JPH02502912A - 抗腫瘍性の６‐スルフェンアミド、６‐スルフィンアミドおよび６‐スルホンアミドプリン類、プリンヌクレオシド類、プリンヌクレオチド類、並びに関連化合物類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗腫瘍性の６−スルフェンアミド、６−スルフィンアミドおよび６−スルホンア ミドプリン類、プリンヌクレオシド類、プリンヌクレオチド類、並びに関連化合 物類 本発明は、ある種の６−スルフェンアミド、６−スルフィンアミド、および６− スルホンアミドプリン類、プリンヌクレオシド類およびプリンヌクレオチド類（ これらの３−デアザ、７−デアザおよび８−アザ誘導体類を含む）、これらの製 造法、およびこれら化合物を用いてインビボで悪性腫瘍を治療することに関する 。

従来の技術 ある種の抗代謝物質は、既知の有用な癌の化学療法薬物である。

このような抗代謝物質型の化学療法薬物の１つは６−メルカプトプリンである。

６−メルカプトプリンは、腺癌に対して活性が高いことが最初に見い出され、現 在では、６−メルカプトプリンは白血病治療の際の選択薬物として利用されてい る。白血病治療の際にこの薬物を用いると、この病気の抑制の劇的な増大が導か れた。他の有用な抗代謝物質は６−チオグアニンおよび５−ブロモウラシルであ る。これらおよびその他のプリン類およびピリミジン類のヌクレオシドおよびヌ クレオチド類似体が合成され、抗腫瘍薬物として試験されている。

プリンおよびピリミジンヌクレオシド類およびヌクレオチド類は、生物学的系の 全体に遍在している。さらに、プリン類およびピリミジン類の類似体の大部分は 、対応するヌクレオチドに変換された後にだけその生物学的活性を発揮するよう である。この点に鑑みて、多数のプリンおよびピリミジンヌクレオシド類および ヌクレオチド類が合成され、それらの抗腫瘍性についてスクリーニングが為され ている。

有効な化学療法薬物であるためには、化合物は多数の望ましい性質を有していな ければならない。第１に、活性な抗腫瘍薬物でなければならないことは勿論であ る。これに関連して、宿主が化学療法の治療処方に耐えることができるよう、化 合物は大きすぎる宿主毒性を示すものであってはならないか、または元に戻せる 毒性を示すものでなければならない。最も望ましくは化学療法薬物は、薬物耐性 セルラインの発生を誘導するものであるべきではない。この薬物耐性セルライン の誘導は、ある種の既知の化学療法薬物、例えば６−メルカプトプリンおよびシ トシンアラビノシトなどによって起こる。

さらに、有効な化学療法薬物は、新生物症状に苦しんでいる身体の部位に運搬さ れる必要がある。即ちＩ瘍のタイプに依存して、化学療法薬物が腫瘍を有する器 官に到達しうろことが必要である。このことは、血液脳関門を交差することによ って中枢神経系に効果的に浸透することができることも含んでいる。臨床的に有 効な化学療法薬物が少ないことから明らかなように、極めて少数の化合物しか十 分な数の臨床的に有用であるためのこれら能力を有していない。

宿主を冒している新生細胞集団を次第に減少させるか、または死滅させるために 、多くの有効な化学療法薬物は繰り返し投与を必要とする。この化学療法薬物の 繰り返し投与中に、薬物が耐性セルラインを発生させないことがさらに好都合で ある。多数の新生物疾患状態の治療に現在用いられているある種の薬物シこよっ て耐性細胞が発生するので、組合せ薬物が通常用いられる。即ち、第１の薬物に 対して耐性細胞が発生するので、この薬物耐性新生細胞を効果的に治療する目的 で、第２のまたはそれ以上の薬物による治療が行われることが多い。

本発明者は、ある種の６−スルフェンアミド、６−スルフィンアミドおよび６− スルホンアミドプリン類、プリンヌクレオシド類およびプリンヌクレオチド類、 および関連の類似体が上記の１またはそれ以上の性質を示し、さらに有意の抗腫 瘍活性を示し、インビボにおける抗腫瘍薬物として有用であることを見い出した 。

発明の開示 本発明は、新規クラスの６−スルフェンアミド、６−スルフィンアミドおよび６ −スルホンアミドプリン類、プリンヌクレオシド類、プリンヌクレオチド類、お よびそれらの３および７デアザおよび８アザ誘導体類、並びにこれらの製造法お よび抗腫瘍薬物としての使用に関する。

本発明により開示されているのは、以下の構造式：［式中、２はＨまたは−Ｎ　 Ｈ２； Ｇ、ＴおよびＱはＣ−ＨまたはＮ； ＹはＨまたは式： （式中Ｒ，およびＲ２はそれぞれ独立してＨ，ＯＨ，−０−アシルまＯＨ ＯＨ ＯＨ Ｒ４の一方がＯＨであり、他方がＨである）で示されるα−ベントフラノースま たはβ−ベントフラノースである：ただし、ＹがＨである場合Ｚは−ＮＨ，であ る］で示される化合物、およびその医薬的に許容し得る塩である。

これらの化合物は抗腫瘍薬物として有用であるか、またはこれら性質を有する化 合物の中間体である。これらを適当な医薬組成物の活性成分として用いて、例え ば哺乳動物宿主（即ち、混血宿主）などの罹患宿主を治療することができる。

また、本発明によれば、インビボでの腫瘍治療用の抗腫瘍組成物は、その活性成 分として治療学的有効量の上記式の化合物を含有している。

さらに、本発明によれば、混血動物の腫瘍は、その治療を必要としている動物に 、治療学的有効量の上記式の化合物を活性成分として含有している医薬組成物を 投与することによって治療される。

本発明の方法およびその中で用いられる本発明の抗腫瘍組成物は、腫瘍の軽減、 緩和、退行および増殖抑制を行う上で有効である。

特に有用であるのは、Ｙが式： で示されるβ−ベントフラノースである上記式で示される化合物である。

ルー９随一プリン−６−スルフェンアミド（化合物１８を参照）、２−アミノ− ９−β−Ｄ−リボフラノシルー９Ｈ−プリン−６−スルフィンアミド（化合物１ ９を参照）、２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシルー９１ｉ−プリン−６− スルホンアミド（化合物２０を参照）、および２−アミノ−９−（２−デオキシ −β−Ｄ−エリスローペントフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−スルフィンアミ ド（化合物２３を参照）である。

一リボフラノシルー９旦−ブリン−６−スルフィンアミドである。

この化合物は、特に有用な溶解性、活性および耐性セルライン生成の欠如の組合 せを示し、さらに、中枢神経系に浸透することが可能であり、経口および注射の 両形態で活性である。

本発明の医薬組成物で用いる際には医薬担体が用いられる。経口投与、眼投与、 局所投与、座剤投与によって、または溶液あるいは懸濁液のような適当な注射液 によって宿主に、適切な濃度の本発明の活性化合物を投与することができるよう に医薬担体を選択するのが好ましい。本発明の活性化合物の用量および投与の選 択は、悪性腫瘍を有する宿主、腫瘍のタイプ、および腫瘍の部位に依存するであ ろう。注射用には、本発明の活性化合物は、静脈内、筋肉内、脳内、皮下、また は腹腔内に投与される。

本発明の化合物は、癌、肉騰、および白血病の治療に特に有用である。このよう な群に含まれるのは、乳腺癌、結腸癌、膀胱癌、肺癌、前立腺癌、胃癌および膵 臓癌、並びにリンパ芽球白血病および骨髄性白血病である。

本発明の他の化合物は、本発明の活性な抗腫瘍化合物の製造用の中間体として有 用である。別のある種の本発明の化合物は、本発明の他の活性な抗腫瘍化合物の プロドラッグとして有用である。

発明実施の最良の態様 一群の６−スルフェンアミド、６−スルフィンアミドおよび６−スルホンアミド プリン類、プリンヌクレオシド類およびプリンヌクレオチド類、並びに関連の類 似体が、抗腫瘍性を有しているか、またはこのような抗腫瘍性を有する化合物の 中間体であることを見い出した。この化合物群に含まれるのは、プリン環の２位 がアミ７基で置換されているプリン類、および種々のヌクレオシド類およびヌク レオチド類、並びにデアザおよびアザプリン類を形成するプリン環の３．７およ び８位の修飾体である。この群に含まれるのは、リボフラノシル、デオキシリボ フラノシルおよびアラビノフラノシルヌクレオシド類、これらヌクレオシド類の モノホスフェート類およびこれらヌクレオシド類の３°、５″−環状ホスフェー ト類、並びにこれらの誘導体類である。デアザおよびアザプリン化合物群に含ま れるのは、３−デアザおよび７−デアザプリン並びに８−アザ−７−デアザプリ ンである。

具体的な化合物の１つである２−アミ７−９−β−Ｄ−リボフラノシルー９Ｈ− プリン−６−スルフィンアミドは、良好なインビボでの活性を示し、優れた用量 応答効果を備えると同時に、中枢神経系に浸透し、そして耐性細胞生成の欠如を 示した。この化合物は水溶性であり、経口的に活性である。さらに、他の化学療 法薬物類に対し耐性になった細胞に対しても活性を示した。

この化合物の６−スルホンアミド類似体は、経口活性とＣＮＳ浸透を欠いている ことを除き、６−スルフィンアミドの性質の多くを示す。この化合物のデオキシ 誘導体、即ち２−デオキシ−β−Ｄ−エリスローペントフラノシル誘導体も、水 溶性の増加と共に良好な活性を示す。

理論に拘束されることを望むものではないが、多数のプリン類、ピリミジン類、 並びにプリンおよびピリミジンヌクレオシド類は、その５”ホスフェート誘導体 にその位置で酵素的にホスホリル化されることによって抗腫瘍活性を示すものと 考えられていた。５′−ホスフェートを３°、５゛−環状ホスフェートに変換す るその他の酵素系も知られている。さらに、エステラーゼ類がホスフェート類お よび／または環状ホスフェート類を切断することも知られている。

いずれにしても、ヌクレオシドおよびヌクレオチドの両形態の本発明化合物につ いて活性が示された。

ホスフェートまたは環状ホスフェート誘導体類（ホスホリルエステルプロドラッ グ類）に加えて、本発明の化合物群は、後にインビボで切断されて親の化合物に なるアシルエステルプロドラッグ類としても投与することができる。適当なアシ ル誘導体類は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ リル、ヘキサノイルおよびベンゾイルなどからのものとして選択することができ る。アセチルを用いるのが好ましい。本発明のヌクレオシド類上の１またはそれ 以上のヒドロ牛シル基を適切に反応させてこのようなＣ，−Ｃ，アシルプロドラ ッグを得ることができる。

本発明を実施する際には、本発明の化合物またはその選択した誘導体を適当な医 薬担体と適切に混合するが、この担体は滅菌水のように単純なものであってもよ いし、また、ある種の生物学的環境に適切に似せるための、即ち静脈内、筋肉内 またはその他の注射用に適した溶液用にＰＨあるいは塩調節するための適切な媒 体を含む複雑な担体であってもよいし、さらに本発明化合物の別経路の投与用に 他の適切な担体操作を行ってもよい。

適当な医薬担体を選択する際には、腫瘍のタイプ、腫瘍の部位、宿主の健康およ び年齢が考慮されるであろう。さらに、誘導体形の本発明化合物が用いられると きには、この誘導体の化学的反応性も考慮されるであろう。従って、ホスフェー ト形の本発明化合物が本発明の実施に用いられるときには、適当な緩衝液または その許容しうる医薬的塩の存在下で用いることができる。

ホスフェート部分の許容しうる塩は、アルカリおよびアルカリ土類、例えばナト リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、またはアンモニウム および置換アンモニウム、トリアルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム 、アルキルアンモニウム、例えばトリエチルアンモニウム、トリメチルアンモニ ウム、ジエチルアンモニウム、オクチルアンモニウム、セチルトリメチルアンモ ニウムおよびセチルピリジウムからなる群から選ぶことができるが、必ずしもこ れらに限定されるものではない。

本発明の化合物は水溶性であるので、これらを適当な担体中の溶液として宿主に 対し適切に投与することができる。しがし、別法では、本発明化合物の懸濁液、 乳液またはその他の製剤も示したところで用いることができる。医薬担体はその 中に可溶化剤または懸濁剤を含んでいるのに加えて、医薬担体において通常用い られるような適当な希釈剤、緩衝液、界面活性剤またはその他同様の物質を含ん でいることもある。しかし、この医薬担体の全組成は、投与部位、投与様式、活 性成分濃度、および医薬分野では普通のその他のパラメーターに適合するように 選ばれるであろう。

本発明の化合物は、全組成物中に少なくとも０．１重量％で存在するように医薬 担体と混合されるのが適切である。好ましくは、本発明の化合物は、全組成物中 、約１０〜約９０重量％の濃度で医薬担体中に存在する。

後記に挙げた生物学的応答および溶解性から明らかなように、治療学的有効量の 本発明化合物は、ある種のパラメーター、例えば腫瘍のタイプ、腫瘍の部位、化 合物の投与形、宿主の身体の大きさおよび状態などを考慮した上で、罹患してい る宿主動物を治療するのに用いられる。いずれにしても、実際の量は、都合の良 い担体中、化学療法的有効量の薬物を宿主に与えるに十分なものであるべきであ る。このことは、本明細書中の開示を知った当業者には容易なことであろう。

本発明の化合物は、１回で、または１日１回もしくは数日間にわたって投与する ようさらに低用量に分割して多数回で投与することができる。後記に挙げた実施 例から明らかなように、本発明の化合物はある種の用量応答曲線を示すが、投与 計画の最適化は本明細書中の開示を知った当業者のよくするところであろう。

本発明の新規方法においては、通常、プリン塩基、ヌクレオシドまたはヌクレオ チドとしての６−メルカプトプリン誘導体類をクロラミンで処理して対応の６− スルフェンアミド類を調製する。このクロラミンは、水酸化アンモニウムを次亜 塩素酸ナトリウムと反応させることによってその場で調製することができる。次 いで、この６−スルフェンアミド類を選択的に酸化して６−スルフィンアミドに するか、または完全に酸化して６−スルホンアミド化合物にする。

通常、６−スルフィンアミドへの選択的酸化に対しては１当量の酸化剤を用いる 。６−スルホンアミドへの完全酸化に対してはさらに過当量の酸化剤を用いる。

本発明方法の酸化剤として好ましいのは一クロロパーオキシ安息香酸である。

上記方法は、本発明の遊離プリン類、プリンヌクレオシド類およびプリンヌクレ オチド類を製造するのに有用であることがわかった。

通常、６−スルフィンアミドは１当量の上記ｍ−クロロパーオキシ安息香酸を用 いて製造し、６−スルホンアミドは４当量のｍ−クロロパーオキシ安息香酸を用 いて製造する。６−スルホンアミド化合物が、対応する６−スルフェンアミド化 合物から直接製造することができ、また、中間体として６−スルフィンアミド化 合物を経て製造することもできることは明らかである。

反応式Ｉおよび■は、出発の６−メルカプトプリン前駆体から本発明化合物を製 造するための一般的な反応式を示すものである。反応式Ｉにおいては使用されて いる異項環はプリンであり、一方、反応式Ｈにおいては種々のデアザおよびアザ 異項環が記されている。

これら反応式と後記実施例の間の相互参照において、各実施例の後の名称に続く カッコ中の数字は反応式Ｉおよび■中の化合物番号および構造式を示す。

反応式！ Ｙ＝−β−Ｄ−リボフラノシル Ｙ＝−β−Ｄ−アラビノフラノシル Ｙ＝−２−７’オキシ−β−Ｄ−エリスローペントフラノシルＹ＝−β−Ｄ−リ ボフラノシル ｙ＝−２−デオキシ−β−り一エリスローベントフラノシルＹ＝−β−Ｄ−リボ フラノシル５°−ホスフェートＹ＝−β−Ｄ−リボフラノシル３’、５’−サイ クリックホスフェート Ｚ＝−ＮＨ。

Ｙ＝−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル化合物　→　化合物　→　化合物 　→　化合物Ｚ＝−ＮＨ。

Ｙ＝−２−デオ牛シーα−Ｄ−エリスローペントフラノシルＹ＝−β−Ｄ−アラ ビノフラノシル Ｙ＝２．３．５−）ソー０−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル反応式■ Ｙ＝−β−Ｄ−リボフラノシル Ｙ＝−β−Ｄ−リボフラノシル Ｙ＝−２−デオキシ−β−Ｄ−エリスローペントフラノシルＹ＝−２−デオキシ −β−り一エリスローベントフラノシルＴ＝Ｎ Ｑ＝ＣＨ Ｙ＝−β−Ｄ−リボフラノシル 他に示さない限りは、種々の出発物質６−メルカプトプリン化合物または出発物 質として有用な他の化合物は適当な市販品から入手される。これらの実施例にお いて、本発明化合物の製造は、本発明の方法を用いて行われる。

実施例１ ２−アミノプリン−６−スルフェンアミド　（２）水冷５．２５％次亜塩素酸ナ トリウム溶液（３３，８１のに、７ＮＮＨ４０Ｈ（１７，８１１２）を添加し、 １０分間撹拌した。２Ｎ　ＫＯＨ（１１ｊＩＱ）に２−アミノプリン−６−チオ ン　１　［Ａ、　Ｇ、　＋３ｅａｍａｎおよびダ。

Ｋ、　Ｒｏｂｉｎｓ、　Ｊ、　Ａｍ、’　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｅ、　、　８３．４ ０３ｇ、　（１９６１）参照］（１，６７ｙ、２２ミリモル）を溶解した溶液を 添加し、０℃で２５分間撹拌し続けた。混合物を撹拌せずにＯ″Ｃで１５時間放 置した。沈澱物を濾過によって回収し、少量の水およびＥｔＯＨで洗浄し、標記 化合物１．４５ｇ（３６％）を得た。融点〉２５０℃；ＩＪＶ：λ、、、（ｐＨ １）３２５ｒｕ＋＋（Ｃ６，４００）、２４０　ｎｍ（ｓｈ）　：λ、、、（ｐ Ｈ７）３１０ｒｕ＋＋（Ｃ５゜９００）２３７ｏｍ（ｇ　　６，８００）：λ− ，Ｘ（１）Ｈ１１）３１２ｏｍ（Ｃ５゜９００）：　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ 、）：δ５．７８（ｂｒ　ｓ、２．ＮＨ，。

