DE3543347C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE3543347C2
DE3543347C2 DE3543347A DE3543347A DE3543347C2 DE 3543347 C2 DE3543347 C2 DE 3543347C2 DE 3543347 A DE3543347 A DE 3543347A DE 3543347 A DE3543347 A DE 3543347A DE 3543347 C2 DE3543347 C2 DE 3543347C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydrogen atom
ara
general formula
group
atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE3543347A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3543347A1 (de
Inventor
Chung Il Williamsville N.Y. Us Hong
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BORYUNG PHARMACEUTICAL Co Ltd SEOUL KR
Original Assignee
BORYUNG PHARMACEUTICAL Co Ltd SEOUL KR
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BORYUNG PHARMACEUTICAL Co Ltd SEOUL KR filed Critical BORYUNG PHARMACEUTICAL Co Ltd SEOUL KR
Publication of DE3543347A1 publication Critical patent/DE3543347A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3543347C2 publication Critical patent/DE3543347C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren nach dem Oberbegriff des Patentanspruches. Die dort mit der Formel (I) gekennzeichneten Nucleoside sind als Antikrebs- und Antivirusmittel bekannt. Als Beispiele hierfür sind 9-β-D-Arabinofuranosyladenin (nachstehend als ara-A bezeichnet), 1-β-D-Arabinofuranosylcytosin (nachstehend als ara-C bezeichnet), und 5-Fluor-2′-deoxyuridin zu nennen.
Die Corticosteroideinheit in der erwähnten Formel (I) steht beispielsweise für Cortisol, Cortison, Corticosteron, Cortexolon, 11-Deoxycorticosteron, Fluorcortison, Prednisolon, Prednison, 6α-Metylprednisolon, Dexamethason, Flucocinolonacetonid und den Analoga dieser Verbindungen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das eingangs erwähnte Verfahren hinsichtlich Ausbeute und Verfahrensdauer im Vergleich zum Stand der Technik effektiver zu gestalten. In diesem Zusammenhang sei auf die US-PS 42 83 394, die CA-PS 11 45 742, Journal of Medicinal Chemistry 22, 1428 (1979) und 23, 1343 (1980) und Journal of Pharm. Sciences 73, 278 (1984) verwiesen.
Bei den bekannten Verfahren werden funktionelle Gruppen, wie die Hydroxyl- und Aminogruppen des Nucleosid-5′-monophosphats, durch Acetylierung geschützt, wonach das Steroid-21-OH und die Phosphate unter Verwendung von N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) kondensiert werden.
Ein anderer Verfahrensweg besteht darin, daß man das Nucleosid mit POCl₃ umsetzt, um den Nucleosid-5′-O-dichlorphosphatester zu erhalten, bei dessen anschließender Reaktion mit dem Steroid-21-OH wieder die gewünschte Verbindung anfällt.
Bei dem erstgenannten Verfahren stellt sich das Reaktionsgleichgewicht vergleichsweise früh ein. Das andere Verfahren besitzt den Nachteil geringer Reaktionsgeschwindigkeit und geringer Ausbeute.
Die vorstehend angegebene Erfindungsaufgabe wird durch die im Kennzeichen des Patentanspruches angegebenen Maßnahmen gelöst.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das nachstehende Reaktionsschema (I) veranschaulicht. Die Bedeutung der dort verwendeten Symbole ergibt sich aus dem Patentanspruch.
Reaktionsschema (I)
Aus dem Reaktionsschema ist ersichtlich, daß im Zuge des Verfahrens die Hydroxylgruppen in der 2′- und 3′-Position, sowie die Aminogruppe in der 6-Position des Adenosin-5′- Monophosphats (IIIa=ara-AMP) durch Acetylierung geschützt werden. Das durch die Acetylierung erhaltene N⁶, 2′, 3′- Triacetyl-ara-AMP (IVa) wird mit dem Corticosteroid (Va) in Gegenwart von 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid (TPS) kondensiert, wonach die Schutzgruppen unter Verwendung eines Ammonium-Methanol-Lösungsmittels entfernt werden, wobei das Konjugat (Ia) und (Ib) anfällt. Bei Verwendung eines Molverhältnisses von 2 Mol Corticosteroid und 2 Mol TPS pro 1 Mol Nucleotid wird die beste Ausbeute erhalten.
