DE3543347A1 - Verfahren zur herstellung von nucleosidderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von nucleosidderivaten

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DE3543347A1 DE19853543347 DE3543347A DE3543347A1 DE 3543347 A1 DE3543347 A1 DE 3543347A1 DE 19853543347 DE19853543347 DE 19853543347 DE 3543347 A DE3543347 A DE 3543347A DE 3543347 A1 DE3543347 A1 DE 3543347A1
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Description

15 Boryung Pharmaceutical Co., Ltd. 66-21, Wonnam-dong Chongro-ku, Seoul, Korea
Verfahren zur Herstellung von Nucleosidderivaten
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosidderivaten der allgemeinen Formel I
(D
HO C
worin
B Adenin, Cytosin, 5-Fluoruracil, 5-Azacytosin, 6-Mercaptopurin oder 7-Deazaadenin ist,
A und C jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe sind,
K eine Einzel- oder Doppelbindung ist, X eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe =0 ist,
Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, Z ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist,
IQ R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom ist,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,
- 0S ,CH3
Y und R' die Gruppe q sind,
/ \
- 0 CH3
und von dessen Salzen, die wertvolle Antikrebs- und Antivirusmittel sind.
Die Molekularstruktur, die in Formel I dargestellt ist, umschließt als Corticosteroideinheit Cortisol, Cortison, Corticosteron, Cortexolon, 11-Deoxycorticosteron, Fluorcortison, Prednisolon, Prednison, 6a-Methylprednisolon, Dexamethason, Flucocinolonacetonid und Analogverbindungen davon.
Das Nucleosid ist 9-ß-D-Arabinofuranosyladenin (nachstehend als ara-A bezeichnet), 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin (nachstehend als ara-C bezeichnet), 5-Fluor-2'-deoxyuridin oder ein anderes Nucleosid, welches als Antikrebsund Antivirusmittel verwendet werden kann.
Die Erfindung betrifft ein neues und hohe Ausbeuten lieferndes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der For-
mel I durch Umsetzung (Kondensation) von Nucleosid-5'-monophosphat mit Steroid-21-OH unter Verwendung von TPS (2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid) als ein Kondensationsmittel.
Der Stand der Technik zu Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel I umfaßt vom Erfinder die US-PS 4 283 394 und die Canadische Patentschrift 1 145 742 und ebenfalls die vom Erfinder veröffentlichte Literatur [Journal of Medicinal Chemistry 22, 14 28 (1979) und 23, 1343 (1980); Journal of Pharm. Sciences 73, 278 (1984)]. In diesen bekannten Verfahren werden funktioneile Gruppen, wie die Hydroxylgruppe und die Aminogruppe vom Nucleosid-5'-monophosphat durch Acetylierung geschützt
Iς und sodann werden das Steroid-21-OH und die Phosphate kondensiert unter Verwendung von N,N1-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder das Nucleosid wird mit POCl., umgesetzt, um den Nucleosid-5'-O-dichlorphosphatester herzustellen und sodann wird der Ester umgesetzt mit Steroid-21-OH, UIn die gewünschte Verbindung zu erhalten. Jedoch erreicht das erstgenannte Verfahren das Reaktionsgleichgewicht früher und das letztere Verfahren hat die Nachteile einer geringeren Reaktionsgeschwindigkeit und einer geringeren Ausbeute. Die vorliegende Erfindung löst diese Nachteile der bekannten Verfahren und schafft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung der gewünschten Verbindungen.
Nachstehend wird eine detaillierte Erklärung der vorliegenden Erfindung gegeben. Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von bedeutsamen und wirksamen Antikrebs- und Antivirusmitteln mit spezifischen physiochemischen Merkmalen zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Steroidkonjugat zur Verwendung als Antikrebsund Antivirusmittel und ein neues Verfahren zur Herstellung des Steroidkonjugats zur Verfügung zu stellen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, einen theoretischen Mechanismus zu schaffen, durch welchen ein Steroidkonjugat als ein neues System zur Freisetzung von Antikrebs- und Antivirusmitteln an Tumorzellen oder an durch einen Virus infizierte Zellen wirkt.
Sobald das erfindungsgemäße Konjugat die Tumorzelle erreicht, trennt es sich auf und setzt eine höher phosphorylierte Form von Nucleosiden aus dem Nucleotidkonjugat frei. Aus diesem Grund ist es sehr wirksam gegenüber resistenten Zellen mit Mangel an Nucleosidkinase. Das Corticosteroid selbst besitzt eine pharmazeutische Wirksamkeit, insbesondere eine Antikrebs- oder immunomodulierende Wirksamkeit zusammen mit dem Effekt des Nucleosids und letztere führt zu den Vorteilen von Additiven oder synergistischen Wirksamkeiten. Auch besitzt das Corticosteroid nicht allein eine entzündungshemmende Wirksamkeit, sondern auch zusammen mit anderen Antikrebsmitteln eine kombinierte Therapie und wird verwendet zur Bekämpfung von Leukämie beim Menschen und Lymphoma und besitzt einen synergistischen Effekt darauf. [Referenz: Cancer Research 26, 2272, (1962): ibid., 35, 700, (1975)].
Ein weiterer Vorteil wird klar dadurch gezeigt, daß die Aminogruppe von ara-C oder ara-A solange sie in konjugierter Form verbleibt, von der Deaminierung durch Cytidindeaminase oder Adenosindeaminase geschützt ist, und wenn das Konjugat lipophil ist, wirkt es als eine Art Prodrug mit verzögerter Freisetzung, und sobald es die Zielzelle erreicht wird es zum Corticosteroid und zum Nucleotid in der Zelle hydrolysiert. Dies ist der gleiche Effekt, als würden zwei Medikamente zur gleichen Zeit verabfolgt und beide medizinischen Wirkungen können er-
wartet werden. Somit führt dies zu einem Anstieg bei dem Antikrebs-Therapieindex.
Ein detailliertes Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel I ist in dem Reaktionsschema I dargestellt. Die Hydroxylgruppe in Position 2' und 3' und die Aminogruppe in Position 6 des Adenosin-5'-monophosphats (lila, ara-AMP) sind durch Acetylierung geschützt, und das erhaltene N ,2',3'-Triacetyl-ara-AMP(IVa) wird mit dem Corticosteroid (Va) in Gegenwart von 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid (TPS) kondensiert und anschließend werden die Schutzgruppen unter Verwendung von Ammonium-Methanol-Lösungsmittel entfernt, um das Konjugat (Ia) und (Ib) zu erhalten. Es wurde ebenfalls durch diese Erfindung gefunden, daß die beste Herstellungsausbeute der gewünschten Verbindung erhalten wird, wenn das Molverhältnis von zwei Molen Corticosteroid und zwei Molen TPS pro 1 Mol Nucleotid verwendet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze können im Gemisch mit herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen organischen und anorganischen Trägersubstanzen verwendet werden. Die erfindungsgemäße Verbindung kann in einer herkömmlich akzeptablen Form vorliegen, wie als Emulsion, Suspension, Ampullen, Pulver, Granulat, Kapseln, Tabletten und anderen Formen. Sie kann ebenfalls herkömmliche Füllstoffe, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Dispergierstoffe, Räuchermittel, Füllstoffe und Farbstoffe enthalten.
Reaktionsschema (D
C-I7OH
= OH7 =0
* K, OK
- Einfach- oder Doppelbindung
(lila) Acetanhydrid Pyridin
NKAc
AcO,
TPS AcO
Ac = CH3CO-
(Ia, ara-AHP-Prednison
., ar'a-AMP-Cortisol )
HO
Das folgende Beispiel erläutert ferner Einzelheiten der vorliegenden Erfindung, soll jedoch nicht als beschränkende Ausführungsform der Erfindung angesehen werden:
Beispiel ]_
5'- (Prednison-21-phosphoryl)-9-(ß-D-arabinofuranosyl)-adenin (Ia, ara-AMP-Prednison)
347 mg (1 mMol) 9- (ß-D-Arabinofuranosyl) -adenin-5 '-monophosphat (IHa, ara-AMP) wurden in Pyridin gelöst und durch gemeinsame Verdampfung getrocknet. Dem Rückstand wurden 5 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin zugesetzt, worauf das Gemisch gerührt wurde und bei Raumtemperatur über Nacht umgesetzt wurde. 5 ml Wasser wurden tropfenweise dem Reaktionsgemisch zugesetzt, welches zuvor auf -100C abgekühlt worden war, und es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung unter vermindertem Druck abge-
2Q zogen und eine geringe Menge Wasser, die in dem Destillatrückstand (Sirup) verblieb, wurde durch gemeinsames Verdampfen mit Pyridin entfernt. Zu dem getrockneten N ,2 ' , 3 ' O-Triacetyladenosin-5'-monophosphat (IVa) wurden 717 mg (2 mMol) Prednison und 60 6 mg (2 mMol) Triisopropylbenzolsulfonylchlorid (TPS) zugegeben und das gesamte Gemisch wurde sodann in 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem so hergestellten Reaktionsgemisch wurden 5 ml Wasser zugesetzt, während es bei einer Temperatur von zwischen 00C und 50C gehalten wurde, und sodann wurde das Gemisch für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde durch Vakuumkonzentration entfernt und der so erhaltene Rückstand wurde durch Zugabe von 30 ml 2N NEU-CH,OH deacetyliert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ein weißer Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand
wurde in 50 ml 50 %-igem Ethanol gelöst, und sodann mit einem Lineargradienten von 0 2,ON Essigsäure in 50 %-igem Ethanol abgetrennt und ferner einer TLC unterworfen (SiIicagel GF 254, Eluierungslösung: Xsopropanol-konzentrierte NH4OH-H2O, 7:1:2) und sodann wurde der Teil R/F 0,75 gesammelt und eingeengt. Die konzentrierten Rückstände wurden in Aceton gelöst und auskristallisiert, filtriert, um 275 mg (40 %) eines weißen kristallinen Pulvers als gewünschtes Produkt zu erhalten.
10
Für die Elementaranalysenprobe wurde dieser Kristall (100 mg) an einer Cellulosesäule adsorbiert und abgetrennt unter Verwendung des obigen Eluationslösungsmittels und die Probe wurde als Ammoniumsalz erhalten.
1) Schmelzpunkt: 205 bis 215°C (Zersetzung)
2) UV , nm (εχ10"3): H-O; 253 (22,8):
Iu ei X Ζ*
0,1 NHCl; 252 (21,9): 0,1 NaOH; 254 (20,9)
3) IRv> cm : 3300 - 3200 br, 2940, 1720, 1690, 1650,
ITlS. X
1600, 1400, 1230, 1080, 1040.
4) NMR (90 MHz): δ ppm 0,49 (3H, S), 1,34 (3H, S), 1,00-
3,00 (13H, m), 3,98 (1H, d), 4,12 (2H, d) , 4,30-5,10 (7H, m), 5,99 (1H, d), 6,08 (1H, d), 6,28 (2H, d), 7,58 (1H, d) , 7,74 (2H, br, m) , 8,19 (1H, S), 8,25 (1H, S) .
5) Elementaranalyse für C31H37N5O1 -,P-NH4 · 2 , 5H3O
Elemente CH NP 35
berechnet 49 ,66 6, 19 11 ,21 4 ,13
gefunden 49 ,57 6, 28 10 ,81 3 ,92
Beispiel 2
5'-(Corisol-21-phosphoryl)-9-(ß-D-arabinofuranosy1)-adenin (Ib, ara-AMP-Cortisol)
347 mg (1 mMol) ara-AMP (lila) wurde acetyliert nach dem zuvor zitierten Verfahren unter Verwendung von Essigsäureanhydrid und wasserfreiem Pyridin. Das so erhaltene N ,2', 3'-O-Triacetyl-ara-AMP (IVa) wurde zu 725 mg (2 mMol) TPS gegeben. Dieses Gemisch wurde erneut in 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung, welche dem zuvor beschriebenen Verfahren folgt, wurden unter Verwendung einer DE-52-Cellulose (Acetat)-Säule 200 mg (29 %) eines weißen kristallinen Pulvers erhalten.
1) Schmelzpunkt: 200 bis 2050C (Zersetzung)
2) UV nm (£x 10"3): Wasser 252 (22,5): 0,1N HCl 252 (21,9):
0,1N NaOH 254 (20,9)
3) Elementaranalyse für
Elemente CH NP
berechnet 48,81 6,73 11,01 4,06
gefunden 48,47 6,83 11,18 4,12
Beispiel 3
(Antiproliferative und antivirale Zahlenangaben) Biologische Aktivität in vitro
(A) Die Antiproliferations-Wirksamkeit von ara-A und dessen Konjugaten (Ia) und (Ib) wurde bestimmt durch Messung ihrer Effekte gegenüber Mäuse-Leukämie L 1210-Zellen in Kultur. Die Probe wurde durchgeführt
" -14-" " 35433A7
in einem Testrohr ohne Rühren nach dem Verfahren, welches durch den Erfinder in der Literatur beschrieben wurde (Journal of Medicinal Chemistry 16, 139 (1973)). Nach 24, 48 und 72 Stunden wurden Zählungen der lebenden Zellen in den Kulturen durchgeführt, die mit den Verbindungen in verschiedenen Konzentrationen inkubiert worden waren'und die Konzentration jeder Verbindung, die benötigt wurde, um eine 50 %-ige Inhibition des Wachstums (ED50) nach 72 Stunden zu erzeugen, wurde durch Interpolation bestimmt unter Verwendung des Verfahrens, welches in der Literatur beschrieben ist (Cancer Biochem. Biophys. 2, 87 (1977)). Tabelle I zeigt die Ergebnisse dieser Tests. Der EDj-Q-Wert von ara-A beträgt 30 μ}^ was im Gegensatz steht mit EDj-0 von ara-AMP-Prednison (Ia) und ara-AMP-Cortisol (Ib), bei denen die Werte 4,1 bzw. 4,3 μΗ betragen, wodurch eine 8-fache Wirksamkeit angezeigt wird.
(B) Antivirale Wirksamkeit
Die Antivirus-Aktivität von ara-A und seinen Konjugaten (Ia) und (Ib) wurde untersucht nach dem in der Literatur beschriebenen Verfahren (Infection and Immunity 10, 655 (1977)) unter Verwendung eines Herpes simplex-Virus-Stammes KOS an einer Monoschicht von Nierenzellen des afrikanischen Affen (green monkey). Plaque-Untersuchung und Messung wurden durchgeführt. Wie in Tabelle I gezeigt ist, wurde die Plaque-Bildung bei 65 % inhibiert bei einer ara-A-Konzentration von 30 μΐη, während ara-AMP-Cortisol (Ib) und ara-AMP-Prednison (Ia) Inhibitionswerte von 86 % bzw. 72 % aufweisen, jeweils bei einer Konzentration von 7 μΜ. Das bedeutet, daß diese Konjugate selbst bei einem Fünftel der Konzentration von ara-A eine bessere Wirksamkeit aufweisen.
Der Vorteil der vorliegenden Erfindung ist deutlicher dadurch dargestellt, daß das ara-A-Corticosteroid-Konjugat eine verbesserte antivirale Aktivität aufweist und eine verbesserte lipophile Eigenschaft von ara-A, das die Hydrolyse durch Adenosindeaminase verhindert, und sobald das Konjugat hydrolysiert ist, der zusätzliche pharmazeutische Effekt des Corticosteroids'erwartet wird. Es wird bestätigt, daß dieses Konjugat ein neueres Medikament ist als das ara-A-Prodrug.
TABELLE I
Biologische Aktivität in vitro
Antivirale Aktivität0
Arzneimittelkonzentration
% Inhibition der Plaque-Bildung
Antiproliferative Aktivität*»
Konzentration für 50 % Verlust an Lebensfähigkeit nach 72 Stunden
20 ara-A 30
ara-AMP-Prednison (Ia) 7 ara-AMP-Cortisol (Ib) 7
65 72 84
30 4,1 4,3
Verwendung von Herpes simplex· des Virus KOS auf einer Monoschicht von Nierenzellen des afrikanischen Affen.
Verwendung von L1210-Lymphoidleukämie in Kultur.

Claims (6)

15 Boryung Pharmaceutical Co., Ltd. 66-21, Wonnam-dong Chongro-ku, Seoul, Korea
Verfahren zur Herstellung von Nucleosidderivaten
Patentansprüche
25 1. Verfahren zur Herstellung eines Nucleosids der For
mel I
CH, — O-
HO C
und von dessen Salzen und Derivaten, dadurch gekennzeichnet , daß das Nucleosid-5'-monophosphat der Formel III
KO
HO
A HO C
entsprechend geschützt wird, um die Verbindung der Formel IV
HO
OK
-Os
AcO C
zu erhalten, die anschließend mit dem Corticosteroid der Formel V
in Gegenwart von 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid (TPS) als Kondensationsmittel und unter wasserfreien Bedingungen umgesetzt wird, woran sich die Abtrennung der Schutzgruppe anschließt, wobei B Adenin, Cytosin, 5-Fluoruracil, 5-Azacytosin,
6-Mercaptopurin oder 7-Deazaadenin ist, A und C jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder
eine Hydroxylgruppe sind,
K eine Einzel- oder Doppelbindung ist, X eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe =0 ist,
Y ein Wasser stoff a torn oder eine Hydroxylgruppe ist, Z ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist, R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom ist,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,
-0 PH3
Y und R' die Gruppe C sind,
-O^ ^CH3
B' die geschützte Form von B ist; A1 und C Wasserstoffatome oder geschützte Hydroxylgruppen sind, und
Ac die Gruppe CH3CO ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Schutzgruppe für das Nucleosidmonophosphat die Acetylgruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin zwei Mol Corticosteroid und zwei Mol TPS mit einem Mol Nucleosteroid umgesetzt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung 5'-(Prednison-21-phosphoryl)-9-(ß-D-arabinofuranosyl)-adenin ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e h e η η zeichnet , daß die Verbindung 5'-(Cortison-21-phosphoryl)-9-(ß-D-arabinofuranosyl)-adenin ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Corticosteroid ausgewählt ist aus der Gruppe von Cortisol, Cortison, Corticosteron, Cortexolon, 11-Deoxycorticosteron, Fluorocortison, Prednisolon, Prednison, 6cc-Methy!prednisolon, Dexamethason und Flucosinolonacetonid ist und das Nucleosid ausgewählt ist aus der Gruppe von 9-ß-D-Arabinofuranosyladenin, 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin, 5-Fluor-2'-deoxyuridin und anderen Antikrebs- und Antivirus-Nucleosiden.
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J. Med. Chem. 1980, 23, S.1343-1347 *

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