に記載の化合物の用途。
42. 敗血症性ショックの処置用薬剤を調製するための、請求項1に記載の化合物の用途。
43. 請求項2に記載の化合物のある量を必要な患者に投与することを含めてなる、腫瘍壊死因子アルファの抑制用薬剤としての化合物の用途。
44. 腫瘍壊死因子アルファの抑制用薬剤を調製するための、請求項2に記載の化合物の用途。
45. 敗血症性ショックの処置用薬剤を調製するための、請求項2に記載の化合物の用途。
46. 請求項1に記載の化合物のある量を必要な患者に投与することからなる、敗血症性ショックにかかった患者の腫瘍壊死因子アルファを抑制する薬剤製造の為の請求項2に記載の化合物の用途。
47. 腫瘍壊死因子アルファの抑制用薬剤を調製するための、請求項2に記載の化合物の用途。
48. 敗血症性ショックの処置用薬剤を調製するための、請求項2に記載の化合物の用途。
49. 化合物(±)-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩、(±)-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン、(±)-エキソ-5-(6-アミノプリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-1,6-ジオール、(±)-エキソ-5-(6-アミノ-プリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-1,6-ジオール二塩酸塩、(±)-エキソ-3-(6-アミノ-プリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-2,4-ジオール、(±)-エキソ-3-(6-アミノ-プリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-2,4-ジオール二塩酸塩、[3S,6R]-6-(6-アミノ-プリン-9-イル)-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール、[3S,6R]-6-(6-アミノ-プリン-9-イル)-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール二塩酸塩、[3R,6S]-6-(6-アミノ-プリン-9-イル)-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール、又は[3R,6S]-6-(6-アミノ-プリン-9-イル)-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール二塩酸塩のある量を患者に投与することを含めてなる、敗血症性ショックにかかった患者で腫瘍壊死因子アルファを抑制するための薬剤の調製への、化合物の用途。
50. 化合物が(±)-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩、(±)-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン、(±)-エキソ-5-(6-アミノプリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-1,6-ジオール、(±)-エキソ-5-(6-アミノ-プリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-1,6-ジオール二塩酸塩、(±)-エキソ-3-(6-アミノ-プリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-2,4-ジオール、(±)-エキソ-3-(6-アミノ-プリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-2,4-ジオール二塩酸塩、[3S,6R]-6-(6-アミノ-プリン-9-イル)-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール、[3S,6R]-6-(6-アミノ-プリン-9-イル)-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール二塩酸塩、[3R,6S]-6-(6-アミノ-プリン-9-イル)-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール、又は[3R,6S]-6-(6-アミノ-プリン-9-イル)-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール二塩酸塩である場合の、腫瘍壊死因子アルファ抑制用薬剤の調製への化合物の用途。
51. 化合物が(±)-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン二塩酸塩、(±)-エキソ-2-アデニル-エンド-6-ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン、(±)-エキソ-5-(6-アミノプリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-1,6-ジオール、(±)-エキソ-5-(6-アミノ-プリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-1,6-ジオール二塩酸塩、(±)-エキソ-3-(6-アミノ-プリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-2,4-ジオール、(±)-エキソ-3-(6-アミノ-プリン-9-イル)-オクタヒドロペンタレン-ジエンド-2,4-ジオール二塩酸塩、[3S,6R]-6-(6-アミノ-プリン-9-イル)-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール、[3S,6R]-6-(6-アミノ-プリン-9-イル)-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール二塩酸塩、[3R,6S]-6-(6-アミノ-プリン-9-イル)-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール、又は[3R,6S]-6-(6-アミノ-プリン-9-イル)-ヘキサヒドロ-フロ-[3,2-b]-フラン-3-オール二塩酸塩である場合の、敗血症性ショックの処置用薬剤の調製への化合物の用途。
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