Ｄ、Ｏ中で交換できる）、７．７３（ｓ、１．ｃｓＨ）：元素分析［Ｃ，Ｈ，Ｎ 。

Ｓ−１／２　Ｈ，Ｏ（１９１，１）］：理論値：　Ｃ，３１，：　Ｈ，３，２７ ：　Ｎ。

４３．９８：Ｓ、１６．７９゜測定値：　Ｃ，３１，８９：　Ｈ，３，２７：Ｎ 、４３．３８：Ｓ、１７．１９゜ 実施例２ ２−アミノプリン−６−スルフィンアミド　（３）２−アミノプリン−６−スル フェンアミドλ（１８２ｍ９．１ミリモル）をＥｔＯＨ（１００ｘＱ’）に懸濁 し、０℃に冷却した。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、２００ｍ？、１ ミリモル）を撹拌しながら１時間滴下し、さらに３０分間撹拌し続けた。濾過後 、減圧下で濾液を半分の容量に濃縮した。エチルエーテル（５０ｘｆｆ）添加し 、冷凍型中に一晩放置した。沈澱物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、 所望の化合物１１５ｘ９Ｃ５８％）を得た。融点〉２５０℃：ＵＶλ、、−（ｐ Ｈ１）３３２ｎ＋ｍ（Ｃ４，６００）２４　Ｏｒ＋ｎ（ｓｈ）　：λ１．１（ｐ Ｈ７）３２６ｏｍ（ε　４．５００）：λｗａｘ（ｐＨ１１）３２６ｏｍ（Ｃ４ ゜２００）、２８３ｏｍ（ε　２．８００）：　Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１１４０ （Ｓｏ）る）。元素分析［Ｃ，Ｈ，Ｎ、０Ｓ（１９８，２１）コニ理論値：　Ｃ ，３０゜３０：Ｈ，３，０５：Ｎ、４２．４０：Ｓ、１６．１８゜測定値：Ｃ９ ３０，０２：　Ｈ，２，８２：　Ｎ、４２．６４　：　Ｓ、１５．９７゜実施例 ３ ２−アミノプリン−６−スルホンアミド　（４）ＥｔＯＨ（２５０＋Ｑ”）に２ −アミノプリン−６−スルフェンアミドキシ安息香酸（８５％、２．２５ｙ、１ １ミリモル）を添加し、室温で１．５時間撹拌した。濾過後、濾液を蒸発乾固し た。残留物をエーテルで粉砕し、次いで、溶離液として酢酸エチル：　（Ｅ　ｔ ｏ　Ａｃ　：　ＨｔＯ：ｌ　　Ｐｒ０Ｈ１４：２：１．１屓）（９０：１０、ｖ ／ｖ）を用いてシリカゲルカラムで精製した。ＥｔＯＨ−エーテルから得られた 沈澱物から標記化合物１６２ｏ（２８％）が得られた。融点〉２５０℃：ＵＶ　 λ−−−（ＰＨ１）３　３　８　ｎｍ（８４，２００）：　　λ−−８（ｐＨ７ ）３　２　９　ｎｍＣ８４，０００）：λ＋−ｘ（ＰＨ１１）３２５ｏｍ（ε　 ４．１００）、２８５（２，８００）：　Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）１１５０（Ｓ＝Ｏ） 、１３２０（Ｓｏ、）ｃｍ−’　：　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｊ６）：Ｃ６−６ ７（ｂｒ　ｓ、Ｌ　Ｎ　Ｈ＊ｒ　Ｄ　１０中で交換できる）、８　、２９　（ｓ 、　１．　Ｃｓ　Ｈ）、１２．７５　（ｂｒ　ｓ、　１．　ＮＨ。

Ｄ、Ｏ中で交換できル）二元素分析［Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｏ，Ｓ（２１４，２１）］： 理論値：　Ｃ，２８，０３：　Ｈ，２，８２：　Ｎ、３９．２４　：　Ｓ、　１ ４．９７゜測定値：Ｃ，２８，２０：Ｈ，２，７２：Ｎ、３８．９８：Ｓ、１５ ゜０３゜ 実施例４ ９−β−Ｄ−リボフラノシルー９Ｈ−７’リン−６−スルフェンアミＦ　（６） 市販の０．７７Ｍ次亜塩素酸ナトリウム（５，２５％、１５１のを〈０℃に冷却 し、撹拌しながら、同様に冷却した０、　７７Ｍ水酸化アンモニウム（２９％、 ３．７１１２をＨ，Ｏで４０ＭＱに希釈した）に添加した。０℃で、得られたク ロラミン溶液と、２Ｍ水酸化カリウム（５酎）中に９−β−Ｄ−リボフラノシル ー９Ｈ−プリン−６−チオン５（２，８４ｇ、１０ミリモル）を溶解した溶液と を混合した。混合物を、室温に温まるまで４０分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。

残留物をＭｅＯＨ（５０ｚｆｆ）に溶解し、シリカゲル（２ｇ）に吸着させた。

過剰量の溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、ＣＨｔＣＱｔ中でパックしたシリ カゲルカラム（３Ｘ４０ｃｍ）にかけた。カラムをＣＨｔ（Ｊｔ：ＭｅＯＨ（８ ：　２．７：３、ｖ／ｖ）で溶離した。適当に均質な分画を混合し、溶媒を蒸発 させて泡状体の６（１，５ｇ、収率５０％）を得た。

：融点１００℃：ＵＶ：λ−，Ｘ（ＰＨ１）３０１ｎｏ＋（ｇ　　１１．１００ ）：λｍ−（ｐＨ７）２８８ｏｍ（８８，７００）　：λ、、、（ｐＨ１１）２ ８８ｏｍ（εＨ＊、　Ｄ　ｔ　Ｏ中で交換した）、６　、ＯＯ（ｄ、Ｌ　Ｊ　＝ ５．７３　Ｈｚ、Ｃ＋、Ｈ）、８．７０（ｓ、１．Ｃ，Ｈ）、８．７７（ｓ、１ ．Ｃ，Ｈ）、および他の糖プロトン。元素分析［Ｃ，、Ｈ，ＩＮ！０．５（２９ ９，３）コニ理論値：Ｃ，４Ｑ。

１３：Ｈ，４，３８：Ｎ、２３．４０：Ｓ、１０．７１゜測定値：Ｃ１４０，２ ９：　Ｈ，４，４６：　Ｎ、２３．ｌ　Ｏ：　Ｓ、１０．４５゜実施例５ ９−β−Ｄ−リボフラノシルー９Ｈ−プリン−６−スルフインアら溶解した水冷 溶液に、エタノール（１０１１Ｑ）にｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０，２９ ，１！リモル）を溶解した溶液を１０分間滴下した。４０分後、溶媒を蒸発させ 、残留物をＭｅＯＨ（３０ｍのに溶解し、シリカゲル（１０９）に吸着させた。

過剰量の溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥した残留物を、ＣＨ，Ｃρ、中でバック したフラッシュシリカゲルカラム（２Ｘ４０Ｃｍ）にかけた。カラムをＣＨ−Ｃ Ｑ　ｔ　：　Ｍ　ｅＯＨ（８，２、次いで７：３、ｖ／ｖ）で溶離した。適当に 均質な分画を混合し、溶媒を蒸発させて、泡状体の１を得た。融点８０″Ｃ，（ ０゜２１９、収率６７％）。ＩＲ（ＫＢｒ）：　１０５０（ｖｓ、５＝Ｏ）、１ ３３Ｑ（ｓ、５＝ｏ）、３０００　３６００（ＯＨ，ＮＨｔ）ｃｒ’：ＵＶ：λ 、、。

（ｐＨ１）２７２ｈｍ（ｇ　　３．６００）：λｓａｇ（ｐＨ７）２７３ｈｍ（ ε４＋　１００）：λ−−−（ｐＨ１１）２７３ｈｍ（５３，２００）：　’Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ１／２　Ｈ，Ｏ（３２４，３）］　：理論値：Ｃ，３７，０４：Ｈ ，４，３２：Ｎ。

２１．６０　：　Ｓ、９．８８゜測定値：Ｃ，３７，４３：Ｈ，４，５３：Ｎ。

２１．３６　：　Ｓ、９．９７゜ 実施例６ ミリモル）を溶解した溶液に、エタノール（２０ｘｆｆ）にｍ−クロロペルオキ シ安息香酸（０，８９，４当ｔ）を溶解した溶液を添加した。３０分後、反応混 合物を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマト１０８０（ｓ、５＝Ｏ）、 １３４０　（ｖｓ、ｂ、Ｓ　Ｏｔ）、３００−３６００（ＯＨ＋　Ｎ　Ｈ＝）ｃ ｘ−’　：　Ｕ　Ｖ　：λ−ｘ（ＰＨ１）２７５ｎＩ１１（ε１４．ＯＯＯ）： λ−ｘ（ｐＨ７）２７５ｈｍ（ε　１２．９００）：λ、−，（ｐＨ１１）２７ ２糖プロトン。元ｌｆ、分析［ｃ、。Ｈ，、ＮＳＯ，Ｓ−Ｃ，Ｈ，０Ｈ−２ｈ　 ＨｔＯ（３８６，３）］　：理論値：Ｃ，３７，２８：Ｈ，５，１８：Ｎ、１８ ．１２：Ｓ、８．２８゜測定値：Ｃ，３７，２４：Ｈ，４，５１：Ｎ、１８．２ ６：Ｓ、８．１３゜ 実施例７ ９−β−Ｄ−アラビノフラノシルー９Ｈ−プリン−６−スルフェンアミド　（１ ０） 市販の０．７７Ｍ次亜塩素酸ナトリウム（５，２５％、４６１１２）をく０°Ｃ に冷却し、撹拌しながら、同様に冷却した０、７７Ｍ水酸化アンモニウム（２９ ％、１１．１３１ｆｆをＨ，Ｏで１２０！（２に希釈した）を添加した。０℃で 、得られたクロラミン溶液と、２Ｍ水酸化カリウム（１５ｊｌｉ２）に９−β− Ｄ−アラピノフラニノシルー９Ｈ−プリン−６−チオン９（８，５２９，３０ミ リモル）を溶解した溶液とを混合した。混合物を、室温に温まるまで（４０分間 ）撹拌した。１時間後、晶出した生成物を濾過し、エタノールで洗浄し、室温で 乾燥し、エタノールにより再結晶し、１０（５ｙ、収率５６％）を得た。融点１ ７６〜１７８℃（分解）：ＵＶ：λ、、、（ｐＨ１）２９５ｈｍ（ε　６，００ ０）：λ、、、（ｐＨ７）２８５ｍｍ（ｇ　　５．８００）：λｗａｘ（ｐ）ｌ 　１１　）　２８５ｍｍ（ε　５．５００）：”ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４ａ）： δ４．１５（ｓ、　２゜プロトン。元素分析［Ｃ，ｏＨ，、Ｎ、Ｏ，５（２９９ ，３）］：理論値：Ｃ１４０．１３：Ｈ，４，３８：　：Ｎ、２３．４０：Ｓ、 １０．７１゜測定値：　Ｃ，３９，９４：　Ｈ，４，３８：　Ｎ、２２．９０　 ：　Ｓ、１１．００゜実施例８ ９−β−Ｄ−アラビノフラノシルー９Ｈ−プリン−６−スルフィ５ミリモル）を 撹拌しながら溶解した水冷溶液に、エタノール（５０村）に加えたーークロロベ ルオキシ安息香酸（１ｇ、１当量）を２０分間滴下した。分離した結晶を濾過し て４時間後、濾液を蒸発乾固し、メタノールで粉砕し、濾過し、メタノールで洗 浄し、室温で乾燥し、１上を得た（０．５９、収率３１％）。融点〉１２０℃。

濾液を蒸発させ、灸に関する記述に従って、クロマトグラフィーで精製し、別に １上を得た（０．２５９．１５％：全収率４６％）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１０６０ （ｖｓ、ｂｒ、５＝Ｏ）、１３３０（ｓ、５＝Ｏ）、３００−３６０．０（ＮＨ ｔ、ＯＨ）ｃｍ−’　：　ＵＶ　：λｗａｘ（ｐＨ１）２７２ｒ＋＋＋＋（ｇ　 　３．　ＯＯＯ）　：λｗａｘ（ｐＨ７）２７５ｎｍ（ｇ　　７．１００）　： λ−ａｘ＜ｐＨ１１）２７２ｎｍ（Ｃ１，７００）：　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ、）：　６６．４６（ｄ、１．Ｊ＝５゜１６Ｈｚ、Ｃ８，Ｈ）、６　、７１　 （ｓ、２　、　Ｓ　ＯＮ　Ｈ＊、Ｄ　ｔ　Ｏ中で交換した）、８　、８３　（ｓ 、１　、ＣｔＨ）、９．０６（ｓ、１．Ｃ，Ｈ）、および他の糖プロトン。元素 分析［Ｃ，、Ｈ，ｌＮ５Ｏ，Ｓ　−０，３Ｈ，０（３２１，３２）コニ理論値： 　Ｃ，３７，３８：　Ｈ，４，２４：Ｎ、２１．８０．：　ＳＤ、９．９７゜測 定値：Ｃ，３７，０３：Ｈ，４，１９：Ｎ、２１．４２：Ｓ、１０．３７゜実施 例９ ９−β−Ｄ−アラビノフラノシルー９８−プリン−６−スルホンアミド　（１２ ） 撹拌しながら、室温でエタノール（１２０Ｍ）および水（８０ｘ（２）！＝１０ （３，６ｇ、１２　ミリモル）を溶解した溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香 酸（８，８９，４当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩放置した。沈澱生 成物（１２）を濾過し、エタノールでよく洗浄し、１２（３９，７５％）を得た 。濾液を濃縮し、別のＬλ（０，３ｙ、６％、全収率８１％）を得た。融点１６ ０°Ｃ（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ）＋１０５０　（ｓ、　Ｓ　＝○）、１３４０（ ｖｓ、ｂｒ、ｓｏ、）、３０００−３６００（ＯＨ，ＮＨｔ）ｃｒ’：　ＵＶ　 ：λ、、、（ｐＨ１）２７５ｎｍ（ｚ　　５．６００）：λ、−（ｐＨ７）２７ ６ｎｍ（ｇ　　６．５００）　：λ−−−（ｐＨ１１）２７４　ｎｍ８８　（ｓ 、１　、　Ｃｔ　Ｈ）、９．０８（ｓ、１．Ｃ，Ｈ）、および他の糖プロトン。

元素分析［Ｃ、、Ｈ、、Ｎ、Ｏ，Ｓ　−１／２　Ｈｔｏ（３４０，３）コニ理論 値：Ｃ９３５，２９：Ｈ，４，１２：Ｎ、２０．５９：Ｓ、９．４１゜測定値： Ｃ９３５，６３：　Ｈ，４，０７：　Ｎ、２０．２７　：　Ｓ、８．９７゜実施 例１０ 市販の０．７７Ｍ次亜塩素酸ナトリウム（５，２５％、１５酎）をく０℃に冷却 し、同様に冷却した０、７７Ｍ水酸化アンモニウム（２９％、３．７１ｆｆをＨ ，Ｏで４０ｍ１２に希釈した）を撹拌しながら添加した。

０℃で、得られたクロラミン溶液と、２Ｍ水酸化カリウム（５１のに９−（２− デオ牛シーβ−Ｄ−エリスローペントフラノシル）−９Ｈ−ブリン−６−チオン 　１３（２，６８９，１０ミリモル）を溶解した溶液とを混合した。混合物を、 室温に温まるまで（５０分間）撹拌し１％）を得た。Ｕｖ：λ、、、（ｐＨ１） ３００ｎ＋ａ（Ｃ８，ＯＯＯ）　：λｍａＸ（ｐＨ７）２８８ｎ＋ｉ（ｇ　　ｓ 、　２００）　：λ−ｘ（ｐＨ１１）２８８ｎｍ（ε１元素分析［Ｃ、、Ｈ＋５ Ｎｓｏｓｓ　（２８３，３）コニ理論値：Ｃ，４２，３９：Ｈ，４，６２：Ｎ、 ２４．７２：Ｓ、１１．３２゜測定値：Ｃ，４２，１２：Ｈ，４，８５：Ｎ、２ ４．４８：Ｓ、１１．５１゜実施例１１ しながら溶解した水冷溶液に、エタノール（１０２（りに加えたｌ−クロロペル オキシ安息香酸（０，２６９，１当量）を１０分間滴下した。

混合物を室温に温めた（９０分間）。晶出した生成物を濾過し、エタノールで洗 浄し、室温で乾燥し、１５（０，１８９、収率４６％）を得た。融点１２０℃： 　ＩＲ（ＫＢｒ）：　１０６０（ｖｓ、Ｓ＝、Ｏ）、１３６０（Ｓ＝Ｏ）、３０ ００−３５００（ＮＨ，，０Ｈ）ｃｒ’：　ＵＶ　：λ、、１（ＰＨ１）２７２ ｒｎ（ε　７．４００）：λ−ｘ（ｐＨ７）　２７３　ｎｍ（ε　８，６００） ：λ、、、（ｐＨ１１）２７４ｒ＋ｏ＋（ｇ　　９．１００）：　’ＨＮＭＲ（ ＤＭＳｏ−（！。）：６６．５０（ｔ、１．Ｊ＝６．６０Ｈｚ、Ｃ＋、Ｈ）、６ ．６８（ｓ。

２．５ＯＮＨ，、Ｄ、Ｏで交換した）、８−９４　（ｓ、１　、ＣｔＨ）、９． ０６（ｓ、１．Ｃ−Ｈ）、および他の糖プロトン。元素分析［Ｃ＋ｏＨ、ｓＮ　 Ｓｏ　４Ｓ（２９９，３）］：理論値：Ｃ，４０，１３：Ｈ，４，３８：Ｎ、２ ３．４０：Ｓ、１０．７１゜測定値：Ｃ，０，３９：Ｈ，４，４０：Ｎ、２３． ３２：Ｓ、１０．５１゜ 実施例１２ ９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスローペントフラノシル）−９Ｈ−プリン− ６−スルホンアミド　（１６）を撹拌しながら溶解した溶液に、エタノール（５ ０ｚＱ）にｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３ｇ、４当量）を溶解した溶液を添 加した。１（０，６９，４１％）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）二１１４０（ｓ、５＝ Ｏ）、１３２０　（ｖｓ、　Ｓ　Ｏｔ）、２８００　３５００（ＮＨｔ、０Ｈ） ｃｒ’：ＵＶ：λ−ｘ（ｐＨ１）　２７５　ｎｌ６（ε　５．８００）：λ−− −（ＰＨ７）　２７５　ｎｍ（Ｃ７、６００）　：λ−−−（ｐＨ１１）２７３ ｎｍ（ｇ　　７，９００）：　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ６．５３（ｔ ｌ、１．Ｊ＝６．４５Ｈｚ、Ｃ，、旦）、７゜８５（ｓ、２．ＳＯ＊ＮＨ＊、Ｄ ｔＯで交換した）、９　、ＯＯ（ｓ、１　、ＣｔＨ）、９．０８　（ｓ、１　、 Ｃ＊　Ｈ）、および他の糖プロトン。元素分析［Ｃ１ｏＨＩｓＮｓｏｓｓ−１／ ２　Ｈ，０（３２４，３）コニ理論値：Ｃ，３７，０３：Ｈ，４゜３２　：Ｎ、 ２１．６０　：　Ｓ、９．８８゜測定値：Ｃ，３６，６７：Ｈ，４゜１１　：　 Ｎ、２２．０１　：　Ｓ、　１０．２６゜実施例１３ ２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシルー９Ｈ−プリン−６−スルフェンアミ ド　（１８） ０．７７Ｍ次亜塩素酸す）！ＪつＡ（７６１ＱＳＯ，５３２ミ！Ｊ−Ｔ−ル、市 販の漂白剤の瓶を新しく開栓した）を、栓をした１１２のフラスコに入れ、この フラスコを水浴中に浸した。０．７７Ｍ水酸化アンモニウム（２００ｍ１２．１ ．４ミリモル）を同様に水浴中で冷却した。水浴にア七トンを添加し、浴溶液の 温度を〈０°Ｃにした。次いで、漂白剤溶液にアンモニア溶液を迅速に添加し、 すぐにフラスコに栓をした。冷却状態（０〜−５°Ｃ）で混合物を約１５分間撹 拌し、次いで、２Ｎ　ＫＯＨにチオグアノシン且（１５９，０，０５０１ミリモ ル）を懸濁させた懸濁液を迅速に添加し、少量の水でクロラミン混合物中に洗浄 した。すぐにフラスコに栓をした。反応混合物は、始めは透明な黄色の溶液であ ったが、数分後に白色の固体に分離し始めた。

冷却状態（０〜−５℃）で反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、固体を回収し 、エタノール（５０ｘＱ）で洗浄した。固体を、エタノール（３Ｘ５０＋ｆｆ） 中の懸濁液によってさらに洗浄し、風乾し、１８（１１，７９，０，０３７２ミ リモル、７４％）を得た。融点１９６〜１９８°Ｃ（分解）：ＵＶ：λ−ｍ（ｐ Ｈ１，）３３２ｎｍ（ｇ　　３．ＯＯＯ）　：λａａＸ（ｐＨ７）３１１　ｎｍ （Ｃ３，５００）　：λ−Ｘ（ＰＨ１１）３１１ｎｍ（ｇ　　３゜５００）−Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）：δ３．９１（ｓ、２．ＳＮ旦、。

Ｄ、Ｏで交換した）、８　、１８　（ｓ、１　、ＣｔＨ）、および他の糖プロト ン。

元素分析［Ｃ、、Ｈ、、Ｎ、Ｏ，Ｓ　（３１４，３２）］　：理論値：Ｃ，３８ ，２１：Ｈ，４，４９：Ｎ、２６．７４：Ｓ、１０．２０゜測定値：Ｃ，３８゜ １６：Ｈ，４，６８Ｎ、２６．４９：Ｓ、１０．４９゜実施例１４ ２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシルー９Ｈ−プリン−６−スルフィンアミ ド（１８）（１，５７ｙ、０．００５モル）、エタノール（７００１ｆｆ）およ び水（５０＋１２）からなる混合物を激しく撹拌し、水浴中で冷却した。懸濁液 の温度がく１０℃まで下がった後、アセトンを水浴に加えて温度をく０℃とした 。撹拌を続けながらエタノール（４０１１Ｑ）中の市販（アルドリッチ・ケミカ ル）の３−クロロペルオキシ安息香酸（８０〜８５％、１．０９．０．００４６ 〜０．００４９モル）の溶液を約１５分間かけて滴下した。反応フラスコに栓を し、混合物を撹拌し温めて水を溶かし、ついで全部で１９時間の反応時間の間、 周囲１度で撹拌した。反応混合物を濾過（ファツトマンＧＦ／Ａガラスマイクロ ファイバーフィルター）して痕跡量の未溶解の固体を除き、ついで濾液を真空下 で〈２５℃の温度でほとんど乾燥するまで蒸発させた。生成物を蒸発フラスコか らアセトン（５０〜１ｏ　ｏ　ｘｃ＞で洗い取り、濾過により固体を集め、ジエ チルエーテル（５０１ｔＱ＞中に懸濁し、再び濾過し、真空下、周囲温度で乾燥 させた（１゜３ｇ、０．００４２モル、８５％）。融点：１８３〜１８５℃分解 （先に焼結し暗黒色化）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　１０４０（ｖｓ、　Ｓ　＝Ｏ）、３０００〜３６００（ ＮＨ，，０Ｈ）ＣＩ−’ Ｕｖ：λ１ｌａｘ（ＰＨ１）　３３３　ｎｍ（ε２．９００）：λｗａｘ（ｐＨ ７）　３２６　ｎ＋ｅ（ε１０．７００）：λｗａｘ（ｐＨ１１）３２５　ｎｍ （ε８．７００）”ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ５．８５（ｄ、１、Ｊ＝５ ．５２Ｈｚ、元素分析値（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ・１／２Ｃ，Ｈ，０Ｈ（３５ ３，３２）として）： 計算値：Ｃ３７，３９、Ｈ４，８２、Ｎ２３．８０、Ｓ９．０７実測値：　Ｃ３ ７，２９、Ｈ４，５６、Ｎ２３．７８、Ｓ８．９２実施例１５ ２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシルー９Ｈ−プリン−６−スルホンアミド （２０）の調製 エタノール／ＣＨ，Ｃ１，（８００ｘＱ、３：１、ｖ／ｖ）中の化合物（１８） （３，１４９，１０ミリモル）の室温での撹拌懸濁液に、エタノール（６０１１ Ｑ）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（８９，４当量）の溶液を加えた。４時 間後、分離した結晶を濾過し、エタノールで洗浄して化合物（１９）および（２ ０）の混合物（２，５５９，７４％）を得た。メタノールから分別結晶させて化 合物（２０Ｘ２９．６４％）を得た。水−メタノール（１００１１１２，８：２ 、ｖ／ｖ）から化合物（２０）を再結晶させて無色の結晶（１９，３４％）を得 た。融点：２１０℃（分解）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１３２０（ｖｓ、Ｓｏｗ）、３０００〜３６００（ＮＨ，、Ｏ Ｈ）ｃｍ−’ Ｕｖ：λｌｌ１ａｘ（ｐＨ１）３３２ｎｍ（ｇ　７．７００）：λｗａｘ（ｐＨ ７）　３２８　ｎｕＣ１８，６００）：λｍａｘ（ｐＨ１１）３２０ｎｓ（ε１ ２．７００）’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ５．８５（ｄｌ　１、Ｊ＝５． ８５Ｈｚ。

Ｃ３、Ｈ）、６．９９（ｓ、２、ＳＯ，Ｎ旦２、Ｄ、Ｏで交換）、７．５２（ｓ 。

元素分析値（Ｃ，。Ｈ、、Ｎ、Ｏ，Ｓ　（３４６，３２）として）：計算値：Ｃ ３４，６８、Ｈ４，０７、Ｎ２４．２７、Ｓ９．２６実測値：Ｃ３４，４９、Ｈ ４，１８、Ｎ２４．０９、Ｓ９．５１実施例１６ 市販の０．７７Ｍ次亜塩素酸ナトリウム（５，２５％、１５１１２）を〈０℃に 冷却し、撹拌しながら同様に冷却した０、７７Ｍ水酸化アンモニウム（２９％、 ３．７村、水で４０村まで希釈）に加えた。得られたクロラミンの溶液を、０℃ の２Ｍ水酸化カリウム（５１ｆｆ）中の２＝アミノ−９−（２−デオキシ−β二 Ｄ−エリスローペントフラノシル）−９−Ｈ−プリン−６−チオン（２１Ｘラマ サミー（Ｋ、　Ｒａｍａｓａｎｙ）らの方法（Ｊ　、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ　１ ．　Ｃｈｅｍ、　）、印刷中、により調製）（２゜８３ｇ、１０ミリモル）の溶 液と混合した。９０分後、溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（５０ｉ（り中に 溶解し、シリカゲル（１９）上に吸着させた。減圧下で過剰の溶媒を蒸発させ、 ＣＨ、Ｃｌ、中に充填したシリカゲルカラム（４Ｘ　１５ＣＩ）に残渣をかけた 。カラムをＣＨｘｃ　１＊／メタノール（８：２．７：３、ｖ／ｖ）で溶出した 。適当な均一なフラクシヨンを集め、溶媒を蒸発させて化合物（２２）（２，６ ｖ、８６％）を得た。融点＝１３０℃（分解）。

Ｕｖ：λｗａｘ（ｐＨ１）３２８ｎｍ（Ｃ１１，７００）：λｗａｘ（ｐＨ７） ３０９ｎｍ（ｇ　１０．６００）：λｗａｘ（ｐＨ１１）３０９ｎｍ（Ｃ１０， ９００）’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄａ）　：δ３．９０（ｓ、２、Ｓ ＮＨ，、Ｄ、０で交換）、６．２３（ｔ、１、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、Ｃ，、Ｈ）、 ６．５０（ｓ、２、元素分析値（Ｃ，。Ｈ，、Ｎ、０ａＳ（２９８，３２）とし て）：計算値：Ｃ４０，２７、Ｈ４，７０、Ｎ２８．１９、Ｓ１０．７４実測値 ：Ｃ４０，１０、Ｈ４，４０，Ｎ２７．８９、Ｓ１０．５３実施例１７ ２−アミノ−９−（２−デオ牛シーβ−り一エリスローベントフラノシル）−９ ８−プリン−６−スルフィンアミド（２３）の調製エタノール（２００ｚＱ）中 の化合物（２２００，２９８ｙ、１ミリモル）の水冷撹拌懸濁液に、エタノール （３０１１ｇ）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０，５９，１当量）を１５ 分間かけて滴下した。８０分後、反応混合物の透明な溶液をシリカゲル（１ｇ） 上に吸着させ、減圧下で過剰の溶媒を蒸発させ、ＣＨ，ＣＩ、に充填したシリカ ゲルカラム（２，５Ｘ　１５ＣＭ＞に残渣を載せた。カラムをＣＨ，Ｃ１，／メ タノール（８：２．７５：２５、ｖ／ｖ）で溶出した。適当な均一なフラクシヨ ンを集め、溶媒を蒸発させて化合物（２３）（０，６５９，６９％）を得た。融 点：８０℃（分解）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１０５０（ｖｓ、、５＝Ｏ）、３０００〜３６００（ＮＨ，， ０Ｈ）ｃｒ’ Ｕｖ：λｗａｘ（ｐＨ１）３３９ｎｍ（Ｃ４，３００）：λｗａｘ（ｐＨ７）　 ３２７　ｎ＋Ｉｌ（ｇ　６．０００）：λｆｆ１ａｘ（ｐＨ１１）３２６ｎｆｆ ｉ（Ｃ６，ｏｏｏ）ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ６．２７（ｔ、１％　Ｊ ＝６．７５Ｈｚ。

Ｃ８、辻）、６．５１（ｓ、２、Ｓ　ＯＮ　Ｈｔ、Ｄ、Ｏで交換）、６．９８（ ｓ、２、ＮＨ，、ＤｔＯで交換）、８．４３（ｓ、１、Ｃ＊　Ｈ）、および他の 糖プロトン 元素分析値（Ｃ、、Ｈ、、Ｎ、０．Ｓ　（３１４，３２）として）：計算値：Ｃ ３８，２１、Ｈ４，４９、Ｎ２６．７４、Ｓ１０．２０実測値：Ｃ３８，４８、 Ｈ４，８３、Ｎ２６．７５、Ｓ１０．２１実施例１８ ２−アミ７−９−（２−デオキシ−β−り一エリスローベントフラノシル）−９ １−Ｔ−プリン−６−スルホンアミド（２４）の調製エタノール（２５０ｘ＋２ ）中の化合物（２２００，８９５９，３ミリモル）の室温での撹拌懸濁液に、ｍ −クロロペルオキシ安息香酸（２，４９，４当量）を加えた。６時間後、反応混 合物の透明な溶液を蒸発乾固した。残渣をエタノール（１０ｉ＋Ｑ）中に溶解し 、シリカゲル（１９）上に吸着させた。減圧下で過剰の溶媒を蒸発させ、ＣＨｔ 　Ｃｌ　ｔに充填したシリカゲルカラム（２，５Ｘ　１５ｃｍ）に残渣を載せた 。カラムをＣＨｔｃ　Ｉｔ／メタノール（８５：１５．８：２、ｖ／ｖ）で溶出 した。適当な均一なフラクシヨンを臭め、溶媒を蒸発させて化合物（２４）（０ ，２５ｇ、２５％）を得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：１３５０（ｓ％Ｓｏｗ）、３０００〜３６００（ＮＨ，，０ Ｈ）ＣＩ−’ ｔＪＶ＋λＴｎａｘ（ｐＨ１）　３３２　ｎｍ（Ｃ４，３００）：λｍａｘ（ｐ Ｈ７）　３２９　ｎｍ（Ｃ５，２００）：λ１ｌｌａｘ（ｐＨ１１）　３２０　 ｎｍ（Ｃ６，５００）ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ６．２８（ｔ、１、Ｊ ＝６．７５Ｈｚ。

Ｃ８、ジ、６．９９（ｓ、２、ＳＯ，ＮＨ，、Ｄ、○で交換）、７．５２（ｓ、 ２、Ｎシ、Ｄ飽で交換）、８．４６（ｓ、１、Ｃ６辻）、および他の糖プロトン 元素分析値（Ｃ，。ＨＩ４ＮｓＯｓＳ　”Ｈｔｏ・１／２Ｃ，Ｈ，０Ｈ（３３０ ゜３２）として）： 計算値：Ｃ３５，５８、Ｎ５．１２、Ｎ２２．６４、Ｓ　８．６３実測値：Ｃ３ ５，４９、Ｎ５．３３、Ｎ２２．５７、Ｃ８，４３実施例１９ ２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシルプリン−６−スルフィンアミド５°− リン酸カリウム塩（２７）の調製水冷５．２５％次亜塩素酸ナトリウム溶液（２ ，：Ｍ）に４Ｎ　ＮＨ。

０Ｈ（２１のを加え、１０分間撹拌した。２Ｎ　ＫＯＨ（０，７５，ｗｇ）中の ２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシルプリン−６−チオン５°−リン酸（２ ５Ｘサネヨシ（Ｍ、　Ｓ　ａｎｅｙｏｓｈｉ）らの方法（Ｃｈｅｔ　Ｐ　ｈａｒ ＋ｓ、　Ｂｕｌｌ−＋　１９．４９３（１９７１））により調製）（５６９ｉｙ 、１．５ミリモル）を加え、０℃で２時間撹拌を続けた。混合物を蒸発乾固し、 残渣をＸＡＤ−４カラムにかけ、水で溶出した。所望の化合物を含有するワラク シ１ンを集め、蒸発乾固してスルフェンアミドニカリウム塩（２６）（４２０ｘ ９）を得た。この白色粉末（２６）（３７８１ｇ）を水（２０１（２）中に溶解 し、０℃に冷却した。メタノール（１ｏ１１Ｉ２）中の腸−クロロペルオキシ安 息香酸く８５％、２５０１１９．１．２ミリモル）を加え、４０分間撹拌した。

濾過後、濾液を３１（ｌまで真空下で濃縮し、溶出液として水を用いてＸＡＤ− ４カラム上で精製して標記の吸湿性化合物（２７）（１４５１９）を得た。融点 ：＞　２５０℃。

Ｕｖ：λｗａｘ（ｐＨ１）　３３２　ｎｍ：λｗａｘ（ｐＨ７）　３２１　ｎｍ ：λｗａｘ（ｐＨ１１）３２０ｎ■ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　１０４５（Ｓ　＝Ｏ）ｃｍ−’”ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ Ｊ：δｓ、８８（ｄ％１　％Ｃ，、Ｈ％、Ｔ＝５．ＱＨｚ）、６．７３（ｂｒｓ 、２、ＮＨ，、Ｄ、Ｏ中で交換可能）、８．５０（Ｓ、１、Ｃ，Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ（グリセロール上）ｍ／ｚ４４９　［Ｍ＋　Ｈ］十：（Ｎ　ａＣｌ 添加）ｍ／ｚ４９４　［Ｍ＋　２　Ｎａｌ＋、４７２　［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈコ＋実施 例２０ ２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシルプリン−６−スルフェンアミド３’、 　５’−環状リン酸塩（２９）の調製市販の０．７７Ｍ次亜塩素酸ナトリウム（ ５，２５％、１　、２１１２）をく０°Ｃに冷却し、撹拌しながら同様に冷却し た０、７７Ｍ水酸化アンモニウム（２９％、ｏ、３ｘｃ、水で’３１１Ｑまで希 釈）に加えた。得うれたクロラミンの溶液を、０℃の２Ｍ水酸化カリウム（０， ３７１ｆｆ）中の２−アミノ−９−β−Ｄリボフラノシルプリンー６−９−Ｈ− チオン３’、５’−環状リン酸塩（２８）（マイヤー（Ｒ，Ｂ、Ｍｅｙｅｒ）ら の方法（Ｊ、Ｃｙｃｌｉｃ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　Ｒｅｓ、　１．１５９（１ ９７５））により調製８０．３ｇ、０．８３ミリモル）の溶液と混合した。混合 物を１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール中に溶解し、シリカゲ ル（１９）上に吸着させた。減圧下で過剰の溶媒を蒸発させ、ＣＨｔＣｌｔ中に 充填したシリカゲルカラム（１，５ｘ１５ｃｍ）に残渣を載せた。カラムをＣＨ ，ＣＩ、／メタノール（８：２．４：６、ｖ／ｖ）テ溶出した。適当な均一なフ ラクションを集め、溶媒を蒸発させて標記化合物（２９００，２５ｇ、８０％） を得た。融点：２６５℃（分解）。

Ｕｖ：λｗａｘ（ｐＨ１）３２９ｎｍ（ｇ　１０．４００）：λＩＩｌａｘ（ｐ Ｈ７）３０９ｎｍ（ε９．　ＯＯＯ）：λｗａｘ（ｐＨ１１）３０９ｎｍ（ε８ ．８００）実施例２１ ２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシルプリン−６−スルフィンアミド３°、 ５′−環状リン酸塩（３０）の調製エタノール（２０１（２）中の化合物（２９ ）（０，１３８ｖ、０．３５ミリモル）ノ水冷撹拌懸濁液に、エタノール（５ｘ Ｑ）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０，０７ｇ、１゛当ｊｌ）を１０分間 かけて滴下した。反応混合物を５時間撹拌した。沈澱生成物を濾過し、エタノー ルで洗浄し、乾燥させて標記化合物（３０Ｘ０．１　ｙ、７２％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１０３０（ｓ、５＝Ｏ）、１３６０（ｓ、Ｓｏｗ）、３０００ 〜３６００（ＯＨ，ＮＨ，）ＣＩ−’Ｕｖ：λｗａｘ（ｐＨ１）３３０ｒｖ＋（ ε９．０００）：λｗａｘ（ｐＨ７）　３２５　ｎｍ（ε４．５００）：λｗａ ｘ（ｐＨ１１）３２４ｎｍ（ｇ４．７００）実施例２２ 乾燥ジメチルホルムアミド（３００ｍ１２）中の無水酢ｆｉ（６０ｘ（１）オヨ び４−ジメチルアミノピリジン（３００πＱ）の溶液を１０°Ｃ未満に冷却した 。６−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−ピラゾロ［３゜４−ｄコピリミジ ン−４−オン（コノタム（Ｈ，Ｂ、　Ｃｏｔｔａｍ）らの方法（Ｎｕｃｌｅｉｃ 　Ａｃ１ｄ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　ｌ　ｌ、８７１〜８８２（１９８３））によ り調製）（６，０９，２１ミリモル）を加え、１０’Ｃで３時間撹拌した。メタ ノール（１５０ｍ１２）を加え、０℃で３０分間静置した。真空下で溶媒を除い た後、残渣をＥｔＯＡｃ（５００Ｒ（１’）中に溶解し、濾過した。濾液を水で 洗浄し、無水Ｎａ＝ＳＯ，上で乾燥させ、蒸発乾固した。溶媒としてＣＨｔｃ　 ｓｔ／メタノール（９７：３、ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルカラム上で精製して 標記化合物（３，２ｇ、３７％）を得た。

分析試料はアセトン／ヘキサンからの結晶化により得た。融点：１９１＜１９３ ℃ Ｕｖ：λｗａｘ（メタノール）２５３ｘｍ（６１６，７００）’ＨＮＭＲ（ＤＭ Ｓｏ−ｄ＠）：δ２．０Ｏ５２，０７および２．０９（３ｓ、９Ｈ，Ａｃの３ｒ ｓ、２、−ＮＨ，、Ｄ、Ｏ中で交換可能）、７．９４（Ｓ、１、Ｃ，Ｈ）、元素 分析値（Ｃ＋＊Ｈ，＊ＮｓＯ＊（４０９，３５）としテ）：計算値：Ｃ４６，９ ４、Ｈ４，６８、Ｎ１７．１１実測値：　Ｃ４７，０３、Ｈ４，６７、Ｎ１６． ９０６−アミ／　−１−（２，３，５−）　’）　−０−７−１ｒ＋ルー９−Ｄ 　−リボフラノシル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（５，０ ９，１２，２ミリモル）および三硫化リン（３，５ｇ、１５．７！リモル）を無 水ピリジン中で５時間還流した。真空下で半分の容量の溶媒を除いた後、混合物 を水（６００ｉ１２）中に注ぎ、ついでＣＨ，Ｃ１，（２００峠、６回）で抽出 した。抽出物を集めて水で洗浄し、無水Ｎａ、ＳＯ。

上で乾燥させ、蒸発乾固した。溶媒としてＣＨ＊　Ｃ１ｔ／メタノール（９８： ２、ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルカラム上で精製して所望の化合物（３，０ｇ、 ５８％）を得た。融点＋２３０＜２３２℃Ｕｖ：λｗａｘ（メタノール）３３６ ｘｍ（Ｃ２１，７００）、２７２　ｎｍ（ε１０．７００） ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ２．００．２．０７および２．０９（３８゜ ９８％Ａｃの３−ＣＨ，）、６．０８（ｄ、１．Ｊ＝３．６ＨｚＳＣ，、旦）、 ７．０９（ｂｒｓ、２、Ｎ）１．）、８．０７（ｓ、１、Ｃ，Ｈ）、１２．１６ 実測値：Ｃ４５，２３、Ｈ４，５０、Ｎ１６．３０．５７．４６ローアミノー１ −β−Ｄ−リボフラノシルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−チオン（３ １）の調製 ６−アミノ−１−（２，３，５−）リーＯ−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル ）−ピラゾロＣ３，４−ｄｌピリミジン−４−チオン（２゜４ｇ、５．６ミリモ ル）をメタノール（１５０Ｒａ）中に溶解し、ＩＮＮａＯＭｅを加えてｐＨ１０ とした。混合物を８時間還流し、ＩＮＮａＯＭｅを加えることによりｐＨを１０ に保持した。室温まで冷却した後、混合物をダウエックス５０［Ｈ＋１樹脂で中 性にし、溶媒を蒸発させた。ＣＨ，Ｃ１，／メタノール（９：１、ｖ／ｖ）を用 いてシリカゲルカラム上で残渣を精製して標記化合物（１，２９，７１％）を得 た。融点：２２２〜２２４°Ｃ Ｕｖ；λｍａｘ（ｐＨ１）３２８ｒｖ＋（Ｃ５，９００）、２６８ｘｍ（Ｃ２， ３００）、２３７ｘｍ（Ｃ６，３００）：λｗａｘ（ｐＨ７）３２８ｘｍ（ａ　 ５．９００）、２６８　ｎｍ（Ｃ２，６００）、２３７ｒ＋ａ＋（ｇ　６．７０ ０）：λｍａｘ（ｐＨ１１）　３１９ｘｍ（Ｃ４，８００）、２７６ｘｍ（ｇ　 ２．４００）、２３６　ｎｍ（８６，１”ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ５． ８５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．５Ｈｚ。

Ｃ１、Ｗ）、７．０１（ｂｒｓ、２、ＮＨ，、Ｄ、Ｏ中で交換可能）、７，９９ （ｓ、１、Ｃ，Ｈ）、１２．０７（ｓ、１、ＮＨｌＤ、Ｏ中で交換可能）元素分 析値（Ｃ，、Ｈ，ＳＮ、Ｏ，５（２９９，３０）として）：計算値：Ｃ４０，１ ３、Ｈ４，３８、Ｎ２３．４０、Ｓ１０．７１実測値：Ｃ３９，８８、Ｈ４，３ ７、Ｎ２３．１２、Ｓ１０．４９６−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルピラ ゾロ［３，４−ｄｌピリミジン−４−スルフェンアミド（３２）の調製０℃に冷 却した５、２５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（４，６ｘＣ）に１．４Ｎ　ＮＨ ，０Ｈ（１２ｘＱ”）を加え、１０分間撹拌シタ。２ＮＫＯＨ（１、５ｘ（１） 中の６−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルピラモル）を加え、０℃で２時間 静置した。エタノール（１５ｄ）を加えを用いて濾液を蒸発乾固した。ＣＨ，Ｃ Ｉ！／メタノール（９：１、ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルカラム上で残渣を精製 して標記化合物（３２）（１４４１９，１５％）を得た。融点：１４５〜１５０ ’ＣＵＶ、λ＋ｎａｘ（ｐＨ１）３２７ｎｍ（ε　６，３００）：２５３ｎｍ（ ５，２００）、　２３６ｎｍ（１０，６００）：λｗａｘ（ｐＨ７）３０３ｎｍ （Ｃ６，５００）：２７３ｎｍ（５，５００）、２３２ｎｍ（１７，７００）： λｗａｘ（ｐＨ１１）　３０３　ｒ＋＋＋＋（Ｃ６，１００）：２７４ｎｍ（５ ，０００）、２３２ｎｍ（１６，ＯＯＯ）交換可能）、５．９９（ｄ、１、Ｊ＝ ４．５Ｈｚ、Ｃ，、Ｈ）、６．８．１（ｓ。

元素分析値（Ｃ、ｏＨ、、Ｎ、Ｏ，Ｓ　−１／４ＨｔＯ（３１８，８２）として ）：計算値：　Ｃ３７，６７、Ｈ４，５８、Ｎ２６．３６、Ｓ１０．０６実測値 ：Ｃ３７，８８、Ｈ４，５８、Ｎ２５．９５、Ｃ９，６７実施例２３ ６−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン− ４−スルフィンアミド（３３）の調製エタノール（４０１１２）中の６−アミノ −１−β−Ｄ−リボフラノシルピラゾロ［３，４−ｄｌピリミジン−４−スルフ ェンアミド（３２０１００１９，０，３２ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、エ タノール（２０１１２）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、７０ｍ９ ．０．３４ミリモル）を２０分間かけて滴下した。混合物を１０℃未満、真空下 で５１１Ｑまで濃縮ｔ、ついでエーテル（３０ｘｆｆ）を加えて所望の化合物（ ３３Ｘ７３１９．６９％）を得た。融点＝１５８〜１６２℃（分解）。

Ｕｖ：λｗａｘ（ｐＨ１）３２７ｎｍ（Ｃ３，５００）：２３３ｎ＋ｎ（１３， ０００）：λａ＋ａｘ（ｐＨ７および１１）３２３ｎｍ（Ｃ４，７００）：２３ ２ｎｍ（１７゜ＩＲ（ＫＢｒ）１０６５（Ｓ＝Ｏ）ｃｍ−’’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ、）：６６．０６（ｄ、１、Ｊ　＝５　、０　Ｈｚ％Ｃ＋、旦）、６．７ ７（ｓ、２、ＳＯＮ旦３、Ｄ、Ｏ中で交換可能）、７．３４（ｂｒｓ、２、ＮＨ ，、Ｄ、Ｏ中で交換可能）、８．２７（ｄ、■、Ｃ，Ｈ）元素分析値（Ｃ＋。Ｈ ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ・１／３Ｈ，Ｏ（３３６，３２）として）：計算値：Ｃ３５，７ １、Ｈ４，３９、Ｎ２４．９９、Ｃ９，５３実測値：　Ｃ３５，９５、Ｈ４，２ １、Ｎ２４．８６、Ｃ８，９３実施例２４ ６−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ［４，５−ｃｌピリミジン− ４−スルフェンアミド（３５）の調製次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５，２５％ 、４．６ＭＱ、　３．２　ミリモル）を０℃に冷却した。１．４Ｎ水酸化アンモ ニウム（１２ＩＱ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。２Ｎ水酸化カリウム（１ 、５ＭＱ＞中の６−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ［４，５−ｃ ］ピリミジン−４（５Ｈ）−チオン（３４Ｘクツク（Ｐ、Ｄ、Ｃｏｏｋ）および ロビンス（Ｒ９に、　Ｒｏｂｉｎｓ）の方法（Ｊ　、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ、　４ ３．１８９（１９７８））’により調製）（９００Ｒ９，３ミリモル）を加え、 ０℃で１．５時間撹拌した。濾過により沈澱を集め、水、エタノールおよびアセ トンで洗浄し、Ｐ、０．上、室温で乾燥させて所望の化合物（３５）（６６０ｕ ）を得た。融点：１３４〜１３７℃（分解）。

Ｕｖ：λｍａｘ（ｐＨ１）３７４ｎｍ（Ｃ７，０００）：２６４ｎｍ（５，４０ ０）、２３０ｎｍ（２１，４００）：λｗａｘ（ｐＨ７）　３２２　ｎｍ（Ｃ５ ，５００）、２６１　ｎｍ（５，８００）、２２３ｎｍ（２４，ＯＯＯ）：λｗ ａｘ（ｐＨ１１）３１９ｄｍ（ｇ　８．５００）、２２３ｎ＠（２４，１００） ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ可能、ＮＨ，）、６．２５（ｓ、１、Ｃ，Ｈ）、８．１２ （ｓ、１、Ｃ，Ｈ）元素分析値（Ｃ，、Ｈ，５ＮｓＯ，Ｓ−１／２Ｈ，Ｏとして ）：計算値：Ｃ４０，９９、Ｈ５，０Ｏ１Ｎ２１．７３、Ｃ９，９５実測値：Ｃ ４１，１２、Ｈ４，８１、Ｎ２１．４３、Ｓ１０．２３実施例２５ ６−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ［４，５−ｅ］ピリミジン− ４−スルフィンアミド（３６）の調製エタノール（６０１（２）中の６−アミノ −１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリミジン−４−スルフ ェンアミド（３５）（１５０１９，０，４８ミリモル）の溶液に、０℃でｍ−ク ロロペルオキシ安息香酸（８５％、９５１１ｇ、０．４８ミリモル）を４０分間 かけて少しづつ加えた。さらに１０分間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を １０３１Ｑまで濃縮し、エチルエーテル（４０１（り中に注いだ。沈澱として標 記化合物を得、これを濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下、室温にてＰｅ ａｓ上で乾燥させて１０５ｕ（６７％）を得た。

融点：１７１〜１７６℃。

Ｕｖ：λａ＋ａｘ（ｐＨ１）　３４４　ｎｍ（Ｃ３，４００）、２６３ｕｍ（３ ，１５０）、２３０ｎｅ（１９，９００）：λｗａｘ（ｐＨ７）３１７ｎａ＋（ ｇ３，１００）、２５９　ｎｍ（２，９００）、２２５ｎ声（１９，７００）： λｗａｘ（ｐＨ１１）　３１８ｎｍ（Ｃ３，２００）、２５８ｎｏ＋（３，ＯＯ Ｏ）、２２５ｒ＋＋ｓ（１９，９００）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：１０４５（Ｓ＝Ｏ） ＣＩ−’’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ５．７１（ｄ、１、Ｊ　＝６．１　 Ｈｚ、　Ｃ＋、旦）、６．０３（ｓ、２、Ｄ、Ｏ中で交換可能、ＳＯＮ旦、）、 ６．３３（ｓ。

元素分析値（Ｃ、、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ　−１／２Ｈ，Ｏ（３３８，３４）としテ ）：計算値：　Ｃ３９，０５、Ｈ４，７７、Ｎ２０．６９、Ｃ９，４８実測値： Ｃ３９，４３、Ｈ４，５６、Ｎ２０．２９、Ｃ９，４３実施例２６ 次亜塩素酸ナトリウムの５．２５％水溶液（４１１１２，２，８ミリモル）を冷 却し、１．４Ｎ水酸化アンモニウム（１０１ｆｆ）に加えた。０℃で３０分間撹 拌した後、２Ｎ水酸化カリウム（１、３１１Ｑ’）中の２−アミロロー［２，３ −ｄ］ピリミジン−４−チオン（３７）（０，７８ｙ、２．８ミリモル）を加え 、０℃で１時間撹拌した。濾過により沈澱を集め、エタノールで洗浄し、Ｐ、Ｏ ，上、真空下で２５℃にて乾燥させて標記化合物（３８０６７０１２ｇ、８１％ ）を得た。融点：１６２〜１６４℃（分解）。

Ｕｖ：λｒｎａｘ（ｐＨ１）２３８ｎＩ！ｌ（ｇ２８．５００）：３４７ｕｍ（ ５，６００）：λｍａｘ（ｐＨ７）２３４ｕｍ（ε３５，４００）、３１７ｕｍ （１０，４００）：λｗａｘ（ｐＨ１１）２３４ｕｍ（ε３０，９００）、３１ ８ｒ＋＋ｏ（１０，３００）元素分析値（Ｃ１＋ＨＩｓＮｓｏｓｓ　”１／４Ｈ ｔＯ（３０１，８３）として）：計算値：Ｃ４３，７７、Ｎ５．１７、Ｎ２３． ２０．Ｓ１０．６２実測値：Ｃ４３，５９、Ｈ４，９５、Ｎ２３．１３、Ｓ１０ ．３２実施例２７ ０ペルオキシ安息香酸（８５％、１００１９．１１＋１１０１）／エタノール３ ０順を１．５時間要して滴下した。０℃で３０分間付加的に撹はんした後、混合 物を２５℃、真空下にて１０３＋１２に濃縮した。エチルエーテル１００１Ｑを 濃縮溶液に添加し、冷凍器にて一夜放置した。沈澱物をろ取し、エチルエーテル で洗浄し、２５℃、減圧下にて、乾（分解）、Ｕｖ：λｗａｘ（ｐｈｉ）３５２ ｒｕ＋＋（ｇ３１００）：２７２（３１００）、２４０（２１１００）：λｗａ ｘ（ｐｈ７　）　３３６　ｎａｐ（８４８００）、２３９（２１５００）：λｗ ａｘ（ｐｈ　１１　）　３３７　ｎｍ（Ｃ４６００）、２３９（２０５００）： 　ＩＲ（ＫＢｒ）１０６０（Ｓ＝Ｏ）ｃｒ’：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ。）： ６６．４５（Ｓ、２、Ｄ、Ｏ中交換、５ＯＮＨｔ）、２（ｓ、２、Ｄ、Ｏ中交換 、Ｎシ）、６．７３（ｄｌ　１、Ｊ＝３．８Ｈ２゜Ｃ６比）、７．３８（ｄ、１ 、Ｊ＝３．８Ｈ２，Ｃ，比）、元素分析　計算値Ｃ１１ＨＩＳＮ、ｏ４Ｓとしｒ ：ｃ、４２．１６：Ｈ，４，８２：Ｎ、２２゜３５：Ｓ、１０．２３、実験値： Ｃ，４１，９１：Ｈ，４，８６：Ｎ、２２．０７：Ｓ、９．９１゜ 実施例２８ ２−アミノ−９−（５−デオキシ−β−ｐ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン− ６−スルフェンアミド（４１） 市販の０．７７Ｍ次亜塩素酸ナトリウム（５，２５％、３．２１ｆｆ）を０℃以 下に、氷−食塩浴で冷却し、撹はんと共に冷却しながら、１゜４Ｍ水酸化アンモ ニウム（２９％、０．８ＥＱを水で８！＋Ｑに希釈）に、添加した。得られたり 四ロアミン溶液を、２Ｍ水酸化カリウ・ム溶液（１酎）中、２−アミノ−９−（ ５−デオキシ−β−ｐ−リボフラノシル）−９計１−６　チオブリ　ン（４０） ０．５６９（２１１１１０１）　　［イー・ジェイ・レイスト、ビイ・エイ・八 −ト、エル・グツドフンおよびビイ・アール・ペイカー、ジェイ・オルグ・ケム （Ｅ、Ｊ、Ｒｅ１ｓｔ、Ｐ、Ａ。

Ｈａｒｔ、　Ｌ、　Ｇｏｏｄｍａｎ　ａｎｄ　Ｂ、　Ｒ，Ｂａｋｅｒ、　Ｊ、　 Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　）、２６巻１５５７頁１９６１年〕の溶液と、０°Ｃで 混合した。混合物を、それが室温に暖まるまで撹はんした（約２時間）。３時間 の撹はん後、透明な反応混合物を蒸発乾固した。残渣をメタノール２０１ｆ２に 溶解し、シリカゲル約２９に吸着させ、過剰の溶媒を減圧下に蒸発させた。乾燥 残渣をシリカゲルカラム（１，５Ｘ２０ｃｘ、ジクロロメタン中に充填）にかけ た。カラムをジクロロメタン：メタノール（８５：１５．８：２、ｖ／ｖ）で溶 離させた。

はぼ均一のフラクシヨンを集め、溶媒を蒸発させて０．５２９（８７％）を得た 。融点１６０〜１６２℃（分解）：Ｕ　Ｖλｗａｘ（ｐｈｉ　）３２８静ｍ（ｇ 　１０８００）：λｆｆ１ａｘ（ｐｈ７）３０６ｒ＋ａ＋（Ｃ９５００）：λｗ ａｘ（ｐｈ　１１　）３０８静ｍ（ε１０３００）：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ 、）：δ１　、２８　（ｄ。

３、ＣＨ，）、３．８９（ｓ、２、ＳＮＨ，、Ｄ、Ｏで交換）、５．７４（ｄ。

１、Ｊ＝５．２２Ｈｚ、ｃ、、池、６．５１（ｓ、２、ＮＨ，、Ｄ、Ｏで交換） 、８．１２（ｓ、１、Ｃ，Ｈ）、および他の糖プロトン、元素分析計’ＪＩＭＣ 、、Ｈ、、Ｎ、０３Ｓ　（２９８，３２）：Ｃ１４０，２６；Ｈ，４゜７３：Ｎ 、２８．１７；Ｓ、１０．７５、実験値：Ｃ，４０，４９；Ｈ。

５．０１；Ｎ、２７．８５；Ｓ、１０．５６゜実施例２９ ２−アミノ−９−（５−デオキシ−β−ｐ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリエタ ノール１０！Ｑ中、ミークロロペルオキシ安息香酸（０，１０９，０、５ｍｍｏ ｌ）の溶液を、エタノール２５酎中先上（０，１５９，０，５１１１１０１）の 氷冷撹はん溶液に、１５分間を要して滴下した。反応混合物を０℃で一夜放置し 、次いで減圧下で蒸発乾固させた。残渣をエタノール２１（２およびエチルエー テル５ｏｘｃの混合液でトリチユレートした。析出した結晶生成物をろ取し、８ ０’Ｃで３時間乾燥させて７０１ｇ（４５％）の表記化合物を得た。融点＞１０ ０’Ｃ（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１０５０（ｖｓ、　ｓ、　Ｓ　＝Ｏ）、 ３１００〜３６００（ＮＨ，，０Ｈ）ＣＩ−’：ＵＶ　：λｌｌ１ａｘ（ｐｈ　 １　）　３３０　ｒｏｎ（Ｃ３６００）　：λｍａｘ（ｐｈ　７　）３２４静ｍ （ｇ４４００）：λｍａｘ（ｐｈｌ　１）３２１静ｍ（ε４３００）：’ＨＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　６１．３０（ｄ、３、Ｃ旦、）、５．８０（ｄ。

１、Ｊ＝５．２５Ｈ２，Ｃ，、ジ、６．５１（ｓ、２、Ｓ　ＯＮ　Ｈ＊、Ｄ。

Ｏで交換）、６．９８（ｓ、２、Ｎ旦１、Ｄ、Ｏで交換）、８．４０（Ｓ、１、 Ｃ，Ｈ）、および他の糖プロトン、元素分析　計算値Ｃ８゜Ｈ＋　４Ｎ　ｓ　Ｏ ４Ｓ（３１４，３２）：Ｃ，３８，２１：Ｈ，４，４９；Ｎ、２６．７４；Ｓ。

１０．２０．　実験（１：Ｃ，３７，９８；Ｈ，４，４１；Ｎ、　２６．５１　 ：ｓ。

９．９１゜ 実施例３゜ ２−アミノ−９−（５−デオキシ−β−ｐ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン− ６−スルフホンアミド（４３） エタノール３５酎中、４１（０，３０り、１静。ｌ）の撹はん溶液を、室温で、 ミークロロペルオキシ安息香酸（０，８９，０、４ｚｍｏｌ）を加え、混合物を 一夜放置した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をエタノール２ＲＱおよびエチ ルエーテル２０ｉｆ２の混合液でトリチュレートした。４°Ｃの冷蔵庫中に一夜 貯蔵した後、析出した結晶生成物をろ取し、８０°Ｃで数時間乾燥させて０．１ ７９（５２％）の表記化合物を得た。融点〉９０℃、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：１１６ ０（ｓ、Ｓ＝○）、１３５０（ｖｓ、　ｂ、　　Ｓｏ、）、３０００〜３６００ （ＮＨ２，０Ｈ）ＣＩ−’；ＩＪＶ：λ１ｌＩａｘ（ｐｈｉ）３３１ｎｍ（ｇ５ ４００）：λｗａｘ（ｐｈ７）３２６ｎｍ（ε５５００）：λｗａｘ（ｐｈｌｌ ）３１８（ε６５００）：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、’）：６１．３０（ｄ、 ３、ＣＨｓ）、５．８０（ｄ、１、Ｊ　〜５．１３Ｈ２，Ｃ，、トン、元素分析 計算値Ｃ，ＯＨ，，Ｎ、Ｏ，５（３３０，３２）：Ｃ，３６゜３６；Ｈ，４，２ ７；Ｎ、２５．４５　；Ｓ、９．７１、実験値：Ｃ，３６゜４１；Ｈ，４，５５ ；Ｎ、２５．３８：Ｓ、１０．０８゜実施例３１ ２−アミノ−９−（２−デオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−９ Ｈ−プリン−６−スルフェンアミド（４５）市販の０．７７Ｍ次亜塩素酸ナトリ ウム（５，２５％、１５１１２）を０℃以下に、氷−食塩浴で冷却し、撹はんと 共に冷却しながら、１．４Ｍ水酸化アンモニウム（２９％、３．７ＭＱを水で４ ０１１Ｑに希釈）に、添加した。得られたクロロアミン溶液を、２Ｍ水酸化カリ ウム溶液（５ｊｌＱ）中、２−アミノ−９−（５−デオキシ−α−以一二リドロ ーペントフチ・イワモト、イー・エム・アクトンおよびエル・グツドマン、ジェ イ・オルグ・ケム（Ｒ，Ｈ，ＩＷａｍｏｔｏ、Ｅ。

ＭＡｃｔｏｎ　ａｎｄ　Ｌ、　Ｇｏｏｏｄｍａｎ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ 　）、６巻６８４頁１９６３年〕の溶液と、０℃で混合した。反応混合物を、そ れが室温に暖まるまで撹はんした（約１時間）。沈澱した結晶物質をろ取し、冷 水（２Ｘ５ｉ＆）で、次いでエタノール１０ＭＱで洗浄し、風乾して２．５９（ ”４％）の表記化合物を得た。融点１６３℃（分解）：ＵＶ：λａ＋ａｘ（ｐｈ ｉ　）３２８ｎａ＋（ε９７００）：λｗａｘ（ｐｈ７）３０８ｎａ（ｇ　１１ ９００）：λｌｌ１ａｘ（ｐｈ　１１　）　３０８％ｍ（５１２４００）：’Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ３．９８（ｓ、２．９８．３２）：Ｃ，４０，２ ７；Ｈ，４，７０；Ｎ、２８．１９；Ｓ、１０゜７４、実験値：Ｃ，３９，９８ ；Ｈ，４，７０；Ｎ、２８．０１；Ｓ、１０．７９゜ 実施例３２ エタノール５０１１Ｉ２中、町−クロロベルオキシ安息香酸（０，５０９，２、 ５ｘｍｏｌ）を、エタノール１５０ｆｆｉ１２中４５（０，７５９，２，５ｇｍ ｏｌ）の水冷（０〜５℃）撹はん溶液に、１５分間を要して滴下した。反応混合 物を室温で一夜放置し、沈澱した結晶生成物をろ取した。生成物をエタノールで 洗浄しく１５ｚｆｆＸ２）、次いで風乾して０．２４９（３１％）（７）４５を 得た。融点１７８℃（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）：１０４０゜１３００、（ｓ、５ −０）、３１００〜３６００（ＮＨ，、ＯＨ）ｃｍ−’；Ｕｖ：λｗａｘ（ｐｈ ｉ）３２９ｒｕ＋＋（ｇ３８００）：λｗａｘ（ｐｈ　７　）　３２３　ｎｍ（ ５５８００）：λＩＩＩａｘ（ｐｈｌｌ）３２３ｎｍ（ε３７００）：’ＨＮＭ Ｒ（ＤＭ析　計算値Ｃ，，Ｈ，，Ｎ、Ｏ，Ｓ（３１４，３２）：Ｃ，３８，２１ ；Ｈ，４゜４９；Ｎ、２６．７４：Ｓ、１０．２０、実験値：Ｃ，３８，３４： Ｈ。

４．５９．Ｎ、２６．４７：Ｓ、１０．１７゜実施例３３ 加え、混合物を３時間撹はんした。約２９のシリカゲルを、透明な反応混合物に 加え、過剰の溶媒を減圧下に蒸発させた。乾燥した残渣をシリカゲルカラム（１ ，５Ｘ２０ｃｍ、ジクロロメタン中に充填）にかけた。カラムをジクロロメタン ：メタノール（８５：１５．８：２、Ｖ／Ｖ）で溶離させた。はぼ均一のフラク ションを集め、溶媒を蒸発乾固させた。残渣を水性エタノールから結晶化させて ０．３０ｇ（３６％）の表記化合物を得た。融点＞１００℃、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ） ：１１６０．１３４０、（ｖｓ、　Ｓ　Ｏｔ）、３０００〜３６００（ＮＨ，、 ＯＨ）ｃｍ−’、ＵＶ：λｗａｘ（ｐｈ　１　）　３３３　ｎ＋＊（ε５８００ ）：λｍａｙ（ｐｈ７　）　３２７　ｎｍ（ｔ９８００）：λｗａｘ（Ｐｈｌ　 １）３１９ｎｍ（ｇ　１０５００）：’ＨＮＭＲ（ＤＤ、Ｏで交換）、８．４６ （ｓ、１、Ｃ１旦）、および他の糖プロトン、元素分析　計算値Ｃ１ｏＨ，、Ｎ 、Ｏ，５（３３０，３２）：Ｃ，３６，３６；Ｈ，４，２７：Ｎ、２５．４５； Ｓ、９．７１、実験値：Ｃ，３６，１１；Ｈ，４，２５；Ｎ、２５．３１；Ｓ、 １０．０８゜実施例３４ ２−アミノ−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルー９Ｈ−プリン−６−スルフェン アミド（４９） 水冷水酸化アンモニウム溶液（１，４Ｎ、２０ｘ（１”）ニ、０．７７Ｍ次亜塩 素酸ナトリウム溶液（５，２５％、７．５１１．５　、２５　ａｍ（＋１）を一 度に添加した。混合物を０℃で１０分間撹はんした。ＩＮ水酸化カリウム溶液５ 村（５ｚｎ＋ｏｌ）中、２−アミノ−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルー９Ｈ− プリン−６−チオン（４８）１．４９９（５ｘｍｏｌ）　［ダブリ；つ・ダブリ コラ・リー、エイ・ビイ・マーチング、アール・ダブリコラ・ブラ１クネード、 ブイ・ジェイ・バーフスカ、特表平’２−５０２９１２　（２２） イー・ジェイ・レイストおよびエル・グブド７ン、ジェイ・メフド・ケム（Ｗ、 Ｌ　Ｌｅｅ、Ａ、Ｐ、１ｌａｒｔｉｎｅＺ、Ｒ，Ｗ、Ｂｌａｃｋｆｏｒｄ、Ｖ、 Ｊ、Ｂａｒｔｕｓｋａ、Ｅ、Ｊ、Ｒｅ１ｓｔ　　ａｎｄ　　Ｌ、Ｇｏｏｄｍａｎ 、　　Ｊ、ＭｅｄB Ｃｈｅｍ、）１４巻、８１９頁、１９７１年〕、の溶液を一度に加え、反応混合 物を０°Ｃで１時間撹はんした。反応混合物を１時間を要して１５°Ｃまで暖め たのち、透明溶液を減圧下に蒸発乾固させた。残渣をフラツシユ・クロマトグラ フィ（シリカゲル、ジクロロメタン→メタノールの勾配を使用）で精製した。均 一なフラクシヨンを集め、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンおよびメタノ ールの混合物から結晶化さセテ０．８５９（５４％）の表記化合物を得た。融点 １９０−１９２℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００〜３４００（ＮＨｔ、０Ｈ）ｃｉ ＋−’；ＵＶ：λａ＋ａｘ（ｐｈｌ）２２７ｎｍ（Ｃ２６４００）、２５４（１ ０６００）、３２８（１９４００）、：λｍａｘ（ｐｈ７）２２２ｒ＋ｍ（Ｃ２ ２２００）、２４３（１３７００）、３０８（１３２００）：λｌｌ１ａｘ（ｐ ｈｉ　１）２２１ｎ１１（ε２２２００）、２４３（１３５００）、３０８（１ ３２００）：ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ４．０９（Ｓ、２、ＳＮＨ，、 Ｄ、Ｏで交換）、６．１３（ｄ、１、Ｊ＝４．ＯＨ２％Ｃ，、Ｈ）、６．５０（ ｓ、２、Ｎ　Ｈｔ、Ｄ！０で交換）、７．９９（ｓ、ｌ、Ｃ，Ｈ）、および他の 糖プロトン、元素分析　計算値Ｃ８゜Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ（３１４，３２）：Ｃ， ３８，２１：Ｈ，４，４９；Ｎ。

２６．７４；Ｓ、１０．２０、実験値：Ｃ，３８，４０；Ｈ１４，４７：Ｎ。

２６．５３；Ｓ、１０．２９゜ 実施例３５ ２−アミノ−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルー９Ｈ−プリン−６−スルクロロ ペルオキシ安息香酸（８０％、０．９０９．４　、４５　ｘｍｏｌ）を１゜５時 間を要して加えた。添加後、反応混合物を氷−浴温度で１．５時間撹はんした。

溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をメタノール５０１ｆｆに溶解した。約５９のシ リカゲルを加え、蒸発乾固させた。乾燥した残渣をフラッシュシリカゲルカラム の頂部におき、カラムを酢酸エチル→メタノール勾配で溶離させた。はぼ均一の フラクションを濃縮したのち、純粋な化合物が晶出した。生成物をろ取し、乾燥 して０．９５９（６０％）の表記化合物を得た。融点〉２００℃（分解）：Ｉ　 Ｒ（ＫＢｒ）：１１２０（Ｓ＝Ｏ）、３１００〜３６００（ＮＨ，、ＯＨ）ｃｍ −’：ＵＶ：λｗａｘ（ｐｈｌ　）２２　Ｏｒ＋ａ＋（ｇ　１７９００）、２４ ９（７６００）、３３０（５１００）、；λｗａｘ（ｐｈ７）２２５ｎｍ（Ｃ２ ４１００）、２４８　（ｓｈＸ６１００）、３２３（８０００）：λｍａｘ（ｐ ｈｉ　１）２２４ｎＩＩｌ（Ｃ２１０００）、２４４　（ｓｈＸ６６００）、３ ２２（６６００）：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ６．１７（ｄ、１、Ｊ＝ ４．０８Ｈ２，Ｃ，、Ｈ）、６．５０（ｓ、２．５ＯＮＨ！、Ｄ、Ｏで交換）、 ６．９７（ｓ、２、ＮＨ２、Ｄ、Ｏで交換）、８．２５（ｓ、１、Ｃ，Ｈ）、お よび他の糖プｏ）ン、元素分析　計算値Ｃ８゜Ｈ，、Ｎ、０ＩＳ（３３０，３２ ）：Ｃ，３６゜３６：Ｈ，４，２７；Ｎ、２５．４４；Ｓ、９．７Ｌ実験値：Ｃ ，３６゜６５；Ｈ，４，０９；Ｎ、２５．１９；Ｓ、９．５６゜実施例３６ ２−アミノ−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルー９Ｈ−プリン−６−スルゎ０１ ）ノ撹はん溶液に、エタノール５０ＲＱ中ミークロロペルオキシ安息香酸（１， ０ｇ、５−　８４３１＠０１）を１時間を要し、室温で滴下した。

滴下後、反応混合物を室温で３時間撹はんし、減圧下に蒸発乾固させた。残渣を フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル→メタノール勾配）で 精製した。均一のフラクションを集め、蒸発乾固させて、０．３０９（５９％） の表記化合物を得た。融点〉１９３°Ｃ，、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：１１７０（Ｓ− ０）、１３４０（Ｓｏ、）、３１００〜３６００（ＮＨ，，０Ｈ）ｃｒ’：ＵＶ ：λｗａｘ（ｐｈ　１　）　２２２　ｎｍ（ε００）、３２６（４９００）、λ ｗａｘ（ｐｈｉ　１　）２２３ｎｍ（Ｃ１７２００）、３２０（５６００）：’ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ６．１８（ｄ、１、Ｓ　・１／２ＥｔＯＡｃ（ ３９０，３７）：Ｃ，３６，９２；Ｈ，４，６５；Ｎ、２１−５２；Ｓ、８．２ ０、実験値：Ｃ，３７，０４；Ｈ，４，３２：Ｎ。

２１．５０；Ｓ、８．４１゜ 実施例３７ 水冷水酸化アンモニウム溶液（１，４Ｎ、８１１２）に、０．７７Ｍ次亜塩素酸 ナトリウム溶液（５，２５％、３１１２．２．　　ｌｔｍｏｌ）を一度に添加し た。混合物を０℃で１０分間撹はんした。ＩＮ水酸化カワウ９（２１＋１１０１ ）　Ｃエイチ・ビイ・コタン（Ｈ，Ｂ、　Ｃｏｔｔａｍ）、ズイー・カジミエル ズク（Ｚ、　Ｋａｚｉｍｉｅｒｃｚｕｋ）、ニス・ジアリー（Ｓ、　Ｇｅａｒｙ ）、ビイ・エイ・マッカーナン（Ｐ、　Ａ、　Ｍｃｋｅｒｎａｎ）、シイ・アー ル・レバンカー・アンド・アール・ケイ・ロビンス（Ｇ、　Ｒ，Ｒｅｖａｎｋａ ｒ　ａｎｄ　Ｒ，Ｋ、　Ｒｏｂｉｎｓ）、「ジエイ・メッド・ケム（Ｊ、　Ｍｅ ｄ、　Ｃｈｅｔ　）、２８巻、１４６１頁、１９８５年〕、の溶液を一度に加え 、反応混合物を０℃で１時間撹はんした。反応混合物を１時間を要して１５℃ま で暖めたのち、透明溶液を減圧下に蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマ トグラフィ（シリカゲル、溶離液−ジクロロメタン：メタノール＝９５：５、ｖ ／ｖ）で精製した。均一なワラクシ１ンを集め、蒸発乾固させた。残渣をジクロ ロメタンおよびメタノールの混合物から結晶化させて０．　３１９（５５％）の 表記化合物を得た。融点１５３〜１５５°Ｃ，ＩＲ（ＫＢ　ｒ）　：３２００〜 ３４５０　（Ｎ　Ｈｔ、ＯＨ）ｃｍ−”：ｔＪＶ：λｗａｘ（ｐｈ　１　）　２ ６６　ｎ＋ｉ（ε９９００）、３２１（２２９００）：λｗａｘ（ｐｈ　７　） 　２９５　ｎｍ（Ｃ１１２００）、λｗａｘ（ｐｈｉ　１　）３０６ｒｖ＋（ｇ 　１７１００）：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄｏ＞：６４．２９　（ｓ−２、ＳＮ Ｈ，、Ｄ、Ｏｃ’交換）、６．６２（ｔ、１、Ｊ＝６．７Ｈ２％Ｃ，，Ｈ）、６ ．８５（ｄ、　１、Ｃ，Ｈ）、７゜７１（ｄ、１、Ｃ，Ｈ）、８．５４（ｓ、１ 、Ｃ，Ｈ）、および他の糖プロトン、元素分析計算値Ｃ、、Ｈ、、Ｎ、Ｏ，Ｓ　 （２８２，２８）：Ｃ１４６゜８０；Ｈ，４゜９９；Ｎ、１９．８４；Ｓ、１１ ．３４、実験値：Ｃ５４７，０１；Ｈ，４，６３；Ｎ、１９．６３；Ｓ、１１． ５２゜実施例３８ ７−（２−デオキシ−β−り一エリトローベントフラノシル）ピロロ［２゜３− ｄｌピリミジン−４−スルフィンアミド（５４）の冷却（０℃、水浴）溶液に、 エタノール５０ＨＱ中」−クロロペルオキシ安息香酸（８０％、１．０１９．５ ｉａ＋ｏｌ）を１．５時間を要して滴下した。反応混合物をＯ′Ｃで１．５時間 撹はんし、次いで溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をエタノール２５ｘＱに溶解 し、酢酸エチル１５０Ｒ１２で希釈し、冷蔵庫に一夜貯蔵した。析出した固体を ろ取し、乾燥して、１．０９（６７％）の表記化合物を得た。融点１７０〜１７ ２℃、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：１１００（Ｓ＝Ｏ）、３２００〜３４００（ＮＨ，， ０Ｈ）ＣＩ−’；ＵＶ：λｗａｘ（ｐｈ　１　）　２３１　ｎｍ（ε３０３００ ）、２７３（６２００）、：λｍａｘ（ｐｈ７）２２７ｎａ＋（ｇ　２８３００ ）、２８５（６２００）、３０２　（ｓｈＸ５４００）：λｆｆ１ａｘ（ｐｈｉ 　１）２２４ｎ＋ｍ（ｇ　２２８００）、２７３（５９００）、３０１　（ｓｈ ）（３２００）、：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ６．６６（Ｓ、２、ＳＯ ’ＮＨ，、Ｄ、Ｏで交換）、６．７１（ｔ、１、Ｊ＝６．８Ｈ２，Ｃ，、Ｈ）、 ７．０６（ｄ、１、Ｃ，Ｈ）、７゜トン、元素分析　計算値Ｃ、、Ｈ、、Ｎ、○ 、５（２９８，２８）：Ｃ，４４゜２９；Ｈ，４，７３；Ｎ、１８．７７；Ｓ、 １０．７３、実験値：Ｃ１４４，３０；Ｈ１４，４９：Ｎ、４８．４８；Ｓ、１ ０．９１゜実施例３９ ７−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）ピロロ［２゜安息 香酸（３，４４ｇ、２０１０１０１）を１．５時間を要して室温で滴下した。滴 下後、反応混合物を室温で１２時間撹はんし、次いで減圧下に蒸発乾固させた。

残渣をエタノール５０酎に溶解し、シリカゲル約５９と混合し、再び真空下に蒸 発乾固させた。乾燥残渣をフラッシュ・シリカゲルカラム（５Ｘ３０ＣＪ＋）の 頂部にのせた。カラムを連続的に、ジクロロメタン１１２．ジクロロメタン：ア セトン（１：１．５００１ｆｆ）およびジクロロメタン→メタノール勾配により 溶離させた。

適当な均一のフラクシヲンを集め、約５０ｒｔｒＱに濃縮し、冷蔵庫に一夜貯蔵 した。晶出した生成物をろ取し、乾燥して、１．　１０９（７１％）を得た。融 点１７５〜１７７°Ｃ，Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：１１５０（Ｓ＝Ｏ）、１３５０（Ｓ ｏ、）、３１００〜３６００（ＮＨ，，０Ｈ）ｃｒ’：ｔＪＶ：λ＠ａｘ（ｐｈ ｉ）２２８ｎｍ（ε２７７００）、２８４（５１００）、：３１０　（ｓｈ）（ ３８００）、：λｗａｘ（ｐｈ７　）　２２８　ｒ＋ａ＋（ε２７４００）、２ ８５（４９００’）、３０８　（ｓｈ）（３８００）：λｍａｘ（ｐｈｌ　１　 ）２２６ｒ＋ｍ（ε２５８００）、２８４（５７００）：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄｓ）：δ６゜７２（ｔ、１、Ｊ＝７．２Ｈ２，Ｃ，、Ｈ）、６．９２（ｄ、 １、Ｃ３旦）、７、８２　（ｂｒ、　ｓ、　２、Ｓｏ、ＮＨ，、Ｄ、Ｏで交換） 、８．０８（ｄ、１、Ｃ，Ｈ）、８．９６（ｓ、１、Ｃｔ　Ｈ）、および他の糖 プロトン、元素分析　計算値Ｃ，，Ｈ，，Ｎ、Ｏ，Ｓ（３１４，２２）：Ｃ１４ ２，０４；Ｈ，４゜４９：Ｎ、１７．８２：Ｓ、１０．１８、実験値：Ｃ１４２ ，０７；Ｈ。

４．４６；Ｎ、１７．６２；Ｓ、１０．１５゜実施例４０ １−β−Ｄ−リボフラノシルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−スル市販 の０．７７Ｍ次亜塩素酸ナトリウム（５，２５％、８　Ｍ（１）を０℃以下に、 水−食塩浴で冷却し、撹はんと共に冷却しながら、０゜７Ｍ水酸化アンモニウム （２９％、２１１Ｑを水で２０！（２に希釈）に、添加した。得られたクロロア ミン溶液を、２Ｍ水酸化カリウム溶液（２５Ｒ（１’）中、１−β−咬−リボフ ラノシルピラゾロ［３，４−！］ピリミジンー４（５Ｈ）−チオン（５６）１． 　４２９（５ｘｍｏｌ）　（ジェイ・エル・シイ・モンテｏ　Ｑ、　Ｌ、　Ｇ、 　Ｍｏｎｔｅｒｏ）、シイ・エイ・ブハット（Ｇ、　Ａ、　Ｂｈａｔ）、アール 俸ビイ・パンシカ・アンド・エル・ビイ・タウンセンド（Ｒ，Ｐ。

Ｐａｎｚｉｃａ　ａｎｄ　Ｌ、Ｂ、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ）、「ジエイ・ヘトロシイ クル・ケム（Ｊ、　Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅ＋ｓ、　）、１４巻、４８３ 頁、１９７７年〕、の溶液と、０℃で混合した。反応混合物を、それが室温に暖 まるまで撹はんしく約１時間）、さらに２時間放置した。晶出した生成物をろ取 し、冷エタノール（２ｘ１０ｊＩｇ）で洗浄し、室温で乾燥させて０．６１９（ ４１％）の表記化合物を得た。融点１ｄ６〜１６９℃、ＵＶ：λｍａｘ（ｐｈｌ ）２９５ｒｕ＋＋（ε２８０００）：λｍａｘ（ｐｈ７）２９３ｎｍ（ε２４０ ００）：λｗａｘ（ｐｈｌｌ）２９２ｎｍ（ε２１０００）：’ＨＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄ、）：６４．７０（ｓ、２、ＳＮＨ，、Ｄ、Ｏで交換）６．２４（ｄ、 ４、Ｊ＝４゜（２９９，３）：Ｃ，４０，１３；Ｈ，４，３８：Ｎ、２３．４０ ；Ｓ、１０゜７１、実験値：Ｃ，４０，３５；Ｈ，４，３４；Ｎ、２３．２８； Ｓ、１ｏ、７９゜ 実施例４１ 無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２酎中、ジメチルアミ７ピリジン１０Ｒ９お よび無水酢酸ＩＪＩｆｆの混合物を一１５°Ｃに冷却した。２−得られ溶液を一 １０°Ｃで２０分間撹はんし、次いで蒸発乾固させた。

残渣をエチルエーテル１０１１２でトリチニレートさせ、生成物をヘキサンの添 加により沈澱させて、０．　１０２１７（７５％）の表記化合物を無定形の固体 として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）＝１０５０．１０９５（ｓ。

５＝Ｏ）、１７４５（ｖｓ、　Ｃ＝Ｏ）、３２００〜３５００（ＮＨ，）ｃｒ’ ：Ｌ］Ｖ：λｗａｘ（ｐｈｌ　）３３５ｎｍ（ｇ　６１００）　：λｗａｘ（ｐ ｈ７）３２８ｎｍ（５６７００）：λａ＋ａｘ（ｐｈｌｌ）３２１ｒｕｎ（ｇ７ ０００）：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ２．０３〜２．１３（３ｓ、９． ３ＣＯＣＨ１）、６．１５（ｄ、１、Ｊ＝３．５Ｈ２，Ｃ，、Ｈ）、６．５１（ ｓ、２．５ＯＮＨ，、Ｄ、Ｏで交換）、７．０７（ｓ、２、ＮＨ，、Ｄ、Ｏで交 換）、８．４４（ｓ、１、Ｃ，Ｈ）および他の糖プロトン、元素分析　計算値Ｃ １ｅＨｔ。Ｎ。

０ｓＳ（４５６，４３）：Ｃ１４２，１０；Ｈ，４，４２；Ｎ、１８．４１：Ｓ 、７．０３、実験値：Ｃ１４１，９９：Ｈ，４，４７；Ｎ、１８．１９；次に、 本発明の化合物を用いた試験例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。これ えらの試験例において、本発明の有効性が、標準的テストを用い、ある種の悪性 腫瘍に対し証明された。これらの標準的テストは、ザ・デベロブメント・セラウ ベチックス・プロダラム・ディビジョン・オブ・カンサー・トリートメント・ナ ショナル・カンサー・インスティチュート（ｔｈｅ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａ ｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　Ｐｒｏｇｒａｍ、　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｆ　 Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、　１ｉａｔｉｏｎａｌ　ＣａｎｃｅｒＩｎ ｓｔｉｔｕｔｅ）（米国、メリーランド州、ベセスダ）後援の下に開発されたプ ロトコールを用いた。特に断らない限り、テストはかかるプロトコールに従った ものであり、該プロトコールにより定義された基準を用いて評価したものである 。

これらの試験例では、以下に示す標準的な短縮名を用いた。ｉｐ−腹腔内、ｑｄ −１日１回、ｂｉｄ−１日２回、ｔｉｄ−１日３回、ｑｉｄ−１日４回、％Ｔ／ Ｃ−処理割合／コントロール、％ＩＬＳ−増加した寿命期間の割合、１ｎｊ−注 入 これらのテストでは、結果は、一般的にＬ１２１０腫瘍セルラインのＮＣＩプロ トコールに用いられているＴ／Ｃ％として示したが、１２５％以上の値が活性を 示すものと思われる。これらのテストでは、当初の接種材料の割合を示したが、 １００以上の値が不活性であり、１００以下の値が活性なものと思われる。２５ ％以下の値が、治療活性を生成することができ、１０％以下の値が良好で、５％ 以下の値が非常に良好なものと思われる。これは、接種材料中の当初の細胞に基 づき、処理生存細胞の割合を示すものである。寿命期間の増加（ＩＬＳ％）とし て示されたこれらのテストは、コントロール群と比較した薬剤処理群の寿命期間 の増加を表すものである。

治療例Ａ 再現性のある活性を指標するものとして、本発明の化合物および他の既知の癌化 学療法剤を、試験形式としてマウスを利用した生体内Ｌ１２１０リンパ性白血病 についてスクリーニングした。この試験の通常のＮＣ■Ｃａトコールには、Ｌ１ ２１０セルライン種細胞（ｓｅｅｄ　ｃｅｌｌ）が１０５個必要である。しかし 、本発明の化合物を抗腫瘍活性について試験するのにＬ１２１０セルラインを使 用して試験するため、指数増加させた数、即ち１０’個の細胞を利用した。

第１表は、マウスに１０６個のＬ１２１０種細胞を接種した結果、および本試験 形式において体全体にわたって種々の器官組織にまで至ったこの腫瘍セルライン の広がりを示すものである。第１表に示されているように、７日目には、種々の 器官組織のＬ１２１０細胞の個体数は、検定したそれぞれの器官において細胞１ ０’個を遥かに上回っていた。従って、第１表から明らかなように、化学療法剤 が、１０＠個接種したＬ１２１０腫瘍セルラインに有効であるとするならば、腫 瘍性疾患が動物の全器官組織へ広がることを考慮して、化学療法剤は動物の全器 官組織に到達しなければならない。

第１表 腹膜内接種Ｑ　１１１日目おける ＢＤＦマウスの組織中生存Ｌ１２１０細胞脳　　　＜１００　　　　　　　＞４ ００．０００肺　　　　＜１００　　　　　　　　＞６００，０００牌　　　＞ ６，０００　　　　　　＜４．ＯＯＯ，ＯＯＯ肝　　　＞６４．０００　　　　 　＞１２０．ＯＯＯ，ＯＯＯ血液　　検出されず　　　　＞３００，０００骨髄 　　検出されず　　　　＞５００，０００１、　０日目に１０６個のＬ１２１０ 細胞を腹膜内（ＩＰ）接種した。

治療例Ｂ 第２−ａ表および第２−ｂ表は、対照と比較して増大した生存期間、および薬物 処置により生存している元の接種物の細胞数の両方によって表された、化合物１ ９のＬ１２１０接種マウスに対する用量作用を示す表である。第２−ａ表および 第２−ｂ表に示した各種の薬物治療法から、有効な治療効果が現れていることは 明らかであり、また化合物１９に対する用量作用は明らかである。第２−ａ表お よび第２−ｂ表に示した化合物１９の有効性は、シトシン・アラビノシトで観察 されるそれと同様であるが、ただし、シトシン・アラビノシトを使用して化合物 １９に係る第２−ａ表および第２−ｂ表と同様の結果を認めるためにはそれを３ 時間毎に投与しなければならない。試験結果は、平均生存期間に基づく標準的な プロトフールを利用して入手し、Ｔ／Ｃ百分率（処置動物／対照動物）として表 す。

第２−ａ表 生存期間 （化合物１９で処置２）シたＬ１２１０接種目マウスの％Ｔ／Ｃ）１．４，７　 １，３，５．７　１−７　　１．４．７　１，３，５．７　１−７６２　　　　 １９３　　２２３　　２３９　　２４９　　２８５　　３６１”１０４　　　　 ２３０　　２３６　　３０７″３１１”　　−−−−−−１，０日目に１０６個 Ｌ１２１０細胞をＢＤＦ、雌性マウスに腹膜内接種した。

２、薬物は腹膜内経路で投与した。

３、処置群には、生存期間の計算には含ませなかった長期間生存動物２匹が含ま れていた。

４、処置群には、生存期間の計算には含ませなかった長期間生存動物１匹が含ま れていた。

５、処置群には、薬物毒性によって死亡した、生存期間の計算には含ませていな いマウス１匹が含まれていた。

第２−ｂ表 化合物１９処置７日間生存Ｌ１２１０細胞（元の接種物に対する％で表す） ６２　　　５９４　　　５０　　　１３　　　５．６　　０．３　　２１５Ｃ” １０４　　　　２９　　　１７　　１１５Ｃ”　　　１１５Ｔ”　　−−−−− −数を表したデータ。

２、試験群の動物の数に対して毒性死亡動物の数（毒性量（ＴｏｘｉｃＤｏｓｅ ｓ））を表したデータ。

治療例Ｃ 治療例Ｃでは、化合物１つの経口の効能を、その薬物を腹膜内投与した場合のそ れと比較した。

第３表 経口および腹膜内に投与した化合物１９に対するＬ１２１０接種ＢＤＦ、マウス の反応 薬物投与量　　　化合物１９の投与によって長じた生存期間（ｚｇ／ｋｇ／注射 ）　　　　　　経口　　　　　　腹膜内０日目に１Ｏ０万個のネズミ白血病Ｌ１ ２１０をマウスに腹膜内接種した。薬物は、１．４および７日目に１日１回（ｑ ｄ）投与した。

長じた生存期間は、対照群マウスの平均生存期間に対する百分率として表した処 置群の平均の増加分である。

治療例り 治療例りでは、化合物１９を６−チオグアノシンと比較する。第３表に示した化 合物１９の経口処置により、腹膜内注射した場合、チオグアノシンは平坦な用量 作用であるが、化合物１９では用量作用曲線を描くことが第４表から明らかであ る。

！土嚢 ６−チオグアノシンまたは化合物１９処置に対するＬ１２１０接種ＢＤＦ、マウ スの反応 薬物投与量　　　　　　　　長じた生存期間Ｃｘｇ／　ｋｇ／注射）　　６−チ オグアノシン　　　化合物１９８、１　　　　　　　４８　　　　　　　　　　 ＮＲ１３３８ＮＲ ２２４２ＮＲ １７３５２（毒性）　　　　　１８９ ＮＲ：試験せず ０日目に１００万個のネズミ白血病Ｌ１２１０をマウスに腹膜内接種した。薬物 は、１．４および７日に、１日１回（ｑｄ）投与した。

長じた生存期間を、対照群マウスの平均生存期間に対する百分率として表す。

治療例Ｅ 化合物１９の用量作用の説明をさらに第５表で示す。１ｋｇ当たり２８８ｍｇの 投与量は化合物１９における最大の水溶性であるが、これを本試験の薬物ビヒク ルとして利用した。第５表から明らかなように、化合物１９は、１ｋｇ当たり３ ７ｘｇまたはそれ以上の投与量の１日当たり１回の投与でさえ、優れた用量作用 曲線を示し、そして十分な活性であった。

投与スケジュール　薬物投与＠　　　Ｔ／Ｃ（’ｘｇ／＆ｇ／注射）　　（％） ｑｄ：１日　　　２８８°　　ＴＯＸ ｂｉｄ：１日　　　　６２　　　１８４ｔｉｄ：１日　　　　６２　　　１８３ ｑｉｄ：１日　　　　６２　　　１９４１、各処置群は、雌性ＢＤＦ、マウス３ 匹から構成される。

２．０日目にＬ１２１０細胞をマウスに腹膜内接種したくマウス当たり１０’個 ）。

３６薬物投与は腹膜内経路によった。

４、最大溶解性。

治療例Ｆ 治療例Ｆでは、試験動物に頭蓋内注射したＬ１２１０セルラインを使用し、化合 物１９および他の既知の癌化学療法剤を、その脳中の腫瘍細胞に対して生物検定 （バイオアッセイ）した。第６−ａ表では、化合物１９を対照と比較し、第６− ｂ表では、化合物１９を他の既知の化学療法剤と比較した。第６−ａ表から明ら かなように、化合物１９を腹膜内感染させた後では、試験動物の脳内の腫瘍細胞 の数は顕著に減少した。このことは、化合物１９の活性および化合物１９におけ る血液脳関門の通過能の両者を示すものである。第６−ｂ表で示されているよう に、化合物１９は、本試験の方法で評価した場合、既知の化学療法剤と比較して 優れた治療活性を示す。試験した７つの既知の化学療法剤のうち３つが、化合物 １９の示す結果と同等もしくはそれより良好な結果を示しただけであった。

第５−ａ表 Ｌ１２１０接種脳のバイオアツヤ４ ０日目に、ｌＸｌ０’個のＬ１２１０細胞をＢＤＦ、マウスに頭蓋内投与した。

２４時間後、即ち１白目に、化合物１９または０．９％ＮａＣＱを腹膜内注射し た。薬物投与の２４時間後に、脳を採取し、ホモジナイズし、次いで非処置マウ スに腹膜内投与した。各マウスに、脳の半分と同量を投与した。次いで、生存期 間をモニターし、比較の基礎として接種物−作用データを使用し、処置脳および 対照脳中の生存細胞の数を測定した。

化合物１９　１７３ｍｇ／ｋｇ　　５．４２　　２６１０１６　　−１．１０　 −９２．０８％対照　　　　　　　　　６．５２　　ａ２ｓ＋５ｏｉａ　　　− −−−−−第６−ｂ表 種々の抗癌剤での単−腹膜内処置後２４時間経過時のマウス脳中の生存Ｌ１２１ ０細胞 袈複　　　　　　　　　　披髪監　　　　　残余細胞（ｘｇ／　ｋｇ）　　　（ 対照脳に対する％）メトトレキセート　　　　　　　　１２　　　　　９７アド リアマイシン　　　　　　　　　３　　　　　　８９．５６−メルカプトプリン 　　　　　　１６０　　　　　　３７シトシン・アラビノシト　　　１２００１ ５サイクロホスフアミド　　　　　１４０　　　　　　１１．５化合物１９　　 　　　　　　　　１７３　　　　　　　７．９チアシフリン　　　　　　　　１ ２００　　　　　　　２．９ＢＣＮＵ　　　　　　　　　　　　　２０　　　　 　　　１．６治療例ＧからＫにおいて、化合物１９を、他の既知の化学療法剤に 耐性を示すＬ１２１０セルラインについて試験した。試験した耐性セルライン、 ならびに投与方法および／または治療方法に応じて、化合物１９は、他の既知の 化学療法剤に耐性である各種のセルラインに対して活性を示した。

治療例Ｇ 胞の両者に対して化合物１旦を試験した。示された別の薬物療法か耐性になった 細胞に対して活性であるということは、第７−ａ表から明らかである。

第７−ａ表 化合物１９処置で生存しているＬ１２１０およびＬ１２１０／６ＭＰ、６ＴＧ細 胞１投与薬物３　　　　　　投与量　　　　　セルライン（記載のスケジユール ）　　（ｍｇ／ｋｇ／注射）Ｌ１２１０　　Ｌ１２１０／６ＭＰ、６ＴＧ”ｑｄ ：第１日　　　　　　１７３　　　１．４　　　４．６１０４　　　５．４　　 　５４．５ ６２　　　０．８　　　１５．９ ｂｉｄ：第１日　　　　　　　６２　　　０．８　　１５．９１、第０日の％と して表現、ｌＸｌ０”細胞の腹腔内接種。

２、薬物投与は、腹腔内経路による。

第７−ｂ表は、寿命の延長として表された、６−メルカプトプリン類の薬物に耐 性な細胞に対する化合物１９の活性を示す。第７−ｂ表から明らかなように、罹 患している動物を腹腔内処置した時、第７−ｂ表 対する化合物」の活性 投与’ｌ　スケシｘ　−／Ｉ／　　経路　　Ｌ１２１０　　　　Ｌ１２１０／６ ＭＰ、６ＴＧ３７　　　ｂｉｄ　　１．３，５．７　　腹腔内　７９　　（，３ ２）　　　６６　　（，２８）経口　　４９　　（３，７３）　　　０６２　　 　ｂｉｄ　　１．４．７　　　腹腔内　８ｇ　　（，１４）　　　７５　　（， ０９）２、残存細胞群。

治療例Ｈ 治療例Ｈでは、シトシンアラビノシド耐性Ｌ１２１０細胞を化合物−１９で処置 し、その結果を第８表に示す。第８表がら明らがなように、化合物１旦は、その 親の非薬物耐性Ｌ１２１０細胞よりこの耐性セルラインに対して、より大きな効 果を示した。これは、耐性細胞に対する本発明の化合物の゛並立活性′を示す。

第８表 化合物硯処置で生存しているＬ　１２１’ＯおよびＬ１２１０／ＡＲＡ−Ｃ細胞 １投与薬物１　　　　投与量　　　　　　　セルライン１．４．７　　　　　１ ７３　　　　　１．１　　　０．６２、薬物投与は、腹腔内経路による。

３、“並立活性′を表す。

治療例Ｉ 治療例Ｉでは、メトトレキセート耐性Ｌ　１２１０細胞に対して化合物１旦を試 験した。投与レベルおよび投与方法に依存し、これらのメトトレキセート耐性細 胞に対する活性を見ることができる。

第９表 化合物徂処置で生存しているＬ１２１０およびＬ１２１０／ＭＴＸ細胞１投与薬 物１　　　　投与量　　　　　　　セルライン１．４．７　　　　　１７３　　 　　　１．１　　　　３３．８２、薬物投与は、腹腔内経路による。

３、ＭＴＸ＝メトトレキセート。

治療例Ｊ 影は、これらの耐性細胞に対して非常に活性であった。

第１０表 化合物硯処置で生存しているＬ１２１０およびＬ１２１０１５Ｆｔｌ’細胞１投 与薬物１　　　　投与量　　　　　　　セルライン１．３．５．７　　　１７３ 　　　　　０．２　　　　１３２、薬物投与は、腹腔内経路による。

３、処置群は、寿命の計算に含まれなかった１種の長期生存体を含んだ。

４．５ＦＵ＝５−フルオロウラシル。

化合物■は、上の第７〜１０表に挙げたその他の既知の癌化学療法薬物と同様の 耐性セルラインを生じるのが見い出されなかった。

しかしながら、化合物１８は、薬物耐性セルラインを生じる。

治療例に 治療例にでは、化合物１旦に対して現れた薬物耐性セルラインに対して化合物１ ９−を試験し、その結果を下の第１１表に示す。第１１表に示された結果から明 らかなように、化合物り主は、化合物１昼のスルフェンアミドと化合物■のスル フィンアミドの間の酸化の状態によってのみ、化合物１８と異なる。第１１表か ら明らかなように、化合物−Ｆ」−は、化合物１旦に対して耐性を現したこれら のこれが薬物耐性細胞を生じるという点で、６−チオグアノシンに類似している かもしれないが、化合物−１９の作用の態様は、６−チオグアノシン耐性セルラ インに対して治療例Ｇに見られるその活性によって、また化合物且耐性セルライ ンに対する治療例Ｋにおけるその活性によって表されるように、完全に異なると 思われる。

第１１表 化合物徂処置で生存しているＬ１２１０およびＬ１２１０／薬物耐性細胞１投与 薬物３　　　　　　投与量　　　　　セルライン２、薬物投与は、腹腔内経路に よる。

治療例し この治療例では、化合物１８．および旦を、別個に、次いで組み合わせてまず一 緒に、次ぎに順序を変えて順次投与して試験した。

の両者は、同時にまたは順次投与された化合物の活性によって、化合物１１単独 について見られる活性と同様またはそれより低い、試験動物の寿命の延長を生じ た。

第１２表 Ｌ１２１００組合わせ薬物処置：化合物１９および化合物１８投与スケジユール １　　　　　　　　　％Ｉ　ＬＳ’化合物１８　　　　　　　　　　　　　５１ 化合物、［」−化合物り昼　　　　　　　９１化合物１８　２２　ｍｇ／　ｋｇ 。

２、寿命の延長％。

治療例Ｍ 治療例Ｍでは、化合物Ｙ主を既知の化学療法薬物であるチアシフリンと組み合わ せて使用した以外、表しの治療例と同様に、別の治療を行った。第１３表に挙げ た結果から明らかなように、化合物ユ５とチアシフリンを順次投与する時、活性 の上昇がみられる。化合物１９−がチアシフリンに先行した時、最もよい結果が 得られるという順序依存性も観察された。

第１３表 Ｌ１２１０の組合わせ薬物処置：化合物１９およびチアシフリン投与スケジュー ル１　　　　　　　　　％ＩＬＳ宜チアジチアシフリン　　　　　　　　　　　 ４４化合物−り旦 および　　　　　　　　　　　　　　　　６９チアシフリン　　２２　ｍｇ／　 ｋｇ。

２、寿命の延長％。

治療例Ｎ 治療例Ｎでは、本発明のその他の化合物をＬ１２１０細胞に対して試験した。第 １４表に挙げた化合物は全て、活性を示す。また、第１４表は、最大溶解度（特 に示さない限り、水中）および最大許容投与量を示す。第１４−ａ表における活 性は、寿命の延長および処置によって生存している細胞として記載され、第１４ −ｂ表ではＴ／Ｃとして記載される。

第１４−ａ表 本発明の化合物に対するＬ１２１０接種ＢＤＦ、マウスの応答化合物　最大溶解 ２最大許容　％ｌＬＳ　　　　生存している番号　　投与量　　投与量　　　　 　　　　処置細胞１５、　　８００　　　１０４　　　３３　　　　　　１６２ ４　　　４８０　　　２ｇｇ　　　　３４　　　　　　１７８　　　４８０　　 　１７３　　　４３　　　　　　６．４２２　　　１７３　　　１７３　　　４ ７　　　　　　６．０２９　　　４８０　　　４８０　　　５９　　　　　　１ ．７２３　　　４８０　　　１７３　　　５ｇ、２．０３０　　　２８８２８８ 　　　５９　　　　　　１、７２　　　１０４（ＮａＯＨ）　１０４　　　６３ 　　　　　　２．０２　　　６２（ＤＭＳＯ）　３７　　　　６６　　　　　　 ０．８１４　　　８００　　　２８８　　　６６　　　　　　１．０６　　　４ ８０　　　４８０　　　６７　　　　　　２．８１６　　　８００　　　１７３ 　　　６９　　　　　　１．０ＢＤＦ、マウスの単−ＱＤＩ日処置から得た結果 である。

細胞接種および処置は共にＩＰであつた。

２、特に示さない限り、水中。

第１４−ｂ表 本発明の化合物に対するＬ１２１０接種ＢＤＦ、マウスの応答化合物番号　　最 大溶解投与量”　　　　　　Ｔ／Ｃ（ＭＧ／ＫＧ） ４２　　　　１０４（ＮａＯＨ）　　　　　　１７２１、上のデータは、第０日 に１０＠細胞Ｌ１２１０を有するＢＤＦ、マウスの単−ＱＤＩ日処置から得た結 果である。

細胞接種および処置は共にＩＰであった。

２、特に示さない限り、水中。

化合物１９を更に、種々の固形腫瘍に対して試験した。Ｂ−１６メラノーマ、ル イス肺カルチノーマまたはヒト肺カルチノーマＬＸ−１に対して、活性は見られ なかった。しかしながら、以下の治療例ＯからＳに示されるようなその他の種々 の固形腫瘍においては活性が見られた。

治療例Ｏ この治療例では、細網細胞サルコーマＭ５０７６に対して化合物いて、試験結果 をδＴ／δＣとして示す。このプロトコールを使用し、対照動物に比較した処置 動物の処置前と処置後の腫瘍重量の差を調べる。第１５表かられかるように、化 合物且は、このセルラインに対して活性を示し、この活性についての投与量応答 を示す。

第１５表 化合物１９処置に対する細網細胞サルコーマＭ５０７６’の応答投与スケジュー ル′投与量　腫瘍型ｔ　　Ｃ平均値±ＬＳＤ）δＴ／δＣ（ｑｄ　　記載の日） 　　　（ｍｇ／ｋｇ　　　基準日４　　　評価臼５／注射） １．３，５，７，９．１１　　　１７３．０　　３５４±８１　　　　４０９± ３８５　　　　５．０１３８．４　　　　　３５５±７９　　　　　　　８５５ 土３２５　　　　　　４５．４１１０．８　　３９６±１１６　　１１２１±３ ４３　　　６５．８０３９６±１０４　　　１４９８±４９８−Ｍ５０７６細胞 をｓ、　ｃ、接種した。

２、薬物は、腹腔内経路によって投与した。

３、腫瘍重量は、式：腫瘍重量（＋ｎｇ）＝Ｗ”　１　／　４　、４５　　を使 用し、カリパス測定値から評価した。

４、基準日（接種後第１５日）に処置を開始した。

５、処置開始後第１２日。

治療例Ｐ この治療例Ｐでは、化合物１９をヒト乳癌ＭＸ−１について試験した。第１６表 に示すように、化合物１９はこの固形腫瘍に対して用量反応を示した。

第１６表 ヒト乳癌ＭＸ−１’の化合物１９による処置に対する反応投与スケジュール２用 量　　腫瘍ＷＴ’　　（平均±ｌ５Ｄ）δＴ／δＣ′″（ｑｄ表示した日）　　 （ｍｇ／ｋｇ　　　開始日５　　評価日６１３８．４　　　　：（３０±１１８ ８１１１４±４１５　　５１９１１０．８　　　３２１±１３２　　９４３±２ ９７　　６６．１フラグメン）（＜２５ｍｇ　ｅａ、）を皮下に移植した。

２、薬物は腹腔内に投与した。

３、腫瘍重量はカリパス（Ｃａｌｉｐｅｒ）測定から次式：腫瘍重量（ｍｇ）＝ Ｗ’　１　／　４　、４５により推定した。

４、ＭＣＩガイドラインによれば、６１７６０５２０％で適度の活性があること を示す。

５、処置は移植１７日後に開始した。

６、処置開始後１５日。

治療例Ｑ この治療例Ｑでは、化合物１９を結腸２６腺癌について試験した。

１．４および７日目に食餌中に１日１回与えたものを除いて、他の用量において 、化合物１９はこの腫瘍に対して活性を示した。

第１７表 結腸２６腺癌２のマウス１の化合物１９による処置に対する反応投与スケジ一− ル３　用量　　　平均生存日数　　Ｔ／Ｃ’（ｍｇ／ｋｇ　　　（接種後の日数 ）　　（％）ｑｄ：　１，３，５．７日　１７３　　　　　４２　　　　　１８ ３ｑｄ：１−７日　　　１０４　　　　３８　　　　１６５ｂｉｄ：１．４．７ 日　　１０４　　　　１７’　　　　　−２、結腸２６腺癌の３Ｘ１０＠細胞を ０日に腹腔内移植した。

３、薬物は腹腔内に投与した。

４、ＭＣＩガイドラインによれば、１７０１５０％で著効である。

５、処置群中６匹が中毒死した。

治療例Ｒ 化合物１９をヒト結腸腺癌ＣＸ−１についてさらに試験した。比較のために、他 の臨床上活性を有する抗腫瘍剤の活性を第１８−ａ表に示す。この腫瘍に対する 活性をδＴ／δＣ値〈２０にて示した。

第１８−ａ表 ＣＸ−１’に対する臨床上活性を有する抗腫瘍剤の活性９５４４１　　　　メチ ルＣＣＮＴＪ　　　　　　　　８３１７８２４８　　　クロロシトシン　　　　 　　　７５１２９−１４２（１９８１）：Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉ ｎ５ｔｉｔｕｔｅ、癌治療部の同様にして化合物１９を上記腫瘍について試験し た。その結果を第１８−ｂ表に示す。この結果に示されるように、薬物を１，４ ．７．１０および１３日ロー１７３＋ｇの用量で投与すると、該腫瘍に対して活 性を示した。

第１８−ｂ表 ヒト結腸腺癌ｃｓ−１’の化合物１９による処置に対する反応投与スケジュール ２用量　　腫瘍ＷＴ”　　（平均±ｌ５Ｄ）δＴ／δＣ４（ｑｄ表示した日）　 　（ｎｇ／ｋｇ　　　開始日５　　評価日１１．４，７．１０．１３　　１７３ ．０　　　２２６±１２５　　２７９±１２１（１７）　　１５．８１、に、５ ．７　　　　１７３．０　　　２２２±７９　　３（１２±１４４（１２）　　 ３Ｂ、５１．４，７．１０　　　　１７３．０　　　２２６±１０３　　４０２ ±Ｈ１７（１６）　　５２．１１．３，５，７，９．１１　　１３８．４　　　 ２２０±８０　　３５８±１２５（１５）　　４６．６１．４，７，１（１，１ ３，１６１３８，４２１５±８１　　２９６±１８６（１２）　　３ｇ、９１． ３．５．？、９　　　１３８．４　　　２２６±１２０　　２７８±１１４（１ ２）　　２５．０１．４，７，１０．１３　　１３８．４　　　２２５±１０４ 　　３７５±１５５（１５）　　５０．７０２１８±８１　　４２６±１９５（ １２）　　　−０２１８±８１　　５１４±２５２（１５）　　　−０２１８± ８１　　５５６±２３８（１６）　　　−腺癌のフラグメント（＜２５ｍｇｅａ 、）を皮下移植した。

２、薬物は腹腔内に投与した。

３、腫瘍重量はカリバス（Ｃａｌｉｐｅｒ）測定から次式：腫瘍重量（ｎｇ）＝ Ｗ”ｌ／４．４５により推定した。

４、ＭＣＩガイドラインによれば、６１７６０５２０％で適度の活性があること を示す。

５、処置は移植３３日後に開始した。

６．最適δ／δ％の発生日（カッコ内）は処置開始後１２日と２１日の間であっ た。

上記結果から、化合物１９の該腫瘍系の最適用量スケジュールを用いればこの腫 瘍に対して活性を有することがわかる。

治療例Ｓ 化合物１９をネズミ神経膠腫２６１についても試験した。この試験では、Ｔ／Ｃ ４２％以下のレベルで活性を示す。第１９表に示すように、化合物１９は種々の 用量でこの腫瘍に対し活性を有する。

第１９表 ネズミ神経膠腫２６１１の化合物１９での治療に対する反応投与スケジュール３ 用量　　　　腫瘍ＷＴ３　　　Ｔ／Ｃ’（ｍｇ／ｋｇ　　　　　（ｍｇ）　　　 　　　（％）ｑｄ：１−９日　　１０４　　　５±５４１．４６２　　　１３７ ±１２４　　　３９．３３７　　　１１９±１０５　　　３４．１２２　　　８ ０±１３０　　　２２．９２６１のフラグメント（＜２５ｍｇｅａ、）を皮下移 植した。

２、薬物を腹腔内に投与した。

３、移植１０日後、腫瘍サイズをカリパス（Ｃａｌｉｐｅｒ）測定から次式： ％式％ により推定した。

４、平均±ＬＳＤ。

５、活性はＴ／Ｃ４２％以下で示した。

治療例Ｔ スルフェンアミド類、スルフィンアミド類およびスルフォンアミド類によって現 される酸化系の異なったメンバー中の活性を有するのものとして、化合物１８． １９および２０の活性の比較を第１９＝ａ表に示し、第１９−ｂ表に要約する。

第１９−ｂ表の要約から明らかなように化合物１８．１９は効果的に血液脳関門 を通るので、頭蓋内で活性があり、高酸化度の化合物２０は頭蓋内での活性は認 められない。経口活性は化合物１８と１９の両方に認められるが、化合物２０に は認められない。一方、耐性細胞に対する活性という点では、化合物１９と２０ は活性があるが化合物１８には活性は事実１認められない。前述の治療例にの第 １１表に示すように、化合物１９は化合物１８に対する抵抗を発達させている細 胞に対して事実上活性がある。

第１９−ａ表 １、Ｃ，Ｌ１２１０　　　　経口薬剤投与時の　　６ＭＰ、　６７Ｇ、　６７Ｇ Ｈに耐性細胞に対する活性　　１．Ｐ、　Ｌ１２１０　　　　　を有する１、Ｐ 、　Ｌ１２１０細胞に対する活性　　細胞に対する活性１、Ｐ、　　細胞 投与量　　死滅　　　スケ’ｌｘ−ル　投与１１　　　Ｔ／Ｃスケ９ｘ−ル　　 投与量　　Ｔ／ＣＣｘ９／に９＞　（Ｘ）　　　　　　　（ｍ９／ｋｇ）　（％ ）　　　　　　　（ｘｅ／に９＞　（％化合物１８ ２２　　５７．３ｇｄ：ｄｉ　　　　　２２　１５３．Ｏｇｄ：ｄｌ　　　　　 ２２　９３．８１３　１４７．０ １７３　　９２．１ｇｄ：ｄｉ、４．７　　１７３　１３ｇ、５　　ｇｄ：ｄｌ 　　　　　１７３１４４．５１０４　１３＆５　　　　　　　１０４１２２．２ ６２　１４４．８　　　　　　　　６２１２７．３３７　１４４．６　　ｂｉｄ ：ｄｌ　　　　１０４１５０．０ｂｉｄ：ｄｌ、　３．５．７　３７　１７Ｂ、 　８　　　　　　　　６２１３３．３ｂｉｄ：ｄｌ、３，５，７　３７１６５． ６ｂｉｄ：１．４．７　　６２１７５．０化合物２０ ６２　　０、Ｏｂｉｄ：ｄｌ、４．７　　６２　１０３．３　　ｂｉｄ：ｄｌ、 ４，７　　６２１６３．３３７　１０３．３　　　　　　　３７１３０．０２２ 　１０３．３　　　　　　　　２２１０６．７化合物１８．１９および２０で示 されるようにスルフィンアミド、スルフェンアミドおよびスルフォンアミド系列 の異なった化合物は様々な利点や不利点を示し、スルフィンアミド化合物１９は 、最適の特性を持っている。化合物１９は化合物１８と化合物２０両方の最も良 い性質を兼ね備えている。

第１９−ｂ表 １、Ｃ，細胞に　　経口活性　　Ｌ１２１０／６ＭＰ：６ＴＧ：６ＴＧＲ対する 活性　　　　　　　　　に対する活性化合物１８　　　＋　　　　　　　十　　 　　　　　　−化合物１９　　　　＋＋　　　　　　　　　＋化合物２０　　　 −　　　　　　−　　　　　　　　　＋験結果はこれらのラセミ混合物で得られ たものである。さらに、高純度（絶対ではない）のものを得るために、これらの エナンチオマーを分離する。分離したエナンチオマーはそれぞれ独自に試験し、 さらにまた、既知量のエナンチオマーを混合して試験する。２つのエナンチオマ ーでは、エナンチオマーＢがエナンチオマーＡよりも溶解度が太き（、ラセミ混 合物はエナンチオマーＢに特有の溶解度を示し、約１７．３ｘ９７ｘ（ｌである 。これに対して、エナンチオマーＡの溶解度は約３．７ｍ９／ｘ（ｌである。し かし、エナンチオマーＡの溶解度がエナンチオマーＢよりも小さいので、エナン チオマーＡのテストはよりかなり低い投与量レベルでなされるので、２つのエナ ンチオマーは、比較出来る活性を示す。

治療例Ｕ 本治療例ではエナンチオマーＡとエナンチオマーＢで標識された化合物１９のエ ナンチオマーをそれぞれ独自に試験する。これらの試験結果は第２０−ａ表およ び第２０−ｂ表に示すように２つの異なったプロトコールを用いて示した。エナ ンチオマーＡは、溶解度が異なるためにエナンチオマーＢよりも大きい活性を示 す。

第２０−ａ表 化合物１９のエナンチオマーＡまたはエナンチオマーＢで処置！されたＬ１２１ ０接種１マウスの生存期間（％Ｔ／Ｃ）薬剤　　　　　　　投与４１　　　　　 　　　　Ｔ／Ｃ（所／に９）（％） 化合物１９ エナンチオマーＡ　　　　　３７　　　　　　　　　　１０ｇ、７エナンチオマ ーＢ　　　　　１７３　　　　　　　　　　１４４．９’）ＢＤＦ、雌マウスに ０日にＬ　１２１０の１０６細胞をｉ、　ｐ、接種した。

雪）薬剤は第１日に１回ｉ、ｐ、投与した。

第２０−ｂ表 化合物１９のエナンチオマーＡまたはエナンチオマーＢで処置２されたＬ１２１ ０細胞１の生存散薬剤　　　　　　　投与量　　　　　　初期接種細胞＜ｍｇ／ に９’）　　　　　　　の％ 化合物１９ エナンチオマーＡ　　　　　３７　　　　　　　　　　１８２．８エナンチオマ ーＢ　　　　１７３　　　　　　　　　　７．５すＢＤＦ、雌マウスに０日にＬ 　１２１０の１０８細胞をｉ、ｐ、接種した。

り薬剤は第１日に１回ｉ、　ｐ、投与した。

治療例Ｖ 本治療例では、化合物１９のエナンチオマーＡを異なった投与療法で用い、結果 を第２１表に示した。エナンチオマーＡのエナンチオマーＢ、またはグアノシン および化合物２０からなる他の混入物の混入率は、ＨＰＬＣにて試験した。第２ １表から明らかなようにエナンチオマーＡの投与を複数回に分けて行うとき、治 療は効果的に行われる。

第２１表 ｌＸｌ０”個ノＬ　１２１０細胞を１．Ｐ、接種したＢＤＦｒ−ｒｒ”ｙｘの平 均生存期間におよぼす化合物１９のエナンチオマーＡの影響薬物投与　　投与ス ケ　　　全薬物投与　　％ＩＬＳ　　処置後の生存Ｃｘｇ／ｋｇ／注射）ジニー ル　　　（ｉｇ／Ｊｃｇ）　　　　　　　細胞（初期数に対 ＡＢ　　混入物　　　　　する％） ３７　　　　ｇｄ、ｄａｙｌ　　３５．４７０．６３　０．９０　２２　　　６ ４３７　　　　ｂｉｄ、ｄａｙｌ　　７０．９４１．２６　１．８０　４４　　 　１０３７　　　　ｔｉｄ、ｄａｙｌ　　１０６．４１１．８９　２．７０　７ ２　　　　１３７　　　　ｇｉｄ、ｄａｙｌ　　１４１．８ｇ２．５２　３．６ （ｌ　　　ＯＬｏｘ上記の通り、すべての投与は第１日に行った。２回以上処置 の場合、処置は２０分以内に完了した。エナンチオマーＡは９５．８７％のＡと １．７１％のＢを含んでいる。そこで投与された物質の９７．５８％がこれらの ２つのエナンチオマーからなる。Ａ：Ｂの比率は９５．８７：１である。各処置 群３匹のマウスを用いた。

治療例Ｗ 本治療例においてはエナンチオマーＡとエナンチオマーＢの混合したものを用い た。さらに、これらの混合物はグアノシンと化合物２０からなる少量の混入物を 含む。第２２表に示す結果から解るように、活性は２つのエナンチオマーのいず れか一方に基づくものではなく、エナンチオマーの混合物が最適である。化合物 １９の抗腫瘍組成物としては化合物１９のエナンチオマーの５０１５０混合物が 有用であると言える。

第２２表 Ｉ　Ｘ　１０＠個のＬ１２１０細胞を１．Ｐ、接種したＢＤＦ、ｖウスの平均生 存期間におよぼす化合物１９のエナンチオマーＡとＢの比率の影響 薬物投与　Ａ／Ｂ　　　　　全薬物投与　　　　％ＩＬｓ　　処置後の（ｔｇ／ Ｊｃｇ　　　比率　　　　　（１ｇ／＆ｇ）　　　　　　　　　生存細胞／注射 ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（初期数にＡＢ　　混入物 　　　　　対する％） ６２　　　６０／１０　　５５．５８　　６．４２１．７４　　１４　　　　１ ００１０４　　　７０／３０　　７３．５３　３１．１３　３．５（１２０５８ １７３５０１５０８７，１７ｇ５．８３５．０９　　５７（２ｔｏｘ）　　　２ １７３　　　３０／７０　　５９．０３　１１３．９７　６．３１　　３１　　 　　　１９１７３　　　１０／９０　　１９．０８　１５３．９２　４．１４　 　３７　　　　　１１１７３　　　９０／１０　　１５６．９１　１６．０９　 ４．８８　　６２（２ｔｏｘ）　　　１１７３　　　７０／３０　　１２１．２ ６　５１．７４　５．８３　　４３（４ｔｏｘ）　　　７１７３　　　５０１５ ０　　８７．６９　８５．４８　５．１０　　６２（２ｔｏｘ）　　　１１７３ 　　　３０／７０　　５４．７４　１１Ｂ、２６　３．２９　　４０　　　　　 ８１７３　　　１０／９０　　１９．３６　１５３．６４　３．４４　　２９　 　　　　２５すべての処置は第１日に１回行った。各処置群５匹のマウス：処置 マウスの接種後の生存期間は、０．９％のＮａＣ］溶液を注射された対照マウス と比較したものである。

本発明化合物を腫瘍付与宿主へ投与するために、活性成分として本発明化合物を 含有する医薬組成物を様々な剤型で製剤することができる。次の調剤例において 、化合物１９を用いて、本発明化合物を有効に利用するための医薬組成物の剤型 について述べる。これらの調剤例においては、調剤例１では、宿主動物への経静 脈あるいはその他のタイプの注射に適当な注射剤について記載している。調剤例 ２は経口シロップ、調剤例３は経口カプセル剤、調剤例４は経口錠剤の調剤例で ある。調剤例５は本発明化合物の適当な座薬としての利用例である。調剤例１か ら５では、まず成分をリストし、次に組成物の調製法を述べる。

調剤例１ 注射剤 化合物１９　　　　　　　　　　　　　　２５０ｎｇ−１０００ｚｇＵＳＰ注射 用水　　　　　　　　　　　　適量化合物１９を水に溶解し、０．２２フイルタ ーを通す。濾液をアンプルまたはバイアルに入れ、封をして殺菌する。

調剤例２ シロップ ２５０ｍｇ活性成分１５酎シロップ 化合物１９　　　　　　　　　　　　　　５０．０ｇＵＳＰ精製水　　　　　　 　　適量または２００酎チエリーシロツプ　　　　　　　　全量１０００ｆｆｉ ｉ２化合物１９を水に溶解し、その溶液にシロップを、緩やかに撹拌しながら加 える。

調剤例３ カプセル １００１ｇ、２５０ｍｇまたは５００ｉ＋ｇ化合物１９　　　　　　　　　　　 　　　５００ｇ無水ラクトースＷＳＰ　　　　適量または２００ｇステロテック ス粉末ＨＭ　　　　　　　　　　　５化合物１９とラクトースを強化棒を具備し たツインシェル（ｔｗｉｎ−ｓｈｅｌ　ｌ）ブレングー中で混合する。２分間タ ンブル（ｔｕｍｂｌｅ）混合し、次いで強化棒で１分間混合し、さらにまた１分 間タンブル混合する。次いで、混合物の１部をステロテックス粉末と混合し、＃ ３０スクリーンを通し、残りの混合物に戻し入れる。次いでこの混合成分を１分 間混合し、強化棒で３０秒、タンブル混合でさらに１分間混合する。適当なサイ ズのカプセルに１４１ｘ９．３５２．５ｚｙ＊たは７０５ｍ９の混合物を充填し 、それぞれ医薬成分１００ｙ、２６０ｎ、５００１ｇ含有カプセルとする。

調剤例４ 錠剤 １００ｍｇ、　２５０部ｇまたは５００πｇ化合物１９　　　　　　　　　　　 　　５００　　ｇコーンスターチＮＦ　　　　　　　　　　　　２００．０ｇ微 結晶セルロース　　　　　　　　　　　　４６．０ｇステロテックス粉末ＨＭ　 　　　　　　　　　　４．０ｇ精製水　　　　　　　　　　　適量または３００ ．０＋＋２コーンスターチ、セルロースおよび化合物１９をともに遊星形ミキサ ーに入れて２分間混合する。混合物に水を加え、１分間混合する。得られた混合 物をトレーに塗り広げ、湿分が１〜２％になるまで熱風オーブンにて５０℃で乾 燥する。次いで乾燥した混合物をフィッツミル（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ）にて＃ＲＨ ２Ｂスクリーンに中速で通しながら粉砕する。混合物の一部にステロテックス粉 末を加え、＃３０スクリーンを通し、粉砕混合物中に戻し入れ、すべての混合物 をドラムローリングで５分間混合する。１５０＋９．３７５ｍｇおよび７５０ｚ ｙ　ノ錠剤ヲ打錠Ｌ、ツレツレ活性成分１００ｚｙ、２５０ｙ、５００１９を含 有する適当な大きさの錠剤を調製する。

調剤例５ 座薬 ポリエチレングリコール１５４０　　１９２５１ｇ　　１７５０肩ｇ　　１４０ ０ｚｇポリエチレングリコール８０００　　８２５Ｒｇ　　　７５０ｎｇ　　　 ６００ｚポリエチレングリコール１５４０およびポリエチレングリコール８００ ０をともに６０℃で溶かし、液中に化合物１９を溶解する。

２５℃にて固め、適当な座薬を製造する。

国際調査報告

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. １．以下の構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＺはＨまたは−ＮＨ２； Ｘは−Ｓ−ＮＨ２、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、 表等があります▼；Ｇ、ＴおよびＱはＣ−ＨまたはＮ； ＹはＨまたは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、−Ｏ−アシルまたは▲数式 、化学式、表等があります▼であるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって▲ 数式、化学式、表等があります▼を示し、Ｒ３およびＲ４はＨであるかまたはＲ ３およびＲ４の一方がＯＨであり、他方がＨである）で示されるα−ペントフラ ノースまたはβ−ペントフラノースである；ただし、ＹがＨである場合Ｚは−Ｎ Ｈ２である］で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
2. ２．Ｚが−ＮＨ２である請求項１に記載の化合物。
3. ３．ＴがＣ−Ｈであり、ＧおよびＱがＮである請求項１に記載の化合物。
4. ４．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１に記載の化合物。
5. ５．Ｙが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるβ−ペントフラノースである請求項１に記載の化合物。
6. ６．Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＨである請求項５に記載の化合物。
7. ７．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があり ます▼である請求項５に記載の化合物。
8. ８．Ｒ１およびＲ２がＯＨである請求項５に記載の化合物。
9. ９．Ｚが−ＮＨ２である請求項５に記載の化合物。
10. １０．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項７に記載の化合物。
11. １１．Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立してＯＨまたは▲数式、化学式、表等があ ります▼であるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって▲数式、化学式、表等 があります▼である請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
12. １２．２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−スルフェ ンアミド。
13. １３．２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−スルフィ ンアミド。
14. １４．２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−スルホン アミド。
15. １５．２−アミノ−９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル ）−９Ｈ−プリン−６−スルフィンアミド。
16. １６．２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−スルフィ ンアミド・３′，５′−環状ホスフェート。
17. １７．２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−スルフィ ンアミド・５′−モノホスフェート。
18. １８．以下の構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＺはＨまたは−ＮＨ２； Ｘは−Ｓ−ＮＨ２、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、 表等があります▼；Ｇ、ＴおよびＱはＣ−ＨまたはＮ； ＹはＨまたは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、−Ｏ−アシル、または、▲ 数式、化学式、表等があります▼であるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になっ て▲数式、化学式、表等があります▼を示し、Ｒ３およびＲ４はＨであるか、ま たはＲ３およびＲ４の一方がＯＨであり、他方がＨである）で示されるα−ペン トフラノースまたはβ−ペントフラノースである；ただし、ＹがＨである場合Ｚ は−ＮＨ２である］で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の治療上 有効量を温血動物に投与することからなる、該温血動物の腫瘍を治療する方法。
19. １９．Ｚが−ＮＨ２であり、ＴがＣ−Ｈであり、ＧおよびＱがＮであり、Ｙが式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるβ−ペントフラノースである請求項１８に記載の方法。
20. ２０．Ｒ３およびＲ４がＨであるか、またはＲ３がＯＨであり、Ｒ４がＨである 請求項１９に記載の方法。
21. ２１．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１９に記載の方法。
22. ２２．２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−スルフェ ンアミド、２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−スル フィンアミド、２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６− スルホンアミド、２−アミノ−９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペント フラノシル）−９Ｈ−プリン−６−スルフィンアミド、２−アミノ−９−β−Ｄ −リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−スルフィンアミド・３′，５′−環状ホ スフェート、および２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン− ６−スルフィンアミド・５′−モノホスフェートからなる群から選ばれる治療有 効量の化合物を温血動物に投与することからなる、該温血動物の腫瘍を治療する 方法。
23. ２３．化合物が２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６− スルフィンアミドである請求項２２に記載の方法。
24. ２４．医薬組成物が経口的に投与される組成物であるか、または注射により投与 される組成物である請求項２２に記載の方法。
25. ２５．以下の構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＺはＨまたは−ＮＨ２； Ｘは−Ｓ−ＮＨ２、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、 表等があります▼；Ｇ、ＴおよびＱはＣ−ＨまたはＮ； ＹはＨ、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、−Ｏ−アシルまたは▲数式 、化学式、表等があります▼であるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって▲ 数式、化学式、表等があります▼を示し、Ｒ３およびＲ４はＨであるかまたはＲ ３およびＲ４の一方がＯＨであり、他方がＨである）で示されるα−ペントフラ ノースまたはβ−ペントフラノースである；ただし、ＹがＨである場合Ｚは−Ｎ Ｈ２である］で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩から選ばれる有 効量の化合物を活性成分として含有し、不活性担体を共に含有する、インビボで 腫瘍を治療するための抗腫瘍組成物。
26. ２６．Ｚが−ＮＨ２であり、ＴがＣ−Ｈであり、ＧおよびＱがＮであり、Ｙが式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるβ−ペントフラノースである請求項２５に記載の組成物。
27. ２７．Ｒ３およびＲ４がＨであるか、またはＲ３がＯＨでありＲ４がＨである請 求項２６に記載の組成物。
28. ２８．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項２６に記載の組成物 。
29. ２９．２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−スルフェ ンアミド、２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−スル フィンアミド、２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６− スルホンアミド、２−アミノ−９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペント フラノシル）−９Ｈ−プリン−６−スルフィンアミド、２−アミノ−９−β−Ｄ −リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−スルフィンアミド・３′，５′−環状ホ スフェート、および２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン− ６−スルフィンアミド・５′−モノホスフェートからなる群から選択される有効 量の化合物を活性成分として含有し、不活性担体を共に含有する、インビボで腫 瘍を治療するための抗腫瘍組成物。
30. ３０．化合物が２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６− スルフィンアミドである請求項２９に記載の組成物。
31. ３１．以下の構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＺはＨまたは−ＮＨ，； Ｘは−Ｓ−ＮＨ２、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、 表等があります▼；Ｇ、ＴおよびＱはＣ−ＨまたはＮ： ＹはＨまたは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、−Ｏ−アシルまたは▲数式 、化学式、表等があります▼であるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって▲ 数式、化学式、表等があります▼を示し、Ｒ３およびＲ４はＨであるかまたはＲ ３およびＲ４の一方がＯＨであり、他方がＨである）で示されるα−ペントフラ ノースまたはβ−ペントフラノースである；ただし、ＹがＨである場合Ｚは−Ｎ Ｈ２である］で示される化合物の製造方法であって、Ｘが＝Ｓである上記化合物 をクロラミンで処理してＸが−Ｓ−ＮＨ２である構造の化合物を生成させ、該化 合物を分離する工程からなる方法。
32. ３２．Ｘが−Ｓ−ＮＨ２である構造の化合物を酸化剤で処理し、Ｘが▲数式、化 学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼である構造の 化合物を生成させ、該化合物を分離する工程をさらに包含する請求項３１に記載 の方法。
33. ３３．Ｘが−Ｓ−ＮＨ２である構造の化合物を１当量の酸化剤で処理して、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼である構造の化合物を生成させ、該化合物を 分離する工程をさらに包含する請求項３１に記載の方法。
34. ３４．Ｘが−Ｓ−ＮＨ２である構造の化合物を過剰量の酸化剤で処理してＸが▲ 数式、化学式、表等があります▼である構造の化合物を生成させ、該化合物を分 離する工程をさらに包含する請求項３１に記載の方法。
35. ３５．酸化剤としてｍ−クロロ過安息香酸を選択することからなる請求項３２に 記載の方法。