TW397833B

TW397833B - Novel 9-N-bicyclic nucleoside agents useful as selective inhibitors of proinflamatory cytokines

Info

Publication number: TW397833B
Application number: TW083106593A
Authority: TW
Inventors: David Roger Borcherding; Carl K Edwards Iii; Jr Randall H Munson
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1993-07-23
Filing date: 1994-07-19
Publication date: 2000-07-11
Also published as: JPH09500643A; IL110392A; US6420373B1; ZA945246B; GR3029454T3; ES2132419T3; CA2166692C; DE69416518T2; ATE176668T1; DK0710239T3; IL110392A0; EP0710239B1; DE69416518D1; JP2004315538A; WO1995003304A1; EP0710239A1; AU7316794A; JP3696882B2; AU683287B2; CA2166692A1

Description

修正附仟松本年月β 系831〇6593 Α7號專利申請案中文说明書修在贾良由84导12 3 1 Α7 Β7 t‘碴明洸明(33) nh2

0H 製備終產物，（±) -挂—2 —腺替基一橋一 6 -羥基雙環〔3. 3.0〕辛烷二氫氯酸鹽製程III，步驟A : 製備（±)—二橋一2，6 —二羥基雙環〔3. 3. 0〕辛烷溶解（土）一二橋一 2，6 —二乙醯氧基雙環〔3_ 3 . 0〕辛烷（1 . 5 g，6 . 6 mmo 1 )於甲醇（6 0 mj?)中並加入氫氧化鉀（0. 53g，13. 2mmol) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。在室溫下攪拌反應1小時。在眞空下濃縮反應且將殘餘物溶入二氯甲烷中。過濾溶液且用二氯甲烷/乙酸乙酯（ 1:1)稀釋。令溶液通過矽膠柱且在眞空下濃縮所收集之洗提液而得標題化合物（7 3 Omg)。製程III，步驟B : 製備（±)—二橋一6—第三丁基二甲基甲矽烷氧基一2 一羥基雙環〔3· 3. 0〕辛烷本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4現格（210X297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明背景：超過5千萬之美國人罹患自體免疫及發炎疾病。因此，在過去1 0 — 1 5年內，在分子和細胞免疫學方面的基礎硏究結果，對診斷，治療及預防這些由免疫造成之疾病的方法已全然改變。藉由仔細分析免疫系統之各別成份，對免疫反應之起始及進行具有決定性的細胞，受體及媒介物業已且持續地被閏明。在主要組織相容複合物中編碼之蛋白質晶形分析，抗原專一性T細胞受體之鑑識，以及複合性胞激肽（cytokine)架構之基本了解對免疫學之革新已有絕大的貢獻。基於有關基礎免疫機轉之新穎及基本常識，現在已可發展出對治療發炎性及自體免疫性疾病的選擇性及合理的方法。直到最近十年來，免疫爲主疾病之治療已完全使用非專一性免疫抑制劑。這些藥劑包括皮質類固醇，抗瘧疾藥，氨甲蝶啥（methotrexate)，硫哇嘿玲（azathioprine )，以及諸如全淋巴組織放射線照射之治療。雖然這些方法中某些可能影響引起較大免疫反應之其中一成份，但是，它們之作用仍是非專一性的且其治療通常會併發嚴重的副作用。發現及發展免疫細胞選擇性或媒介物選擇性而且以對某些免疫爲主疾病伴生之急性及慢性發炎過程之起始，進行及維持不樊且決定性之過程干擾的新穎藥物是極有用的。自體反應及發炎過程中之免疫反應的2種最重要細胞是T淋巴細胞及單核球/巨噬球。本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^^1 nn In— —Ifc I. nn I ml X nn ........ *， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

'IT 附件二：第83106593號專利申請案中文說明書修正頁民國87年10月呈

五、發明説明（34 ) 溶解（±) —橋一 2，6 —二羥基雙環〔3. 3.0 〕辛烷（0 73g，5. lmmol)於二氯甲烷（50 mj?)中且加入第三丁基二甲基甲矽烷基氯化物（ 0. 77g，5· lmmol) ，4 —二甲胺基吡啶（10mg )及三乙胺（0. 52g，5· 1 mmol ) ·攪拌反應過夜。用水•含鹽水洗滌反應物，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾且於真空下濃縮而得油狀物•利用閃蒸層析（己烷/乙酸乙醋* 3 : 2矽膠）純化粗製油而得標題化合物（ 1 . 7 0 g ) * 製程m，步驟c和D: 製備（±)—挂一 2 —腺苷一橋一 6 —第三丁基二甲基甲矽烷氧基雙環並〔3 . 3 . 0〕辛烷溶解（±) _二橋一 6_第三丁基二甲基甲矽烷氧基一 2-羥基雙環〔3. 3· 0〕辛烷（0· 9g，3. 5 mmol )於二氯甲烷（3〇m)2)中。加入甲烷磺醯氯（ 0 . 4 8 g > 4 . 2 mmol)，三乙胺（0 42g， 4. 2 mmol)且攪拌1小時。用水，食鹽水清洗反應物，在無水硫酸鈉上乾燥·過濾且濃縮而得甲烷磺酸酯，黃色油狀物。再立即將此一甲烷磺酸酯加至包含二甲基甲醯胺中之腺苷化鈉溶液〔其係由使用氫化鈉（0. 4 2g之 60%分散液，10. 5 mmol)處理二甲基甲醯胺（30 m芡）中之腺苷（1- 43g，10. 5 mmol)溶液且於室溫下攪拌1小時而製成〕的反應筒內。密封該反應筒且本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐j ' ' -37 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A 7 . _ B7_ 五、發明説明（2 )' T細胞對所有抗原驅動之細胞性免疫反應是重要的。 T細胞具有至少2種主要次群：T協助子（CD4·)及T 胞毒性細胞（CD8— ) 。T細胞經由獨特膜受體：T細胞抗原受體（TCR)鑑識抗原。TCR僅在與被稱爲主要組織相容性複合體（MHC)分子之細胞表面蛋白質結合中方可鑑識抗原。對於MHC II分子之抗原，T協助子細胞會分泌出多種可溶性因子，總稱爲淋巴細胞活素。淋巴細胞活素在所有細胞免疫反應之活化，歧化及擴張中扮演必要的角色。和T細胞協助子細胞相反地，T胞毒性細胞係對MHC I分子範圍中之抗原產生反應。胞毒性T 淋巴球一旦被活化即可消滅扮演源自病毒，腫瘤細胞或外來組織移植物之專一性抗原的細胞。單核呑噬性巨噬球係廣泛地分布於體內而展現大的結構和功能的異質性（heterogeneity )。巨睡球係源自循環性單核球（其會移動至血管外組織）。末梢血液單核球之移動涉及附著至內皮層，在內皮細胞間的移動，以及隨後經由內皮下構造的移動。單核球之附著至內皮層涉及高分子量糖蛋白（諸如，淋巴球功能一結合抗原1 (LFA -1 ； C D 1 1 a / C D 1 8 )，其與血管內皮細胞上所存在之細胞內粘著分子—1 (ICAM-l ;CD54) 交互作用。單核球及巨噬球產生多種發炎前期媒介物（胞激肽），諸如，間白素（interleukin ) -1 ( I L — 1 )，間白素一 6 (IL—6)及腫瘤壞死因子（TNF) 。這些胞激肽對免疫系統內和外之許多細胞具有多種作用本紙伕尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐} --------f ' 哀-- m f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

財企A 8 ffi 83106593 號專利中請案中文説明書條A w A7 民两 85 年 5 月I

J) Q A7 B7 五、發明説明（35 於1 5 0°C下加熱過夜。然後，將反應混合物轉置至圓底瓶中且在眞空下濃縮。溶解殘餘物於二氯甲烷中，用水，食鹽水清洗，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾且於眞空下浪縮。利用閃蒸層析（二氯甲烷/乙醇，9 : 1 ，矽膠）純化殘餘物而得標題化合物（2 6 Omg)。製程III，步驟E :溶解（士）一挂—2 —腺苷基一橋一 6 —第三丁基二甲基甲矽烷氧基雙環〔3. 3. 0〕辛烷（ 2 4 0 mg，0 . 6 ’mmol )於甲醇（5 0 m 又）及水〈5 0 m5)中。加入6N氫氯酸直到pH=2爲止。在室溫下搅拌反應3小時且於眞空下濃縮而得標題化合物（2 1 〇 mg);質譜分析（MS，CI ，CH4) 260 (M*1): 1 H NMR(DMS〇-d6) ：<ί 8.7 ( s , 1 Η ), 8 .5 5(s ,1H)，4 .5 5(q,1 H)，4 .OU，1 Η), 2.8(m，lH),2.7(m,lH),2.1 5(m，2H), 1 .9 5(m，lH),l .8-1 .4 5(m,6H)。其 13Cnmr 數據爲 150.08 ,148.41,144.25,142.72 ,118.18 ,72.25, 63 . 1 05 , 48 . 53 , 4 6 . 4 1 , 3 4.04,33.67,26.6 6,2 2.8 0 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂經濟部中央標隼局員工消費合作社印製窗例2 NH2

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210;< 297公釐）_ 38 A7 B7 五、發明説明（3 ) · ，諸如，促進活化，歧化，擴張或apoptosis。此外，諸如IL_1之胞激肽提高如ICAM-1之粘著分子的表現且大大地促進單核球之移動至發炎位置。再者，單核球 /巨噬球是產生T協助子細胞活化所需細胞的主要抗原種類之一〇過去十年來，免疫病理反應之τ解已天天地進展爲胞激肽與間白索之特徵結果，其調節免疫系統與其他非免疫組織之細胞與諸如，內皮細胞，纖維母細胞和脂肪細胞之細胞間的交互作用。逐漸被當作廣泛生理和免疫功能中之中間媒介物的一種主要胞激肽是巨噬體-衍生之腫瘤壞死因子一α，亦稱之爲TN F — α，或Cachectin。據發現 TNF — α係媒介各種作用，其諸如殺腫瘤活性，由慢性疾病引起之虛勞和體重減輕，促進軟骨糜爛和破壞類風濕性關節炎中之關節，以及補充更有效參與宿主對侵襲性藥物之反應的細胞。除此以外，與日倶增之大量證據顯示 TN F - α充作敗血性休克發展中之近端媒介物。 TN F - α之生化功能已遠超過充作腫瘤壞死媒介物之初始發現。愈爲人了解的是局部及全身存在之宿主胞激肽的交互作用環境是支配許多免疫及消炎疾病之發病的極重要網路。TN F - β在此方面似乎是扮演極重要的角色，此係因爲它的活化多種細胞以促進產生幾種關鍵性胞激肽（例如，IL— 1/9，IL— Ια 及 IL— 6)，生化活性廿碳類，以及血小板活化因子（P A F )的能力所致〇本紙張尺度適用中困國家搮準（CNS ) A4規格（210X297公釐） JB —v^i· ^im- ----------^ 笨-- (婧λ,Μ讀背面之注意事項再填寫本I ) 、1Τ 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7 _正才·芊月日補RA t%aa W «ν ·Ύ· ν'/ - --- - · · ----- ---__ Ϊ、發明月（65) —挂—2 —腺苷基一橋一 6 -羥基二環〔3. 3. 0〕辛烷氫氯酸鹽在劑量反應形式（1〇 Ο^Μ - 0. 1 ^ Μ ) 中有效抑制TNF — π値，而I C5〇値爲1 4 . 3 士 9· 1〃M(和本分析中所用之正對照化合物，

Pentoxifylline〔 PTX〕； 5 0 "iM下之抑制作用： 7 3 . 5 % 比較）。體內活性：利用體內免疫爲主之分析（其使用敗血性中風之D — . 菊糖胺動物模式，依Parme丨y et al.，European Cytokine Network, vol. 3 . No. 2，2 4 9 頁之方法）證明（±) _挂_2 —腺苷基一橋一 6_羥基二環〔3. 3. 0〕辛烷二氫氯酸鹽在保護鼹鼠對抗LPS之致命作用中具有較高的活性。鼹鼠用載體Hanks Balanced Salt S ο 1 u t i ο η ( Η B S S )處理約1小時後，以D —半乳糖胺和L P S進行腹膜內（i · p .)刺激，刺激1 8小時後罹病死亡。（例如，8隻中之6隻鼹鼠完全被殺死； 2 5%保護作用.）。但是，用（±)—挂一2_腺苷基一橋一6 —羥基二環〔3. 3. 0〕辛烷二氫氯酸鹽（ 1 0 0 mg / 1¾ 1 - P ·，時間=—1小時）治療之鼸鼠產生顯著（P < 0 · 〇 5 ’利用λ; 2分析法）加强的保護作用（8隻鼸鼠中有〇隻被殺死；1 〇 0%保護作用）。正-對照組PTX在此一模式中產生較低之保護作用（8 隻鼹鼠中7隻被殺死：1 2 · 5 %保護作用）。张尺度通用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） I*-------4 T- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、tT 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（4 ) ‘ 胞激肽之增强性合成與釋出業已在許多急性與慢性發炎過程中見及，且愈爲人了解的是在許多情況下，TNF 一 α之過度產生是發炎，細胞傷害，以及各種免疫爲主疾病伴生之細胞死亡的主因。現在已有證據顯示TN F - or是敗血性休克之主要媒介物。TNF-α，以及其他胞激肽：導致敗血症及敗血性中風（其包括成人呼吸窘迫症候群（ARDS)，發燒，及播散性血管內凝集反應）之觸發發炎性及代謝性反應。A R D S之特徵是爲肺微血管通透性提高而導致非心因性肺水腫，肺順性（lung compliance )降低以及肺容積降低。雖然ARDS經常併發敗血症，但它亦爲抽煙，腠臟炎及長骨骨折之結果。受人類免疫缺乏病毒（Η I V )感染之病人進入發展臨床上明顯疾病之長時間臨床期。Η I V感染Τ細胞以及單核球與巨噬球，且潛伏或邊緣活性Η I V感染細胞之活化可部份受胞激肽（包括TNF — α )所促進。TNF_ α在發燒，惡病質（虛勞症候群），及罹患後天免疫缺乏症候群（A I DS )之病人的結核菌感染之發病中亦有牽連。胞激肽（包括TNF — π )已知在發炎性腸疾病之發病過程中扮演重要的角色。潰瘍性結腸炎和Crt)hn，s疾病是發炎性腸疾病之二種常見型態。交互作用之胞激肽（包括TNF — π )之複雜型態以及在中樞神經系統中局部產生之花生四嫌酸丨戈胃丨乍本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） ~ - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^^1 n^i 1^1 Lmn —^n I I HI I -- - ^^^1 . 訂經濟部中央橾準局男工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（5 )' 物亦和細菌性腦膜炎之不良併發症有所牽連。類風濕性關節炎是未知病因的異質性全身疾病，而罹患類風濕性關節炎的人通常會發生關節滑膜發炎（滑膜炎 )。臨床症狀因爲從經活化巨噬球產生及釋出胞激肽以及 T淋巴球之活化作用，血管增生及噬中性球之受關節腔吸引而使滑膜炎之進展明顯。胞激肽引起滑膜細胞增殖而造成關節軟骨之受侵蝕及破壞。據認爲滑膜織維母細胞受到發炎前期媒介物（諸如，TNF — α )之活化而分泌出多種胞激肽與成長因子。在類風濕性關節炎中之TNF-α 活性包括PMN L白血球之補充及活化，細胞增殖，提高前列腺素及基質分解蛋白酶活性，發燒，以及骨頭與軟骨再吸收。TNF — α及TNF — α—誘起之I L— 1引起利用滑膜細胞之膠原酶與基質溶解酶的合成而導致喪失正常關節整體性及功能。涉及TN F — α之其他疾病/症候群是血管傷害/粥狀動脈硬化，第I型糖尿病，川崎氏疾病麻瘋病，多發性硬化症，慢性疾病之貧血，紫外線照射，He丨i cohac ter py丨ori胃炎/潰瘍疾病，副球黴菌病，敗血性類鼻疽，心臟衰竭，家族性地中海型發燒，毒性休克症候群，慢性疲勞症候群，異構移植排斥，移植物-對-宿主之疾病，住血吸蟲病。因此，在多種疾病狀態中提供抑制TN F — α活性之方法是極有用的。本發明現在提供抑制TN F — α活性之方法。由此方法治療罹患由各種免疫爲主疾病伴生之急性 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - -- i ΙΈΙ In ml ί amn - . 訂 Γ 本紙涑尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐）經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 )' :及慢性發炎過程的病人，前述疾病包括敗血性休克， ARDS，發炎性腸疾病（其包括潰瘍性結腸炎與 Chrohn’s疾病），細菌性腦膜炎，類風濕性關節炎，發燒 /惡病質（虛勞症候群）/罹患A I DS病中之結核菌感染，血管傷害/粥狀動脈硬化症，第I型糖尿病，川崎氏 (Kawasaki)疾病，麻瘋病，多發性硬化症，慢性疾病之貧血，紫外線照射，He licohacter pylori胃炎/潰瘍疾病，副球黴菌病，敗血性類鼻疽，心臟衰竭，家族性地中海型發燒，毒性休克症候群，慢性疲勞症候群，異構移植排斥》移植物-對一宿主疾病，住血吸蟲病。此外》本發明還提供一種治療以抑制罹患A I DS病中中之經潛伏或邊綠活性Η I V感染細胞的活化作用。本發明總論：本發明係提供以下通式（I )所示化合物： 7

式中： Υ示氮原子或C Η ; 21和22各別示氫原子，鹵原子或ΝΗ2 ;以及本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) "、衮，1Τ 經濟部中央標準局I工消費合作杜印製

c請先·閲读背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） -----1-----------^、农------訂-----^ 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 )

式中： Y示氮原子或CH;

Zl和Z2各別不氣原子，_原子或NH2 :以及 X 示 N3 » N Η 2 ，N(R)2 ，NHR，CN， CH2NH2> CONH2 » C 0 2 H » C H 2 0 H ，SH 或S R : 其中，R示Ci— C4烷基；及其藥學上可接受之鹽類。本發明還提供一種抑制病人之TN F — α活性的方法，其包括投服前述病人以有效消炎數量之通式（I)，（ II )或（III )化合物：本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） {請t閔讀背面之注意事項再填寫本頁)

11 五、發明説明（9 ) A7 B7 7

(-讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •i^i m In m· Jn 14—· m —I— In .11 . 式中： Y示氮原子或CH; 冗1和22各別示氫原子，鹵原子或NH2 ：及其藥學上可接受之鹽類。本發明還提供一種治療罹患敗血性中風之病人的方法，其包括投服前述病人以有效免疫抑制數量之通式（I) ，（II )或（III )化合物。本發明之詳細說明：如本文中所用地，、Ci—C4烷基〃一詞係指具有1 至4個碳原子之飽和直鏈或支鏈烷基。包括在此一用語之範圍內的是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，等。、鹵原子#或*鹵基# —詞係指氯原子，溴原子或碘原子。>Pg〃一詞係指保護基，諸如，異丙基二甲基甲矽烷基，第三丁基二苯基甲矽烷基，甲基二（第三丁本紙張尺度適用中國固家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ' ' -12 - 訂經濟部中央梯準局負工消费合作社印装經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ίο) ‘ 基）甲矽烷基，第三丁基二甲基甲矽烷基，笮基，對一甲氧基笮基，鄰-硝基笮基，對一硝基笮基，對一氯基笮基，三苯甲基甲基，甲氧基甲基，2 —甲氧基乙氧基甲基，乙酸鹽及苯酸鹽。'Lg" —詞係指離去基，諸如，甲焼磺酸鹽，三氟甲烷磺酸鹽，對一甲苯磺酸鹽，2 _硝基苯磺酸鹽，3 —硝基苯磺酸鹽，4 —硝基苯磺酸鹽，或4 一溴基苯磺酸鹽，等。此藝中了解保護基可充作離去基而離去基可充作保護基（依所使用之反應條件而定）。或 '甲烷磺酸鹽^用語係指以下通式所示之甲烷磺酸鹽功能基： Ο

II -S-CH3

II 0 'Ts#或 ' 甲苯磺酸鹽#用語係指以下通式所示之對一甲苯磺酸鹽功能基： 0

I藥學上可接受之鹽類# 一詞係指在獏致所需作用之投服劑量下實際上無毒性且不各別具有顯著藥理活性之鹽本紙張尺度適用中國國家標準^阳以衫无格。!。：^。?^；^) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

.1T -13 - 趣濟都令夬棣準局貝工"1合作枝印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) · 類。在此一用語範圍內之鹽類係爲氫溴酸鹽，氫氯酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，甲酸鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，號珀酸鹽，葡康酸鹽，乳酸鹽，蘋果酸鹽，酒石酸鹽，檸樣酸鹽，抗壞血酸鹽，^一酮基戊二酸鹽，麩胺酸鹽，門冬胺酸鹽，馬來酸鹽，羥基馬來酸鹽，丙酮酸鹽，苯基乙酸鹽，苯酸鹽，對-胺基苯酸鹽，氨茴酸鹽，對_羥基苯酸鹽，水揚酸鹽，羥基乙烷磺酸鹽，伸乙基磺酸鹽，鹵基苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，棻磺酸鹽，甲烷磺酸鹽，磺胺酸鹽，等。氫氯酸鹽是通式I ，II和III所示化合物之藥學上可接受鹽。據了解通式（I ) ，（ II )和（III )化合物可以各種立體異構物組態（其中，通式（I)之Α上取代基Xi ， χ2和χ3 ，通式（π)之取代基χ及通式（m)上之羥基可爲橋或挂組態-相對於通式（IV)之雙環而言）存在

式中：取代基悉如前定義而A係連接至通式（IV)之9 一位置上的環上。復據了解的是A所定義之雙環可以關於環接點之順式本紙張尺度適用中固國家梂準（CNS ) A4说格（210X297公釐） ---------^ \裝------訂 r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 14 Α7 Β7

五、發明説明（l2 ) 或反式組態存在。例如，5 — 5環系統可具有以下組態 Η Η

更爲人所了解的是在相對組態固定之情況下，每一化合物之最大可能對掌異構物數目等於2"(其中，η示化合物上之不均齊中心總數目且依化合物上存在之取代而定 * 可爲整數1 ，2，3或4。這些立體異構物（包括對掌異構物）是特別爲人了解的包括在本發明之範圍內。通式（I)化合物（式中，Xi ，χ2和χ3各別示 Η或OH )可如製程I中所述製成，唯其先決條件爲至少 —個Xi ，X2或X3不爲氫原子。除非另外指明，否則所有取代基悉如前定義。試劑和起始物易爲熟悉此藝之士所取得。 ---------^.、衮-- C請/t.s*讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局貞工消費合作杜印装本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（13 )

製稈I

步驟A 偶合反應 A，-OLg C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ζι

•N ) 'NH Ζι

通式（I Ο Αι 訂經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A’— OLg 示適當經保護之雙環狀磺酸鹽衍生物，其係易爲熟悉此藝之士取得。A ’_〇Lg 是選自下列基團：

ΧΓ 〇Lg (C) 本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS ) A4規格（210X297公釐） -16 - A7 B7 五、發明説明（14 ) · 式中：X"，χ2’和χ3’各別示氫原子或OPg (其中，Pg，示適當保護基），唯其先決條件是至少一個X,，，χ2’或χ3’不爲氫原子。適當保護基之實例是異丙基二甲基甲矽烷基，第三丁基二苯基甲矽烷基，甲基二（第三丁基）甲矽烷基，第三丁基二甲基甲矽烷基，苄基，對一甲氧基苄基，鄰一硝基笮基，對一硝基笮基，對一氯基笮基，三苯基甲基，甲氧基甲基，2 —甲氧基乙氧基甲基，乙酸鹽，苯酸鹽，等。較理想之保護基是第三丁基二甲基甲矽烷基。在製程I ，步驟Α中，結構式（I )之雙環化合物在此藝中習知之條件下，偶合至適當經保護之磺酸鹽衍生物 A，- 0 L g 上。例如，雙環化合物（1 )與適當溶劑（諸如，二甲基甲醯胺）混合於反應筒中且用當量之適當鹼（諸如，氫化鈉）處理。適當經取代二環化合物（1 )之寅例係爲腺苷，2 ，6—二胺基嘌呤，6 —氯基嘌呤，2 —胺基一6 — 氯基嘌呤，3 —脫氮嘌呤，等。腺《是較理想之雙環化合物（1 )。在室溫下搅拌反應約1 - 3小時而得雙環化合物（1)之陰離子。將約0. 3至0. 4當量之適當經保護磺酸盥衍生物A* -OLg 加至反應筒內之雙環化合物（1 )之陰離子中。密封該筒且在約1 5 0°C加熱1 0 - 2 4小時。冷卻後，利用此藝中習知之萃取技術分離產物。例如，反應用水，食鹽水清洗，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾且於眞空下濃縮。殘餘物利用此藝中習知之技術（本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4说格（2丨0X297公釐} 111« m · C請先smf背面之注意Ϋ項再填寫本頁)

AJ 訂經濟部中央梂準局貞工消費合作·社印製 -17 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 A7 _ B7五、發明説明（15 )' 諸如，矽膠上之閃蒸層析）純化而得結構式（2 )所示之經保謨化合物。在製程I ，步驟B中，經保護化合物（2 )上之保謨 ¥係在此藝中習知之條件（其依所用之特定保護基而定）下移除而得通式（1 /)所示之所要經保護化合物，式中，Α α係選自下列基團：

式中，Χι ，X2和X3各別示氫原子或OH，唯其先決條件爲至少一個Xi ，X2或X3不爲氫原子。當化合物 (2 )上存在1個以上之保護基時，則其可依所使用之保術 < .及技物 3 } 的合 .V 解化 3 a 了環 C I 中雙環丨：藝用雙式體技使 I 通合學由基得混化藉羥而物與可 I 烷產知。物 8 乙環習除合一氧開及移化橋環物件序 } I I 化條依 X 式 3 氧應或 I 順，環反時 { 理 2 之之同式處 I 示用而通子橋所使物，離 I > 所產外陰烷-，之此之辛 b 基需 ))I 護所 1 ο < 本紙伕尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210><297公釐） I m 4HI ml I ml Kn ^^^1 ·ϋ^— n ^ Ί ( v.w (請it-聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -18 - I A7 B7 五、發明説明（16 ) Z1

Z1

OH 背面之注意I ^ 填、I装頁其可利用此藝中習知之技術（諸如，矽膠上之閃蒸層析）予以分離。通式（I)和（II)化合物（式中，X示n3 ， NHR，N(R)2 ，CN，SH或SR)可如製程π中所述製成。除非另外指明，否則所有其他取代基悉如先前定義。製備通式（II )化合物之起始物可如美國專利 4 479 951號（1984年10月30日）及美訂日得 3 取 I 士月之 8 藝年此 5 悉 8 熟 9 般 II } 爲號易 8 物 5 始 1 起及 5 劑 3 試 5 ο 成 4 製 Mu Κ 專所國中 •L- 經濟部中央標準局®：工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4规格（2丨0乂297公着） A7 B7 五、發明説明（17 )

製程II

步驟A I去基形成~

'N

Z

請閣讀背 ιέ % 事項再填寫本頁 A3 經濟部中央梂準局員工消f合作社印製通式（丨”）或通式（丨丨’）在製程III，步驟A中，通式（I >)或（III )係在此藝中已知之條件下轉化成化合物（3 )式中，A2係選自下列基團本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（18 )

式中，Χι ，χ2和χ3各別示氫原子或OLg，唯其先決條件爲至少一個Χχ ，X2或X3不爲氫原子。Lg是適當離去基。適當離去基之實例爲甲烷磺酸鹽，三氟甲烷磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽，2 -硝基苯磺酸鹽，3 —硝基苯磺酸鹽，4 一硝基苯磺酸鹽，4 一溴基苯磺酸鹽，等。甲烷磺酸鹽是較理想之離去基。經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 {請t閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 例如，將通式（I /)或（III )所示之適當經保護化合物溶入適當之有機溶劑混合物（諸如，二氯甲烷及四氫呋喃（5 : 3 )中。加入過量甲烷磺酸氯及三乙胺且攪拌反應30分鐘至3小時。反應再用水驟冷且用適當有機溶劑（諸如，二氯甲烷）萃取。綜合有機萃取液在適當乾燥劑（諸如，無水硫酸鈉）上乾燥，過濾且於眞空下濃縮而得通式（I )化合物。在製程II，步驟B中，結構式（3 )化合物使用適當親核劑處理以行親核性取代反應而得通式（I')及（ II —)所示化合物，式中，A 3係選自下列基團：本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS )六4说格（210 X 29*7公釐） A7 B7 經濟部中央梂準局負工消費合作社印製五、發明説明（19 )

式中，Xi ，χ2和χ3各別示E原子，N3 ，NHR， N ( R ) 2 ，CN或SH，唯其先決條件爲至少一個Xi ，X2或X3不爲氫原子。例如，將適當經取化之化合物（3 )溶入適當溶劑中。適當溶劑之實例爲二甲基亞5S，二甲基甲醯胺，乙醇，等。較理想之溶劑是乙醇。溶液再用過量之適當親核劑處理。適當親核劑之實例包括S氮化鈉，氫化鈉，氟化鉀，氫化鋰，甲胺，二甲胺，甲基硫醇化物，氫硫化鈉，硫化乙酸鉀，等。反應在室溫下撹拌約2 4小時後，在回流下加熱2 — 6小時。或者，反應可直接在回流下加熱2 — 6 小時。反應再於眞空下濃縮而殘餘物利用一般熟悉此藝之士習知之技術純化。例如，將殘餘物溶入適當有機溶劑混合物（諸如，二氯甲烷：甲醇（9 : 1 )中且令其通過矽膠柱。濾液再於眞空下濃縮而得通式（I _)或（）所示之適當經取代化合物。通式（I)和（π)化合物（式中，Χι ，Χι ，本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

•1T 經濟部中央揉準局員工消費合作社印衷 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) ‘ χ2和χ3各別示氫原子，CH2NH2，C〇2H ， C0NH2及ch2〇h ，唯其先決條件爲至少一個 X ! ，χ2或χ3不爲氫原子）可爲一般熟悉此藝之士，由製程II中製成之通式（I# )或（11# )所示之對應經氡基取代衍生物製得。例如，通式（I > )或（II ')所示之適當經取代化合物（式中A3上之Xi ，χ2和χ3各別示氫原子或 CN，唯其先決條件爲至少一個Xi ，χ2或χ3不爲氫原子）利用此藝中習知之技術還原成適當經取代之胺甲基化合物。例如，將通式（I ·* )或（II ')所示之適當經取代，氛基化合物溶入適當溶劑（諸如，四氫呋喃）中且用過量之適當還原劑（諸如，四氫呋喃中之2Μ氫化鋁）處理。回流反應2 — 6小時。過量還原劑係利用丙酮處理後，再酸化至ρ Η 7而小心地分解。再過濾混合物且於眞空下濃縮濾液。殘餘物利用一般熟悉此藝之士習知之技術純化。例如，殘餘物在矽膠上閃蒸層析（用二氯甲烷：甲醇（ 1 7 : 1 3 )作爲洗提液）純化而得通式（I )和（II ) 所示之適當經取代化合物（式中，Α上之X，Xi ，χ2 和Χ3係各別示氫原子或CH2NH2，唯其先決條件是至少一個^(，乂！，X2或X3不爲氫原子。此外，通式（II # )或（I / )所示之適當經取代化合物（式中，Α3上之Xi ，X2和X3各別示氫原子或 CN，唯其先決條件爲至少一個Χι ，X2或Χ3不爲氫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4C格（210Χ297公釐） ----------f、装--------訂-----「、： C請L閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局男工消貧合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（21 ) ^ 原子）利用此藝中.習知之技術水解或適當經取代之醯胺衍生物。例如，將通式（I >)或（II ·)所示之適當經取代氟基化合物溶入適當溶劑（諸如，甲醇）中並用當量之適當鹸（諸如，氫氧化鉀）處理。在回流下加熱反應1 一 5 小時，再於眞空下濃縮。殘餘物利用此藝中習知之技術純化。例如，殘餘物利用在矽膠上之閃蒸層析（使用適當洗提液。諸如，二氯甲烷：甲醇）純化而得通式（I )和（ II)所示之適當經取代化合物，式中，A上之X，Xi ， X2和X3各別示氫原子或CONH2 ，唯其先決條件爲至少一個Χ，Χ: ，χ2或χ3不爲氫原子）。此外，通式（I /)或（II ')所示之適當經取代化合物（式中，Α3上之Xi ，χ2或χ3各別示氫原子或 CN，唯其先決條件爲至少一個Xi ，X2或X3不爲氫原子）利用此藝中習知之技術水解成適當經取代之甲酸衍生物。例如，將通式（I ')或（II /)所示之適當經取代氣基化合物溶入適當有機溶劑（諸如，四氫呋喃）中。加入過量之適當鹼（諸如，氫氧化鉀）且於回流下加熱反應約6小時。冷卻後，反應用適當酸（諸如，6 Ν氫氯酸）中和且產物利用一般熟悉此藝之士習知之技術純化。例如產物可利用離子交換層析法分離而得通式（I )及（II ) 所示之適當經取代化合物（式中，Α上之X，Xt ，X2 和Χ3各別示氫原子或C〇2H ，唯其先決條件爲至少一 ;紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -24 - A7 B7 五、發明説明（22 ) ‘ 個X，Xi ，χ2或X3不爲氫原子）。上述甲酸衍生物可於此藝中習知之條件下還原而得對應之羥甲基衍生物。例如，將適當經取代之甲酸溶入適當有機溶劑（諸如，四氫呋喃）中。於反應中逐滴加入過量之適當還原劑，諸如，四氫呋晡中之2Μ氫化鋰鋁？反應於回流下加熱2 一6小時。冷卻後，過量還原劑利用丙酮處理，隨之，用稀氫氯酸調整至ρ Η 7而被分解。再過濾混合物且於眞空下濃縮濾液。殘餘物再利用一般熟悉此藝之士習知之技術予以純化。例如，殘餘物可利用閃蒸層析（使用二氯甲烷 :甲醇（1 7 : 3 )作爲洗提液）純化而得通式（I )和 (II )所示之適當經取代化合物（式中，Α上之X，，Χ2和χ3各別示氫原子或CH2〇H ，唯其先決條件爲至少一個X，X】，X2或X3不爲氫原子）。經濟部中央揉準局男工消費合作社印袈 JI.-------叫 i- t衣-- (·請也閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 通式（I)和（II)化合物（式中，Α上之^，乂！，X2和χ3示氫原子或NH2 ，唯其先決條件爲至少一個Xi ，X2或X3不爲氫原子）可由對應之S氮衍生物〔此®氮衍生物係如同製程II，步驟Β中一般所述地，使用®氮化鈉親核取代化合物（3 )而製成〕製成。例如，將適當經取代之叠氮化物〔通式（I 〃）或（ 11>)式中，Χι ，χ2或χ3各別示氫原子或n3 ，唯至少一個Xi ，χ2或χ3不爲氫原子〕溶入適當有機溶劑（諳如，四氫呋喃）中且用過量之適當還原劑（諸如，四氫呋喃中之2 Μ氫化鋰鋁）處理。冷卻之後，過量還原本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -25 - A7 B7 五、發明説明（23 )' 劑用水分解，過濾混合物且於眞空下澳縮濾液。殘餘物利用一般熟悉此藝之士習知之技術純化。例如，殘餘物利用閃蒸層析（使用矽膠及適當有機洗提液，諸如，二氯甲烷 :甲醇（17 : 3))純化而得通式（I)和（II)所示之適當經取代化合物，式中，A上之X，Xi ，X2和 χ3係各別示氫原子或ΝΗ2 ，唯至少一個X，Xi ， χ2或χ3不爲氫原子）。更詳細而言，通式（I )化合物（式中，Α示適當經取代之八氫戊搭烯基，Χι和X3示氫原子而X2示0H )可如製程ΠΙ中所述製成。除非另外指明，否則，所有取代基悉如先前定義。試劑與起始物易爲熟悉此藝之士取得 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 丨-s·' 裝訂經濟部中央梂準局月工消费合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（2丨〇X297公釐） 26 五、發明説明（24 ) * OAc Η

步驟A ~ - I__ 水解

AcO A7 B7

製程III

OH

OH ·_1· aia_l n-ϋ >1· 0

H

經濟部中央揉率局負工消費合作社印製

OH 、-請^閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^.' Λ衣訂 τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 27 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) ‘ 在製程III，步輟A中，（+ ) _二烯基一 2，6 —二乙醯氧基雙環〔3. 3. 0〕辛烷（4)〔依照Henry e t a 1 · J. Ch em . Soc. Chem. Comm. 1 9 7 4 , 1 1 2 中所述之方法製成〕經水解成結構（5 )所示之二羥基衍生物。 .k % 例如，將（+ )—二烯基一 2，6 —二乙醯氧基雙環〔3. 3. 〇〕辛烷（4)溶入適當有機溶劑（諸如，甲醇）中並用2當量之適當鹸（諸如，氫氧化鉀）處理，隨之，在室溫下搅拌1 - 3小時。反應再於眞空下濃縮而殘餘物利用此藝中習知之技術（諸如，在矽膠上之層析）純化而得二羥基衍生物（5 )。在步驟B中，二羥基衍生物（5 )在此藝中習知之條件下單一去保護而得結構式（6 )所示之適當經取代單羥基衍生物。例如，將二羥基衍生物（5 )溶入適當之有機溶劑（諸如，二氯甲烷）中。再用催化數量之4 一二甲胺基吡啶，1當量之適當酸清除劑（諸如，三乙胺）及1當量之適當保護基處理。適當保護基之寅例爲第三丁基二甲基甲矽烷基，異丙基二甲基甲矽烷基，甲基一二一第三丁基甲矽烷基，第三丁基二甲基甲矽烷基，乙酸鹽，苯酸鹽，四氫吡喃基，等。較理想之保護基是第三丁基二甲基甲矽烷基。反應在室溫下搅拌1 0 - 2 4小時。產物再利用此藝中習知之萃取方法分離。例如，反應可用水，食鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾且於眞空下濃縮。殘餘物再利本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（2丨0X297公嫠） ---------装-- (·請t閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂五、發明説明（26 ) ‘ 用此藝而得單在件下轉例諸如，過量之拌反應之萃取硫酸鈉 A7 B7 中習知之技術（諸如，在矽膠上之閃蒸層析）純化經基衍生物步驟C中，化成結構式如，將單羥二氯甲烷）適當酸清除 1 — 3小時方法分離。上乾燥，過單羥基衍生物（6 )在此藝中習知之條 (7 )所示之適當經取代甲烷磺酸鹽。基衍生物（6 )溶入適當之有機溶劑（中，再用稍微過量之甲烷磺醯氯及稍微劑（諸如，三乙胺）處理。在室溫下搅。甲烷磺酸鹽（7 )再利用此藝中習知例如，反應用水，食鹽水洗滌，在無水濾且在眞空下濃縮而得甲烷磺酸鹽（7 4 先-聞背 Λ 之注意事I ^ 填、I ^ 頁經濟部中央標準局貝工消費合作社印製在步驟（D )中，甲烷磺酸鹽（7 )在此藝中習知之條件下立即偶合反應至結構式（7 a )所示雙環化合物之適當經取代陰離子而得適當經取代之化合物（8 )。例如，適當經取代之雙環化合物（7 a )與適當溶劑 (諸如，二甲基甲醯胺混合於反應筒中，再用當量之適當鹼（諸如，氫化鈉）處理。雙環化合物（7 a )之實例是爲腺旮，2 ，6 —二胺基嘌呤，6 —氯基嘌呤，，2 -胺基一 6 -氣基嘿吟，，3 -脫氣基腺替，等。較理想之雙環化合物（7 Aa )是腺替。該反應在室溫下搅拌約1 — 3小時而得（7a)之陰離子。將約0. 3 — 0. 4當量之甲烷磺酸酯（7 )加至筒內之（7 a )陰離子中，密封該筒且於約1 5 0 °C下加熱約1 〇 — 2 4小時。冷卻後，產物利用此藝中已知之萃取技術分離。例如反應用水，食訂本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4说格（210X297公嫠） -29 - A 7 B7 五、發明説明（27)' 鹽水清洗，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾且於眞空下濃綿。殘餘物利用此藝中習知之技術（諸如，在矽膠上閃蒸層析 )純化而得化合物（8 )。在步騄E中，化合物（8 )上之保護基在此藝中習知之條件（其可依所用之特定保護基而定）下移除而得結構式（9 )所示之所要去保護化合物。例如，將適當經取代之化合物（其中，Pg示酸敏感性保護基，諸如，第三丁基二甲基甲矽烷基）以大杓1 : 1之比例溶入適當溶劑混合物（諸如，甲醇和水）中，再用6 N氫氯酸處理直到反應之p Η約爲2爲止。攪拌反應約2 — 6小時，再於眞空下濃縮而得所要之去保護化合物 (9 ) ° 更詳細而言，通式（I )和（II)化合物（式中，A 示適當經取代之5 — 5雙環系統，Xi和乂2示氫原子，而 X2 或X 示 CH2NH2，C〇2H ，C〇NH2 或 C Η 2〇 Η )可如製程[V中所述製成。除非另外指明’否則所有其他取代基悉如前定義。試劑及起始物易由一般熟 - —1 In -- -li _ —= kn I c請t聞讀背面之注意事項再填寫本頁) T *τ f 經濟部中央標準局負工消費合作社印製得取所士之此悉本紙块尺度適用中國國家揉準（ CNS ) A4g ( 210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（28 )

製程IV 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7

請先- 閔讀背 Λ 之注意事項再填 % 本頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（2丨0Χ297公釐） -31 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A 7 _B7_ 五、發明説明（29 )' 例如，在製程IV，步驟A中，結構式（1 Q )所示之氰基衍生物〔化合物（3 )之適當經取代衍生物與瓿化鉀，如製程II，步驟B中概述之親核性取代製成〕經還原成結構式（1 1 )所示之適當經取代胺甲基化合物。例如，將結構式（1 〇 )所示之適當經取代氰基化合物溶入適當溶劑（諸如，四氫呋喃）中並用過量之適當還原劑（諸如，四氫呋晡中之2 Μ氫化鋁處理。回流反應2 —6小時。過量還原劑藉由使用丙酮處理，再酸化至pH 7而小心地予以分解。再過濾混合物且於眞空下濃縮濾液。殘餘物利用此藝中習知之技術純化。例如，殘餘物利用在矽膠上閃蒸層析（用二氯甲烷：甲醇（1 7 : 3 )作爲洗提液）純化而得結構式（1 1 )所示之胺甲基化合物。在製程IV，步驟B中，結構式（1 0 )所示之適當經取代氟基化合物經水解成結構式（12)所示之適當經取代醯胺。例如，將結構式（1 0 )所示之適當經取代氟基化合物溶入適當溶劑（諸如，甲醇）中並用當量之適當鹸（諸如，氫氧化鉀）處理。反應在回流下加熱1 - 5小時，再於眞空下濃縮。殘餘物再利用此藝中已知之技術純化。例如，殘餘物可利用在矽膠上閃蒸層析（使用適當洗提液，諸如，二氯甲烷：甲醇）純化而得純化之醯胺（1 2 )。在製程IV，任意步驟C中，結構式（1 2 )所示之適當經取代氤基化合物係經水解成結構式（13)所示之適當經取代甲酸。本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f 1^1^1 史I ί C請t閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T -32 - 經濟部中央橾準局—工消費合作社印装 A7 ___B7_ 五、發明説明（3〇 ) ‘ 例如’將結構式（1 0 )所示之適當經取代氰基化合物溶入適當之有機溶劑（諸如，四氫呋喃）中。加入過置之適當鹸（諸如，氫氧化鉀）且於回流下加熱約6小時。冷卻之後，反應用適當酸（諸如，6 N氫氯酸）中和而產物利用一般熟悉此藝之士習知之技術純化。例如，產物可利用離子交換層析法分離而得結構式（13)所示之甲酸 0 在製程[V，步驟D中，結構式（1 3 )所示之適當經取代甲酸經還原成結構式（1 4 )所示之適當經取代醇。例如將結構式（1 3 )所示之適當經取代甲酸溶入適當有機溶劑（諸如，四氫呋喃）中。加入過量之適當還原劑（諸如，四氫呋晡中之氫化鋰鋁）至反應中。在回流下加熱反應2 — 6小時。冷卻後，過量還原劑利用丙酮處理且隨後用稀氫氯酸調節至P Η 7而分解。再過濾混合物且於眞空下濃縮濾液。殘餘物再利用熟悉此藝之士習知之技術純化。例如，殘餘物可利用閃蒸層析（使用二氯甲烷：甲醇（1 7 : 3 )作爲洗提液）純化而得結構式（1 4 ) 所示之羥甲基衍生物。通式（I )和（II)化合物（式中，Α示適當經取代之5 — 5雙環系統，Χι和X3示氫原子，而X或X2示 N Η 2 )可如製程V中所述製成。除非另外指明，否則所有其他取代基悉如前定義。試劑及起始物易由一般熟悉此藝之士取得。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >Α4规格（210x297公釐） ---------' 袈-- C請t聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（31 ) ‘

製程V

請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) > {· §mn ί —^ϋ 在製程V中，結構式（1 5 )所示之適當經取代疊氣化物〔如製程II，步驟B中一般述及之壘氮化鈉親核取代於化合物（3 )上而製成〕經還原成結構式（1 6 )所示之適當經取代一級胺。例如，將適當經取代之叠氮化物（1 5 )溶入適當有機溶劑（諸如，四氫呋喃）中並用過量之適當還原劑（諸如，四氫呋喃中之2M氫化鋰鋁）處理。反應在回流下加熱2 — 6小時。冷卻後，過量還原劑用水分解，過濾混合物且在眞空下濃縮濾液。殘餘物再利用一般熟悉此藝之士習知之技術純化。例如，殘餘物利用閃蒸層析（使用矽膠及適當有機洗提液，諸如，二氯甲烷：甲醇（1 7 : 3 ) 純化而得結構式（1 6 )所示之適當經取代一級胺。通式（III)化合物可依Kiessing及Chatterjec在本紙張尺度適用中國國家標率（CNS i A4規格（210X297公釐）訂 s Γ 經濟部中央梯準局只工消費合作社印製 -34 - A 7 B7 五、發明説明（32 ) ‘ 美國專利4479951號（1984年10月30日）及 Klessing，K.在美國專利 4 5 3 5 1 5 8 ( 1 9 8 5 年8月1 3日）中所述之方法製成（前述二專利案之揭示內容在此併爲參考資料）。通式（I ) ，（ II )和（III )所涵括之相對組態易由 —般熟悉此藝之士製成。此外，通式（I) ，（II)和（ III)所示之對掌異構物可利用化學技藝中習知之技術（諸如，Jacques, J. e t a I . , "Enantiomers, Racemates , and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1 9 8 1所述之結晶技術或不均齊管柱層析法）解旋。以下實例示出如製程I ，II，III，IV和V所述之代表性合成。吾人需了解這些實例僅供說明而絕不用以限制本發明之範圍。如以下實例中所使用地，以下各用語具有所示意義：、eQ·#係指當量數，，係指克數，及係指毫克數，’mmol#係指毫莫耳，'•'ιηΡ，係指毫升，♦係指攝氏度數，係指距離四甲基甲矽烷下磁場之ppm，係指保護基，、TLC，係指薄經濟部中央標隼局®:工消費合作社印製 i—------装-- (.請t閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 層分析而、Rf "係指駐留因子。官例1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) M規格（210X297公釐） -35 - 修正附仟松本年月β 系831〇6593 Α7號專利申請案中文说明書修在贾良由84导12 3 1 Α7 Β7 t‘碴明洸明(33) nh2

0H 製備終產物，（±) -挂—2 —腺替基一橋一 6 -羥基雙環〔3. 3.0〕辛烷二氫氯酸鹽製程III，步驟A : 製備（±)—二橋一2，6 —二羥基雙環〔3. 3. 0〕辛烷溶解（土）一二橋一 2，6 —二乙醯氧基雙環〔3_ 3 . 0〕辛烷（1 . 5 g，6 . 6 mmo 1 )於甲醇（6 0 mj?)中並加入氫氧化鉀（0. 53g，13. 2mmol) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。在室溫下攪拌反應1小時。在眞空下濃縮反應且將殘餘物溶入二氯甲烷中。過濾溶液且用二氯甲烷/乙酸乙酯（ 1:1)稀釋。令溶液通過矽膠柱且在眞空下濃縮所收集之洗提液而得標題化合物（7 3 Omg)。製程III，步驟B : 製備（±)—二橋一6—第三丁基二甲基甲矽烷氧基一2 一羥基雙環〔3· 3. 0〕辛烷本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4現格（210X297公釐）附件二：第83106593號專利申請案中文說明書修正頁民國87年10月呈

、1T

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210;< 297公釐）_ 38 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7

五、發明説明（36 ) I 製備（土）一二挂一2 —腺苷基一 6 —氰基雙環〔3. 3 . 0〕辛烷製程II，步騾A :溶解（士）一挂一 2 —腺μ基一橋一6 -羥基雙環〔3. 3. 0〕辛烷（0. 7 mmol)於二氯甲烷（1 5m5)和四氫呋哺（9mJ?)中。加入過量甲烷磺醯氯及三乙胺且搅拌3 0分鐘。加入水（5 )且分離各層。用二氯甲烷（5 Omi?)萃取水層，綜合有機層且於無水硫酸鈉上乾燥。過濾且濃縮而得（土）一挂-2 —腺《基一橋—6 _甲烷磺醯氧基雙環〔3 . 3 · 0〕辛烷。製程II，步驟B :溶解（土）—挂一 2 —腺苷基一橋—6 —甲烷磺醯氧基雙環〔3· 3. 0〕辛烷（0. 6 mmol) 和氰化鉀（1. 2mmol)於二甲基亞碩中。在7 5°C下加熱反應6小時，再於眞空下濃縮。溶解殘餘物於二氯甲烷 :甲醇（9 : 1 )混合物中，再令溶液通過矽膠柱而純化。在眞空下濃縮濾液而得標題化合物。實例3 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） »---------H、袭—— (請it'聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -39 - A7 B7 五、發明説明（37 ) NH2

製備（士）一二挂一 2 —腺苷基一雙環〔3. 3. 0〕辛燒一 6 -硫醇製程II :步驟B :溶解（±)—挂_2—腺苷基一橋一 6 —甲烷磺醯氧基雙環〔3. 3. 0〕辛烷（0· 6 mmol，實例2中製備）及硫氫化鈉（1. 2 mmol)於乙醇中。回流反應3小時且於眞空下濃縮。溶解殘餘物於二氯甲烷：甲醇（9 1 :)混合物中，再令溶液通過矽膠柱而得純化。在眞空下濃縮濾液而得標題化合物。 C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装經濟部中央揉準局貝工消资合作社印製官例4 NH2

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40 A 7 _B7___ 五、發明説明（38 ) ‘ 製備（± ) —二挂一 2 —腺苷基一6 —甲疏基雙環〔3 . 3 . 0〕辛烷製備II，步驟B :綜合（土）_挂一2 —腺《基一橋一 6 —甲烷磺醯氧基雙環〔3. 3. 0〕辛烷（0· 6 mmol，實例2中製得）和氫氧化鈉（1 . 2 mrao丨）於甲醇中。在甲基硫醇中起泡直到溶液飽和爲止，再回流3小時。在眞空下濃縮反應。利用溶解殘餘物於二氯甲烷：甲醇（9 : 1 )混合物中，再令溶液通過矽膠柱而純化。在眞空下濃縮濾液而得標題化合物。實例 lto_n- ϋ^— HH9 tn^i tm fll g^^^^1 ^1. T 朱 c請^-閲讀背面之注意事項再填寫本頁) nh2

經濟部中央標準局負工消费合作社印製製備（土）一二挂一 2 —腺苷基一6 —甲胺基雙環〔3 . 3 . 0〕辛烷製程II.步驟B :溶解（±) -挂一2 —腺苷基—橋—6 —甲烷磺醯氧基雙環〔3. 3. 〇〕辛烷（0. 6mm〇l’ 實例2中製成）與甲胺（1. 2 mmol)於乙醇中。回流反應3小時後，在眞空下濃縮。溶解殘餘物於二氯甲丨完：甲本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -41 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（39 )' 醇（9 : 1 )混合物中，再令溶液通過矽膠柱而純化。在眞空下濃縮濾液而得檫題化合物。實例6 nh2

製備（土）一二挂一2 —腺苷基一6 —二甲胺基雙環〔 3 . 3 . 0〕辛烷製程II，步驟B:溶解1R，3S —順式一 1_(9_腺苷基）一3 —甲烷磺醯氧基環戊烷（0. 6mmol，實例2 中製成）和二甲胺（1. 2 mmol)於乙醇中。回流反應3 小時且於眞空下濃縮。溶解殘餘物於二氯甲烷：甲醇（9 :1 )混合物中且令溶液通過矽膠柱。在眞空下濃縮濾液而得標題化合物。實例7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "'裝 '11 k. -42 - A7 B7 五、發明説明（40 ) nh2

製備（土）一二挂—2 —腺苷基一 6-胺基甲基雙環〔 3 . 3 . 0〕辛烷製程IV，任意步驟A :溶解（土）一二挂一 2_腺替基一 6 —氣基雙環〔3. 3 . 0〕辛烷（寅例2中製成）於四氫呋哺中且逐滴加入過量四氫呋喃中之2M氫化鋰銘。回流2 — 6小時。分解過量氫化鋰鋁，過濾且於眞空下濃縮。層析純化殘餘物（矽膠，使用二氯甲烷：甲醇（1 7 . 3)作爲洗提液）而得標題化合物。實例 r請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 經濟部+央樣準局員工消費合作社印製 NH2

本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > A4規格（210X297公釐） 43 - 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（41 )' 製備（土）一挂一 2 —腺苷基一雙環〔3. 3. 0〕辛燒一 6 —甲酸製程IV，任意步驟C :溶解（±)—二挂_2 —腺苷基一 6_氣基雙環〔3. 3. 0〕辛烷（實例2中製成）於四氫呋喃中且加入過量氫氧化鉀。回流約6小時。反應用6 NM氯酸中和且利用離子交換層析純化而得檩題化合物。窗例8 b : NH2

製備（±) —二挂一2 —腺苷基一雙環〔3. 3. 0〕辛烷一6 —甲醯胺製程IV，任意步驟B :溶解（土）一二挂一2 —腺苷基一 6 —氣基雙環〔3. 3. 0〕辛烷（1111111〇丨，實例2中製成）於甲醇中且用氫氧化鉀（1 mmol)處理。在回流下加熱2小時。冷卻後，在眞空下濃縮且利用閃蒸層析（二氯甲烷/甲醇，1 7 : 3，矽膠）純化而得標題化合物。實例9 本紙张尺度適用中困國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） hi. —1 - I— I »^ϋ ^^^1 ^^^1 181— n^m. —»^1 ^ϋ» Hu I —I— ii ^^^1-J K m tn ^W i 一 J « r 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -44 - 五、發明説明（42 ) NH2

CH2OH A7 B7 製備（土）一二挂一 2_腺苷基一6 —羥基甲基雙環〔 3 . 3 . 0〕辛烷製程IV，任意步驟D :溶解（土）一二挂一2 —腺苷基一雙環〔3. 3 . 0〕辛烷一 6 —甲酸（實例8中製成）於四氫呋喃中且逐滴加入過量四氫呋喃中之氫化鋰鋁。回流 2 — 6小時。分解過量氫化鋰鋁，過濾，在眞空下濃縮且依實例9中之相似方式純化而得標題化合物。官例1 0 L--------^ 策-- Γ請ιΜ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Λ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 nh2

製備（土）一二挂一2 —腺苷基一6 —簦氮基雙環〔3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210 X 297公釐） 45 - A7 B7 五、發明説明（43 )' 3 . 0〕辛烷製程I ，步驟B :溶解（土）一挂一 2 -腺《基一橋一6 —甲烷磺醯氧基雙環〔3. 3. 0〕辛烷（0. 6 mmol，實例2中製成）及S氣化納（6 Omg，1 . 2mmol)於乙醇（1 Omi?)中。在室溫下攪拌過夜後，再回流3小時。在眞.空下濃縮反應且由溶入二氯甲烷：甲醇（9 : 1 ) 混合物中，再令溶液通過矽膠柱而純化。在眞空下濃縮濾液而得標題化合物。官例1 1 (請先閲贫背面之注意事項再填寫本頁) 裝 NH2

'1Τ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装製備（土）一二挂—2 —腺μ基一6 —胺基雙環〔3. 3 . 0〕辛烷二氫氯酸鹽製程V :溶解（土）一二挂一 2 —腺μ基一6— S氮基雙環〔3· 3. 0〕辛烷（在寅例10中製成）於四氫呋喃中且逐滴加入過量四氫呋喃中之2 Μ氫化鋰鋁。回流2 — 6小時。分解過量氫化鋰鋁，過濾且於眞空下濃縮。溶解殘餘物於二氣甲烷：甲醇（9 :1)混合物中且令溶液通本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -46 - 85.1. Z7 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装五、發明説明（44) 過矽膠柱而純化。在眞空下濃縮濾液而得標題化合物。mm I nh2 •"OH -Η ..."OH 製備（士）_挂一5-（ 6_胺基一嘌呤—9 一基）八氣戊搭烯一二烯基一1 ，6 —二醇（Α)及（士）—挂—3 —(6 -胺基—嘆呤—9 一基）八氫一戊搭烯一二烯基— 2，5 -二醇（Β ) 將順式一橋一8_羥基雙環〔3. 3_ G〕辛焼一橋一2，3—環氧乙烷（（^11^1^)(7 6 0昵，5.4 mmol，依照 Shihusaki, M. et al.) Ϊ-S-L.—L e H 4 3 3 ，1 9 7 9製成）加至包含二甲基甲醯胺中之腺替化鈉溶液（其係由使用二甲基甲醯胺中之當量氫化鈉處理腺苷而製成）的反應筒中，再於室溫下撹拌4 5分鐘。然後，密封該筒且於1 5 0°C至1 5 5°C下加熱過夜。在眞空下濃縮反應且於矽膠上閃蒸層析殘餘物（二氯甲烷/甲醇，9 :1)純化而得（A) (180mg)及（B) ( 2 4 0 mg )。質譜分析：（A) ： (MS，CI ，CH4) 276 (Μ*1) ； (B) : (MS，EI) 275 (Μ” 。

νη2

OH (Β) 本紙張尺度適用中國國.家標準（CNS ) Α4规格（210Χ 297公釐）_ 47 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 茉· *·1Τ 五、發明説明（45 ) A7 B7 實例1 3 nh2-

H0 製備（土）一挂一5 — (6 —胺基一嘿哈一 9’一基）_順式一十氫某一橋一1一醇製程III;依照類似寅例1之方式，由（±) _二橋一1 ， 5 _二乙醯氧基十氫某製得標題化合物。官例1 4 」--------^ 袈-- ·- Γ 請t閲請背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 nh2

HO 製備（土）一挂一5 — （ 6 —胺基一嘌呤一9 —基）一反式—十氣一某一橋—1 —醇本紙伕尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -48 - 五、發明説明（46 )' A7 B7 製程III:依類似實例1之方式，由反式一 1 ，5_二乙酿氧基一順式一十氫某製得標題化合物。官例1 4 NH2 r

CN 製備〔3S，6R〕— 6_ (6_胺基—嘌呤—9 —基） -六氫-呋並（furo) 〔3. 2 - b〕呋喃-3—甲腈製程II，步驟B :依類似實例2之方式，由6 — ( 6 —胺基—嘌呤—9 —基）—六氫—呋並〔3. 2 — b〕呋哺— 3 —醇之甲烷磺酸鹽衍生物製得標題化合物。 Γ請tw请背面之注意事項再填寫本頁) 袈 -•β f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製製程1 5 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -49 - A7 B7 五、發明説明（47 ) nh2

I

SH 製備〔3S，6R〕_6— (6_胺基一嘌呤—9一基） —六氫—呋並〔3. 2— b〕块喃—3 —硫醇製程II，步驟B :依類似實例3之方式，由6 — ( 6 —胺基—嘿玲—9 一基）—六氣一咲並〔3 . 2 — b〕映喃一 3 —醇之甲烷磺酸鹽衍生物製得標題化合物。實例1 6 U---------f' 哀------訂-----Λ、： (f^閲修背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製製備呋並基胺 NH2

R，6S〕一9 - (6—甲基磺胺醯基一六氫— .2 — b〕呋喃—3 —基）—9H —嘌呤-6 — 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 -50 - 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（48 )' 製程II，步驟B :依類似實例4之方式，由6 —（ 6 —胺基一嘌吟—9 —基）—六氣—咲並〔3 . 2 — b〕咲喃— 3 —醇之甲烷磺酸鹽衍生物製得標題化合物。官例1 7 nh2

製備〔3 R，6 S〕一 9— ( 6 —甲胺基一六氣一呋並〔 3. 2-b〕呋喃—3 —基）—9H-嘌呤_6 —基胺製程II，步驟B :依類似實例5之方式，由6 — (6 —胺基一嘌呤一 9 —基）一六氫—呋並〔3. 2 — b〕呋喃— 3 -醇之甲烷磺酸鹽衍生物製得標題化合物。實例1 8 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） V--------f1衣------訂-----Λ, (請t閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 51 A7 B7 五、發明説明（49 ) NH2

製備〔3R，6S〕— 9— (6 —二甲胺基一六氫一呋並〔3. 2 — b〕咲喃—3 —基）—9H —曝啥'—6 —基胺製程II，步驟B :依類似實例6之方式，由6 —（ 6 —胺基一嘿吟—9 —基）—六氣—映並〔3 . 2 — b〕映喃一 3 —醇之甲烷磺酸鹽衍生物製得標題化合物。實例1 9 nh2

CH2NH2 經濟部中央標準局負工消費合作社印策 (_請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 製備〔3R，6S〕— 9— (6 —胺基甲基一六氫一呋並〔3. 2_b〕呋喃—3 —基）—9H —嘌呤一6 —基胺製程IV，任意步驟A :依類似實例7之方式，由實例1 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -52 - A7 B7

五、發明説明（50 )' 中製成之產物製得標題化合物。實例2 0 NH2 I

製備〔3S，6R〕一 6 -（6 —胺基—嘿哈一9 —基） —六氫一呋並〔3. 2 — b〕呋喃一3 —甲酸製程IV，任意步驟C :依類似實例8之方式，由實例1 4 中製成之產物製得標題化合物。贲例2 1 L---------策-- (贫^-¾讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 nh2

製備〔3S，6R〕-〔6— (6 —胺基一嘌呤一9 —基本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -53 - I A7 B7 五、發明説明（51 ) )一六氫一呋並〔3. 2 - b〕呋喃一3 —基〕-甲醇製程IV，任意步驟D :依類似實例9之方式，由實例2 0 中製成之產物製得標題化合物。請' 先~ 閔讀 1 | i $ I I ^ 填 I ^ 頁官例2 2 NH2 Γ

訂經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製製備〔3S，6R〕一6 -（6 —胺基—曝哈_9_基一六氣一 D夫並〔3. 2 — b〕B夫喃一3 —甲酸醯胺製程IV，任意步驟B :依類似實例8 b之方式，由實例 1 6中製成之產物製得標題化合物。實例2 3 nh2 Γ

N3 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） -54 - A 7 _B7 五、發明説明（52) ’ 製備〔3R，6S〕— 9一（6 —疊氮基—六氫一呋並〔 3. 2 - b〕呋喃-3 —基）一 9H —嘌呤一 6 —基胺製程II，步驟B :依類似實例1 〇之方式，由6 —（ 6 — 胺基一嘌呤一 9 一基）—六氫一呋並〔3. 2 一 b〕呋晡 —3 -醇製得標題化合物。實例2 4 NH2

製備〔3R，6S〕— 9一（6 —胺基—六氫一呋並〔 3. 2 — b〕呋喃一 3 —基）—9Η-嘌呤-6 —基胺先~ 閲讀背之注意事 Μ 填 ' 寫鼗本衣頁訂經濟部中央橾準局貝工消費合作社印掣例 ο 實物似合類化依題 .•檩 V 得程製製物產之成製中 3 2 例實由 , 式方之用之利需於所易致物獲合以化理 } 原 I 藝 ί技式前通先之之定知特已 β 月下利以且出法指方：需及成人術製吾技而述良前改本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） • 55 - 五、發明説明（53) A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -56 - A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製五、發明説明（54 )

X

h--------^ ' 衮------訂 (贫^-閲读背面之注意事項再填寫本1) 本紙張尺度適用中國國家揉率（⑽娜（2!™幻

A7 B7 五、發明説明（55)' 式中，Χι ，X2和X3各別示氣原子，OH，N3 ， N Η 2 ，N(R)2 ，NHR，CN，CH2NH2， CONH2 »C〇2H » C Η 2〇 H 或 SH，其中，R 示 (Ci-4 )烷基，唯其先決條件爲爲至少一個Xi » X 2 或χ3不爲氫原子。此外，還需指出以下更特定之通式（II )化合物易於利用先前所述之技術及方法且利用已知之先前技藝原理以獲致所需改良而製成。通式（II ) 式中，Υ示一Ν -，Ζ、示ΝΗ2 ，ζ2示Η，而Α係選自： ---------η ^------ir-----Λ、. -- (請t閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印製本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐} -58 - Α7 Β7 五、發明説明（56 )

〈請^閑讀背面之注意事碩再填寫本頁}

衮、1Τ Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中 ’XtkN3 ，NH2 ，N(R)2 ，NHR，Cn, CH2NH2> CONHs » C Ο 2H > C H 2 0 H ，Sh ，其中，R示（Ci-4 )烷基。本發明還提供一種抑制病人之TN F - α活性的方法，其包括投服前述病人以有效消炎數量之通式（I )，（ II )或（III )化合物。本發明還提供一種治療罹患某些自體免疫或其他疾病（其中，TNF — α之提高活性是疾病進展中之助長因子）之病人的方法，其包括投服前述病人本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠） 59 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7

五、發明説明（57 ) I 以通式（I ) ，（ π )或（III )化合物。如本文中所用地，、病人^—詞係指諸如哺乳類之溫血動物，其罹患，或有罹患以下疾病之危險：急性或慢性發炎，細胞傷害或免疫爲主疾病伴生之細胞死亡。據了解人類，鼸鼠和家鼠乃包括在、病人f 一詞之範圍內。投服通式（I ) ，（ II )或（III )化合物至病人導致病人中之選擇性消炎作用。更詳而言之，投服通式（I ) ，（II)或（III)化合物至病人導致病人中之TNF — α 活性的抑制作用而選擇性抑制TN F - π —媒介之發炎情形。換句話說，藉由使用通式（I ) ，（ II )或（III )化合物治療病人TN F — β —媒介之發炎反應及隨後伴隨各種疾病而起之其他細胞素的抑制作用乃受抑制或遏止（超過未施以治療所存在之抑制或遏止量）。病人必需使用抑制TNF — α活性之藥劑（諸如，通式（I ) ，（ II )或（ΙΠ )化合物）治療，其中，病人係罹患某些自體免疫或其他在疾病進展中，TNF - α之較高活性是助長因子的疾病。' 自體免疫#係指病人之免疫反應直接對抗病人本身知覺而造成不合宜且經常是可怕的衰弱情況。罹患自體免疫疾病（諸如，敗血性中風，ARDS，發炎性腸症候群（其包括潰瘍性結腸炎及Chrohn’s疾病 )，類風濕性關節炎，發燒/惡病質（虛勞症候群）/罹患A I DS病人之結核菌感染，第I型糖尿病，川崎氏疾病，多發性硬化症，家族性地中海型發燒，中毒性休克症本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 一 60 - (r先閎读背面之注意事項再填寫本頁) -nn tut In tm < 衮訂 Λ 經濟部中央揉準局月工消費合作杜印裂 A7 B7 五、發明説明（58 ) ‘ 候群）之病人必需用選擇性消炎劑（諸如，通式（I )，

(II )或（III )化合物）治療。此外，罹患細菌性腦膜炎，血管傷害/粥狀動脈硬化症，麻瘋病，慢性疾病之貧血，紫外線照射，Helicobacter py丨ori胃炎/潰瘍疾病，副球黴菌病，敗血性類鼻疽，心臟衰竭，慢性疲勞症候群，異體移植排斥，移植物一對-宿主之疾病，住血吸蟲病之病人亦需使用選擇性消炎劑（諸如，通式（I) ，（II )或（III)化合物）治療。基於此故，罹患這些疾病之病人利用投服通式（I ) ，（ II )或（ΠΙ )化合物之治療將最有效於避免病人症狀的進一步惡化。早期自體免疫疾病之病人的治療將最有效於避免疾病進一步惡化至更嚴重的情況。罹患敗血性中風，ARDS，A I DS，發燒/惡病質/A I DS伴生之結核菌感染，發炎性腸疾病（包括溃瘍性結腸炎和Chrohn’s疾病），細菌性腦膜炎，及類風濕性關節炎之病人是使用通式（I) ，（II)或（III)化合物治療的最佳人選。基於標準之臨床與實驗測試及方法，照顧之發護人員 (熟悉此藝之士）可輕易辨識出必需使用選擇性消炎劑（諸如，通式（I ) ，（ II )或（III )化合物）治療之病人〇通式（I ) ，（ II )或（III )化合物之有效消炎數量是爲在投服單一或多重劑量至病人而提供消炎作用，或者，更詳細而言，TN F — α活性之抑制作用的數量，消炎本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）~ (贫^-閱#背面之注意事項再填寫本頁) 哀. ，1Τ A7 B7 五、發明説明（59 ) 作用係指舒緩，干擾，抑制或避免TNF — α —媒介之發炎作用的進一步表現。 ar 先- 閲背面意事項再填本頁通式（I) ，（II)或（III)化合物之有效消炎數量可由照顧之替護人員（熟悉此藝人士），使用已知技術及觀察在類似情況下所得結果而容易地決定。在決定有效數量或劑中，照顧之醫護人員考慮多種因子，其包括，但不限於：哺乳類之種類：它的大小，年齡和一般健康情形；所涉及之特定疾病：疾病之涉及或嚴重程度；各別病人之反應：所投服之特定化合物；投服模式；所投服製劑之生化可利用特性；所選擇之劑量用法；併服藥物之使用；以及其他相關情形。 ^ 通式（I) ，（II)或（III)化合物之有效消炎數量預期係爲每天約0. lmg/kg體重（mg/kg/day )至約 5 0 Omg/kg/day 。較理想之數量預期是爲約1 — 5 0 nig/kg/day 0 在病人之有效治療中，通式（I) ，（II)或（III) 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印製化合物可以任何形態或模式（其使化合物爲有效生化可使用數量，包括口服及非經腸途徑）投服。例如，通式（I )，（II)或（III)化合物可經口，經皮下，經肌內，經靜脈內，經皮，經鼻，經直腸，等途經投服。口服及靜脈內投服是通常較爲理想的。熟悉調製組成物之技藝的人可依所選擇化合物之特定特性，所治療之疾病狀況，疾病之階段，及其他相關情況而輕易地選擇適當形態與投服模式本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4現格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 A 7 _B7 _ 五、發明説明（60 ) · 化合物可單一地或以混合藥學上可接受載體或賦形劑之藥學組成物形態投服，其中各成份之比例和性質係由所選擇化合物之溶解度與化學性質，所選擇之投服途徑，以及標準用薬方法所決定。本發明化合物雖然本身是有效的，但可以它們之藥學上可接受之酸加成鹽（基於安定性，結晶便利性，較高溶解度，等原因）形態調製及投服。

在另一體系中，本發明係提供包含通式（I) ，（II )或（III)化合物以及混合或結合1或多種惰性載體之組成物。這些組成物可用爲，例如，分析標準，製備大量裝船貨物的便利方式，或藥學組成物。通式（I) ，（II) 或（III)化合物之可分析數量是易於利用熟悉此藝之士習知且認可之標準分析方法及技術測定的數量。通式（I) ，（Π)或（III)化合物之可分析數量通常是占組成物重量之約0· 001%至約75%。惰性載體可爲不分解通式（I ) ，（ II )或（III )化合物或與其共價反應之任何物質。適當載體之實例爲水；水性緩衝液（諸如通常可用於高性能液體層析（HPLC)分析中者）；有機溶劑（諸如，乙睛，乙酸乙酯，己烷，等）：以及藥學上可接受之載體或賦形劑。更特定而言，本發明係提供藥學組成物，其包含有效免疫抑制數量之通式（I )，（ II )或（III )化合物以及 1或多種藥學上可接受載體或賦形劑。藥學組成物係依藥物技藝中習知之方式製成。載體或賦形劑可爲固態，半固態，或液態物質，其可用爲活性成 :張尺度14用巾關家料（CNS ) A術M 210X297公釐) (贫先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衮 '1Τ -63 - A7 _B7 五、發明説明（61 )' 份之載體或介質。適當之載體或賦形劑係爲此藝中習知的。藥學組成物可經口或非經腸使用（包括局部使用），且可以片劑，膠嚢，栓劑，溶液，懸浮液，等形態投服至病人0 本發明化合物可與：例如，惰性稀釋劑或可食用載體經口投服。它們可被納入明膠膠袠中或者壓製成片劑。爲供口服治療之用，化合物可併以賦形劑且以片劑，錠劑，膠龚，酊劑，懸浮液，糖漿，糯米紙，咀嚼膠，等形態使用。這些組成物必需包含至少4 %本發明化合物，活性成份，但可依特定形態而變且可能利於介於單位重量之4 % 至7 0 %。組成物中所存在之化合物數量是爲可獲致適當劑量的數量。依本發明之較理想組成物及製劑係製成使得口服劑量單位形態包含5. 0 — 3 0 Omg本發明化合物者 Ο 經濟部中央標隼扃負工消費合作社印製 ---------裝-- («讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 片劑，丸粒，膠龚，錠劑，等亦包含1或多種下列佐劑：結合劑（諸如，晶狀纖維素，黃蓍膠或明膠）：賦形劑（諸如，澱粉或乳糖），崩散劑（諸如，藻朊酸， Primogel，玉米澱粉，等）；潤滑劑（諸如，硬脂酸鎂或 S t e r 〇 t e X );助滑劑（諸如，膠態二氧化矽）；和甜味劑 (諸如，蔗糖或糖精）或加入香料（諸如，薄荷，水楊酸甲酯或柳橙香料。當劑量單位形態是膠襄時，它除了以上各種物質之外，可能還包含液態載體（諸如，聚乙二醇或脂肪油）。其他劑量單位形態可包含其他改良單一劑型之物理形態（諸如，塗層）的各種物質。因此，片劑或丸粒本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公藿） -64 - A7 A7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 B7

五、發明説明（62 ) I 可塗覆以糖，蟲膠，或其他腸衣劑。糖漿除了本化合物以外還可包含蔗糖（甜昧劑）以及某些防腐劑*染料與色料及香料。在製備這些不同組成物中所用之物質必需是藥學上純粹的且所用數量是無毒性的。爲供非經腸投服治療（包括局部投服）之用，本發明化合物可併入溶液或懸浮液中。這些製劑必需包含至少 0. 1%本發明化合物，但可改變至其重量之〇.1至約 5 0 %之間。本發明化合物在此等組成物中之存在數量是爲使能獲致適當劑量者。本發明之較理想組成物及製劑係製成使得非經腸劑量單位包含5. 0 — 10 0mg本發明化合物者。溶液或懸浮液亦包含1或多種以下佐劑：無菌稀釋劑 (諸如，注射用水，食鹽水溶液，固定油，聚乙二醇，丙三醇，丙二醇或其他合成溶劑）；抗菌劑（諸如，苄醇或對一羥基苯甲酸甲酯）：抗氧化劑（諸如，抗壞血酸或亞硫酸氫鈉）；嵌合劑（諸如伸乙基二胺四乙酸）；緩衝劑 (諸如，乙酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽）以及調節張力之試劑（諸如，氯化鈉或葡萄糖）。非經腸製劑係封入玻璃或塑膠製之安瓿，即丟式注射器或多重劑量小玻瓶中。由於具有特定屬性實用性之任何結構相關化合物族系中，某些族系和組態對通式（I )化合物之終端使用用途而言是較理想的。通式（I )化合物（式中，Y示氮原子 )通常是較爲理想的。通式（I )化合物（式中，z2示 NH2而？}示氫原子）通常是較理想的。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） Γ請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ,ιτ 65 - 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 A7 ___ B7 五、發明説明（63 )' 以下特定通式（I〉化合物是最理想的： 1 ) (土）—挂—2 —腺甘基一橋一6 —經基二.環〔 3 · 3 . 〇〕辛烷氫氯酸鹽： 2) (土）_挂一 2 —腺替基一橋一 6 —羥基二環〔 3 . 3 . 〇〕辛烷氫氯酸鹽： 3) (土）—挂-5 一（6-胺基—嘌呤一 9 —基）一八氫戊搭烯二烯基_ 1 ，6 —二醇； 4 ) (土）一挂—5- ( 6~胺基一嘌呤一9 —基） —八氫戊搭烯二烯基—1 ，6 —二醇二氫氯酸鹽： 5 ) (土）—挂一3— ( 6 —胺基一嘌哈一9 —基）一八氫戊搭嫌二烯基一 2，4 —二醇； 6 ) (±) —挂一 3- ( 6 —胺基一嘌呤一9 —基） —八氫戊搭烯二烯基一 2，4 —二醇二氫氯酸鹽。某些族系及組態亦對通式（Π )化合物之最後使用用途較爲理想。通式（II)化合物（式中，γ示氮原子）— 般是較理想的。通式（II)化合物（式中，Z2 *NH2 而Zi示氫原子）一般是較理想的。某些族系及組態亦對通式（ΙΠ )化合物之最後使用用途較爲理想。通式（III)化合物（式中，γ示氮原子）— 般是較理想的。通式（ΠΙ)化合物（式中，z2示nh2 MZi示氫原子）一般是較理想的。以下特定通式（III )化合物是最理想的： 1) 〔3S，6R〕— 6 -（6 —胺基-嘌呤—9一基）一六氫一呋並〔3. 2 — b〕呋喃—3 —醇：本i張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐) (tr先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ Λ 五、發明説明（W )

S A7 B7 R〕一 6 —（ 6 —胺基一嘌呤一9一經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製基）一六氣一呋並〔3 ._2 — b〕呋喃—3 —醇二氫氯酸鹽； 3 ) 〔 3R ’ 6R〕一 6 — ( 6 —胺基一嚷哈—9一基）一六氣—呋並〔3. 2 — b〕呋喃一3 —醇： 4 ) 〔 3R ’ 6R〕一 6 — ( 6—胺基一嚷哈一9 — 基）一六氣一呋並〔3 2_b〕呋喃—3-醇二氫氯酸鹽。以下硏究說明通式（I ) ，（ II )或（ΠΙ )化合物之胃〇這些硏究據了解僅供說明而絕不用以限制本發明之範圍。如本文中所用地，以下各詞具有所示意義：、 a 係指毫莫耳濃度； '單位〃係指蛋白質之國際認可測量單位；、S· D. 〃係指檩準偏差；〃係指十億分之一莫耳：、77g^係指十億分之一克。體外活性：使用體外細胞免疫學爲主之分析法（其使用人類末梢血液）及隨後單核球衍生之巨噬球的純化（依照Edwards e t a 1 . , J. Cellular Biochemistry 1 9 9 3，1 9 E :3 5之方法）證明出（士）-挂一2 —腺苷基一橋一 6 —羥基二環〔3. 3. 0〕辛烷氫氯酸鹽在發炎前期胞激肽抑制作用中具有較高活性。用細菌性脂多糖（LPS ) 刺激之單核球衍生之巨噬球在18小時培養期間內產生大土 ” g / m 殳） (± ) 請. 閲讀- 背之注意事項再 i 策訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210><297公釐） -67 - A7 B7 _正才·芊月日補RA t%aa W «ν ·Ύ· ν'/ - --- - · · ----- ---__ Ϊ、發明月（65) —挂—2 —腺苷基一橋一 6 -羥基二環〔3. 3. 0〕辛烷氫氯酸鹽在劑量反應形式（1〇 Ο^Μ - 0. 1 ^ Μ ) 中有效抑制TNF — π値，而I C5〇値爲1 4 . 3 士 9· 1〃M(和本分析中所用之正對照化合物，

、tT 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製

Claims

397833 修 it 年用h二., 補天1 附件三（A): 第83106%3號專利申請案中文補充資料民國87年10月呈實例1化合物之質譜數據：質譜分析：（MS, Cl, CH4) 260 (M+1) 實例12化合物之物化數據： 12(A): 熔點.： 103°C(泡騰）質譜： Cl (CH4): m/z (%): 276 (M + H+，100) 質譜： El (70eV): m/z (%): 276 (内部 CI，50)，275 (M+, 7), 258 (7), 229 (18), 200 (18), 162 (41)，136 (100)。 12(B)：熔點： 256-257°C(分解）質譜： Cl (CH4): m/z (%): 276 (Μ + H+, 100) 質譜： El (70eV): m/z (%): 276 (内部 CI，33), 275 (M+, 37), 258 (18), 247 (55), 229 (60), 200 (37), 188 (24), 162 (10), 149 (13), 136 (100)，135 (30)。 397833 修 it 年用h二., 補天1 附件三（A): 第83106%3號專利申請案中文補充資料民國87年10月呈實例1化合物之質譜數據：質譜分析：（MS, Cl, CH4) 260 (M+1) 實例12化合物之物化數據： 12(A): 熔點.： 103°C(泡騰）質譜： Cl (CH4): m/z (%): 276 (M + H+，100) 質譜： El (70eV): m/z (%): 276 (内部 CI，50)，275 (M+, 7), 258 (7), 229 (18), 200 (18), 162 (41)，136 (100)。 12(B)：熔點： 256-257°C(分解）質譜： Cl (CH4): m/z (%): 276 (Μ + H+, 100) 質譜： El (70eV): m/z (%): 276 (内部 CI，33), 275 (M+, 37), 258 (18), 247 (55), 229 (60), 200 (37), 188 (24), 162 (10), 149 (13), 136 (100)，135 (30)。

申請專利範圍

87.10. 29 ^ 年月f] 福无 397833 附件一（A):第83 1 0 65 9 3號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國87年10月修正 .一種以下通式所示之化合物： (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中： Y示氮原子； Zi和22各別示氫原子 A係選自下列基團：鹵原子或N Η 2 :以及、1T 線—敁絰濟部中夬揉隼笱員工消费合阼；iL;pai

式中，Xi ，X2和X3各別示氫原子或OH; 及其藥學上可接受之鹽類；难其先決條件爲至少一個Xi ，X2或X3不爲氫原子本紙張尺度速用十國國家輮準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）

申請專利範圍

87.10. 29 ^ 年月f] 福无 397833 附件一（A):第83 1 0 65 9 3號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國87年10月修正 .一種以下通式所示之化合物： (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中： Y示氮原子； Zi和22各別示氫原子 A係選自下列基團：鹵原子或N Η 2 :以及、1T 線—敁絰濟部中夬揉隼笱員工消费合阼；iL;pai

式中，Xi ，X2和X3各別示氫原子或OH; 及其藥學上可接受之鹽類；难其先決條件爲至少一個Xi ，X2或X3不爲氫原子本紙張尺度速用十國國家輮準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） Α8 Β8 C8 D8 39Γ833 六、申請專利範圍 2 _如申請專利範圍第1項之化合物，式中，z2示氫原子。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，式中，Zi示 N Η 2。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，式中，a示八氫戊搭嫌基（ctahydropentalene ) * 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，式中，X 3.示氫原子或0 Η · 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物係爲（土）一挂一2—腺替基一橋一6 —八氫二環〔3 • 3· 0〕辛烷二氫氯酸鹽。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中，化合物係爲（士）一挂一5_ (6 —胺基一嘌哈一9_基）一八氫戊搭嫌一二嫌一 1，6 —二醇。 8.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，化合物係爲（±) —挂一 3—（6_胺基=嘌呤一 9 —基）一八氫戊搭烯一二烯基一 2，4_二醇· 9 . 一種抑制腫瘤壞死因子α —活性之藥學組成物，其包含有效消炎數量之如申請專利範圍第1項之化合物。 1 0 .如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中，化合物係爲（±)—挂一 2 —腺苷基—橋一6 —羥基二環〔3 . 3 . 0〕辛烷二氫氯酸鹽。 1 1 .如申請專利範圍第9項之薬學組成物，其中，化合物係爲（±) _挂_5 —（6 —胺基一嘌呤一9 —基本紙張尺度逋用中围國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注^'項再填寫本頁) 訂經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 2 經濟部中夬揉隼局負工消費合阼tt印裝 A8 3S7SS3 ?88 D8 六、申請專利範圍 )—八氫戊搭嫌一二嫌基—1，6 —二醇。 12·如申請專利範圍第9項之薬學組成物，其中，化合物係爲（±)—挂一 3 -（6 —胺基一嘌哈一 9 一基 )一八氫戊搭烯一二烯基—2，4_二醇· 1 3 . —種用以治療敗血性中風之藥學組成物，其包含有效免疫抑制數量之如申請專利範圍第1項之化合物。 1 4 .如申請專利範圍第1 3項之藥學組成物，其中，化合物係爲（±) —挂一2 —腺苷基一橋一 6 —羥基二環〔3 · 3 . 0〕辛烷二氫氯酸鹽。 1 5 .如申請專利範圍第1 3項之薬學組成物，其中，化合物係爲（±) —挂一5 —（6 —胺基一嘌呤一 9 一基）—八氫戊搭嫌一二嫌基一 1，6 —二醇。 1 6 .如申請專利範圍第1 3項之藥學組成物，其中，化合物係爲（±)—挂一3_ (6 —胺基一嘌呤一9 一基）一八氫戊搭嫌一二.嫌基一 2，4 一二醇。 1 7 .如申請專利範圍第9項之薬學組成物，其可用以治療成人呼吸道窘迫症候群· 1 8 .如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其可用以治療發炎性腸疾病。 1 9 .如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其可用以治療細菌性腦膜炎· 20.如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其可用以治療類風濕性關節炎· 2 1 ·如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其可用本紙張尺度逋用中國國家椹準（CNS ) A4規格（210><297公釐）~! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^! 397833 8 8 8 8 ABCD 經濟部中央樣隼局員工消費合作枉印裝

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐）六、申請專利範圍以治療A I D S。 ,ιτ -4 -