Der pharmakologische Wirkungsmechanismus der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Steroidkonjugate läßt sich theoretisch damit erklären, daß die Konjugate sich bei Erreichen einer Tumorzelle spalten und eine höher phosphorylierte Form von Nucleosiden aus dem Nucleotidkonjugat freisetzen. Hieraus würde sich auch die hohe Wirksamkeit gegenüber resistenten Zellen mit einem Mangel an Nucleosidkinase erklären. Das Corticosteroid selbst in pharmazeutisch wirksam. Dies äußert sich insbesondere in einer Antikrebs- oder immunomodulierenden Aktivität, was in Verbindung mit dem Effekt des Nucleosids die Vorteile von Additiven oder synergistischen Wirkungen zur Folge hat. Auch besitzt das Corticosteroid nicht nur entzündungshemmende Eigenschaften. Zusammen mit anderen Antikrebsmitteln wird es im Rahmen einer kombinierten Therapie eingesetzt, so auch zur Bekämpfung von Leukämie und eines Lymphoms, wobei es eine synergistische Wirkung entfaltet (Cancer Research 26, 2272, 1962) : ibid., 35, 700, (1975)).
Ein weiterer Vorteil erweist sich dadurch, daß die Aminogruppe von ara-C oder ara-A gegen eine Deaminierung durch Cytidindeaminase oder Adenosindeaminase geschützt bleibt, solange sie in konjugierter Form vorliegt. Da das Konjugat lipophil ist, wirkt es als eine Art Prodrug mit verzögerter Freisetzung. Sobald es die Zielzelle erreicht, wird es zum Corticosteroid und Nucleotid in der Zelle hydrolisiert. Es handelt sich dabei um denselben Effekt als wenn zwei Medikamente zur gleichen Zeit in der Erwartung zweier medizinischer Wirkungen verabreicht würden. Dies führt somit zu einem Anstieg bei dem Antikrebs- Therapie-Index.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen und ihre Salze können in Mischung mit herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen, organischen und anorganischen Trägersubstanzen verwendet werden. Die Verbindungen liegen in einer akzeptablen Verabreichungsform vor, beispielsweise als Emulsion, Suspension, Ampullen, Pulver, Granulat, Kapseln, Tabletten usw. Sie können auch herkömmliche Füllstoffe, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Dispergatoren, gasende Substanz und Farbstoff enthalten.
Beispiel 1 5′-(Prednison-21-phosphoryl)-9-(β-D-arabinofuranosyl)- adenin (Ia, ara-AMP-Prednison)
347 mg (1 mMol) 9-(β-D-Arabinofuranosyl)-adenin-5′-monophosphat (IIIa, ara-AMP) wurden in Pyridin gelöst und durch gemeinsame Verdampfung getrocknet. Dem Rückstand wurden 5 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin zugesetzt, worauf das Gemisch gerührt und bei Raumtemperatur über Nacht umgesetzt wurde. 5 ml Wasser wurden tropfenweise dem Reaktionsgemisch zugesetzt, welches zuvor auf -10°C abgekühlt worden war, und es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung unter vermindertem Druck abgezogen und eine geringe Menge Wasser, die in dem Destillatrückstand (Sirup) verblieb, wurde durch gemeinsames Verdampfen mit Pyridin entfernt. Zu dem getrockneten N⁶, 2′, 3′- O-Triacetyladenosin-5′-monophosphat (IVa) wurden 717 mg (2 mMol) Prednison und 606 mg (2 mMol) Triisopropylbenzolsulfonylchlorid (TPS) zugegeben und das gesamte Gemisch wurde sodann in 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem so hergestellten Reaktionsgemisch wurden 5 ml Wasser zugesetzt, während es bei einer Temperatur von 0 bis 5°C gehalten wurde, und sodann wurde das Gemisch für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde durch Vakuumkonzentration entfernt und der so erhaltene Rückstand wurde durch Zugabe von 30 ml 2N NH₃-CH₃OH deacetyliert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ein weißer Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in 50 ml 50%igem Ethanol gelöst, und sodann mit einem Lineargradienten von 0-2, ON Essigsäure in 50%igem Ethanol abgetrennt und ferner einer TLC unterworfen (Silicagel GF 254, Eluierungslösung : Isopropanol-konzentrierte NH₄OH-H₂O, 7 : 1 : 2) und sodann wurde der Teil R/F 0,75 gesammelt und eingeengt. Die konzentrierten Rückstände wurden in Aceton gelöst und auskristallisiert, filtriert, um 275 mg (40%) eines weißen kristallinen Pulvers als gewünschtes Produkt zu erhalten.
Für die Elementaranalysenprobe wurde dieser Kristall (100 mg) an einer Cellulosesäule adsorbiert und abgetrennt unter Verwendung des obigen Eluationslösungsmittels und die Probe wurde als Ammoniumsalz erhalten.
  • 1) Schmelzpunkt: 205 bis 215°C (Zersetzung).
  • 2) UV max , nm (ε×10-3: H₂O; 253 (22,8): 0,1N HCl; 252 (21,9): 0,1N NaOH; 254 (20,9).
  • 3) IR γ cm-1. 3300-3200 br, 2940, 1720, 1690, 1650, 1600, 1400, 1230, 1080, 1040.
  • 4) NMR (90 MHz): δ ppm 0,49 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,00- 3,00 (13H, m), 3,98 (1H, d), 4,12 (2H, d), 4,30-5,10 (7H, m), 5,99 (1H, d), 6,08 (1H, d), 6,28 (2H, d), 7,58 (1H, d), 7,74 (2H, br, m), 8,19 (1H, s), 8,25 (1H, s).
  • 5) Elementaranalyse für C₃₁H₃₇N₅O₁₁P · NH₄ · 2,5 H₂O
Beispiel 2 5′-(Cortisol-21-phosphoryl)-9-(β-D-arabinofuranosyl)-adenin (Ib, ara-AMP-Cortisol)
347 mg (1 mMol) ara-AMP (IIIa) wurde acetyliert nach dem zuvor zitierten Verfahren unter Verwendung von Essigsäureanhydrid und wasserfreiem Pyridin. Das so erhaltene N⁶, 2′, 3′-O-Triacetyl-ara-AMP (IVa) wurde zu 725 mg (2 mMol) TPS gegeben. Dieses Gemisch wurde erneut in 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung, welche dem zuvor beschriebenen Verfahren folgt, wurden unter Verwendung einer DE-52- Cellulose (Acetat)-Säure 200 mg (29%) eines weißen kristallinen Pulvers erhalten.
  • 1) Schmelzpunkt: 200 bis 205°C (Zersetzung).
  • 2) UV max nm (ε×10-3): Wasser 252 (22,5): 0,1N HCl 252 (21,9): 0,1N NaOH 254 (20,9).
  • 3) Elementaranalyse für C₃₁H₄₁O₁₁N₅OP · NH₄ · 3 H₂O
Beispiel 3 (Antiproliferative und antivirale Zahlenangaben) Biologische Aktivität in vitro
(A) Die Antiproliferations-Wirksamkeit von ara-A und dessen Konjugaten (Ia) und (Ib) wurde bestimmt durch Messung ihrer Effekte gegenüber Mäuse-Leukämie L 1210-Zellen in Kultur. Die Probe wurde durchgeführt in einem Testrohr ohne Rühren nach dem Verfahren, welches durch den Erfinder in der Literatur beschrieben wurde (Journal of Medicinal Chemistry 16, 139 (1973)). Nach 24, 48 und 72 Stunden wurden Zählungen der lebenden Zellen in den Kulturen durchgeführt, die mit den Verbindungen in verschiedenen Konzentrationen inkubiert worden waren und die Konzentration jeder Verbindung, die benötigt wurde, um eine 50%ige Inhibition des Wachstums (ED₅₀) nach 72 Stunden zu erzeugen, wurde durch Interpolation bestimmt unter Verwendung des Verfahrens, welches in der Literatur beschrieben ist (Cancer Biochem. Biophys. 2, 87 (1977)). Tabelle I zeigt die Ergebnisse dieser Tests. Der ED₅₀-Wert von ara-A beträgt 30 µm was im Gegensatz steht mit ED₅₀ von ara-AMP-Prednison (Ia) und ara-AMP-Cortisol (Ib), bei denen die Werte 4,1 bzw. 4,3 µm betragen, wodurch eine 8fache Wirksamkeit angezeigt wird.
(B) Antivirale Wirksamkeit
Die Antivirus-Aktivität von ara-A und seinen Konjugaten (Ia) und (Ib) wurde untersucht nach dem in der Literatur beschriebenen Verfahren (Infection and Immunity 10, 655 (1977)) unter Verwendung eines Herpes simplex- Virus-Stammes KOS an einer Monoschicht von Nierenzellen des afrikanischen Affen (green monkey). Plaque- Untersuchung und Messung wurden durchgeführt. Wie in Tabelle I gezeigt ist, wurde die Plaque-Bildung bei 65% inhibiert bei einer ara-A-Konzentration von 30 µm, während ara-AMP-Cortisol (Ib) und ara-AMP-Prednison (Ia) Inhibitionswerte von 86% bzw. 72% aufweisen, jeweils bei einer Konzentration von 7 µM. Das bedeutet, daß diese Konjugate selbst bei einem Fünftel der Konzentration von ara-A eine bessere Wirksamkeit aufweisen.
Der Vorteil der vorliegenden Erfindung ist deutlicher dadurch dargestellt, daß das ara-A-Corticosteroid-Konjugat eine verbesserte antivirale Aktivität aufweist und eine verbesserte lipophile Eigenschaft von ara-A, das die Hydrolyse durch Adenosindeaminase verhindert, und sobald das Konjugat hydrolysiert ist, der zusätzliche pharmazeutische Effekt des Cortiocsteroids erwartet wird. Es wird bestätigt, daß dieses Konjugat ein neueres Medikament ist als das ara-A-Prodrug.
Tabelle I
Biologische Aktivität in vitro

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden und deren Salzen der allgemeinen Formel I, worin W ein Wasserstoffatom oder einen Salzpartner bedeutet,
    A und C jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellen,
    B für Adenin, Cytosin, 5-Fluoruracil, 5-Azacytosin, 6-Mercaptopurin oder 7-Deazaadenin steht,
    das Symbol eine Einzel- oder Doppelbindung bedeutet,
    X für eine Hydroxylgruppe oder ein Sauerstoffatom steht,
    Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist,
    Z ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet,
    R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom darstellt,
    R′ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und
    Y und R′ die Gruppe bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mol Nucleosid-5-′-monophosphat der allgemeinen Formel III worin A, B und C die oben angegebene Bedeutung besitzen, zunächst durch Überführung in das entsprechende Acetylderivat der allgemeinen Formel IV worin B′ die geschützte Form von B ist und A′ und C′ Wasserstoffatome oder geschützte Hydroxylgruppen bedeuten, schützt und anschließend mit 2 Mol Corticosteroid der allgemeinen Formel V worin R, R′, X, Y, Z sowie das Symbol die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von 2 Mol 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid (TPS) als Kondensationsmittel unter wasserfreien Bedingungen umsetzt und anschließend die Schutzgruppe wieder abspaltet.
DE19853543347 1984-12-07 1985-12-07 Verfahren zur herstellung von nucleosidderivaten Granted DE3543347A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019840007754A KR880000094B1 (ko) 1984-12-07 1984-12-07 뉴클레오시드 유도체의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3543347A1 DE3543347A1 (de) 1986-06-12
DE3543347C2 true DE3543347C2 (de) 1989-11-09

Family

ID=19236525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19853543347 Granted DE3543347A1 (de) 1984-12-07 1985-12-07 Verfahren zur herstellung von nucleosidderivaten

Country Status (6)

Country Link
JP (2) JPS61263996A (de)
KR (1) KR880000094B1 (de)
DE (1) DE3543347A1 (de)
ES (1) ES8701192A1 (de)
FR (1) FR2574412B1 (de)
GB (1) GB2168353B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6599887B2 (en) 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CA2410579C (en) 2000-05-26 2010-04-20 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
CN1849142A (zh) 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
ITFI20040173A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Profarmaci attivati da dna polimerasi dipendenti da rna
GB0505781D0 (en) 2005-03-21 2005-04-27 Univ Cardiff Chemical compounds
TWI464402B (zh) * 2011-01-12 2014-12-11 Univ Kaohsiung Medical 將核酸接上小分子的方法
EP2712868A1 (de) 2012-09-28 2014-04-02 B. Braun Melsungen AG 5-Fluoruracil-Derivate

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4283394A (en) * 1979-08-06 1981-08-11 Research Corporation Cytotoxic nucleoside-corticosteroid phosphodiesters

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0129800B2 (de) 1989-06-14
DE3543347A1 (de) 1986-06-12
FR2574412B1 (fr) 1989-06-09
ES8701192A1 (es) 1986-12-01
KR860004919A (ko) 1986-07-16
JPS6338360B2 (de) 1988-07-29
GB2168353A (en) 1986-06-18
KR880000094B1 (ko) 1988-02-23
JPS61263996A (ja) 1986-11-21
ES549558A0 (es) 1986-12-01
GB8530114D0 (en) 1986-01-15
GB2168353B (en) 1988-06-22
FR2574412A1 (fr) 1986-06-13
JPS61197591A (ja) 1986-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT390000B (de) Verwendung von 3'-azido-3'-desoxythymidin oder eines pharmazeutisch annehmbaren derivats hievon zur herstellung von medikamenten
EP0254268B2 (de) Fluorierte Nucleoside, ihre Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung gegen AIDS
CH628897A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer substituierter purine.
DE3612636C2 (de) Nucleosid-Phospholipid-Komplexe
DE4204032A1 (de) Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
EP0056265B1 (de) 5'-Ester von Pyrimidinnucleosiden mit antiviraler Wirksamkeit, Verfahren zur Herstellung und daraus hergestellte Arzneimittel
WO1992003462A1 (de) Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
DE2756653C2 (de) 5'-Deoxy-5-fluorcytidin und 5'- Deoxy-5-fluoruridin, deren Isopropylidenderivate und Salze und Verfahren zu deren Herstellung
IT9022032A1 (it) L-2'-desossiuridine e composizioni farmaceutiche che le contengono.
DD297650A5 (de) Verfahren zur herstellung von fluor-substituierten purin-nucleosiden und sie enthaltender pharmazeutischer zubereitungen
DE2627156A1 (de) Purinzuckerderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP2137203A1 (de) Ethinylierte heterodinucleosidphosphatanaloga, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3543347C2 (de)
EP0355031A2 (de) Substituierte Pyrimidinnucleoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
DE3390162T1 (de) Desoxyuridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika
DE2546073A1 (de) Nucleotid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE2331223C2 (de) S-substituierte-2-Thioadenosine, deren 5'-Monophosphate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
WO1996025421A1 (de) Spezifische lipidkonjugate von nucleosid-diphosphaten und deren verwendung als arzneimittel
EP0015584A2 (de) Neue Nukleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE1620630A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Dinucleosidphosphaten
DE2365719A1 (de) Arabinofuranosyl-6-azacytosine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2817923C2 (de) Septacidinverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
DE2511828A1 (de) 1-(beta-d-ribofuranosyl)-1,2,4-triazolsaeureester
DE2537294C3 (de) S-Inosyl-L-cystein und Verfahren zu seiner Herstellung
DE3048877A1 (de) Pyrimidinnucleosid-phosphonate, verfahren zur herstellung und sie enthaltende mittel

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee