DE3851054T2 - Antitumor 6-sulfenamid, 6-sulfinamid und 6-sulfonamid-purine, purin-nukleoside, purin-nukleotide und verwandte verbindungen. - Google Patents
Antitumor 6-sulfenamid, 6-sulfinamid und 6-sulfonamid-purine, purin-nukleoside, purin-nukleotide und verwandte verbindungen.Info
- Publication number
- DE3851054T2 DE3851054T2 DE3851054T DE3851054T DE3851054T2 DE 3851054 T2 DE3851054 T2 DE 3851054T2 DE 3851054 T DE3851054 T DE 3851054T DE 3851054 T DE3851054 T DE 3851054T DE 3851054 T2 DE3851054 T2 DE 3851054T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- purine
- amino
- ribofuranosyl
- sulfinamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 142
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 15
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 title description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 59
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 55
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 55
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 42
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 17
- NIXVOFULDIFBLB-QVRNUERCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purine-6-sulfinamide Chemical compound C12=NC(N)=NC(S(N)=O)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NIXVOFULDIFBLB-QVRNUERCSA-N 0.000 claims description 12
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- WAWUMWFWTUMWJT-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(2-amino-6-aminosulfanylpurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(SN)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WAWUMWFWTUMWJT-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- DCJWWWXRECZCFZ-WPMIDDKHSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purine-6-sulfinamide Chemical compound C12=NC(N)=NC(S(N)=O)=C2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DCJWWWXRECZCFZ-WPMIDDKHSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- MJTPWFJOPBGTTM-UUOKFMHZSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purine-6-sulfonamide Chemical compound C12=NC(N)=NC(S(N)(=O)=O)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O MJTPWFJOPBGTTM-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 178
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 103
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 87
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 76
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 76
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 52
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 44
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 30
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 25
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 24
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical group S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 18
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 17
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- -1 3-deaza Chemical class 0.000 description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 12
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 11
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 11
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 11
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 10
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 10
- OTDJAMXESTUWLO-UUOKFMHZSA-N 2-amino-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-oxolanyl]-3H-purine-6-thione Chemical compound C12=NC(N)=NC(S)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OTDJAMXESTUWLO-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- DDYSALPDURKTBL-UHFFFAOYSA-N s-(2-amino-7h-purin-6-yl)thiohydroxylamine Chemical compound NSC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2 DDYSALPDURKTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 8
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 7
- 229960003723 tiazofurine Drugs 0.000 description 7
- YFPHNWUQAMTNOP-KVQBGUIXSA-N (2r,3s,5r)-5-(2-amino-6-aminosulfanylpurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(SN)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YFPHNWUQAMTNOP-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZTHMLCVSGHQOU-MWKIOEHESA-N 6-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1C=C2C(=S)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O KZTHMLCVSGHQOU-MWKIOEHESA-N 0.000 description 5
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 5
- NAMNWUKDCSOQJR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7h-purine-6-sulfinamide Chemical compound NC1=NC(S(N)=O)=C2NC=NC2=N1 NAMNWUKDCSOQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLYSFDMUVDPLDD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7h-purine-6-sulfonamide Chemical compound NC1=NC(S(N)(=O)=O)=C2N=CNC2=N1 ZLYSFDMUVDPLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLULAFVEZMZAJF-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purine-6-sulfonamide Chemical compound C12=NC(N)=NC(S(N)(=O)=O)=C2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DLULAFVEZMZAJF-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 4
- CVUBOZOQGQKAPH-UIAKCAEKSA-N 9-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purine-6-sulfinamide Chemical compound C1=NC=2C(S(=O)N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O CVUBOZOQGQKAPH-UIAKCAEKSA-N 0.000 description 4
- IPBQNSJYJRIUTG-UHTZMRCNSA-N 9-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purine-6-sulfonamide Chemical compound C1=NC=2C(S(=O)(=O)N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IPBQNSJYJRIUTG-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 4
- WTKNCXLDQPUQSY-IWHGJXDVSA-N 9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purine-6-sulfinamide Chemical compound C1=NC=2C(S(=O)N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WTKNCXLDQPUQSY-IWHGJXDVSA-N 0.000 description 4
- ILAVFZUCFZBBQF-RRKCRQDMSA-N 9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purine-6-sulfonamide Chemical compound C1=NC=2C(S(=O)(=O)N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ILAVFZUCFZBBQF-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- YWKOLUFGKWTUDL-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(2-amino-6-aminosulfanylpurin-9-yl)-5-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C2=NC(N)=NC(SN)=C2N=C1 YWKOLUFGKWTUDL-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- JVACDPUJBAZQRA-MWKIOEHESA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-4-aminosulfanylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound N1=CC=2C(SN)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JVACDPUJBAZQRA-MWKIOEHESA-N 0.000 description 3
- MISASFUREILXAO-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminosulfanylpurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(SN)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O MISASFUREILXAO-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- MISASFUREILXAO-UHTZMRCNSA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(6-aminosulfanylpurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(SN)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MISASFUREILXAO-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 3
- SYDVZTXYKXPYAG-XLPZGREQSA-N (2r,3s,5r)-5-(2-amino-4-aminosulfanylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=CC=2C(SN)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SYDVZTXYKXPYAG-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- IKGKIUWGFOLQGY-RRKCRQDMSA-N (2r,3s,5r)-5-(6-aminosulfanylpurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(SN)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IKGKIUWGFOLQGY-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- FXTHHMXZHMXUCV-RHODASDESA-N 2-amino-7-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-sulfinamide Chemical compound C12=NC(N)=NC(S(N)=O)=C2C=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FXTHHMXZHMXUCV-RHODASDESA-N 0.000 description 3
- HWTWGGLTDUNULV-ORBIRSRQSA-N 6-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]imidazo[4,5-c]pyridine-4-sulfinamide Chemical compound C1=NC=2C(S(N)=O)=NC(N)=CC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HWTWGGLTDUNULV-ORBIRSRQSA-N 0.000 description 3
- UVXSHBNGBMKWSW-GKOHMPIISA-N 6-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-sulfinamide Chemical compound C12=NC(N)=NC(S(N)=O)=C2C=NN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UVXSHBNGBMKWSW-GKOHMPIISA-N 0.000 description 3
- CVUBOZOQGQKAPH-JOILOJCLSA-N 9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purine-6-sulfinamide Chemical compound C1=NC=2C(S(=O)N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O CVUBOZOQGQKAPH-JOILOJCLSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- ADXUAJKIRYOWPK-DAGMQNCNSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(4-aminosulfanylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound N1=CC=2C(SN)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ADXUAJKIRYOWPK-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 2
- WAWUMWFWTUMWJT-FJFJXFQQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(2-amino-6-aminosulfanylpurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(SN)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O WAWUMWFWTUMWJT-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- LQNBVCCVUDSJQD-DJLDLDEBSA-N (2r,3s,5r)-5-(4-aminosulfanylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=CC=2C(SN)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LQNBVCCVUDSJQD-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 2
- WRTXNEGYBLKACV-JDVMPUEASA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]purine-6-sulfinamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C2=NC(N)=NC(S(N)=O)=C2N=C1 WRTXNEGYBLKACV-JDVMPUEASA-N 0.000 description 2
- ULOIOCVSSCPLTB-UUOKFMHZSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]purine-6-sulfonamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C2=NC(N)=NC(S(N)(=O)=O)=C2N=C1 ULOIOCVSSCPLTB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- NIXVOFULDIFBLB-XUJWBCLVSA-N 2-amino-9-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purine-6-sulfinamide Chemical compound C12=NC(N)=NC(S(N)=O)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O NIXVOFULDIFBLB-XUJWBCLVSA-N 0.000 description 2
- MJTPWFJOPBGTTM-FJFJXFQQSA-N 2-amino-9-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purine-6-sulfonamide Chemical compound C12=NC(N)=NC(S(N)(=O)=O)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MJTPWFJOPBGTTM-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- DLULAFVEZMZAJF-JKUQZMGJSA-N 2-amino-9-[(2s,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purine-6-sulfonamide Chemical compound C12=NC(N)=NC(S(N)(=O)=O)=C2N=CN1[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DLULAFVEZMZAJF-JKUQZMGJSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOEXVFQMRDLRMI-FRBZENMSSA-N 7-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-sulfinamide Chemical compound C1=CC=2C(S(=O)N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MOEXVFQMRDLRMI-FRBZENMSSA-N 0.000 description 2
- JOMWJLFAJDCUTA-DJLDLDEBSA-N 7-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-sulfonamide Chemical compound C1=CC=2C(S(=O)(=O)N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JOMWJLFAJDCUTA-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005045 Interdigitating dendritic cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNSJLIVJOSEHHE-YIOIEHPKSA-N [(2r,3r,4r,5r)-3,4-diacetyloxy-5-(2-amino-6-sulfinamoylpurin-9-yl)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC(N)=NC(S(N)=O)=C2N=C1 PNSJLIVJOSEHHE-YIOIEHPKSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M sulfenamide Chemical compound [Cl-].COC1=C(C)C=[N+]2C3=NC4=CC=C(OC)C=C4N3SCC2=C1C QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- ZQNNJRBAYGYPHC-DAGMQNCNSA-N 1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=S)=C2C=N1 ZQNNJRBAYGYPHC-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- MGAXHFMCFLLMNG-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidine-6-thione Chemical compound SC1=CC=NC=N1 MGAXHFMCFLLMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTRXRJMKPFFHY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;3,7-dihydropurine-6-thione Chemical compound S=C1N=CNC2=C1NC=N2.S=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 KGTRXRJMKPFFHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPLXCZSKLPHJMT-XLPZGREQSA-N 2-amino-7-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound C1=CC=2C(=S)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZPLXCZSKLPHJMT-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- COBAOGWDMNPNSV-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine-6-thione Chemical compound NC1=NC(=S)C2=NC=NC2=N1 COBAOGWDMNPNSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFINTLLNLLAZER-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-methylsulfanyl-6h-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound N1=C(N)C(=O)N2NC(SC)=NC2=N1 NFINTLLNLLAZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXCOKKTWVNRKHP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;2-n,2-n,4-n,4-n,6-n,6-n-hexamethyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O.CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 PXCOKKTWVNRKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-d]triazine Chemical class N1=NC=C2NC=NC2=N1 XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOHCMXRLCVMTNM-MGUDNFKCSA-N 6-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-thione Chemical compound C1=NC=2C(=S)NC(N)=CC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VOHCMXRLCVMTNM-MGUDNFKCSA-N 0.000 description 1
- MJJUWOIBPREHRU-MWKIOEHESA-N 7-Deaza-8-azaguanosine Chemical compound NC=1NC(C2=C(N=1)N(N=C2)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)=O MJJUWOIBPREHRU-MWKIOEHESA-N 0.000 description 1
- INMFTGDYFUIBAO-DJLDLDEBSA-N 7-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=S)=C2C=C1 INMFTGDYFUIBAO-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001634576 Colona Species 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LARGKPWWVNNNFX-RTWAVKEYSA-N [(2r,3r,4r,5r)-3,4-diacetyloxy-5-(6-amino-4-oxo-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC(N)=NC(=O)C2=CN1 LARGKPWWVNNNFX-RTWAVKEYSA-N 0.000 description 1
- OAJWTDZUYAJSNT-RTWAVKEYSA-N [(2r,3r,4r,5r)-3,4-diacetyloxy-5-(6-amino-4-sulfanylidene-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC(N)=NC(=S)C2=CN1 OAJWTDZUYAJSNT-RTWAVKEYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N cetylpyridinium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004830 cetylpyridinium Drugs 0.000 description 1
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020426 cherry syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-O octylazanium Chemical compound CCCCCCCC[NH3+] IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 1
- 238000012809 post-inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
- Die Erfindung ist gerichtet auf bestimmte 6-Sulfenamid-, 6- Sulfinamid-, und 6-Sulfonamid-Purine, Purinnucleoside und Purinnucleotide einschließlich 3-Deaza, 7-Deaza und 8-Aza- Derivate davon, auf deren Herstellung und auf das Verwenden dieser Verbindungen, um maligne Tumore in vivo zu behandeln.
- Bestimmte Antimetaboliten sind bekannte, nützliche chemotherapeutische Mittel gegen Krebs. Ein solches antimetabolitisches chemotherapeutisches Mittel ist 6- Mercaptopurin. Es wurde anfänglich herausgefunden, daß 6- Mercaptopurin hochgradig aktiv gegen Adenokarzinome ist, und gegenwärtig wird 6-Mercaptopurin als ein Arzneimittel der Wahl bei der Behandlung von Leukämie verwendet. Seine Verwendung bei der Behandlung von Leukämie führte zu dramatischen Anstiegen bei der Kontrolle dieser Krankheit. Andere nützliche Antimetaboliten sind 6-Thioguanin und 5-Bromuracil. Nucleosid- und Nucleotidanaloga davon und andere Purine und Pyrimidine sind synthetisiert worden und als Antitumormittel getestet worden.
- Purin- und Pyrimidin-Nucleoside und Nucleotide sind in biologischen Systemen allgegenwärtig. Es zeigt sich darüber hinaus, daß die meisten der Analoga von Purinen und Pyrimidinen ihre biologische Aktivität nur nach der Umwandlung in ein entsprechendes Nucleotid zeigen. In Anbetracht dessen sind eine Anzahl von Purin- und Pyrimidin-Nucleosiden und Nucleotiden synthetisiert worden und in bezug auf ihre Antitumoreigenschaften untersucht worden.
- Um ein wirksames chemotherapeutisches Mittel zu sein, muß eine Verbindung eine Anzahl von wünschenswerten Eigenschaften besitzen. Verbunden damit darf sie eine nicht zu große Toxizität gegenüber dem Wirt besitzen oder muß eine reversible Toxizität zeigen, so daß der Wirt in der Lage ist, den chemotherapeutischen Behandlungsplan zu überleben. Optimal sollte das chemotherapeutische Mittel die Entwicklung von arzneimittelresistenten Zellinien nicht induzieren. Die Induzierung von einer arzneimittelresistenten Zellinie tritt mit bestimmten bekannten chemotherapeutischen Mitteln wie z. B. 6- Mercaptopurin und Cytosinarabinosid auf.
- Darüber hinaus müssen wirksame chemotherapeutische Mittel an den Platz im Körper transportiert werden, der von dem neoplastischen Zustand betroffen ist. Entsprechend erfordert dies in Abhängigkeit von der Art des Tumors, daß chemotherapeutische Mittel in der Lage sind, tumorenthaltende Organe zu erreichen. Das beinhaltet die Fähigkeit, das zentrale Nervensystem effektiv dadurch zu durchdringen, daß es die Blut- Hirn-Schranke überquert. Wie es anhand der Spärlichkeit von klinisch wirksamen chemotherapeutischen Mitteln ersichtlich ist, besitzen nur sehr wenige Verbindungen eine ausreichende Anzahl dieser Fähigkeiten, um klinisch verwendbar zu sein.
- Viele wirksame chemotherapeutische Mittel benötigen eine wiederholte Dosierung, um die neoplastischen Zellpopulationen, die den Wirt beeinflussen, progressiv zu vermindern und zu beseitigen. Während dieser wiederholten Verabreichungen des chemotherapeutischen Mittels ist es weiter vorteilhaft für das Mittel, keine resistenten Zellinien zu entwickeln. Aufgrund der Entwicklung von resistenten Zellinien durch bestimmte Arzneimittel, die gegenwärtig bei der Behandlung von vielen neoplastischen Krankheitszuständen verwendet werden, werden üblicherweise Kombinationen von Arzneimitteln verwendet. Entsprechend wird, wenn sich gegenüber einem ersten Arzneimittel resistente Zellinien entwickeln, die Behandlung mit einem zweiten oder weiteren Arzneimittel oft in einem Versuch vorgenommen, die arzneimittelresistenten neoplastischen Zellen effektiv zu behandeln.
- Wir haben herausgefunden, daß bestimmte 6-Sulfenamid-, 6- Sulfinamid- und 6-Sulfonamid-Purine, Purinnucleoside und Purinnucleotide und verwandte Analoga eine oder mehrere der oben diskutierten Eigenschaften zeigen und darüber hinaus eine signifikante Antitumoraktivität zeigen, so daß sie als Antitumormittel in vivo verwendbar sind.
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von 6- Sulfenamid-, 6-Sulfinamid- und 6-Sulfonamid-Purinen, Purinnucleosiden, Purinnucleotiden und 3- und 7-Deaza und 8-Aza- Derivate davon und deren Herstellung und Verwendung als Antitumormittel.
- In Übereinstimmung mit der Erfindung werden Verbindungen der Formel offenbart:
- worin ZH oder -NH&sub2; ist;
- X ist -S-NH&sub2;,
- oder
- G, T und Q C-H oder N sind;
- Y ist H oder eine α-Pentofuranose oder β-Pentofuranose der Formel:
- worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig sind H, OH, -O-Acyl oder
- oder R&sub1; und R&sub2; zusammen sind
- und R&sub3; und R&sub4; sind H oder eines von R&sub3; , oder R&sub4; ist OH und das andere ist H; mit der Maßgabe, daß, wenn Y H ist, Z -NH&sub2; ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
- Diese Verbindungen sind verwendbar als Antitumormittel, oder sie sind Zwischenstufen für Verbindungen, die diese Eigenschaften besitzen. Sie können verwendet werden, um einen erkrankten Wirt wie z. B. einen Säugetierwirt (d. h. einen warmblütigen Wirt) dadurch zu behandeln, daß sie als die aktiven Bestandteile von geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen dienen.
- Zusätzlich enthält in Übereinstimmung mit der Erfindung eine Antitumorzusammensetzung zur Behandlung von Tumoren in vivo als ihren aktiven Inhaltsstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der obigen Formel.
- Darüber hinaus werden in Übereinstimmung mit der Erfindung Tumore bei warmblütigen Tieren dadurch behandelt, daß man an das Tier, das einer Behandlung damit bedarf, eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als die aktive Komponente darin eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der obigen Formel enthält, verabreicht.
- Das Verfahren der Erfindung und die Antitumorzusammensetzung der Erfindung, die da verwendet wird, sind dabei wirksam, die Regression, die Linderung, die Inhibierung des Wachstums und die Rückbildung von Tumoren mit sich zu bringen.
- Besonders verwendbar ist eine Verbindung der obigen Formel, worin Y eine β-Pentofuranose der Formel ist:
- Eingeschlossen in dieser Gruppe sind 2-Amino-9-β-D- ribofuranosyl-9H-purin-6-sulfenamid (siehe Verbindung 18), 2- Amino-9-β-D-ribofuranosyl-9H-purin-6-sulfinamid (siehe Verbindung 19), 2-Amino-9-β-D-ribofuranosyl-9H-purin-6- sulfonamid (siehe Verbindung 20) und 2-Amino-9-(2-deoxy-β-D- erythro-pentofuranosyl)-9H-purin-6-sulfinamid (siehe Verbindung 23).
- Besonders nützliche Antitumoreigenschaften zeigend ist das obige 2-Amino-9-β-D-ribofuranosyl-9H-purin-6-sulfinamid. Diese Verbindung zeigt eine besonders nützliche Kombination von Löslichkeit, Aktivität und dem Fehlen, resistente Zellinien zu entwickeln, als auch in der Lage zu sein, das zentrale Nervensystem zu penetrieren und sowohl in oraler als auch in injizierbarer Form aktiv zu sein.
- Für die Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung sollte ein pharmazeutischer Träger verwendet werden. Vorzugsweise sollte der pharmazeutische Träger ausgewählt werden, um eine Verabreichung einer geeigneten Konzentration der aktiven Verbindungen der Erfindung entweder durch orale Verabreichung, ophthalmische Verabreichung, topische Verabreichung, suppositorische Verabreichung oder durch geeignete Injektion als eine Lösung oder Suspension in den erkrankten Wirt zu erlauben. Die Dosis und Wahl der Verabreichung der aktiven Verbindungen der Erfindung sollten von dem Wirt abhängen, der den malignen Tumor besitzt, der Art des Tumors und der Tumorstelle. Zur Injektion könnten die aktiven Verbindungen der Erfindung intravenös, intramuskulär, intrazerebral, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden.
- Die Verbindungen der Erfindung sind besonders nützlich beim Behandeln von Karzinoma, Sarkoma und Leukämien. Eingeschlossen in eine solche Klasse sind Brust-, Colon-, Blasen-, Lungen-, Prostata-, Magen- und Pankreas-Karzinome und lymphoblastische und myeloide Leukämien.
- Andere Verbindungen der Erfindung sind als Zwischenprodukte für die Herstellung der aktiven Antitumorverbindungen der Erfindung nützlich. Darüber hinaus sind bestimmte Verbindungen der Erfindung als prodrugs für andere aktive Antitumorverbindungen der Erfindung verwendbar.
- Eine Gruppe von 6-Sulfenamid-, 6-Sulfinamid- und 6-Sulfonamid- Purinen, Purin-Nucleosiden und Purin-Nucleotiden und verwandter Analoga haben gezeigt, daß sie Antitumoreigenschaften besitzen oder Zwischenprodukte für Verbindungen mit solchen Antitumoreigenschaften sind. Eingeschlossen in dieser Gruppe von Verbindungen sind Purine, die an dem Purinring in der 2-Position mit einer Aminogruppe substituiert sind, und verschiedene Nucleoside und Nucleotide, als auch eine Modifikation des Purinrings an der 3-, 7- und 8-Position, was zu Deaza- und Aza- Purinen führt. Eingeschlossen in dieser Gruppe sind die Ribofuranosyl-, die Deoxyribofuranosyl- und Arabinofuranosyl- Nucleoside, die Monophosphate dieser Nucleoside und die 3',5'- zyklischen Phosphate dieser Nucleoside und Derivate davon. Eingeschlossen in die Deaza- und Aza-Purinverbindungen sind das 3-Deaza- und das 7-Deaza-Purin, als auch das 8-Aza-7-deaza- Purin.
- Eine besondere Verbindung, 2-Amino-9-β-D-ribofuranosyl-9H- purin-6-sulfinamid hat eine gute in vivo Aktivität verbunden mit einer hervorragenden Dosis-Antwort-Performance gezeigt, während sie das zentrale Nervensystem durchdringt und einen Mangel einer resistenten Zellinienbildung zeigt. Diese Verbindung ist wasserlöslich und oral aktiv. Darüber hinaus hat sie eine Aktivität gegen Zellen gezeigt, die gegenüber anderen chemotherapeutischen Mitteln resistent geworden sind.
- Das 6-Sulfonamid-Analogon dieser Verbindung zeigt viele der Eigenschaften des 6-Sulfinamids mit der Ausnahme des Fehlens der oralen Aktivität und der ZNS-Durchdringung. Das Deoxyderivat dieser Verbindung, d. h. das 2-Deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl- Derivat zeigt auch eine gute Aktivität mit einer gesteigerten Wasserlöslichkeit.
- Obgleich wir nicht durch irgendeine Theorie festgelegt sein wollen, wird angenommen, daß viele Purine, Pyrimidine und Purine und Pyrimidinnucleoside ihre Antitumoraktivität dadurch zeigen, daß sie enzymatisch in situ zu ihren 5'-Phosphat-derivaten phosphoryliert werden. Andere Enzymsysteme sind bekannt, die das 5'-Phosphat in ein 3',5'-zyklisches Phosphat umwandeln. Zusätzlich sind Esterasen bekannt, die Phosphate und/oder zyklische Phosphate spalten. In jedem Fall hat sich eine Aktivität für Verbindungen der Erfindung wie sowohl Nucleoside als auch Nucleotide gezeigt.
- Zusätzlich zu den Phosphat- oder zyklischen Phosphatderivaten (Phosphorylester-prodrugs) können die Verbindungen der Erfindung auch als Acylester-prodrugs verabreicht werden, die dann auch in vivo in die Stammverbindung umgewandelt werden. Geeignete Acylderivate können z. B. ausgewählt werden aus Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Hexanoyl und Benzoyl. Vorzugsweise wird Acetyl verwendet. Eine oder mehrere Hydroxylgruppen an den Nucleosiden der Erfindung kann geeignet umgesetzt werden, um eine solche C&sub1;-C&sub8; Acyl-Prodrug zu ergeben.
- Bei der Durchführung der Erfindung wird eine Verbindung der Erfindung oder ein geeignetes Derivat davon geeigneterweise mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger gemischt, der so einfach sein kann wie sterilisiertes Wasser oder ein komplexer Träger mit entsprechenden Mitteln sein kann, um geeigneterweise eine bestimmte biologische Umgebungs-, d. h. pH oder Salzeinstellung für eine Lösung, die für die intravenöse, intramuskuläre oder andere Injektionen geeignet ist, oder andere geeignete Trägermanipulation für verschiedene Verabreichungswege der Verbindungen der Erfindung nachzuahmen.
- Bei der Auswahl eines geeigneten pharmazeutischen Trägers sollte eine Berücksichtigung der Art des Tumors, dem Ort des Tumors und der Gesundheit und des Alters des Wirtes angezeigt sein. Zusätzlich sollte, wenn eine derivatisierte Form einer Verbindung der Erfindung verwendet wird, eine Berücksichtigung der chemischen Reaktivität des Derivats angezeigt sein. Entsprechend könnte, wenn eine Phosphatform einer Verbindung der Erfindung bei der Durchführung der Erfindung verwendet wird, es in Gegenwart eines geeigneten Puffers oder eines annehmbaren pharmazeutischen Salzes davon verwendet werden.
- Annehmbare Salze des Phosphatrestes können ausgewählt werden, jedoch nicht notwendigerweise eingeschränkt auf die Gruppe, bestehend aus Alkali- und Erdalkalimetallen, z. B. Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Lithium oder Ammonium und substituiertes Ammonium, Trialkylammonium, Dialkylammonium, Alkylammonium, z. B. Triethylammonium, Trimethylammonium, Diethylammonium, Octylammonium, Cetyltrimethylammonium und Cetylpyridinium.
- Da die Verbindungen der Erfindung wasserlöslich sind, könnten sie einem Wirt geeigneterweise als eine Lösung in einem geeigneten Träger gegeben werden. Alternativ könnten jedoch Suspensionen, Emulsion oder andere Formulierungen der Verbindungen der Erfindung verwendet werden, wo es angezeigt ist. Der pharmazeutische Träger könnte zusätzlich dazu, daß er ein solubilisierendes oder suspendierendes Mittel darin enthält, geeignete Verdünnungsstoffe, Puffer, oberflächenaktive Mittel oder andere ähnliche Mittel einschließen, wie sie üblicherweise in pharmazeutischen Trägern verwendet werden. Jedoch sollte die Gesamtzusammensetzung des pharmazeutischen Trägers so ausgewählt werden, um mit dem Ort der Freisetzung, der Art der Freisetzung, der Konzentration des aktiven Inhaltsstoffes und anderen Parametern kompatibel zu sein, wie sie in der pharmazeutischen Technik üblich sind.
- Die Verbindungen der Erfindung würden geeigneterweise mit dem pharmazeutischen Träger so gemischt werden, daß sie in einer Zusammensetzung mit wenigstens 0,1 Gewichtsprozent der Gesamtzusammensetzung vorliegen. Vorzugsweise sollten die Verbindungen der Erfindung in einem pharmazeutischen Träger in einer Konzentration von etwa 10% bis etwa 90 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorliegen.
- Eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der Erfindung sollten, wie es anhand der biologischen Antworten und Löslichkeiten wie unten angegeben ersichtlich sein wird, bei der Behandlung eines erkrankten Wirtstieres verwendet werden, wobei bestimmte Parameter wie die Art des Tumors, der Tumorort, die Art der Verabreichung der Verbindung und die physikalische Größe und der Zustand des Wirts Berücksichtigung finden. In jedem Fall sollte die tatsächliche Menge ausreichend sein, eine chemotherapeutisch wirksame Menge des Mittels im Wirt in einem entsprechenden Träger bereitzustellen. Das wird leicht innerhalb der Fähigkeit der Fachleute liegen, denen die Offenbarung hier gegeben wurde.
- Die Verbindungen der Erfindung können als Einfachdosen gegeben werden oder als Mehrfachdosen, unterteilt in Unterdosen, täglich oder über einen Zeitraum von Tagen gegeben werden. Wie es anhand der Beispiele unten ersichtlich sein wird, zeigen die Verbindungen der Erfindung bestimmte Dosis-Antwort-Kurven und entsprechend liegt die Optimierung eines Dosierungsplans innerhalb des Fachwissens, was durch die Offenbarung hier angegeben ist.
- Bei neuen Verfahren der Erfindung werden im allgemeinen 6- Mercaptopurinderivate als die Purinbasis, Nucleosid oder Nucleotid mit Chloramin behandelt, um die entsprechenden 6- Sulfenamide herzustellen. Das Chloramin kann in situ dadurch hergestellt werden, daß man Ammoniumhydroxid mit Natriumhypochlorid umsetzt. Die 6-Sulfenamide werden dann selektiv entweder zu dem 6-Sulfinamid oxidiert oder voll zu den 6-Sulfonamidverbindungen oxidiert. Im allgemeinen wird für die selektive Oxidation zu dem 6-Sulfinamid ein Äquivalent eines Oxidationsmittels verwendet. Für die volle Oxidation zu dem 6- Sulfonamid werden weitere Äquivalente des Oxidationsmittels verwendet. Bevorzugt als ein Oxidationsmittel für das Verfahren der Erfindung ist m-Chlorperoxybenzoesäure.
- Es hat sich herausgestellt, daß die obigen Verfahren sowohl zum Herstellen von freien Purinen, Purin-Nucleosiden als auch Purin- Nucleotiden der Erfindung verwendbar sind. Typischerweise wird das 6-Sulfinamid dadurch hergestellt, daß man 1 Äquivalent der m-Chlorperoxybenzoesäure, auf die oben Bezug genommen wurde, verwendet, und das 6-Sulfonamid wird dadurch hergestellt, daß man 4 Äquivalente m-Chlorperoxybenzoesäure verwendet. Es ist klar, daß die 6-Sulfonamidverbindungen direkt aus den entsprechenden 6-Sulfonamidverbindungen hergestellt werden können oder über die 6-Sulfinamidverbindung als eine Zwischenstufe hergestellt werden könnten.
- Die Schaubilder I und II veranschaulichen die allgemeinen Reaktionsschemata zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung aus den anfänglichen 6-Mercaptopurin-Vorläufern. In Schaubild I ist der verwendete Heterozyklus ein Purin, während in Schaubild II verschiedene Deaza- und Azaheterozyklen gezeigt sind. In Querbezügen zwischen den Schaubildern und veranschaulichenden Beispielen, die folgen, beziehen sich die Anzahlen in den Klammern nach den Namen, die nach jedem Beispiel erscheinen, auf die Verbindungsnummern und die Strukturen, die in den Schaubildern I und II erscheinen. Schema I
- Z = -NH&sub2;
- Y = -H
- Z = -H
- Y = -β-D-Ribofuranosyl
- Z = -H
- Y = -β-D-Arabinofuranosyl
- Z = -H
- Y = -2-Deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl
- Z = -NH&sub2;
- Y = -β-D-Ribofuranosyl
- Z = -NH&sub2;
- Y = 2-Deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl
- Z = -NH&sub2;
- Y = -β-D-Ribofuranosyl-5'-Phosphat
- Z = -NH&sub2; Y = -β-D-Ribofuranosyl-3',5'-zyklisches Phosphat
- Z = -NH&sub2;
- Y = -5-Deoxy-β-D-ribofuranosyl
- Z = -NH&sub2; Y = 2-Deoxy-α-D-erythro-pentofuranosyl
- Z = -NH&sub2;
- Y = -β-D-Arabinofuranosyl
- Z = NH&sub2;
- Y = 2,3,5-Tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl Schema II
- G = N
- T = N
- Q = CH
- Z = -NH&sub2;
- Y = -β-D-Ribofuranosyl
- G = CH
- T = CH
- Q = N
- Z = -NH&sub2;
- Y = -β-D-Ribofuranosyl
- G = N
- T = CH
- Q = CH
- Z = -NH&sub2;
- y = 2-Deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl
- G = N
- T = CH
- Q = CH
- Z = H
- Y = -2-Deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl
- T = N
- Q = CH
- Z = H
- Y = -β-D-Ribofuranosyl
- Die folgenden veranschaulichenden Beispiele sind zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung angegeben. Soweit nicht anders angegeben wurden die verschiedenen 6-Mercaptopurin- Ausgangsverbindungen oder andere Verbindungen, die als die Ausgangsmaterialien verwendet wurden, aus geeigneten kommerziellen Quellen erhalten. Bei diesen veranschaulichenden Beispielen wird die Herstellung von Verbindungen der Erfindung unter Verwendung von den Verfahren der Erfindung erreicht.
- Zu einer eiskalten 5,25% Natriumhypochloridlösung (33,8 ml) wurde 7H NH&sub4;OH (17,8 ml) hinzugegeben und über 10 Minuten gerührt. Eine Lösung von 2-Aminopurin-6-thion 1, siehe A. G. Beaman und R. K. Robins, J. Am. Chem. Soc., 83, 4038, (1961), (1,67 g, 22 mmol) in 2N KOH (11 ml) wurde hinzugegeben und das Rühren wurde über 25 Minuten bei 0ºC fortgesetzt. Man ließ die Mischung bei 0ºC ohne Rühren über 1,5 Stunden stehen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit einer kleinen Menge an Wasser und EtOH gewaschen, um 1,45 g (36%) der Titelverbindung zu erhalten, Fp. > 250ºC: UV: λmmax (pH 1) 325 nm (ε 6400) 240 nm (Sch): λmmax (pH 7) 310 nm (ε 5900) , 237 nm (ε 6800): λmmax (pH 11) 312 nm (ε 5900): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5,78 (br s, 2, NH&sub2;, austauschbar in D&sub2;O), 7,73 (s, 1 C&sub8;H Anal. berechn. für C&sub5;H&sub6;N&sub6;S.1/2 H&sub2;O (191,1): C, 31,41: H, 3,27: N, 43,98: S, 16,79. Gefunden: C, 31,89: H, 3,27: N, 43,38: S, 17,19.
- 2-Aminopurin-6-sulfenamid 2 (182 mg, 1 mmol) wurde in EtOH (100 ml) suspendiert und auf 0ºC abgekühlt. m-Chlorperoxy-benzoesäure (85%, 200 mg, 1 mmol) wurde portionsweise über 1 Stunde unter Rühren hinzugegeben, und das Rühren wurde für weitere 30 Minuten fortgesetzt. Nach der Filtration wurde das Filtrat zur Hälfte des Volumens in vacuo eingedampft. Ethylether (50 ml) wurden hinzugegeben, und man ließ in einem Kühlschrank über Nacht stehen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen, wobei man 115 mg (58%) der gewünschten Verbindung erhielt, Fp. > 250ºC,: UV λmmax (pH 1) 332 nm (ε 4600) 240 nm (Sch): λmmax (pH 7) 326 nm (ε 4500): λmmax (pH 11) 326 nm (ε 4200) , 283 nm (ε 2800): IR(KBr): 1140 (SO) cm&supmin;¹: ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,59 (br s, 2, -SONH&sub2;, austauschbar in D&sub2;O) , 6,57 (br s, 2, NH&sub2;, austauschbar in D&sub2;O), 8,12 (s, 1, C&sub8;H), 12,50 (br s, 1, NH, austauschbar in D&sub2;O). Anal. berechn. für C&sub5;H&sub6;N&sub6;OS (198,21): c, 30,30: H, 3,05: N, 42,40: S, 16,18. Gef.: 30,02: H, 2,82: N, 42,64: S, 15,97.
- Zu einer Suspension von 2-Aminopurin-6-sulfenamid 2 (500 mg, 2,7 mmol) in EtOH (250 ml) wurde m-Chlorperoxybenzoesäure (85%, 2,25 g, 11 mmol) hinzugegeben und über 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Filtration wurde das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether zerrieben und dann auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Ethylacetat: (EtOAc:H&sub2;O:1-PrOH, 4 : 2 : 1, obere Phase) (90 : 10, V/V) als Elutionsmittel gereinigt. Die Ausfällung aus EtOH-Ether ergab 162 mg (28%) der Titelverbindung, Fp. > 250ºC: UV λmmax (pH 1) 338 nm (ε 4200): λmmax (pH 7) 329 nm (ε 4000): λmmax (pH 11) 325 nm (ε 4100) , 285 (2800): IR (KBr) 1150 (S=O) , 1320 (SO&sub2;) cm&supmin;¹: ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,67 (br s, 2, NH&sub2;&sub1; austauschbar in D&sub2;O), 7,61 (br s, SO&sub2;NH&sub2;, austauschbar in D&sub2;O), 8,29 (s, 1, C&sub8;H), 12,75 (br s, 1 NH, austauschbar in D&sub2;O: Anal. berechn. für C&sub5;H&sub6;N&sub6;O&sub2;S (214,21): C, 28,03: H, 2,82: N, 39,24: S, 14,97. Gef.: C, 28,20: H, 2,72: N, 38,98: S, 15,03.
- Handelsübliches 0,77M Natriumhypochlorit (5,25%, 15 ml) wurde auf (0ºC abgekühlt und unter Rühren mit ähnlich gekühlten 0,77M Ammoniumhydroxid (29%, 3,7 ml verdünnt auf 40 ml mit H&sub2;O), versetzt. Die erhaltene Lösung von Chloramin wurde mit einer Lösung von 9-β-D-Ribofuranosyl-9H-purin-6-thion 5 (2,84 g, 10 mmol) in 2M Kaliumhydroxid (5 ml) bei < 0ºC gemischt. Die Mischung wurde über 40 Minuten gerührt, bis sie auf Raumtemperatur aufgewärmt war, und die Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde in MeOH (50 ml) aufgelöst und auf Kieselgel (2 g) adsorbiert. Das überschüssige Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule (3 · 40 cm) gepackt in CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Die Säule wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH (8 : 2, 7 : 3, V/V) eluiert. Die entsprechenden homogenen Fraktionen wurden kombiniert und die Lösungsmittel eingedampft um 6 als einen Schaum zu ergeben (1,5 g, 50% Ausbeute): Fp. 100ºC: UV: λmmax (pH 1) 301 nm 11100): λmmax (pH 7) 288 nm (ε 8700): λmmax (pH 11) 288 nm (ε 9500); ¹H NMR (SMSO-d&sub6;): δ 4,15 (s, 2 s-NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O) , 6,00 (d, 1, J = 5,73 Hz, C&sub1;, H) , 8,70 (s, 1, C&sub2;H) , 8,77 (s, 1, C&sub8;H) und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub4;S (299,3): D, 40,13: H, 4,38: N, 23,40: S, 10,71. Gef.: C, 40,29: H, 4,46: N, 23,10: S, 10,45.
- Zu einer eisgekühlten gerührten Lösung von 6 (0,299 g, 1 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde eine Lösung von m-Chlorperoxybenzoesäure (0,2 g, 1 mmol) in Ethanol (10 ml) tropfenweise über 10 Minuten hinzugegeben. Nach 40 Minuten wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wurde MeOH (30 ml) aufgelöst und auf Kieselgel (10 g) adsorbiert. Das überschüssige Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und der trockene Rückstand wurde auf eine Kieselgel-Flash-Säule (2 · 40 cm) gepackt in CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Die Säule wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH (8 : 2 und dann 7 : 3, V/V) eluiert. Die entsprechenden homogenen Fraktionen wurden kombiniert und die Lösungsmittel eingedampft, um 7 als einen Schaum zu ergeben, Fp. 80ºC, (0,21 g, 67% Ausbeute). IR (KBr): 1050 (vs, S=O), 1330 (s, S=O), 3000-3600 (OH, NH&sub2;)cm&supmin;¹: UV: λmmax (pH 1) 272 nm (ε 3600): λmmax (pH 7) 273 nm (ε 4100): λmmax (pH 11) 273 nm (ε 3200): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,08 (d, 1, J= 5,4 Hz, C&sub1;, H) , 6,68 (s, 2, SONH&sub2;) ausgetauscht mit D&sub2;O) 9,00 (s, 1, C&sub2;H), 9,08 (s, 1, C&sub8;H), und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub5;S·1/2 H&sub2;O (324,3): C, 37,04: H, 4,32:
- N, 21,60: S, 9,88. Gef.: C, 37,43: H, 4,53: N, 21,36: S, 9,97.
- Zu einer Lösung von 6 (0,299 g, 1 mmol) in Ethanol (35 ml) bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von m-Chlorperoxy-benzoesäure (0,8 g, e eq.) in Ethanol (20 ml) unter Rühren hinzugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand wurde über Flash-Säulenchromatographie gereinigt und auf gleiche Weise wie für 7 beschrieben behandelt, um 8 als einen Schaum zu ergeben (0,11 g, 33% Ausbeute): IR (KBr): 1060, 1080 (s, S=O), 1340 (vs, b, SO&sub2;), 3000-3600 (OH, NH&sub2;)cm&supmin;¹: UV: λmmax (pH 1) 275 nm (ε 14700): λmmax (pH 7) 275 nm (ε 12900): λmmax (pH 11) 272 nm (ε 17800): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,10 (d, 1, J= 5,4 Hz, C&sub1;, H), 7,80 (br s, 2, SO&sub2;NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 9,04 (s, 1, C&sub2;H), 9,10 (s, 1, C&sub8;H) und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub6;S·C&sub2;H&sub5;OH·1/2 H&sub2;O (386,3): C, 37,28: H, 5,18: N, 18,12: S, 8,28. Gef.: C, 37,24: H, 4,51: N, 18,26: S, 8,13.
- Kommerzielles 0,77M Natriumhypochlorid (5,25%, 46 ml) wurde auf < 0ºC abgekühlt und unter Rühren mit ähnlich gekühlten 0,77M Ammoniumhydroxid (29%, 11,1 ml verdünnt auf 120 ml mit H&sub2;O) versetzt. Die erhaltene Lösung von Chloramin wurde mit einer Lösung von 9-β-D-Arabinofuranosyl-9H-purin-6-thion 9 (8,52 g, 30 mmol) in 2M Kaliumhydroxid (15 ml) bei < 0ºC gemischt. Die Mischung wurde gerührt, bis sie sich auf Raumtemperatur (40 Minuten) aufgewärmt hatte. Nach 1 Stunde wurde das Produkt, das auskristallisierte, filtriert, mit Ethanol gewaschen, bei Raumtemperatur getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, um (5 g, 56% Ausbeute) an 10 zu ergeben. Fp. 176-178ºC (Zers.) UV: λmmax (pH 1) 295 nm (ε 6000): λmmax (pH 7) 285 nm (ε 5800): λmmax (pH 11) 285 nm (ε 5500): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,15 (s, 2, S-NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 6,37 (d, 1, J= 5,19 Hz C < &sub1;H), 8,50 (s, 1, C&sub2;H), 8,71 (s, 1, C&sub8;H), und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub4;S (299,3): C, 40,13:H, 4,38: N, 23,40: S, 10,71.
- Gef.: C, 39,94: H, 4,38; N, 22,90: S, 11,00.
- Zu einer eisgekühlten gerührten Lösung von 10 (1,5 g, 5 mmol) in Ethanol:H&sub2;O (525 ml, 20 : 1, V/V), wurde m-Chlorperoxybenzoe-säure (1 g, 1 Äq.) in Ethanol (50 ml) tropfenweise über 20 Minuten hinzugegeben. Nach 4 Stunden wurden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, mit Methanol zerrieben, filtriert, mit Methanol gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet, um 11 zu ergeben (0,5 g, 31% Ausbeute), Fp. > 120ºC. Das Filtrat wurde eingedampft und wie für 6 beschreiben über Chromatographie gereinigt, um eine weitere Menge an 11 zu ergeben (0,25 g, 15%: Gesamtausbeute 46%). IR (KBr): 1060 (vs, br, S=O), 1330 (s, S=O) , 3000-3600 (NH&sub2;, OH) cm&supmin;¹: UV: λmmax (pH 1) 272 nm (ε 3000): λmmax (pH 7) 275 nm (ε 7100): λmmax (pH 11) 272 nm (ε 1700): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,46 (d, , J=5,16 Hz, C&sub1;H), 6,71 (s, 2, SONH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 8,83 (s, 1, C&sub2;H), 9,06 (s, 1, C&sub8;H), und andere Zuckerprotronen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub5;S·0,3H&sub2;O (321,32): C, 37,38: H, 4,24: N, 21,80: S, 9,97. Gef.: C, 37,03: H, 4,19: N, 21,42: S, 10,37.
- Zu einer Lösung von in (3,6 g, 12 mmol) in Ethanol (1200 ml) und Wasser (80 ml) bei Raumtemperatur wurde m-Chlorperoxybenzoesäure (8,8 g, 4 Äq.) unter Rühren hinzugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das ausgefällte Produkt (12) wurde abfiltriert, gut mit Ethanol gewaschen, um 3 g (75%) an 12 zu ergeben. Das Filtrat wurde konzentriert, um eine weitere Menge an 12 zu ergeben, 0,3 g (6%) Gesamtausbeute (81%): Fp. 160ºC (Zers.): IR (KBr): 1050 (s, S=O), 1340 (vs, br, SO&sub2;), 3000-3600 (OH, NH&sub2;)cm&supmin;¹: UV: λmmax (pH 1) 275 nm (ε 5600): λmmax (pH 7) 276 nm (ε 6500), λmmax (pH 11) 274 nm (ε 6900): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,70 (d, 1, J= 5,28 Hz, C&sub1;H), 7,85 (s, 2, SO&sub2;NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 8,88 (s, 1, C&sub2;H), 9,08 (s, 1, C&sub8;H), und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub6;S·1/2H&sub2;O (340,3): c, 35,29: H, 4,12: N, 20,59: S, 9,41. Gef.: C, 35,63: H, 4,07: N, 20,27: S, 8,97.
- Kommerzielles 0,77M Natriumhypochlorid (5,25%, 15 ml) wurde auf < 0ºC abgekühlt und unter Rühren mit ähnlich gekühlten 0,77M Ammoniumhydroxid (29%, 3,7 ml verdünnt auf 40 ml mit H&sub2;O) versetzt. Die resultierende Lösung von Chloramin wurde mit einer Lösung von 9-(2-Deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-9H-purin-6- thion 13 (2,68 g, 10 mmol) in 2M Kaliumhydroxid (5 ml) bei < 0ºC gemischt. Die Mischung gerührt, bis sie sich auf Raumtemperatur aufgewärmt hatte (50 Minuten). Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde über Blitzchromatographie wie für 6 beschrieben gereinigt, um 14 als einen Schaum zu ergeben (2,1 g, 71% Ausbeute). UV: λmmax (pH 1) 300 nm (ε 8000): λmmax (pH 7) 288 nm, (ε 8200): λmmax (pH 11) 288 nm (ε 10300): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,87 (s, 2 SNH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O) , 6,43 (t, 1, J= 3,54 Hz, C&sub1;H), 8,75 (s, 1, CH) , 8,84 (s, 1, C&sub8;H) , und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub3;S (283,3): C, 42,39: H, 4,62; N, 24,72: S, 11,32. Gef.: C, 42,12: H, 4,85: N, 24,48: S, 11,51.
- Zu einer eisgekühlten gerührten Lösung von 14 (0,368 g, 1,3 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde m-Chlorperoxybenzoesäure (0,26 g, 1 Äq.) in Ethanol (10 ml) tropfenweise über 10 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt (90 Minuten). Das Produkt, das auskristallisiert war, wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, bei Raumtemperatur getrocknet, um 15 zu ergeben (0,18 g, 46% Ausbeute), Fp. 120ºC: IR (KBr): 1060 (vs, S=O) , 1360 (S=O) , 3000-3500 (NH&sub2;, OH)cm&supmin;¹: UV: λmmax (pH 1) 272 nm, (ε 7400): λmmax (pH 7) 273 nm, (ε 8600): λmmax (pH 11) 274 nm (ε 9100): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,50 (t, 1, J= 6,60 Hz, C&sub1;), 6,68 (s, 2 SONH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 8,94 (s, 1, C&sub2;H), 9,06 (s, 1, C&sub8;H) , und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub4;S (299,3): C, 40,13: H, 4,38: N, 23,40: S, 10,71. Gef. C, 40,39: H, 4,40: N, 23,32: S, 10,51.
- Zu einer gerührten Lösung von 14 (1,3 g, 4,6 mmol) in Ethanol (120 ml) wurde eine Lösung von m-Chlorperoxybenzoesäure (3 g, 4 Äq.) in Ethanol (50 ml) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung eingedampft, und der Rückstand wurde über Blitzsäulenchromatographie wie für 8 beschrieben gereinigt, um 16 (0,6 g, 41%) als einen Schaum zu ergeben. IR (KBr): 1140 (s, S=O), 1320 (vs, SO&sub2;), 2800-3500 (NH&sub2;, OH)cm&supmin;¹: UV: λmmax (pH 1) 275 nm (ε 5800): λmmax (pH 7) 275 nm (ε 7600): λmmax (pH 11) 273 nm (ε 7900): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,53 (t, 1, J= 6,45 Hz, C&sub1;H), 7,85 (s, 2, SO&sub2;NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 9,00 (s, 1, C&sub2;H), 9,08 (s, 1, C&sub8;H) und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub5;S·1/2H&sub2;O (324,3): C, 37,03: H, 4,32: N, 21,60: S, 9,88. Gef.: C, 36,67: H, 4,11: N, 22,01: S, 10,26.
- Natriumhypochlorit, 0,77M (76 ml, 0,532 mmol, frisch geöffnete Flasche einer kommerziellen Bleiche) wurde in einen verschlossenen 1 Liter-Kolben gegeben, und die Flasche wurde in ein Eisbad eingetaucht. Ammoniumhydroxid, 0,77 M (200 ml, 1,4 mmol) wurde ähnlich in einem Eisbad gekühlt. Aceton wurde zu den Eisbädern hinzugegeben, um eine Temperatur von (0ºC in beiden Lösungen zu erhalten. Die Ammoniaklösung wurde dann schnell zu der Bleichlösung hinzugefügt, und die Flasche wurde sofort mit einem Korken verschlossen. Die Mischung wurde in der Kälte (0 bis -5ºC) für annähernd 15 Minuten gerührt, und dann wurde eine Suspension von Thioguanosin 17 (15 g, 0,0501 mmol) in 2 N KOH schnell hinzugegeben und in die Chloraminmischung mit einer kleinen Menge an Wasser gespült. Der Kolben wurde sofort verschlossen. Die Reaktionsmischung war anfänglich eine klare gelbe Lösung, jedoch begann sich nach einigen Minuten ein weißer Feststoff abzutrennen. Die Reaktionsmischung wurde in der Kälte (0 bis -5ºC) über 30 Minuten gerührt, und dann wurde der Feststoff gesammelt und mit Ethanol (50 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde weiter durch Suspension in Ethanol (3 · 50 ml) gewaschen und an der Luft getrocknet, um 11,7 g (0,0372 mmol, 74%) von 18 zu ergeben. Fp. 196-198ºC Zers.: UV: λmmax (pH 1) 332 nm (ε 3000): λmmax (pH 7 (311 nm (ε 3500): λmmax (pH 11) 311 nm (ε 3500): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,91 (s, 2, SNH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 5,80 (d, 1, J=5,97 Hz, C&sub1;H), 6,50 (s, 2, NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 8,18 (s, 1, C&sub8;H), und andere Zuckerprotonen. Anal. berech. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub4;S (314,32); C, 38,21: H, 4,49: N, 26,74: S, 10,20. Gef.: C, 38,16: H, 4,68: N, 26,49: S, 10,49.
- Eine Mischung von 2-Amino-9-β-D-ribofuranosyl-9-H-purin-6- sulfenamid (18) (1,57 g, 0,005 mol), Ethanol (700 ml) und Wasser (50 ml) wurde heftig gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Nachdem die Temperatur der Suspension auf < 10ºC abgenommen hatte, wurde Aceton zu dem Eisbad hinzugegeben, um eine Temperatur von (0ºC zu erhalten. Unter fortgesetztem Rühren wurde eine Lösung von im Handel erhältlicher (Aldrich Chem Co.) 3- Chlorperoxybenzoesäure (80-85%, 1,0 g, 0,0046-0,0049 mol) in Ethanol (40 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von annähernd 15 Minuten hinzugegeben. Die Flasche wurde verschlossen, man ließ die Mischung rühren und aufwärmen, während das Eis schmolz, und dann rührte man bei Raumtemperatur für eine gesamte Reaktionszeit von 19 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde abfiltriert (Whatman GF/A Glasmikrofaserfilter), um eine Spur ungelösten Feststoffs zu entfernen, und dann wurde das Filtrat in vacuo eingedampft und bei einer Temperatur von < 25ºC bis fast zur Trockene. Das Produkt wurde mit Aceton (50-100 ml) aus dem Abdampfkolben gewaschen, und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, in Diethylether (50 ml) suspendiert, erneut gefiltert, im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft: 1,3 g, 0,0042 mol, 85%), Fp. 183-1850C zers. bei vorherigem Sintern und Dunkelwerden. IR (KBr): 1040 (vs, S=O), 3000-3600 (NH&sub2;, OH)cm&supmin;¹: UV: λmmax (pH 1) 333 nm (ε 2900): λmmax (pH 7 326 nm (ε 10700): λmmax (pH 11) 325 nm (ε 8700): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5,85 (d, 1, J= 5,52 Hz, C&sub1;H), 6,49 (s, 2, SONH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 6,98 (s, 2 NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 8,45 (s, 1, C&sub8;H), und anderen Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub5;S·1/2C&sub2;H&sub5; (353,32): C, 37,39: H, 4,82: N, 23,80: S, 9,07. Gef.: C, 37,29: H, 4,56: N, 23,78: S, 8,92.
- Zu einer gerührten Suspension von 18 (3,14 g, 10 mmol) in EtOH:CH&sub2;Cl&sub2; (800 ml), 3 : 1, V/V) bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von m-Chlroperoxybenzoesäure (8 g, 4 Äq.) in Ethanol (60 ml) hinzugegeben. Nach 4 Stunden wurden die abgeschiedenen Kristalle filtriert, mit Ethanol gewaschen, um 2,55 g (74%) einer Mischung von 19 und 20 zu erhalten. Über fraktionierte Kristallisation aus Methanol wurde 20 (2 g, 64%) erhalten. Umkristallisation von 20 aus H&sub2;O-MeOH (100 ml, 8 : 2, V/V) ergab farblose Kristalle (1 g, 34%) , Fp. 210ºC (zers.): IR (KBr) 1320 (vs, SO&sub2;), 3000-3600 (NH&sub2;, OH)cm&supmin;¹: UV: λmmax (pH 1) 332 nm (ε 7700): λmmax (pH 7) 328 nm (ε 8600): λmmax (pH 11) 320 nmm (ε 12 700): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5,85 (d, 1, J= 5,85 Hz C H), 6,99 (s, 2, SO&sub2;NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 7,52 (2, 2, NH ausgetauscht mit D&sub2;O), 8,48 (s, 1, C&sub8;H), und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub6;S (346,32): C, 34,68: H, 4,07: N, 24,27: S, 9,26. Gef.: C, 34,49: H, 4,18: N, 24,09: S, 9,51.
- Kommerzielles 0,77M Natriumhypochlorid (5,25%, 15 ml) wurde auf < 0ºC abgekühlt und unter Rühren zu ähnlich gekühlten 0,77M Ammoniumhydroxid (29%, 3,7 ml verdünnt auf 40 ml mit H&sub2;O) zugegeben. Die erhaltene Lösung von Chloramin wurde mit einer Lösung von 2-Amino-9-(2-deoxy-β--D-erythro-pentofuranosyl)-9-H- purin-6-thion 21, hergestellt entsprechend K. Ramasami et al., J. Heterocycl. Chem., (in Druck), (2,83 g, 10 mmol) in 2M Kaliumhydroxid (5 ml) bei 0ºC gemischt. Nach 90 Minuten wurden die Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde in MeOH (50 ml) aufgelöst und auf Kieselgel (1 g) adsorbiert. Das überschüssige Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule (4 · 15 cm) gepackt in CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Die Säule wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH (8 : 2, 7 : 3, V/V) eluiert. Die entsprechenden homogenen Fraktionen wurden kombiniert und die Lösungsmittel eingedampft, um 22 zu ergeben (2,6 g, 86%), Fp. 130ºC (Zers.): UV: λmmax (pH 1) 328 nm (ε 11 700): λmmax (pH 7) 309 nm (ε 10 600): λmmax (pH 11) 309 nm (ε 10 900): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,90 (s, 2, SNH ausgetauscht mit D&sub2;O), 6,23 (t, 1, J= 6,60 Hz, C&sub1;H), 6,50 (s, 2 NH , ausgetauscht mit D&sub2;O), 8,16 (s, 1, C&sub8;H), und andere Zuckerprotronen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub3;S (298,32): C, 40,27: H, 4,70: N, 28,19:, S, 10,74. Gef.: C, 40,10: H, 4,40: N, 27,89; S, 10,53.
- Zu einer eisgekühlten gerührten Suspension von 22 (0,298 g, 1 mmol) in Ethanol (200 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml), wurde m- Chlorperoxybenzoesäure (0,5 g, 1 Äq.) in Ethanol (30 ml) tropfenweise über 15 Minuten hinzugegeben. Nach 80 Minuten wurde die klare Lösung der Reaktionsmischung auf Kieselgel (1 g) adsorbiert, und das überschüssige Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule (2,5 · 15 cm) gepackt in CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Die Säule wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH (8 : 2, 75 : 25, V/V) eluiert. Die entsprechenden homogenen Fraktionen wurden kombiniert und das Lösungsmittel abgedampft, um 23 zu ergeben (0,65 g, 69%), Fp. 80ºC (Zers.): IR (KBr): 1050 (vs, S=O) , 3000-3600 (NH&sub2;, OH)cm&supmin;¹: UV: λmmax (pH 1) 339 nm (ε 4300): λmmax (pH 7) 327 nm (ε 6000): λmmax (pH 11) 326 nm (ε 6000): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,27 (t, 1, J= 6,75 Hz, C&sub1;H), 6,51 (s, 2, SONH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O, 6,98 (s, 2, NH&sub2;), ausgetauscht mit D&sub2;O), 8,43 (s, 1, C&sub8;H, und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub4;S (314,32): C, 38,21: H, 4,49: N, 26,74: s, 10,20. Gef.: C, 38,48: H, 4,83: N, 26,75: S, 10,21.
- Zu einer gerührten Suspension von 22 (0,895 g, 3 mmol) in Ethanol (250 ml) bei Raumtemperatur wurde m-Chlorperoxybenzoesäure (2,4 g, 4 Äq.) hinzugegeben. Nach 6 Stunden wurde die klare Lösung der Reaktionsmischung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in EtOH (10 ml) aufgelöst und auf Kieselgel (1 g) adsorbiert. Das überschüssige Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft und auf eine Kieselgelsäule (2,5 · 15 cm) gepackt in CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Die Säule wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH (85 : 15, 8 : 2, V/V) eluiert. Die entsprechenden homogenen Fraktionen wurden kombiniert und das Lösungsmittel eingedampft, um 24 (0,25 g, 25%) als Halbfeststoff zu erhalten: IR (KBr) 1350 (s, SO&sub2;), 3000-3600 (NH&sub2;, OH)cm&supmin;¹: UV: λmmax (pH 1) 332 nm (ε 4300): λmmax (pH 7) 329 nm (ε 5200): λmmax (pH 11) 320 nm (ε 6500): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,28 (t, 1, J= 6,75 Hz, C&sub1;H) , 6,99 (s, 2, SO&sub2;NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 7,52 (s, 2, NH ausgetauscht mit D&sub2;O), 8,46 (s, 1, C&sub8;H) , und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub5;S·H&sub2;O·1/2C&sub2;H&sub5;OH (330,32): C, 35,58: H, 5,12: N, 22,64: S, 8,63. Gef.: C, 35,49: H, 5,33: N, 22,57: S, 8,43.
- Zu einer eiskalten 5,25% Natriumhypochloritlösung (2,3 ml) wurden 4N NH&sub4;OH (2 ml) hinzugegeben und über 10 Minuten gerührt. 2-Amino-9-β-D-ribofuranosylpurin-6-thion-5'-monophosphat 25, hergestellt wie bei M. Saneyoshi, Chem. Pharm. Bull., 19, 493 (1971, (569 mg, 1,5 mmol) in 2N KOH (0,75 ml) wurden hinzugegeben und das Rühren wurde für 2 Stunden bei 0ºC fortgesetzt. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde auf eine XAD-4-Säule aufgebracht und mit Wasser eluiert. Die Fraktionen mit der gewünschten Verbindung wurden kombiniert und zur Trockene eingedampft, um 420 mg des Sulfenamiddikaliumsalzes 26 zu erhalten. Das weiße Pulver 26 (378 mg) wurde in 20 ml Wasser gelöst und auf 0ºC abgekühlt. m- Chlorperoxybenzoesäure (85%, 250 mg, 1,2 mmol) in MeOH (10 ml) wurde hinzugegeben und für 40 Minuten gerührt. Nach der Filtration wurde das Filtrat auf 3 ml in vacuo konzentriert und auf einer XAD-4-Säule mit Wasser als Elutionsmittel gereinigt, um 145 mg der hygroskopischen Titelverbindung 27 zu liefern Fp. > 250ºC: UV λmax (pH 1) 332 nm: λmax (pH 7) 321 nm: λmax (pH 11) 320 nm: IR (KBr) 1045 (S=O) cm&supmin;¹: ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 65,88 (d, 1 C&sub1;, H, J= 6,0 Hz), 6,71 (br s, 2, NH&sub2;, austauschbar in D&sub2;O), 8,50 (s, 1, C&sub8;H): FAB-MS (auf Glycerin) m/z 449 [M+H]&spplus;: 411 [M-K+H]&spplus;: (NaCl- Addition) m/z 494 [M+2Na]&spplus;, 472 [M+Na+H]&spplus;.
- Kommerzielles 0,77M Natriumhypochlorit (5,25%, 1,2 ml) wurde auf < 0ºC abgekühlt und unter Rühren zu ähnlich gekühlten 0,77M Ammoniumhydroxid (29%, 0,3 ml verdünnt auf 3 ml mit H&sub2;O) gegeben. Die erhaltene Lösung von Chloramin wurde mit einer Lösung von 2-Amino-9-β-D-ribofuranosylpurin-6-9-H-thion-3',5'- cyclisches Phosphat 28, hergestellt wie bei R. B. Meyer et al, J. Cyclic Nucleotide Res., 1, 159 (1975), (0,3 g, 0,83 mmol) in 2M Kaliumhydroxid (0,37 ml) bei < 0ºC gegeben. Die Mischung wurde über 1 Stunde gerührt und die Lösungsmittel wurden eingedampft. Der Rückstand wurde MeOH aufgelöst und auf Kieselgel (1 g) adsorbiert. Das überschüssige Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und die Feststoffe wurden auf eine Kieselgelsäule (1,5 · 15 cm) gepackt in CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Die Säule wurde CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH (8 : 2, 4 : 6, V/V) eluiert. Die entsprechenden homogenen Fraktionen wurden kombiniert und die Lösungsmittel eingedampft, um die Titelverbindung 29 zu ergeben (0,25 g, 80%): Fp. 265ºC (Zers.): UV: λmax (pH 1) 329 nm (ε 10 400): λmax (pH 7) 309 nm (Ω 9000): λmax (pH 11) 309 nm (ε 8800): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,93 (s, 2, S-nH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 5,82 (s, 1, C&sub1;, H), 6,58 (s, 2, NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 8,08 (s, 1, C&sub8;H) , und andere Zuckerprotonen.
- Zu einer eisgekühlten gerührten Suspension von 29 (0,13 g, 0,35 mmol) in Ethanol (20 ml), wurde m-Chlorperoxybenzoesäure (0,07 g, 1 Äq.) in Ethanol (5 ml) tropfenweise über 10 Minuten hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über 5 Stunden gerührt. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, getrocknet, um die Titelverbindung 30 zu erhalten (0,1 g, 72%): IR (KBr): 1030 (s, S=O) , 1360 (s, SO&sub2;), 3000-3600 (OH, NH&sub2;)cm&supmin;¹: UV λax (pH 1) 330 nm (ε 9000): λmax (pH 7) 325 nm (ε 4500): λax (pH 11) 324 nm (ε 4700): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 5,88 (s, 1, C&sub1;, H), 6,60 (s, 2 SONH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 7,13 (s, 2, NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 8,36 (s, 1, C&sub8;H), und anderen Zuckerprotonen.
- Eine Lösung von Acetanhydrid (60 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (300 mg) in trockenem Dimethylformamid (300 ml) wurde auf unter 10ºC gekühlt. 6-Amino-1-β-D-ribofuranosyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; hergestellt wie bei H. B. Cottam et al., Nucleic Acid Research, 11, 871-882 (1983), (6,0 g, 21 mmol) wurde hinzugegeben und für 3 Stunden unterhalb von 10ºC gerührt. Methanol (150 ml) wurde hinzugegeben und für 30 Minuten bei 0ºC stehengelassen. Nach der Entfernung des Lösungsmittels in vacuo wurde der Rückstand in EtOAc (500 ml) aufgelöst und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die Mischung wurde auf einer Kieselgelsäule mit CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH (97 : 3, V/V) als Lösungsmittel gereinigt, um 3,2 g (37%) der Titelverbindung zu ergeben. Die analytische Probe wurde durch Kristallisation aus Aceton-Hexan erhalten: Fp. 191 < 193ºC: UV: λmax (MeOH) 253 nm (ε 16 700): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2,00, 2,07 und 2,09 (35, 9H, 3-CH&sub3;) von Ac) , 6,10 (d, 1H J= 3,6 Hz C H), 6,81 (br s, 2, -NH&sub2;, austauschbar in D&sub2;O) 7,94 (s, 1, C&sub3;H), 10,73 (s, 1, NH): Anal. berechn. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub8; (409,35): C, 46,94: H, 4,68: N, 17,11. Gef.: C, 47,03: H, 4,67: N, 16,90.
- 6-Amino-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-on (5,0 g, 12,2 mmol) und Phosphorpenta-sulfid (3,5 g, 15,7 mmol) in wasserfreiem Pyridin wurde für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Entfernung des halben Volumens des Lösungsmittels in vacuo wurde die Mischung in 600 ml Wasser gegossen und dann mit CH&sub2;CL&sub2; (200 ml, 6 mal) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem NaSO&sub4; getrocknet, zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule mit CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH (98 : 2, V/V) als Lösungsmittel gereinigt, um 3,0 g (58%) der gewünschten Verbindung zu erhalten. Fp. 230 < 232ºC: UV λmax (MeOH) 336 nm (ε 21 700), 272 nm (ε 10 700): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2,00, 207 und 209 (35, 9H, 3-CH&sub3; von Ac) , 6,08 (d, 1, J= 3,6 Hz, C&sub1;H), 7,09 (br s, 2, NH&sub2;), 8,07 (s, 1, C&sub3;H), 12,16 (br s, 1, NH): Anal. berech. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;O&sub7;N&sub5;S (425,41): C, 45,17: H, 4,50: N, 16,46: S, 7,54. Gef. C, 45,23: H, 4,50: N, 16,30: S, 7,46.
- 6-Amino-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-thion (2,4 g, 5,6 mmol wurde in MeOH (150 ml) suspendiert und 1N NaOMe wurde auf pH 10 hinzugegeben. Die Mischung wurde über 8 Stunden am Rückfluß gekocht und bei pH 10 durch Zugabe von 1N NaOMe gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Dowex 50 [H&spplus;]-Harz neutralisiert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule mit CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH (9 : 1, V/V) gereinigt, um 1,2 g (71%) der Titelverbindung zu ergeben. Fp.
- 222-224ºC: UV λmax (pH 1 328 nm (5900), 268 nm (ε 2300), 237 nm (ε 6300): λmax (pH 7 328 nm (ε 5900), 268 nm (ε 2600), 237 nm (ε 6700): λmax (pH 11) 319 nm (ε 4800), 276 nm (ε 2400), 236 nm (ε 6100): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5,85 (d, 1H, J= 4,5 Hz, C&sub1;, H) , 7,01 (br s, 2, NH&sub2;, austauschbar in D&sub2;O), 7,99 (s, 1, C&sub3;H), 12,07 (s, 1, NH, austauschbar in D&sub2;O). Anal. berech. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub4;S (299,30): C, 40,13: H, 4,38: N, 23,40: S, 10,71. Gef.: C, 39,88: H, 4,37: N, 23,12: S, 10,49.
- Zu einer wäßrigen 5,25% Natriumhypochloritlösung (4,6 ml) abgekühlt auf 0ºC wurde 1,4N NH&sub4;OH (12 ml) hinzugegeben und für 10 Minuten gerührt. 6-Amino-1-β-D-ribofuranosylpyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-thion 31 (900 mg, 3 mmol) in 2N KOH (1,5 ml) wurde hinzugegeben und man ließ für 2 Stunden bei 0ºC stehen. EtOH (15 ml) wurde hinzugegeben, um die gelatinöse Reaktionsmischung aufzulösen, und abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene mit einer kleinen Menge an Kieselgel eingedampft. Die Reinigung des Rückstandes auf Kieselgel mit CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH (6 : 1, V/V) ergab 144 mg (15%) der Titelverbindung 32: Fp. 145-150ºC (Zers.): UV: λmax (pH 1) 327 nm (ε 6300): 253 nm (5200), 236 nm (10600): λmax (pH 7) 303 nm (ε 6500): 273 nm (5500) 232 nm (17700): λax (pH 11) 303 nm (ε 6100): 274 nm (5000), 232 nm (16000): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,74 (s, 2, SNH&sub2;, austauschbar in D&sub2;O), 5,99 (d, 1, J= 4,5 Hz, C&sub1;, H)), 6,81 (s, 2, NH&sub2;, austauschbar in D&sub2;O) 8,34 (s, 1, C&sub3;H): Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub4;S·1/4H&sub2;O. (318,82): C, 37,67: H, 4,58: N, 26,36: S, 10,06. Gef.: D, 37,88: H, 4,58: N, 25,95: S, 9,67.
- Eine Lösung von 6-Amino-1-β-D-ribofuranosylparazolo[3,4-d]pyrimidin-4-sulfenamid (32) (100 mg, 0,32 mmol) in EtOH (40 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und m-Chlorperoxybenzoesäure (85%, 70 mg, 0,34 mmol) in EtOH (20 ml) wurde tropfenweise über 20 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde auf 5 ml n vacuo unterhalb von 10ºC konzentriert und dann wurde Ether (30 ml) hinzugegeben, um 73 mg (69%) der gewünschten Verbindung 33 zu ergeben: Fp. 158-162ºC (Zers.): UV: λmax (pH 1) 327 nm (ε 3500): 233 (13 000): λmax (pH 7 und 11) 323 nm (ε 4700): 232 (17 000): IR (KBr) 1065 (S=O) cm&supmin;¹: ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,06 (d, 1, J=5,0 Hz, C&sub1;H) 6,77 (s, 2, SONH&sub2;) austauschtbar in D&sub2;O), 7,34 (br s, 2, NH, austauschbar in D&sub2;O), 8,27 (d, 1, C&sub3;H): Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub5;S·1/3H&sub2;O (336,32): C, 35,71: H, 4,39: N, 24,99: S, 9,53. Fef.: C, 35,95: H, 4,21: N, 24,86: S, 8,93.
- Wäßriges Natriumhypochlorit (5,25%, 4,6 ml, 3,2 mmol) wurde auf 0ºC abgekühlt. Zwölf ml 1,4N Ammoniumhydroxid wurden hinzugegeben und für 10 Minuten bei 0ºC gerührt. Eine Suspension von 6-Amino-1-β-D-ribofuranosylimidazo[4,5-c]pyridin-4(5H)-thion 34, hergestellt wie von P. D. Cook und R. K. Robins, d. Org. Chem., 43, 189 (1978), (900 mg, 3 mmol) in 2N Kaliumhydroxid (1,5 ml) wurde hinzugegeben und über 1,5 Stunden bei 0ºC gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser, Ethanol und Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur über P&sub2;O&sub5; getrocknet, um 660 mg der gewünschten Verbindung 35 zu ergeben: Fp. 134-137ºC (Zers.): UV: λmax (pH 1) 374 nm (ε 7000): 264 (5400), 230 (21 400): λmax (pH 7) 322 nm (ε 5500), 261 (5800) 223 (24 000): λmax (pH 11) 319 nm (ε 8500), 223 (24100): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,70 (s, 2, austauschbar in D&sub2;O, SNH&sub2;), 5,61 (d, 1, J=6,4 Hz, C&sub1;H), 5,63 (s, 2, austauschbar in D&sub2;O, NH&sub2;), 6,25 (s, 1, C&sub7;H), 8,12 (s, 1, C&sub2;H) . Anal. berechn. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub4;S·1/2H&sub2;O: C, 40.99: H, 5,00: N, 21,73: S, 9,95. Gef.: C, 41,12: H, 4,81: N, 21,43: S, 10,23.
- Zu einer Lösung von 6-Amino-1-β-D-ribofuranosy1imidazo[4,5- c]pyridin-4-sulfenamid 35 (150 mg, 0,48 mmol) in EtOH (60 ml) wurde m-Chlorperoxybenzoesäure (85%, 95 mg, 0,48 mmol) portionsweise über 40 Minuten bei 0ºC hinzugegeben. Nach dem Rühren für weitere 10 Minuten wurde die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde auf 10 ml konzentriert und Ethylether (40 ml) gegossen. Die Titelverbindung wurde als Niederschlag erhalten, der durch Filtration gesammelt wurde, gewaschen mit Ethylether und getrocknet bei Raumtemperatur über P&sub2;O&sub5; in vacuo, um 105 mg (67%) zu ergeben: Fp. 171-176ºC: UV λmax (pH 1) 344 nm (ε 3400) 263 (3150), 230 (19 900): λmax (pH 7, 317 nm (ε 3100), 259 (2900) 225 (19700): λmax (pH 11) 318 nm (ε 3200), 258 (3000), 225 (19 900): IR (KBr): 1045 (S=O) cm&supmin;¹: ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5,71 (d, 1, J= 6,1 Hz, C&sub1;, H), 6,03 (s, 2, SONH&sub2;, austauschbar in D&sub2;O), δ 6,33 (s, 2, NH&sub2;&sub1; austauschbar in D&sub2;O), δ 6,68 (s, 1H C&sub7;H), 8,36 (s, 1, C&sub2;H). Anal. berechn. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub5;S·1/2H&sub2;O: (338,34): D, 39,05: H, 4,77: N, 20,69: S, 9,48. Gef.: C, 39,43: H, 4,56: N, 20,29: S, 9,43.
- Vier ml 5,25% wäßriges Natriumhypochlorit (2,8 mmol) wurde gekühlt und zu 10 ml 1,4N Ammoniumhydroxid gegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei 0ºC, 2-Amino-7-(2-deoxy-β-D-erythropentofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-thion 37 (0,78 g, 2,8 mmol) in 1,3 ml 2N Kaliumhydroxid wurde hinzugegeben und für 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOH gewaschen und bei 25ºC über P&sub2;O&sub5; in vacuo getrocknet, um 670 mg (81%) der Titelverbindung 38 zu ergeben. Fp. 162-164ºC (Zers.): UV: λmax (pH 1) 238 nm (ε 28500): 347 (5600): λmax (pH 7) 234 nm (ε 35 400), 317 (10400): λmax (pH 11) 234 nm (ε 30 900), 318 (10300): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,11 (s, 2, austauschbar in D&sub2;O, SNH&sub2;), 6,18 (s, 2, austauschbar in D&sub2;O, NH&sub2;), 6,44 (dd, 1, J= 8,3 und 5,9 Hz, C&sub1;, H), 6,61 (d, 1, J= 3,8 Hz, C&sub5;H), 6,18 (d, 1, J= 3,8 Ht, C&sub6;H). Anal. berechn. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub3;S·1/4H&sub2;O: (301,83): C, 43,77: H, 5,17: N, 23,20: S, 10,62. Gef.: C, 43,59: H, 4,95: N, 23,13: S, 10,32.
- 2-Amino-7-(2-deoxy-β-D-erythro-pentofuranoxyl)pyrrolo-[2,3- d]pyrimidin-4-sulfenamid 38 (300 mg, 1 mmol) wurde in EtOH (120 ml) suspendiert und auf 0ºC abgekühlt. m-Chlorperoxybenzoesäure (85%, 100 mg, 1 mmol) in EtOH (30 ml) wurde tropfenweise über 1,5 Stunden hinzugegeben. Nach dem Rühren für weitere 30 Minuten bei 0ºC wurde die Mischung auf 10 ml in vacuo unterhalb von 25ºC konzentriert. Ethylether (100 ml) wurde zu der Konzentratlösung hinzugegeben, und man ließ im Kühlschrank über Nacht stehen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und bei 25ºC unter reduziertem Druck getrocknet, um 110 mg (35%) der gewünschten Verbindung 39 zu ergeben: Fp. 122ºC (Zers.): UV: λmax (pH 1) 352 nm (ε 3100): 272 (3100), 240 (21 100): λmax (pH 7) 336 nm (ε 4800), 239 (21 500): λmax (pH 11) 337 nm (ε 4600), 239 (20 500): IR (KBr) 1060 (S=O) cm&supmin;¹: ¹H NMR (DMSO- d&sub6;): δ 6,45 (s, 2, austauschbar in D&sub2;O, SONH&sub2;), 6,49, (dd, 1, J= 8,3 und 5,9 Hz, C&sub1;, H), 6,62 (2, 2, austauschbar in D&sub2;O, NH&sub2;), 6,73 (d, 1, J= 3,8 Hz, C&sub5;H), 7,38 (d, 1, J= 3,8 Hz, C&sub6;H). Anal. Berech. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub4;S: C, 42,16: H, 4,82: N, 22,35: S, 10,23. Gef.: C, 41,91: H, 4,86: N, 22,07; S, 9,91.
- Handelsübliches 0,77M Natriumhypochlorit (5,25%, 3,2 ml) wurde auf < 0ºC in einem Eis-Salz-Bad abgekühlt und unter Rühren zu ähnlich abgekühlten 1,4M Ammoniumhydroxid (29%, 0,8 ml verdünnt auf 8 ml mit Wasser) gegeben. Die erhaltene Lösung des Chloramins wurde mit einer Lösung von 2-Amino-9-(5-deoxy-β-D- ribofuranosyl)-9H-6-thiopurin [E. J. Reist, P. A. Hart, L. Goodman und B. R. Baker, d. Org. Chem., 26, 1557 (1961), 40, 0,56 g, 2 mmol] in 2M Kaliumhydroxidlösung (1 ml) bei 0ºC gemischt. Die Mischung wurde gerührt, bis sie sich auf Raumtemperatur ( 2 Stunden) aufgewärmt hatte. Nach 3 Stunden Rühren wurde die klare Reaktionsmischung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) aufgelöst, auf Kieselgel ( 2 g) adsorbiert und das überschüssige Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft. Der trockene Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule (1,5 · 20 cm) gepackt in Dichlormethan gegeben. Die Säule wurde mit Dichlormethan: Methanol (85 : 15, 8 : 2, V/V) eluiert. Die entsprechenden homogenen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, um 0,52 g (87%) an 41 zu ergeben, Fp. 160-162ºC (Zers.): UV λmax (pH 1) 328 nm (ε 10800): λmax (pH 7) 306 nm (ε 9500): λmax (pH 11) 308 nm (ε 10 300): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,28 (d, 3, CH&sub3;), 3,89 (s, 2, SNH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 5,74 (d, 1, J= 5,22 Hz, C&sub1;H), 6,51 (s, 2, NH&sub2; ausgetauscht mit D&sub2;O), 8,12 (2, 1, C&sub8;H) , und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub3;S (298,32): C, 40,26; H, 4,73; N, 28,17; S, 10,75. Gef.: C, 40,49; H, 5,01; N, 27,85; S, 10,56.
- Eine Lösung von m-Chlorperoxybenzoesäure (0,10 g, 0,5 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten gerührten Lösung von 41 (0,15 g, 0,5 mmol) in Ethanol (25 ml) über 15 Minuten hinzugegeben. Die Reaktionsmischung ließ man bei 0ºC über Nacht stehen und dann verdampfte man zur Trockene unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Ethanol (2 ml) und Ethylether (30 ml) verrieben. Das ausgefällte kristalline Produkt wurde durch Filtration gesammelt und bei 80ºC über 3 Stunden getrocknet, um 70 mg (45%) der Titelverbindung zu ergeben, Fp. 100ºC (Zers.). IR (KBr): 1050 (vs, 2, S=O), 3100§-3600 (NH&sub2;, OH)cm&supmin;¹: UV: λmax (pH 1) 330 nm (ε 3600): λmax (pH 7) 324 nm (ε 4400): λmax (pH 11) 321 nm (ε 4300): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,30 (d, 3, CH&sub3;), 5,80 ( d, 1, J= 5,25 Hz, C&sub1;, H), 6,51 (s, 2 SONH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 6,98 (s, 2 NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 8,40 (s, 1, C&sub8;H), und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub4;S (314,32): C, 38,21; H, 4,49; N, 26,74; S, 10,20. Gef.: C, 37,98; H, 4,41; N, 26,51; S, 9,91.
- Zu einer gerührten Lösung von 41 (0,30 g, 1 mmol) in Ethanol 5 (35 ml) bei Raumtemperatur wurde m-Chlorperoxybenzoesäure (0,80 g, 4 mmol) hinzugegeben, und man ließ die Mischung über Nacht stehen. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit einer Mischung von Ethanol (2 ml) und Ethylether (20 ml) verrieben. Nach dem Lagern im Kühlschrank ( 4ºC) über Nacht wurde das ausgefällte kristalline Produkt durch Filtration gesammelt und bei 80ºC über einige Stunden getrocknet, um 0,17 g (52%) der Titelverbindung zu ergeben, Fp. > 90ºC. IR (KBr): 1160 (s, S=O), 1350 (vs, b, SO&sub2;), 3000-3600 (NH&sub2;, OH)cm&supmin;¹; UV: λmax (pH 1) 331 nm (ε 5400): λmax (pH 7) 326 nm (ε 5500): λmax (pH 11) 318 (ε 6500): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,30 (d, 3, CH&sub3;), 5,80 (d, 1, JJ=5,13 Hz, C&sub1;H) , 6,99 (s, 2, SO&sub2;NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 7,54 (s, 2, NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O) 8,44 (s, 1, C&sub8;H), und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub5;S (330,32): C, 36,36; H, 4,27; N, 25,45; S, 9,71. Gef.: C, 36,41; H, 4,55; N, 25,38; S, 10,08.
- Handelsübliches 0,77M Natriumhypochlorit (5,25%, 15 ml) wurde auf < 0ºC in einem Eis-Salz-Bad abgekühlt und unter Rühren zu ähnlich abgekühltem 1,4M Ammoniumhydroxid (29%, 3,7 ml, verdünnt auf 40 ml mit Wasser) gegeben. Die erhaltene Lösung der Chloramins wurde mit einer Lösung von 2-Amino-9-(2-deoxy-α-D- erythro-pentofuranosyl)-9H-6-thiopurin [R. H. Iwamoto, E. M. Acton und L. Goodman, d. Med. Chem, 6, 684 (1963), 44 2, 83 g, 10 mmol] in 2M Kaliumhydroxidlösung (5 ml) bei 0ºC gegeben. Die Reaktionsmischung wurde gerührt, bis sie sich auf Raumtemperatur aufgewärmt hatte (etwa 1 Stunde). Das kristalline Material, das sich abgeschieden hatte, wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser (2 · 5 ml) gewaschen, gefolgt von Ethanol (10 ml) und Luft getrocknet, um 2,5 g (84%) der Titelverbindung zu ergeben, Fp. 163ºC (Zers.): UV: λmax (pH 1) 328 nm (ε 9700): λmax (pH 7) 308 nm (ε 11900): λmax (pH 11) 308 nm (ε 12400): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,98 (s, 2 SNH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 6,21 (dd, 1, J= 5,10 Hz, C&sub8;H), 6,49 (s, 2, NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 8,19 (s, 1, C&sub8;H), und anderen Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub3;S (298,32): C, 40,27; H, 4,70; N, 28,19; S, 10,74. Gef.: C, 39,98; H, 4,70; N, 28,01; S, 10,79.
- Eine Lösung von m-Chlorperoxybenzoesäure (0,50 g, 2,5 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten (0-5ºC) gerührten Lösung von 45 (0,75 g, 2,5 mmol) in Ethanol (150 ml) über 15 Minuten hinzugegeben. Die Reaktionsmischung ließ man bei Raumtemperatur über Nacht stehen, und das kristalline Produkt, das sich abgeschieden hatte, wurde durch Filtration gesammelt. Das Produkt wurde mit Ethanol (2 · 15 ml) gewaschen und luftgetrocknet, um 0,24 g (31 ) von 46 zu ergeben, Fp. 178ºC (Zers.). IR (KBr): 1040, 1300 (s, S=O) , 3100-3600 (NH&sub2;, OH)cm&supmin;¹; UV: λmax (pH 1) 329 nm (ε 3800): λmay (pH 7) 323 nm (ε 5800): λmax (pH 11) 323 nm (ε 3700): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,27 (dd, 1, J=5,5 Hz, C&sub1;, H), 6,50 (s, 2, SONH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 6,94 (s, 2, NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 8,43 (s, 1, C&sub8;H), und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub4;S (314,32): C, 38,21; H, 4,49; N, 26,74; S, 10,20. Gef.: C, 38,34; H, 4,59; N, 26,47; S, 10,17.
- Zu einer gerührten Lösung von 45 (0,75 g, 2,5 mmol) in Ethanol (150 ml) bei Raumtemperatur wurde m-Chlorperoxybenzoe-säure (2,0 g, 10 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt. Kieselgel ( 2 g) wurde zu der klaren Reaktionsmischung hinzugegeben, und das überschüssige Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der trockene Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule (1,5 · 20 cm) gepackt in Dichlormethan gegeben. Die Lösung wurde mit Dichlormethan:Methanol (85 : 15, 8 : 2, V/V) eluiert. Die entsprechenden homogenen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel zur Trockene abgedampft. Der Rückstand wurde aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert, um 0,30 g (36%) der Titelverbindung zu ergeben, Fp > 100ºC. IR (KBr): 1160, 1340 (vs, SO&sub2;), 3000-3600 (NH&sub2;, OH)cm&supmin;¹: UV: λmax (pH 1) 333 nm (ε 5800): λmax (pH 7) 327 nm (ε 9800): λmax (pH 11) 319 nm (λ 10500): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,27 (dd, 1, J=5,37 Hz, C&sub1;, H) 6,96 (s, 2, SO&sub2;NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 7,51 (s, 2, NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 8,46 (s, 1, C&sub8;H), und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;M&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub5;S (330,32): C, 36,36; H, 4,27; N, 25,45; S, 9,71. Gef.: C, 36,11; H, 4,25; N, 25,31; S, 10,08.
- Zu einer eiskalten Lösung von Ammoniumhydroxid (1,4N, 20 ml) wurden 0,77M Natriumhypochloritlösung (5,25%, 7,5 ml, 5,25 mmol) in einem Mal hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC über 10 Minuten gerührt. Eine Lösung von 2-Amino-9-β-D- arabinofuranosyl-9H-purin-6-thion [W. W. Lee, A. P. Martinez, R. W. Blackford, V. J. Bartiska, E. d. Reist und L. Goodman, in Med. Chem., 14, 819 (1971) 48, 1,49 g, 5 mmol] in 1N Kaliumhydroxidlösung (5 ml, 5 mmol) wurde in einem Mal hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC über 1 Stunde gerührt. Nachdem man die Reaktionsmischung auf 15ºC über 1 Stunde aufwärmen ließ, wurde die klare Lösung zur Trockene unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde über Flash-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan → Methanolgradienten gereinigt. Die homogenen Fraktionen wurden gesammelt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Dichlormethan und Methanol umkristallisiert, um 0,85 g (54%) der Titelverbindung zu ergeben, Fp. 190-192ºC. IR (KBr): 3200-3400 (NH&sub2;, OH)cm&supmin;¹: UV: λmax (pH 1) 227 nm (ε 26400), 254 (10600), 328 (19 400): λ,ax (pH 7) 222 nm (ε 22 200), 243 (13 700), 308 (13 200): λmax (pH 11) 221 nm (ε 22 200), 243 (13 500), 308 (13 200): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,09 (s, 2, SNH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 6,13 (d, 1, J=4,0 Hz, C&sub1;, H), 6,50 (s, 2, NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 7,99 (s, 1, C&sub8;H), und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub4;S (314,32): C, 38,21; H, 4,49; N, 26,74; S, 10,20. Gef.: 38,40; H, 4,47; N, 26,53; S, 10,29.
- Eine Lösung von 49 (1,5 g, 4,7 mmol) in Ethanol (350 ml) und Wasser (50 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt. Zu dieser kalten Lösung wurde m-Chlorperoxybenzoesäure (80%, 0,90 g, 4,45 mmol) in Ethanol (50 ml) über 1,5 Stunden hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Eisbadtemperatur über 1,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde in Methanol (50 ml) aufgelöst. Kieselgel ( 5 g) wurden hinzugegeben und zur Trockene eingedampft. Das getrocknete Kieselgel wurde auf die Oberseite einer Kieselgel-Flash-Säule gegeben, und die Säule wurde mit Ethylacetat → Methanolgradienten eluiert. Die reine Verbindung kristallisierte nach Konzentration der homogenen Fraktionen aus. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 0,95 g (60%) der Titelverbindung zu ergeben, Fp. > 200ºC (Zers.): IR (KBr): 1120 (S=O), 3100-3600 (NH&sub2;, OH)cm&supmin;¹: UV: λmax (pH 1) 220 nm (ε 17 900) , 249 (7600) , 330 (5100): λmax (pH 7) 225 nm (ε 24100), 248 (sh) (6100), 323 (8000): λmax (pH 11) 224 nm (ε 21 000), 244 (sh) (6600), 322 (6600): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,17 (d, 1, J=4,08 Hz, C&sub1;H), 6,50 (s, 2, SONH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 6,97 (s, 2, NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 8,25 (s, 1, C&sub8;H), und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub5;S (330,32) C, 36,36; H, 4,27; N, 25,44; S, 9,71. Gef.: C, 36,65; H, 4,09; N, 25,19; S, 9,56.
- Zu einer gerührten Lösung von 49 (0,46 g, 1,46 mmol) in Ethanol (250 ml) und Wasser (50 ml) wurde m-Chlorperoxybenzoe-säure (1,0 g, 5,84 mmol) in Ethanol (50 ml) tropfenweise über 1 Stunde bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über 6 Stunden gerührt und zur Trockene unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel-Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat → Methanol als dem Gradienten gereinigt. Die homogenen Fraktionen wurden gesammelt und zur Trockene eingedampft, um 0,30 g (59%) der Titelverbindung zu ergeben, Fp. > 193ºC. IR (KBr): 1170 (S=O), 1340 (SO&sub2;), 3100-3600 (NH&sub2;, OH)cm&supmin;¹: UV: λmax (pH 1) 222 nm (ε 16900), 332 (4200): λmax (pH 7) 225 nm (ε 17 300), 326 (4900): λmax (pH 11) 223 nm (ε 17200), 320 (5600): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,18 (d, 1, J=4,3 Hz, C&sub1;, H), 6,95 (s, 2, SO&sub2;NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 7,48 (br s, 2 NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O, 8,27 (s, 1, C&sub8;H), und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub6;S·1/2EtOAc (390,37): C, 36,92; H, 4,65; N, 21,52; S, 8,20. Gef.: C, 37,04; H, 4,32; N, 21,50; S, 8,41.
- Zu einer eiskalten Lösung von Ammoniumhydroxid (1,4N, 8 ml) wurde 0,77M Natriumhypochloritlösung (5,25%, 3 ml, 2,1 mmol) in einem Ansatz hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC über 10 Minuten gerührt. Eine Lösung von 7-(2-Deoxy-β-D-erythropentofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-thion [H. B. Cottam, Z. Kazimierczuk, S. Geary, P. A. MacKernan, G. R. Revankar und R. K. Robins, d. Med. Chem., 28, 1461 (1985), 52 0,53 g, 2 mmol] in IN Kaliumhydroxidlösung (2 ml, 2 mmol) wurde in einer Zugabe hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC über 1 Stunde gerührt. Nachdem man die Reaktionsmischung auf 15ºC über 1 Stunde aufwärmen ließ, wurde die klare Lösung zur Trockene unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde über Flash-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (95 : 5, V/V) als dem Elutionsmittel gereinigt. Die homogenen Fraktionen wurden gesammelt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Methanol und Dichlormethan umkristallisiert, um 0,31 g (55%) der Titelverbindung zu ergeben, Fp. 153-155ºC. IR (KBr): 3200- 3450 (NH&sub2;, OH)cm&supmin;¹: UV λ,ax (pH 1) 266 nm (ε 9900), 321 (22 900): λmax (pH 7) 295 nm (ε 11200): λmax (pH 11) 306 nm (ε 17100): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,29 (s, 2 SNH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 6,62 (t, 1, J=6,7 Hz, C&sub1;, h), 6,85 (d, 1, C&sub5;H), 7,71 (d, 1, C&sub6;H), 8,54 (s, 1, C&sub2;H), und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub3;S (282,28): C, 46,80; H, 4,99; N, 19,84; S, 11,34. Gef.: 47,01; H, 4,63; N, 19,63; S, 11,52.
- Zu einer Lösung von in (1,41 g, 5 mmol) in Ethanol:Wasser (190 : 10, V/V), abgekühlt auf 0ºC in einem Eisbad wurde m- Chlorperoxybenzoesäure (80%, 1,01 g, 5 mmol) in Ethanol (50 ml) tropfenweise über 1,5 Stunden hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC über 1,5 Stunden gerührt, bevor das Lösungsmittel unter reduziertem Druck eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Ethanol (25 ml) aufgelöst und mit Ethylether (150 ml) verdünnt und im Kühlschrank über Nacht gelagert. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 1,0 g (67%) der Titelverbindung zu ergeben, Fp. 170-172ºC. IR (KBr): 1100 (S=O), 3200-3400 (NH&sub2;, OH)cm&supmin;¹; UV: λmax (pH 1) 231 nm (ε 30 300) , 273 (6200): λmax (pH 7): 227 nm (ε 28 300), 285 (6200), 302 (sh) (5400): λmax (pH 11): 224 nm (ε 22 800), 273 (5900), 301 (sh) (3200): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,66 (s, 2, SONH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 6,71 (t, 1, J=6,8 Hz C H), 7,06 (d, 1, C&sub5;H), 7,97 (d, 1 CH), 8,86 (s, 1, C&sub2;H), und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub4;S (298,28): C, 44,29; H, 4,73; N, 18,77; S, 10,73. Gef.: C, 44,30; H, 4,49; N, 48,48; S, 10,91.
- Zu einer gerührten Lösung von 53 (1,41 g, 5 mmol) in einer Mischung von Ethanol:Wasser (300 : 50, V/V) wurde m-Chlorperoxybenzoesäure (3,44 g, 20 mmol) in Ethanol (50 ml) tropfenweise über 1,5 Stunden bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über 12 Stunden gerührt und zur Trockene unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) aufgelöst, mit Kieselgel ( 5 g) gemischt und wiederum zur Trockene in vacuo eingedampft. Der trockene Rückstand wurde auf die Oberseite einer Kieselgel-Flash-Säule (5 · 30 cm) gegeben. Die Säule wurde nach und nach mit Dichlormethan (1 l) Dichlormethan:Aceton (1 : 1, 500 ml) und dann Dichlormethan → Methanolgradienten eluiert. Die entsprechenden homogenen Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert auf etwa 50 ml und im Kühlschrank über Nacht gelagert. Das Produkt, das auskristallisiert war, wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 1,10 g (71%) zu ergeben, Fp. 175-177ºC. IR (KBr): 1150 (S=O) 1350 (SO&sub2;), 3100-3600 (NH&sub2;, OH)cm&supmin;¹: UV: λmax (pH 1) 228 nm (ε 27 700), 284 (5100), 310 (sh) (3800): λmax (pH 7) 228 nm (ε 27 400), 285 (4900), 308 (sh) (3800): λmax (pH 11) 226 nm (ε 258 800), 284 (5700): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,72 (t, 1, J=7,2 Hz, C&sub1;H), 6,92 (d, 1, C&sub5;H), 7,82 (br s, 2, SO&sub2;NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 8,08 (d, 1, C&sub6;H) , 8,96 (s, 1, C&sub2;H), und andere Zuckerprotonen. Anal. berech. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub5;S (314,22): C, 42,04; H, 4,49; N, 17,82; S, 10,18. Gef.: C, 42,07; H, 4,46; N, 17,62; S, 10,15.
- Handelsübliches 0,77M Natriumhypochlorit (5,25%, 8 ml) wurde auf < 0ºC in einem Eis-Salz-Bad abgekühlt und unter Rühren zu ähnlich gekühlten 0,7M Ammoniumhydroxid (29%, 2 ml verdünnt auf 20 ml mit Wasser) gegeben. Die erhaltene Lösung des Chloramins wurde gemischt mit einer Lösung von 1-β-D- Ribofuranosylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thion [J. L. G. Montero, G. A. Bhat, R. P. Panzica und L. B. Townsend, d. Heterocycl. Chem., 14, 483 (1977), 56, 1,42 g, 5 mmol] in 2M Kaliumhydroxidlösung (2,5 ml) bei 0ºC. Die Reaktionsmischung wurde gerührt, bis sie sich auf Raumtemperatur (etwa 1 Stunde) aufgewärmt hatte, und man ließ für 2 weitere Stunden stehen. Das Produkt, das auskristallisiert war, wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Ethanol (2 · 10 ml) gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet, um 0,61 g (41%) der Titelverbindung zu ergeben. Umkristallisation aus Ethanol:Wasser (3 : 1) ergab analytisch reines Material mit Fp. 166-169ºC. UV: λmax (pH 1) 295 nm (ε 28 000): λmax (pH 7) 293 nm (ε 24 000): λmax (pH 11) 292 nm (ε 21 000): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,70 (s, 2, SNH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 6,24 (d, 1, J=4,53 Hz, C&sub1;H) , 8,67 (s, 1, C&sub3;H) , 8,75 (s, 1, C&sub6;H), und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub4;S (299,3): C, 40,13; H, 4,38; N, 23,40; S, 10,71. Gef.: C, 40,35; H, 4,34; N, 23,28; S, 10,79.
- Eine Mischung von Dimethylaminopyridin (10 mg) und Essigsäureanhydrid (1 ml) in wasserfreiem N,N-Diemthylformamid (2 ml) wurde auf -15ºC abgekühlt. 2-Amino-9-β-D-ribofuranosyl- 9H-purin-6-sulfinamid (19, 0,10 g, 0,3 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde für 40 Minuten bei 15ºC gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Methanol (4 ml) gequencht und die erhaltene Lösung wurde bei -10ºC über 20 Minuten gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylether (10 ml) verrieben, und das Produkt wurde durch Zugabe von Hexan ausgefällt, um 0,102 g (75%) der Titelverbindung als amorphen Feststoff zu ergeben. IR (KBr): 1050, 1095 (s, S, 1745 (vs, C=O), 3200-3500 (NH&sub2;)cm&supmin;¹: UV: λmax (pH 1) 335 nm (ε 6100): λmax (pH 7) 328 nm (ε 6700): λmax (pH 11) 321 nm (ε 7000): ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2,03-2,13 (3s, 9, 3COCH&sub3;), 6,15 (d, 1, J=3,5 Hz, C&sub1;, H), 6,51 (s, 2, SONH&sub2;), ausgetauscht mit D&sub2;O), 7,07 (s, 2, NH&sub2;, ausgetauscht mit D&sub2;O), 8,44 (s, 1, C&sub8;H), und andere Zuckerprotonen. Anal. berechn. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub6;O&sub8;S (456,43); C, 42,10; H, 4,42; N, 18,41; S, 7,03. Gef.: C, 41,99; H, 4,47; N, 18,19; S, 6,79.
- Als veranschaulichende Beispiele zur Verwendung der Verbindungen der Erfindung werden die folgenden Beispiele angegeben. Bei diesen Beispielen werden die Wirksamkeiten der Verbindungen der Erfindung unter Verwendung von Standardtests gegen bestimmte maligne Tumore demonstriert. Diese Standardtests verwenden Protokolle, die unter der Schirmherrschaf t von Developmental Therapeutics Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA entwickelt worden sind. Soweit nichts anderes angegeben ist, entsprechen die Tests diesen Protokollen und werden bewertet unter Verwendung von Kriterien, die durch diese Protokolle definiert sind.
- Für Beispielzwecke werden bestimmte der Standardabkürzungen wie folgt verwendet: ip - intraperitoneal: qd - einmal am Tag: bid - zweimal am Tag: tid - dreimal am Tag: qid - viermal am Tag: %T/C
- - Prozent behandelt geteilt durch Kontrolle: NILS - Prozentsatz gesteigerter Lebensdauer: inj - Injektion.
- Für die Tests, deren Ergebnisse als T/C angegeben sind, die im allgemeinen NCI-Protokolle für die L1210 Tumorzellinie verwenden, wird ein Wert von mehr als 125% als eine Aktivität besitzend betrachtet. Für diese Tests, die als ein Prozentsatz des ursprünglichen Inoculums ausgedrückt sind, werden Werte von oberhalb 100 als inaktiv betrachtet, während solche von unter 100 als aktiv angesehen werden. Werte unterhalb von 25% werden als fähig angesehen, eine effektive Therapie zu ergeben, solche unterhalb von 10% werden als gut betrachtet und solche unterhalb von 5% werden als sehr gut betrachtet. Dieses drückt den Prozentsatz der Zellen aus, die die Behandlung überlebten, bezogen auf die ursprünglichen Zellen in dem Inoculum. Diese Tests, ausgedrückt als Steigerungen in der Lebensdauer (% ILS) zeigen die gesteigerte Lebensdauer der arzneimittelbehandelten Gruppe verglichen mit einer Kontrollgruppe an.
- Als ein Indikator für reproduzierbare Aktivität wurden Verbindungen der Erfindung und andere bekannte chemotherapeutische Mittel gegen Krebs gegen L1210 lymphoide Leukämie in vivo unter Verwendung der Maus als eine Testspecies untersucht. Normale NCI-Protokolle für diesen Test erfordern 10&sup5; Impfzellen der L1210 Zellinie. Jedoch wurden für die Testzwecke mit der L1210 Zellinie beim Untersuchen der Verbindungen der Erfindung auf Antitumoraktivität ein log größer, d. h. 10&sup6; Zellen verwendet.
- Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse des Inoculierens von Maus mit 10&sup6; L1210 Impfzellen und die Ausbreitung dieser Tumorzellinie über den Körper auf mehrere Organsysteme bei dieser Testspecies. Wie es anhand von Tabelle 1 angezeigt wird, überstieg am Tag 7 die L1210 Zellpopulation in mehreren Organsystemen deutlich 10&sup5; Zellen in jedem der untersuchten Organe. Es ist entsprechend aus Tabelle 1 ersichtlich, daß, wenn ein chemotherapeutisches Mittel gegen die L1210 Tumorlinie, geimpft bei 10&sup6;, wirksam sein soll, es alle Organsysteme des Tieres im Hinblick auf die Ausbreitung dieser neoplastischen Krankheit auf all diese Organsysteme erreichen muß. TABELLE 1 LEBENDE L1210 ZELLEN IN GEWEBEN DER BDF-MAUS NACH INTRAPERITONEALER INOCULATION AM TAG 0¹ Gewebe Nach Inoculationstag Hirn Lunge Niere Leber Blut Knochenmark keine
- 1. Inoculiert IP am Tag 0 mit 10&sup6; L1210 Zellen.
- Tabellen 2-a und 2-b veranschaulichen eine Dosisantwort für Verbindung 19 gegen L1210 inoculierte Mäuse, ausgedrückt sowohl als gesteigerte Lebensdauer im Vergleich mit der Kontrolle als auch die Anzahl der Zellen des ursprünglichen Inoculums, die die Arzneimittelbehandlung überlebten. Wie es anhand der verschiedenen Pläne der Arzneimittelbehandlung, gezeigt in Tabellen 2-a und 2-b, ersichtlich ist, sind effektive therapeutische Effekte festgestellt und eine Dosisantwort gegenüber Verbindung 19 ist ersichtlich. Die Wirksamkeit für Verbindung 19, gesehen in Tabellen 2-a und 2-b ist ähnlich der, die für Cytosinarabinosid festgestellt wurde, mit der Ausnahme, daß, um Effekte mit Cytosinarabinosid wie die in Tabelle 2-a und 2-b für Verbindung 19 zu sehen, Cytosinarabinosid jede drei Stunden gegeben werden muß. Die Testergebnisse sind angegeben unter Verwendung von Standardprotokollen, basierend auf der Hauptüberlebenszeit, und sind ausgedrückt als T/C Prozentsätze (behandelte Tiere/Kontrolltiere) TABELLE 2-a Lebensdauer (%T/C AUF L1210 INOCULIERTEN¹ MÄUSEN, BEHANDELT² MIT VERBINDUNG 19 Dosierung Plan der Freisetzung qd Tage angegeben bid
- 1. BDF&sub1; weibliche Mäuse wurden inoculiert ip am Tag 0 mit 10&sup6; L1210 Zellen.
- 2. Das Arzneimittel wurde über den ip-Weg verabreicht.
- 3. Die Behandlungsgruppe schloß zwei Langzeitüberlebende ein, die nicht bei der Berechnung der Lebensdauer berücksichtigt wurden.
- 4. Die Behandlungsgruppe schloß einen Langzeitüberlebenden ein, der nicht bei der Berechnung der Lebensdauer berücksichtigt wurde.
- 5. Die Behandlungsgruppe schloß eine Maus ein, die aufgrund der Arzneimitteltoxizität starb und nicht bei der Berechnung der Lebensdauer berücksichtigt wurde. TABELLE 2-b L1210 ZELLEN, DIE 7 TAGE BEHANDLUNG MIT VERBINDUNG 19 ÜBERLEBTEN (ausgedrückt als % des ursprünglichen Inoculums) Dosierung Verabreichte Arznei qd Tage angegeben bid Tage angegeben
- 1. Daten ausgedrückt als Anzahl der Langzeitüberlebenden (geheilten) pro Anzahl der Tiere in der Testgruppe.
- 2. Daten ausgedrückt als Anzahl der toxischen Todesfälle (toxische Dosen) pro Zahl der Tiere in der Testgruppe.
- In Beispiel C wurde die orale Wirksamkeit von Verbindung 19 mit der des Arzneimittels verglichen, wenn es intraperitoneal verabreicht wurde. TABELLE 3 ANTWORTEN VON L1210-INOCULIERTEN BDF&sub1; MÄUSEN GEGENÜBER VERBINDUNG 19, ORAL UND INTRAPERITONEAL VERABREICHT Arzneimitteldosierung Gesteigerte Lebensdaduer, hervorgerufen von der verabreichten Verbindung 19 Oral Intraperitoneal
- Die Mäuse wurden intraperitoneal am Tag 0 mit einer Million Zellen Mäuseleukämie L1210 inoculiert. Das Arzneimittel wurde verabreicht an qd Tagen 1, 4 und 7. Die gesteigerte Lebensdauer ist der mittlere Anstieg bei der behandelten Gruppe, dargestellt als ein Prozentsatz der mittleren Lebensdauer der Kontrollmäuse.
- In Beispiel D ist Verbindung 19 mit 6-Thioguanosin verglichen worden. Wie bei der oralen Behandlung von Verbindung 19, gezeigt in Tabelle 3, ist es in Tabelle 4 ersichtlich, daß Thioguanosin eine flache Dosisantwort zeigt, während Verbindung 19 eine Dosisantwortkurve zeigt, wenn es intraperitoneal injiziert wurde. TABELLE 4 ANTWORTEN VON L1210-INOCULIERTEN BDF&sub1; MÄUSEN GEGENÜBER DER BEHANDLUNG MIT 6-THIOGUANOSIN ODER VERBINDUNGEN 19 Arzneimitteldosierung Gesteigerte Lebensdauer, hervorgerufen durch 6-Thioguanosin Verbindung 19
- NR = nicht durchgeführt
- Die Mäuse wurden intraperitoneal am Tag 0 mit einer Million Zellen Mäuseleukämie Ll1210 inoculiert. Die Arzneimittel wurden verabreicht an qd Tagen 1, 3, 5 und 7. Die gesteigerte Lebensdauer wird als Prozentsatz der mittleren Lebensdauer der Kontrollmäuse dargestellt.
- Eine weitere Verdeutlichung der Dosisantwort von Verbindung 19 ist in Tabelle 5 gezeigt. Eine Dosis von 288 mg pro kg stellt die maximale Löslichkeit von Verbindung 19 in Wasser dar, das als der Arzneimittelträger für diesen Test verwendet wurde. Wie es anhand Tabelle 5 ersichtlich ist, zeigt Verbindung 19 eine herausragende Dosisantwortkurve, wenn es nur einmal am Tag 1 verabreicht wurde, mit einer signifikanten Aktivität, indiziert bei oder oberhalb von 37 mg pro kg. TABELLE 5 ANTWORT VON MÄUSEN¹, INOCULIERT MIT L1210 ZELLEN² GEGENÜBER DER BEHANDLUNG MIT VERBINDUNG 19 Plan der Verabreichung Dosierung T/C qd: Tag bid tid qid
- 1. Jede Behandlungsgruppe bestand aus 3 weiblichen BDF&sub1; Mäusen.
- 2. Die Mäuse wurden inoculiert i.p. mit L1210 Zelle (10&sup6; pro Maus) am Tag 0.
- 3. Die Arzneimittelverabreichung geschah über den i.p.-Weg.
- 4. Maximale Löslichkeit.
- In Beispiel F wurden Verbindung 19 und andere bekannte chemotherapeutische Mittel gegen Krebs in einem Bioassay untersucht in bezug auf die Aktivität gegen neoplastische Zellen im Gehirn unter Verwendung der L1210 Zellinie, intracranial in die Tiere injiziert. In Tabelle 6-a wird Verbindung 19 mit einer Kontrolle vergleichen, und in Tabelle 6-b wird Verbindung 19 mit den anderen bekannten chemotherapeutischen Mitteln gegen Krebs verglichen. Wie es anhand von Tabelle 6-a ersichtlich ist, gibt es eine signifikante Reduktion in der Anzahl neoplastischer Zellen im Hirn der Testtiere nach der i.p. Injektion mit Verbindung 19. Das zeigt sowohl die Aktivität der Verbindung 19 als auch die Fähigkeit der Verbindung 19 an, die Blut-Hirn-Schranke zu überqueren. Wie es anhand von Tabelle 6-b ersichtlich ist, zeigt Verbindung 19 einen hervorragenden therapeutischen Effekt, wenn es mit bekannten chemotherapeutischen Mitteln verglichen wird, was durch dieses Testverfahren bewertet wird. Nur drei bekannte chemotherapeutische Mittel von sieben untersuchten zeigten Ergebnisse annähernd gleich oder besser als die für Verbindung 19.
- BDF&sub1; Mäuse wurden intracranial am Tag 0 mit 1 · 10&sup5; L1210 Zellen inoculiert. 24 Stunden später, am Tag 1, wurden die Mäuse ip mit Verbindung 19 oder 0,9% NaCl injiziert. 24 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung wurden die Hirne gesammelt, homogenisiert und ip unbehandelten Mäusen injiziert. Jede Maus erhielt ein halbes Hirnäquivalent. Danach wurde die Lebensdauer aufgezeichnet und unter Verwendung der Inoculum-Antwort-Daten als Vergleichsbasis wurden Schätzungen der Anzahl von lebensfähigen Zellen bei behandelten und Kontrollhirnen unternommen. zellen/halbes Hirn Tag Veränderung aufgrund des Arzneimittels Verbindung Kontrolle log ZJellenanzahl zellen TABELLE 6-b LEBENSFÄHIGE L1210 ZELLEN IN MÄUSEHIRN 24 STUNDEN NACH EINER EINZELNEN I. P. BEHANDLUNG MIT VERSCHIEDENEN ANTIKREBSARZNEIEN Arzneimittel Dosierung Übrige zellen % an Kontrollhirn Methotrexat Adriamycin 6-Mercaptopurin Cytosinarabinosid Cyclophosphamid Verbindung 19 Tiazofurin BCNU
- In Beispielen G bis K wurde Verbindung 19 gegen L1210 Zellinien getestet, die Resistenz gegenüber anderen bekannten chemotherapeutischen Mitteln entwickelt haben. In Abhängigkeit von der resistenten Zellinie, die untersucht wurde, und der Art der Verabreichung und/oder des Behandlungsplans zeigte Verbindung 19 eine Aktivität gegen verschiedene Zellinien, die gegenüber anderen bekannten chemotherapeutischen Mitteln resistent waren.
- In Beispiel G wurde Verbindung 19 sowohl gegen L1210 Zellen als auch gegen L1210 Zellen, die gegenüber 6-Mercaptopurin, 6- Thioguanin und 6-Thioguanosin resistent waren, getestet. Wie es anhand der unterschiedlichen gezeigten Arzneimittelpläne ersichtlich ist, zeigte Verbindung 19 Aktivität gegen die arzneimittelresistenten Zellen. Wie oben festgestellt, sind Arzneimittel der 6-Mercaptopurinfamilie gegenwärtig unter den Arzneimitteln der Wahl zur Behandlung von Leukämie. Es ist entsprechend ersichtlich aus Tabelle 7-a, daß Verbindung 19 aktiv gegen Zellen ist, die gegenüber diesen Arzneimitteln resistent geworden sind. TABELLE 7-a L-1210 UND L1210/6MP, 6TG ZELLEN¹, DIE DIE BEHANDLUNG MIT VERBINDUNG 19 ÜBERLEBTEN Arzneimittel verabreicht Plan wie angegeben Dosierung Zellinie qd: Tag bid tid
- 1. Ausgedrückt als Prozent am Tag Null, intraperitoneales Inoculum von 1 · 10&sup6; Zellen.
- 2. Arzneimittelverabreichung geschah über den intraperitonealen Weg.
- 3. 6MP = 6-Mercaptopurin: 6TG = 6-Thioguanin: 6TGR = 6- Thioguanosin.
- Tabelle 7-b zeigt die Aktivität von Verbindung 19 gegen Zellen, die gegenüber der 6-Mercaptopurinfamilie von Arzneimitteln resistent ist, ausgedrückt als gesteigerte Lebensdauer. Wie es anhand Tabelle 7-b ersichtlich ist, zeigt Verbindung 19 eine Wirksamkeit gegen diese resistenten Zellen, wenn das erkrankte Tier intraperitoneal behandelt wurde. TABELLE 7-b AKTIVITÄT VON VERBINDUNG 19 GEGEN L1210 und L1210/6MMP,6TG WENN ORAL ODER INTRAPERITONEAL VERABREICHT Arzneimittel Dosierung Plan route Tumor oral
- 1. % Gesteigerte Lebensdauer
- 2. Restzellpopulation
- In Beispiel H, dessen Ergebnisse in Tabelle 8 gezeigt sind, wurden Cytosinarabinosid resistente L1210 Zellen mit Verbindung 19 behandelt. Wie es anhand Tabelle 8 ersichtlich ist, zeigte Verbindung 19 eine größere Wirksamkeit gegen diese resistente Zellinie als sie es gegen die nicht arzneimittelresistenten L1210 Stammzellen tat. Das ist ein Zeichen einer "collateralen Aktivität" von Verbindungen der Erfindung gegen resistente Zellen. TABELLE 8 L1210 und L1210/ARA-C ZELLEN¹, DIE DIE BEHANDLUNG MIT VERBINDUNG 19 ÜBERLEBTEN Verabreichtes Arzneimittel qd Tage angegeben Dosierung Zellinie
- 1. Ausgedrückt als % vom Tag null, intraperitoneales Inoculum von 1 · 10&sup6; Zellen.
- 2. Arzneimittelverabreichung geschah über den intraperitonealen Weg.
- 3. Kennzeichnend für "collaterale Aktivität".
- In Beispiel I wurde Verbindung 19 gegen Methotrexat resistente L1210 Zellen getestet. In Abhängigkeit von dem Dosierungsgrad und dem Dosierungsplan kann eine Aktivität gegen diese Methotrexat resistenten Zellen festgestellt werden. TABELLE 9 L1210 UND L1210/MTX ZELLEN¹, DIE DIE BEHANDLUNG MIT VERBINDUNG 19 ÜBERLEBTEN Verabreichtes Arzneimittel qd Tage angegeben Dosierung Zellinie
- 1. Ausgedrückt als % vom Tag null, intraperitoneales Inoculum von 1 · 10&sup6; Zellen.
- 2. Arzneimittelverabreichung geschah über den intraperitonealen Weg.
- 3. MTX = Methotrexat.
- In Beispiel J, dessen Ergebnisse in Tabelle 10 unten gezeigt sind, wurde Verbindung 19 gegen 5-Fluoruracil resistente Zellen getestet. Große Dosierungen an Verbindung 19 waren gegen diese resistenten Zellen hochgradig aktiv. TABELLE 10 L1210 UND L1210/5FU&sup4; ZELLEN¹, DIE DIE BEHANDLUNG MIT VERBINDUNG 19 ÜBERLEBTEN Verabreichtes Arzneimittel qd Tage angegeben Dosierung Zellinie
- 1. Ausgedrückt als % vom Tag null, intraperitoneales Inoculum von 1 · 10&sup6; Zellen.
- 2. Arzneimittelverabreichung geschah über den intraperitonealen Weg.
- 3. Die Behandlungsgruppe schloß einen Langzeitüberlebenden ein, der nicht bei der Berechnung der Lebensdauer berücksichtigt wurde.
- 4. 5FU = 5-Fluoruracil.
- Es hat sich nicht herausgestellt, daß Verbindung 19 resistente Zellinien wie bei den anderen bekannten chemotherapeutischen Mitteln gegen Krebs, die in den Tabellen 7 bis 10 oben aufgelistet sind, erzeugt. Jedoch erzeugt Verbindung 18 arzneimittelresistente Zellinien.
- In Beispiel K, dessen Ergebnisse in Tabelle 11 unten gezeigt sind, wurde Verbindung 19 gegen arzneimittelresistente Zellinien getestet, die sich gegen Verbindung 18 entwickelt haben. Wie es anhand der in Tabelle 11 gezeigten Ergebnisse ersichtlich ist, unterscheidet sich Verbindung 19 von Verbindung 18 nur durch den Oxidationszustand zwischen dem Sulfenamid der Verbindung 19 und dem Sulfinamid der Verbindung 19. Wie es anhand der Tabelle 11 ersichtlich ist, ist Verbindung 19 gegen solche L1210 Zellinien effektiv, die Resistenz gegen Verbindung 18 entwickelt haben.
- Entsprechend wird angenommen, daß, während die Verbindung 18 6- Thioguanosin dahingehend nachahmt, daß es arzneimittelresistente Zellen erzeugt, die Wirkungsweise von Verbindung 19 vollständig unterschiedlich dazu ist, wie es anhand seiner in Beispiel G gezeigten Aktivität gegenüber 6-Thioguanosin resistenten Zellinien und dessen Aktivität in Beispiel K gegen Verbindung 18 resistente Zellinien ausgedrückt wird. TABELLE 11 L1210 und L1210/ARZNEIMITTELRESISTENTE ZELLEN¹, DIE DIE BEHANDLUNG MIT VERBINDUNG 19 ÜBERLEBTEN Verabreichte Arznei qd Tage angegeben Dosierung Zellinie Verbindung 18 qd: Tag bid
- 1. Ausgedrückt als % vom Tag null, intraperitoneales Inoculum von 1 · 10&sup6; Zellen.
- 2. Arzneimittelverabreichung geschah über den intraperitonealen Weg.
- Bei diesem Beispiel wurden Verbindungen 18 und 19 einzeln und dann in Kombination zuerst zusammengegeben und dann in unterschiedlichen Reihenfolgen getestet. Wie es anhand des in Tabelle 12 tabellarisch dargestellten Ergebnisses ersichtlich ist, induzieren Verbindung 18 und 19 Steigerungen in der Lebensdauer bei den Testtieren, wobei die Aktivität der Verbindungen, die gleichzeitig oder sequenziell gegeben werden, ähnlich oder sogar schlechter ist als die, die für Verbindung 19 selbst gezeigt wird. TABELLE 12 KOMBINIERTE ARZNEIBEHANDLUNG VERBINDUNG 19 UND VERBINDUNG 18 VON L1210 Verabreichungsplan Tag Verbindung
- 1. Dosierungen: Verbindung 19, 173 mg/kg
- Verbindung 18 22 mg/kg
- 2. % Steigerung der Lebensdauer
- In Beispiel M wurde eine weiteres Beispiel ähnlich zu dem von Beispiel L durchgeführt, ausgenommen, daß Verbindung 19 in Verbindung mit dem bekannten chemotherapeutischen Mittel Tiazofurin verwendet wurde. Wie es anhand der in Tabelle 13 tabellarisch dargestellten Ergebnissen ersichtlich ist, wird eine gesteigerte Aktivität beobachtet, wenn Verbindung 19 und Tiazofurin sequenziell gegeben werden. Die Abhängigkeit der Reihenfolge wurde auch beobachtet, wobei das beste Ergebnis erzielt wurde, wenn Verbindung 19 Tiazofurin vorausging. TABELLE 13 KOMBINIERTE ARZNEIBEHANDLUNG VERBINDUNG 19 UND TIAZOFURIN VON L1210 Verabreichungsplan Verbindung Tiazofurin
- 1. Dosierungen: Verbindung 19 173 mg/kg
- Tiazofurin 22 mg/kg
- 2. Steigerung der Lebensdauer
- In Beispiel N wurden andere Verbindungen der Erfindung gegen L1210 Zellen untersucht. Alle die in Tabelle 14 aufgelisteten Verbindungen zeigen Aktivität. Darüber hinaus zeigt Tabelle 14 die maximale Löslichkeit (in Wasser, soweit nichts anderes angegeben) und die maximale tolerierte Dosis. Die Aktivität in Tabelle 14-a wird tabellarisch dargestellt sowohl als Steigerungen in der Lebensdauer als auch bei den Zellen, die die Behandlung überlebten und die in Tabelle 14-b als T/C. TABELLE 14-a ANTWORT VON L1210 INOCULIERTEN BDF&sub1; MÄUSEN GEGENÜBER VERBINDUNGEN DER ERFINDUNG Verbindung Max. Lösl. Dosierung Tolerierte ILS Zellen, die die behandlung überlebten % bei Tag 0 INOC
- 1. Die obigen Daten resultierten aus einer einfachen qd Tag 1 Behandlung von BDF&sub1; Mäusen an Tag 0 mit 10&sup6; Zellen L1210. Beide, Zellinoculation und Behandlung waren IP.
- 2. In Wasser, soweit nichts anderes angegeben. TABELLE 14-b ANTWORT VON L1210 INOCULIERTEN BDF&sub1; MÄUSEN GEGENÜBER VERBINDUNGEN DER ERFINDUNG Verbindung Max. lösl. Dosierung T/C NaOH
- 1. Die obigen Daten resultierten aus einer einfachen qd Tag 1 Behandlung von BDF&sub1; Mäusen an Tag 0 mit 106 Zellen L1210. Beide, Zellinoculation und Behandlung waren IP.
- 2. In Wasser, soweit nichts anderem angegeben.
- Verbindung 19 wurde auch gegen eine Mehrzahl fester Tumore getestet. Es wurde keine Aktivität gegen B-16 Melanome, Lewis Lungenkarzinom oder menschliches Lungenkarzinom LX-1 festgestellt. Eine Aktivität wurde jedoch bei einer Mehrzahl von anderen festen Tumoren wie anhand Beispielen O bis S unten festgehalten.
- Bei diesem Beispiel wurde Verbindung 19 gegen Reticulumzellsarcom M5076 untersucht. Für diesen und bestimmte andere Tests unten sind die Testergebnisse als δT/δC gezeigt. Unter Verwendung dieses Protokolls wird der Unterschied im Tumorgewicht vor der Behandlung und nach der Behandlung der behandelten Tiere im Vergleich mit Kontrolltieren bestimmt. Wie anhand von Tabelle 15 gezeigt wird, zeigt Verbindung 19 eine Aktivität gegen diese Zellinie und zeigt eine Dosisantwort für diese Aktivität. TABELLE 15 ANTWORT VON RETICULUMZELLSARCOM M5076¹ GEGENÜBER DER BEHANDLUNG MIT VERBINDUNG 19 Verabreichungsplan qd Tage angegeben Dosierung Tumorgew. Starttag Bewertungstag
- 1. C57B1/6 weibliche Mäuse (7/Gruppe) wurden s.c. mit 1 · 10&sup6; M5076 Zellen am Tag 0 inoculiert.
- 2. Die Droge wurde über den i.p. Weg verabreicht.
- 3. Das Tumorgewicht wurde bestimmt durch Dickenmessungen und unter Verwendung der Formel: Tumorgew. (mg) = w²1/4,45.
- 4. Die Behandlung wurde am Starttag begonnen (Tag 15 nach der Inoculation)
- 5. Tag 12 nach Behandlungsbeginn.
- In Beispiel P wurde Verbindung 19 gegen menschliches Brustcarcinom MX-1 untersucht. Wie anhand der in Tabelle 16 tabellarisch dargestellten Ergebnisse ersichtlich zeigte Verbindung 19 eine Dosisantwort gegen diesen festen Tumor. TABELLE 16 ANTWORT VON MENSCHLICHEM BRUSTCARCINOM MX-1¹ GEGENÜBER DER BEHANDLUNG MIT VERBINDUNG 19 Verabreichungsplan Dosierung Tumorgew. Starttag Bewertungstag qd Tage angegeben
- 1. CD-1 nu/nu weibliche Mäuse (7 pro Gruppe) wurden s.c. mit Fragmenten (< 25 mg ea.) von MX-1 Carcinom an Tag 0 implantiert.
- 2. Die Droge wurde über den i.p. Weg verabreicht.
- 3. Das Tumorgewicht wurde bestimmt durch Dickenmessungen und unter Verwendung der Formel: Tumorgew. (mg) = w²1/4,45.
- 4. NCI Guidelines empfehlen eine δTT/δC ≤ 20% zum Nachweis einer mäßigen Aktivität.
- 5. Die Behandlung wurde am Starttag begonnen (Tag 17 nach der Inoculation)
- 6. Tag 15 nach Behandlungsbeginn.
- In Beispiel Q wurde Verbindung 19 gegen Colon 26 Adenocarcinom untersucht. Ausgenommen, wenn sie einmal am Tag im Schema an den Tagen 1, 4 und 7 verabreicht wurde, zeigte Verbindung 19 für die anderen Dosierungen und Testpläne Aktivität gegen diesen Tumor. TABELLE 17 ANTWORT VON MÄUSEN¹ MIT COLON 26 ADENOCARCINOM² GEGENÜBER DER BEHANDLUNG MIT VERBINDUNG 19 Verabreichungsplan Dosierung Mittlere Überlebenszeit Tage nach Inoculation qd: Tage bid
- 1. Jede Behandlungsgruppe bestand aus 11 weiblichen CDF&sub1; Mäusen.
- 2. 3 · 10&sup6; Zellen Colon 26 Adenocarcinom wurden i. p. an Tag 0 implantiert.
- 3. Arzneimittelverabreichung geschah über den i.p. Weg.
- 4. NCI-Richtlinien empfehlen ein T/C ≥ 150% zum Nachweis einer signifikanten Aktivität.
- 5. Behandlungsgruppe schloß 6 toxische Todesfälle ein.
- Verbindung 19 wurde weiter gegen menschliches Colon Adenocarcinom CX-1 getestet. Für Vergleichszwecke ist die Aktivität anderer klinisch aktiver Antitumormittel in Tabelle 18-a gezeigt. Die Aktivität gegen dieses Tumorsystem wird in einem ∂T/δC Wert von weniger als 20 gezeigt. TABELLE 18-a AKTIVITÄT VON KLINISCH WIRKSAMEN ANTITUMORMITTELN GEGEN CX-1¹ NSC Arzneimittel Akvitität gemessen Methotrexat 6-Thioguanin 6-Mercaptopurin Actinomycin D Chlorambucil Melphalan Hexamethylmelamin 5-Fluoruracil Cyclophosphamid Mitomycin C DTIC Vinblastin Cytosinarabinosid Vincristin Procarbazin CCNU Methyl-CCNU Cis-Platinum Adriamycin Bleomacin Chlorozotocin BCNU
- 1. Daten entnommen von: A. Goldin et al., Current Results Of The Screening Program Of The Division Of Cancer Treatment, National Cancer Institute, Europ. J. Cancer, Vol. 17, 129-142, (1981)
- 2. Aktivität angezeigt bei δT/δC ≤ 20.
- Auf ähnliche Weise wurde Verbindung 19 gegen dieses Tumorsystem getestet, wobei die Ergebnisse in Tabelle 18-b gezeigt sind. Wie gezeigt, wird bei dem 173 mg Level, wenn das Arzneimittel an den Tagen 1, 4, 7, 10 und 13 verabreicht wurde, eine Aktivität gegen dieses Tumorsystem gezeigt. TABELLE 18-b ANTWORT VON MENSCHLICHEM COLONADENOCARCINOM CS-1¹ GEGENÜBER DER BEHANDLUNG MIT VERBINDUNG 19 Verabreichungsplan Dosierung Tumorgew. Starttag Bewertungstag
- 1. CD-1 nu/nu weibliche Mäuse (7 pro Gruppe) wurden s.c. mit Fragmenten (< 25 mg ea.) von CX-1 Adenocarcinom an Tag 0 implantiert.
- 2. Die Droge wurde über den i.p. Weg verabreicht.
- 3. Das Tumorgewicht wurde bestimmt durch Dickenmessungen und unter Verwendung der Formel: Tumorgew. (mg) = w²1/4,45.
- 4. NCI Guidelines empfehlen eine δT/δC ≤ 20% zum Nachweis einer mäßigen Aktivität.
- 5. Die Behandlung wurde am Starttag begonnen (Tag 33 nach der Inoculation).
- 6. Der Tag des Auftretens (in Klammern angegeben) des Optimums δ/δ % zwischen Tag 12 und Tag 21 nach Behandlungsbeginn.
- Es ist angezeigt, daß die Aktivität gegen dieses Tumorsystem unter Verwendung der optimalen Dosisplanung von Verbindung 19 gegen dieses Tumorsystem möglich ist.
- Verbindung 19 wurde auch gegen Mäuseglyom 261 getestet. Bei diesem Test wird eine Aktivität angezeigt bei Werten von T/C unterhalb von 42%. Wie es in Tabelle 19 gezeigt ist, ist Verbindung 19 bei verschiedenen Dosierungen gegen dieses Tumorsystem aktiv. TABELLE 19 ANTWORT VON MÄUSEGLYOM 2611 GEGENÜBER DER BEHANDLUNG MIT VERBINDUNG 19 Verabreichungsplan Dosierung Erreichtes Tumorgewicht
- 1. CS7B1/6 männliche Mäuse (6/Gruppe) wurden s.c. mit Fragmenten (< 25 mg/ea) an Glyom 261 am Tag 0 implantiert.
- 2. Das Arzneimittel wurde über den i.p. Weg verabreicht.
- 3. Am Tag 10 nach dem Implantat wurden die Tumorgrößen anhand von Dickenmessungen unter Verwendung der Formel bestimmt: Tumorgew. (mg) = w²1/4,45.
- 4. Mittelwert ± 1SA.
- 5. Aktivität nachgewiesen bei oder unterhalb von T/C von 42%.
- Als ein Aktivitätsbeispiel unter den verschiedenen Mitgliedern der Oxidationsserie, dargestellt durch Sulfenamide, Sulfinamide und Sulfonamide wird ein Vergleich der Aktivität von Verbindungen 18, 19 und 20 in Tabelle 19-a gezeigt und ist in Tabelle 19-b summarisch dargestellt. Wie es anhand der Zusammenfassungen in Tabelle 19-b ersichtlich ist, durchdringen Verbindungen 18 und 19 die Blut-Hin-Schranke effektiv und sind entsprechend intracranial aktiv, wohingegen beim hohen Oxidationszustand von Verbindung 20 keine intracraniale Aktivität gezeigt wird. Eine orale Aktivität ist so für Verbindung 18 als auch in gezeigt, jedoch nicht bei Verbindung 20 vorhanden. Im Gegensatz dazu liegt eine Aktivität gegen resistente Zellen vor, wobei Verbindungen 19 und 20 aktiv sind, jedoch Verbindung 19 tatsächlich keine Aktivität zeigt. Wie es in Beispiel K, Tabelle 11 oben, gezeigt war, war Verbindung 19 tatsächlich gegen Zellen aktiv, die eine Resistenz gegenüber Verbindung 19 entwickelten. TABELLE 19-a Aktivität gegen I.C. Zellen bei oraler Verabreichung des Arzneimittels I.P. Dosierung Zelltod Plan Dosierung T/C Plan Verbindung
- Die unterschiedlichen Verbindungen der Sulfinamid, Sulfenamid und Sulfonamidserie zeigen, wie es anhand Verbindung 19, in und 20 gezeigt ist, verschiedene Vorteile und Nachteile, wobei die Sulfinamidverbindung 19 die Optimierung bestimmter Eigenschaften besitzt. Verbindung 19 besitzt die besten Eigenschaften beider Verbindungen 18 und 20. TABELLE 19-b Aktivität gegen I.C. Zellen Orale Aktivität Verbindung
- Verbindung 19 existiert als zwei Enantiomere. Die obigen Testergebnisse für Verbindung 19 wurden mit der racemischen Mischung dieser Enantiomere durchgeführt. Darüber hinaus ist eine Auftrennung dieser Enantiomere zu einem hohen Grad (jedoch nicht absolut) an Reinheit durchgeführt worden. Die aufgetrennten Enantiomere sind unabhängig voneinander getestet worden und darüber hinaus als bestimmte Mischungen von bekannten Mengen der Enantiomere untersucht worden. Von den zwei gereinigten Enantiomeren zeigt Enantiomer B eine höhere Löslichkeit als Enantiomer A, und die racemische Mischung zeigt Löslichkeitscharakteristika von Enantiomer B, das eine Löslichkeit bei etwa 17,3 mg pro ml zeigt. Im Gegensatz dazu zeigt Enantiomer A eine Löslichkeit von etwa 3,7 mg pro ml. Die beiden Enantiomeren zeigen vergleichbare Aktivität, jedoch, da die Löslichkeit von Enantiomer A kleiner als die von Enantiomer B ist, wurden Tests mit Enantiomer A bei entsprechend niedrigeren Dosierungsgraden durchgeführt.
- In diesem Beispiel wurden die Enantiomere von Verbindung 19, als Enantiomer A und Enantiomer B bezeichnet, unabhängig voneinander untersucht. Die Ergebnisse dieser Tests sind angegeben unter Verwendung der zwei unterschiedlichen Protokolle, die in den Tabellen 20-a und 20-b angegeben sind. Enantiomer A zeigte aufgrund der Löslichkeitsunterschiede eine größere Aktivität in bezug auf Enantiomer B. TABELLE 20-a LEBENSDAUER (%T/C) VON L1210 INOCULIERTEN¹ MÄUSEN, BEHANDELT² MIT VERBINDUNG 19 ENANTIOMER A ODER ENANTIOMER B Arzneimittel Dosierung T/C Verbindung Enantiomer
- 1. BDF&sub1; weibliche Mäuse wurden i.p. am Tag 0 mit 106 L1210 Zellen inoculiert.
- 2. Das Arzneimittel wurde i.p. dq:Tag 1 verabreicht. TABELLE 20-b L1210 ZELLEN¹, DIE DIE BEHANDLUNG² MIT VERBINDUNG 19 ENANTIOMER A ODER ENANTIOMER B ÜBERLEBTEN Arzneimittel Dosierung % des urspr. Inoculums Verbindung Enantiomer
- 1. BDF&sub1; weibliche Mäuse wurden i.p. am Tag 0 mit 106 L1210 Zellen inoculiert.
- 2. Das Arzneimittel wurde i.p. dq:Tag 1 verabreicht.
- Bei diesem Beispiel wurden unterschiedliche Dosierungspläne für Enantiomer A von Verbindung 19 verwendet und die Ergebnisse sind in Tabelle 21 tabellarisch dargestellt. Der Prozentsatz an Kontamination von Enantiomer A mit Enantiomer B und mit einem weiteren Kontaminat aus Guanosin und Verbindung 20 wurde unter Verwendung von HPLC untersucht. Wie es anhand von Tabelle 21 ersichtlich ist, wo die Dosierung von Enantiomer A in Mehrfachdosierungspläne unterteilt wurde, war eine effektive Therapie angezeigt. TABELLE 21 EFFEKT VON VERBINDUNG 19 ENANTIOMER A AUF DIE MITTLERE LEBENSDAUER VON BDF&sub1; MÄUSEN, INOCULIERT I.P. MIT 1 · 10&sup6; ZELLEN L1210 Abgegebenes Arzneimittel Abgabeplan kGesamte Arznei %ILS Zellen, die die Behandlung überlebten
- Wie gezeigt, wurden alle Injektionen an Tag 1 vorgenommen, für die Mäuse, die mehr als einmal behandelt wurden, wurde die Behandlung innerhalb von 20 Minuten beendet. Enantiomer A war 95,87% A und 1,71% B: entsprechend umfaßten diese zwei Enantiomeren 97,58% des abgegebenen Material. Das A:B- Verhältnis betrug 95,87 : 1,71. Es gab drei Mäuse in jeder Behandlungsgruppe.
- Bei diesem Beispiel wurden ausgewählte Mischungen von Enantiomeren A und B hergestellt. Zusätzlich wurden diese Mischungen mit einer geringen Menge an Verunreinigungen aus Guanosin und Verbindung 20 kontaminiert. Wie es anhand der in Tabelle 22 gezeigten Ergebnisse angezeigt ist, verbleibt eine Aktivität nicht nur bei einem oder dem anderen der beiden Enantiomere, sondern wird offensichtlich in Mischungen der Enantiomere optimiert. Es wird gegenwärtig angenommen, daß eine 50/50 Mischung der Enantiomere von Verbindung 19 zur Verwendung bei Antitumorzusammensetzung dieser Verbindung empfohlen wird. TABELLE 22 EFFEKTE VON VERSCHIEDENEN VERHÄLTNISSEN VON VERBINDUNG 19-ENANTIOMEREN A UND B AUF DIE MITTLERE LEBENSDAUER VON BDF&sub1; MÄUSEN, INOCULIERT I.P. MIT 1 · 10&sup6; ZELLEN VON L1210 Abgegebenes Arzneimittel A/B-Verhältnis Gesamtarznei %ILS Zellen, die die Behandlung überlebten
- Alle Behandlungen wurden qd, Tag 1, unternommen. Jede Behandlungsgruppe bestand aus 5 Mäusen: die Nachinoculationslebensdauer dieser behandelten Mäuse wurde mit der von 9 Kontrollmäusen verglichen, denen eine 0,9% Lösung NaCl injiziert worden war.
- Zur Abgabe an einen Wirt, der an einer neoplastischen Krankheit erkrankt ist, können die Verbindungen der Erfindung in verschiedenen Formulierungen formuliert werden, um pharmazeutische Zusammensetzungen herzustellen, die die Verbindungen der Erfindung als aktive Inhaltsstoffe enthalten. Die folgenden veranschaulichenden Beispiele sind für die Formulierungen solcher pharmazeutischer Zusammensetzungen unter Verwendung von Verbindung 19 als der beispielhaften Verbindung angegeben. Bei diesen Beispielen veranschaulicht pharmazeutisches Herstellungsbeispiel 1 die Verwendung der Verbindungen der Erfindung in Injektionslösungen, die für die intravenöse oder andere Arten der Injektion in das Wirtstier geeignet sind. Das pharmazeutische Herstellungsbeispiel 2 ist auf eine orale Sirupzubereitung gerichtet, das pharmazeutische Herstellungsbeispiel 3 auf eine orale Kapselzubereitung und das pharmazeutische Herstellungsbeispiel 4 auf orale Tabletten. Das pharmazeutische Herstellungsbeispiel 5 ist auf die Verwendung der Verbindung der Erfindung in geeigneten Suppositorien gerichtet. Für die pharmazeutischen Herstellungsbeispiele 1 bis sind die Inhaltsstoffe gefolgt von der Herstellungsweise der Zusammensetzung aufgelistet.
- Verbindung 19 250 mg-1000 mg
- Wasser zur Injektion USP q.s.
- Verbindung 19 wird in Wasser aufgelöst und dann durch einen 0,22 Filter gegeben. Die gefilterte Lösung wird dann in Ampullen oder Phiolen gegeben, versiegelt und sterilisiert.
- Verbindung 19 50,0 g
- gereinigtes Wasser USP q.s. oder 200 ml
- Kirschsirup q.s. ad 1000 ml
- Verbindung 19 wird in Wasser aufgelöst und zu dieser Lösung wird der Sirup unter mildem Rühren hinzugegeben.
- Verbindung 19 500 g
- Lactose WSP, wasserfrei q.s. oder 200 g
- Sterotexpulver HM 5 g
- Man vereinige Verbindung 19 und die Lactose in einem Zwei- Blatt-Mischer, der mit einem Rührstab ausgerüstet ist. Man rühre die Mischung für 2 Minuten, gefolgt von dem Mischen für 1 Minute mit dem Rührstab und dann rühre man wiederum für 1 Minute. Ein Teil der Mischung wird dann mit dem Sterotexpulver gemischt, durch ein #30 Sieb gegeben und zu dem Rest der Mischung zurückgegeben. Die gemischten Bestandteile werden dann für eine weitere Minute gemischt, mit dem Rührstab für 30 Sekunden gemischt und dann für eine weitere Minute schüttelgemischt. Kapseln geeigneter Größe werden mit 141 mg, 352,5 mg oder 705 mg der Mischung jeweils für die 100 mg, 260 mg und 500 mg enthaltenden Kapseln gefüllt.
- Verbindung 19 500 g
- Maisstärke NF 200,0 g
- Mikrokristalline Cellulose 46,0 g
- Sterotexpulver HM 4,0 g
- gereinigtes Wasser q.s. oder 300,0 ml
- Man gebe die Maisstärke, die Cellulose und Verbindung 19 in einen Planetenmischer und mische für 2 Minuten. Man füge das Wasser zu dieser Kombination hinzu und mische für 1 Minute. Die erhaltene Mischung wird auf Tabletts gesprüht und in einem Heißluftofen bei 50ºC getrocknet, bis ein Feuchtigkeitsgehalt von 1 bis 2% erhalten wird. Die getrocknete Mischung wird dann mit einer Fitzmill durch ein #RH2B Sieb bei mittlerer Geschwindigkeit gemahlen. Das Sterotexpulver wird zu einem Teil der Mischung hinzugegeben und durch ein 30 Sieb gegeben und dann zu der gemahlenen Mischung zurückgegeben, und die Gesamtmenge für 5 Minuten mit einer Trommelmühle gemischt. Gepreßte Tabletten mit 150 mg, 375 mg und 750 mg jeweils der gesamten Mischung werden mit geeigneten Stempeln für die 100 mg, 250 mg oder 500 mg enthaltenen Tabletten hergestellt. =PHARMAZEUTISCHES HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 SUPPOSITORIEN 250 mg, 500 mg oder 1000 mg pro 3 g Verbindung Polyethylenglycol
- Man schmelze den Polyethylenglycol 1540 und den Polyethylenglycol 8000 zusammen bei 60ºC und löse Verbindung 19 in der Schmelze. Man schmelze die Gesamtmenge bei 25ºC in geeignete Suppositorien.
Claims (35)
1. Verbindung mit der der Strukturformel:
worin Z H oder -NH&sub2; ist;
X ist -S-NH&sub2;,
oder
G, T und Q sind C-H oder N;
Y ist H oder eine α-Pentofuranose oder β-Pentofuranose mit der
Formel:
worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander H, OH, -O-Acyl oder
sind, oder R¹ und R² zusammen
sind,
und R&sub3; und R&sub4; H oder eine der beiden Gruppen R&sub3; oder R&sub4; OH und
die andere H ist, unter folgender Voraussetzung: wenn Y H ist,
ist Z -NH&sub2;; sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z -NH&sub2; ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin T C-H ist und G und Q N
sind.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin
X
ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y eine β-Pentofuranose
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R&sub3; OH und R&sub4; H ist.
7. Verbindung nach Anspruch 5, worin
X
oder
ist.
8. Verbindung nach Anspruch 5, worin R&sub1; und R&sub2; OH sind.
9. Verbindung nach Anspruch 5, worin Z -NH&sub2; ist.
10. Verbindung nach Anspruch 7, worin
X
ist
11. Verbindung nach Anspruch 6, worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig
voneinander OH oder
oder die Gruppen R&sub1; und R&sub2; zusammen
sind,
sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze.
12. 2-Amino-9-β-D-ribofuranosyl-9H-purin-6-sulfenamid.
13. 2-Amino-9-β-D-ribofuranosyl-9H-purin-6-sulfinamid.
14. 12. 2-Amino-9-β-D-ribofuranosyl-9H-purin-6-sulfonamid.
15. 2-Amino-9-(2-desoxy-β-D-erythro-pentafuranosyl)-9H-purin
6-sulfinamid.
16. 2-Amino-9-β-D-ribofuranosyl-9H-purin-6-sulfinamid-
3',5'-cyclophosphat.
17. 2-Amino-9-β-D-ribofuranosyl-9H-purin-6-sulfinainid-
5'-monophosphat.
18. Verbindung mit der Strukturformel:
worin Z H oder -NH&sub2; ist;
X
oder
G, T und Q sind C-H oder N; y ist H oder eine α-Pentofuranose
oder β-Pentofuranose mit der Formel:
worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander H, OH, -O-Acyl oder
sind, oder die Gruppen R&sub1; und R&sub2; zusammen
sind,
und R&sub3; und R&sub4; H sind, oder eine der Gruppen R&sub3; oder R&sub4; OH und
die andere H ist, unter folgender Voraussetzung wenn Y H ist,
ist Z NH&sub2;; oder eins seiner zur Tumoorbehandlung bei
Warmblütern pharmazeutisch geeigneten Salze.
19. Verbindung nach Anspruch 18, worin Z -NH&sub2; ist; T ist C-H;
und G und Q sind N; und Y ist eine β-Pentofuranose mit der
Formel:
20. Verbindung nach Anspruch 19, worin R&sub3; und R&sub4; H sind oder R&sub3;
OH und R&sub4; H ist.
21. Verbindung nach Anspruch 19, worin
ist.
22. Verbindung, ausgewählt aus der die folgenden Verbindungen
umfassenden Gruppe:
2-Amino-9-β-D-ribofuranosyl-9H-purin-6-sulfenamid,
2-Amino-9-β-D-ribofuranosyl-9H-purin-6-sulfinamid,
2-Amino-9-β-D-ribofuranosyl-9H-purin-6-sulfonamid,
2-Amino-9-(2-desoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-9H-purin-
6-sulfinamid,
2-Amino-9-β-D-ribofuranosyl-9H-purin-6-sulfinamid-
3',5'-cyclophosphat und
2-Amino-9-β-D-ribofuranosyl-9H-purin-6-sulfinanid
5'-monophosphat zur Tumorbehandlung bei Warmblütern.
23. Verbindung nach Anspruch 22, die 2-Amino-
9-β-D-ribofuranosyl-9H-purin-6-sulfinamid ist.
24. Verbindung nach Anspruch 22, die entweder als oral zu
verabreichende Arzneimittelverbindung oder eine
Arzneimittelverbindung zur Injektion vorliegt.
25. Antitumorverbindung zur in-vivo-Behandlung, die als
Wirkstoff eine wirksame Menge einer Verbindung enthält,
ausgewählt aus Verbindungen mit der Formel:
worin Z H oder -NH&sub2; ist;
X ist -S-NH&sub2;,
oder
G, T und Q sind C-H oder N;
Y ist H oder eine α-Pentofuranose oder β-Pentofuranose mit der
Formel:
worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander H, OH, -O-Acyl oder
sind, oder die Gruppen R&sub1; und R&sub2; zusammen
sind,
und R&sub2; und R&sub4; H sind, oder eine der Gruppen R&sub3; und R&sub4; OH und
die andere H ist, unter folgender Voraussetzung: wenn Y H ist,
ist Z -NH&sub2;; sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze; an
einem inerten Träger.
26. Verbindung nach Anspruch 25, worin Z -NH&sub2; ist;
T ist C-H; und
G und Q sind N; und
Y ist eine β-Pentofuranose mit der Formel:
27. Verbindung nach Anspruch 26, worin R&sub3; und R&sub4; H sind, oder
R&sub3; OH und R&sub4; H ist.
28. Verbindung nach Anspruch 26, worin
ist.
29. Antitumorverbindung zur in-vivo-Behandlung, die als
Wirkstoff eine wirksame Menge einer Verbindung enthält,
ausgewählt aus der die folgenden Verbindungen umfassenden
Gruppe:
2-Amino-9-β-D-ribofuranosyl-9H-purin-6-sulfenamid,
2-Amino-9-β-D-ribofuranosyl-9H-purin-6-sulfinamid,
2-Amino-9-(2-desoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-9H-purin-
6-sulfinamid,
2-Amino-9-(2-β-D-ribofuranosyl-9H-purin-6-sulfinamid-
3',5'-cyclophosphat und
2-Amino-9-β-D-ribofuranosyl-9H-purin-6-sulfinamid-
5'-monophosphat;
an einem inerten Träger.
30. Verbindung nach Anspruch 29, worin die genannte Verbindung
2-Amino-9-β-D-ribofuranosyl-9H-purin-6-sulfinamid ist.
31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der
Strukturformel:
worin Z H oder -NH&sub2; ist;
X ist -S-NH&sub2;,
oder
G, T und Q sind C-H oder N;
Y ist H oder eine α-Pentofuranose oder β-Pentofuranose mit der
Formel:
worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander H, OH, -O-Acyl oder
sind, oder die Gruppen R&sub1; und R&sub2; zusammen
sind;
und R&sub3; und R&sub4; H sind, oder eine der Gruppen R&sub3; und R&sub4; OH und
die andere H ist, unter folgender Voraussetzung: wenn Y H ist,
ist Z -NH&sub2;; das Verfahren umfaßt folgende Schritte:
Behandlung einer Verbindung der genannten Struktur, worin X SH
ist, mit Chloramin zur Herstellung einer Verbindung, worin X
-S-NH&sub2; ist;
Abscheiden der genannten Verbindung.
32. Verfahren nach Anspruch 31, das darüberhinaus einschließt
Behandlung einer Verbindung der genannten Struktur, worin X
-S-NH&sub2; ist, mit einem Oxidans zur Herstellung einer Verbindung
der genannten Struktur, worin
oder
ist;
Abscheiden der genannten Verbindung.
33. Verfahren nach Anspruch 31, das darüberhinaus einschließt
Behandlung der genannten Verbindung der genannten Struktur,
worin X -S-NH&sub2; ist, mit einem dem genannten Oxidans
äquivalenten Mittel zur Herstellung einer Vebindung der
genannten Struktur, worin
X
ist;
Abscheiden der genannten Verbindung.
34. Verfahren nach Anspruch 31, das darüberhinaus einschließt
Behandlung der genannten Verbindung der genannten Struktur,
worin X -S-NH&sub2; ist, mit einem Überschuß des genannten Oxidans
zur Herstellung einer Verbindung mit der genannten Struktur,
worin
X
ist;
Abscheiden der genannten Verbindung.
35. Verfahren nach Anspruch 32 mit:
der Auswahl von m-Chlorperbenzoesäure als genanntem Oxidans.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13314387A | 1987-12-14 | 1987-12-14 | |
| US07/275,113 US5026836A (en) | 1987-12-14 | 1988-11-22 | 6-sulfenamide, 6-sulfinamide and 6-sulfonamide purines, purine nucleosides, purine nucleotides, pharmaceutical compositions, and processes of making |
| PCT/US1988/004393 WO1989005817A1 (en) | 1987-12-14 | 1988-12-13 | Antitumor 6-sulfenamide, 6-sulfinamide and 6-sulfonamide purines, purine nucleosides, purine nucleotides and related compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3851054D1 DE3851054D1 (de) | 1994-09-15 |
| DE3851054T2 true DE3851054T2 (de) | 1995-03-09 |
Family
ID=26831092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3851054T Expired - Fee Related DE3851054T2 (de) | 1987-12-14 | 1988-12-13 | Antitumor 6-sulfenamid, 6-sulfinamid und 6-sulfonamid-purine, purin-nukleoside, purin-nukleotide und verwandte verbindungen. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5026836A (de) |
| EP (1) | EP0353268B1 (de) |
| JP (1) | JP2698460B2 (de) |
| KR (1) | KR0137763B1 (de) |
| AR (1) | AR247218A1 (de) |
| AT (1) | ATE109791T1 (de) |
| AU (1) | AU2816789A (de) |
| DE (1) | DE3851054T2 (de) |
| GR (1) | GR1000386B (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3760489A (en) * | 1988-05-23 | 1989-12-12 | United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The | Derivatives of cyclic amp as treatment for cancer |
| US6069132A (en) * | 1996-08-14 | 2000-05-30 | Revanker; Ganapathi R. | Phosphazole compounds |
| US6531477B1 (en) * | 1998-10-13 | 2003-03-11 | Dupont Pharmaceuticals Company | 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors |
-
1988
- 1988-11-22 US US07/275,113 patent/US5026836A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-13 GR GR880100833A patent/GR1000386B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-12-13 JP JP1500646A patent/JP2698460B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-13 KR KR1019890701531A patent/KR0137763B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-12-13 AU AU28167/89A patent/AU2816789A/en not_active Abandoned
- 1988-12-13 AT AT89900773T patent/ATE109791T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-13 AR AR88312708A patent/AR247218A1/es active
- 1988-12-13 EP EP89900773A patent/EP0353268B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-13 DE DE3851054T patent/DE3851054T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE109791T1 (de) | 1994-08-15 |
| GR1000386B (el) | 1992-06-30 |
| KR900700498A (ko) | 1990-08-13 |
| EP0353268A1 (de) | 1990-02-07 |
| DE3851054D1 (de) | 1994-09-15 |
| EP0353268A4 (de) | 1990-05-14 |
| JP2698460B2 (ja) | 1998-01-19 |
| AR247218A1 (es) | 1994-11-30 |
| US5026836A (en) | 1991-06-25 |
| EP0353268B1 (de) | 1994-08-10 |
| JPH02502912A (ja) | 1990-09-13 |
| KR0137763B1 (ko) | 1998-04-30 |
| AU2816789A (en) | 1989-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69929060T2 (de) | Beta-l-2'-deoxynukleoside für die behandlung von hepatitis b virus | |
| DE3854297T2 (de) | Nucleoside und nucleotide mit antiviraler, antitumoraler, antimetastatischer sowie immunstimulierender wirkung. | |
| DE69406649T2 (de) | N-alkyl-2-substituierte atp-analoge | |
| EP0254268B1 (de) | Fluorierte Nucleoside, ihre Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung gegen AIDS | |
| AT390000B (de) | Verwendung von 3'-azido-3'-desoxythymidin oder eines pharmazeutisch annehmbaren derivats hievon zur herstellung von medikamenten | |
| DE69318031T2 (de) | Ematiomerenreine beta-d-dioxolane nucleoside mit selektiver antihepatitis b-virus wirkung | |
| DE69806919T2 (de) | Antivirale pyrimidin-nukleosid-analogen | |
| DE69029733T2 (de) | Nukleosidderivate von 2-halo-9(2-oxy-2-fluoro-beta-d-arabinofuranosyl)adenin | |
| DE3739366A1 (de) | Desaza-purin-nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung sowie als antivirale mittel | |
| EP0666269A2 (de) | Nucleosid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| CH626364A5 (de) | ||
| EP0409227A2 (de) | Pyrimidinnucleoside, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
| EP0355031A2 (de) | Substituierte Pyrimidinnucleoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE69031340T2 (de) | 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-methylcytidin enthaltende antivirale zusammensetzungen | |
| DE69031989T2 (de) | Selektive Adenosinrezeptor-Liganden | |
| WO1989005817A1 (en) | Antitumor 6-sulfenamide, 6-sulfinamide and 6-sulfonamide purines, purine nucleosides, purine nucleotides and related compounds | |
| DE3851054T2 (de) | Antitumor 6-sulfenamid, 6-sulfinamid und 6-sulfonamid-purine, purin-nukleoside, purin-nukleotide und verwandte verbindungen. | |
| DE69717568T2 (de) | S-(+)-Adenosylmethionine und 3'-Azido-2',3'-Dideoxy-Nukleosid-Komplexe als potente Inhibitoren von HIV-Replikation | |
| EP0817790A1 (de) | Spezifische lipidkonjugate von nucleosid-diphosphaten und deren verwendung als arzneimittel | |
| DE69431304T2 (de) | Nukleoside und nukleotide mit vergrösserten ringen | |
| EP0015584A2 (de) | Neue Nukleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE69533856T2 (de) | L-pyranosyl-nukleoside | |
| DE3543347C2 (de) | ||
| DE68928127T2 (de) | 2'-Methylidenpyrimidinnukleosidverbindungen, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE19815901A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pentopyranosyl-Nucleosiden |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: ICN PHARMACEUTICALS, INC. (N.D. GES. D. STAATES DE |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |