JP2698460B2 - 抗腫瘍性の６‐スルフェンアミド、６‐スルフィンアミドおよび６‐スルホンアミドプリン類、プリンヌクレオシド類、プリンヌクレオチド類、並びに関連化合物類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、ある種の６−スルフェンアミド、６−スル
フィンアミド、および６−スルホンアミドプリン類、プ
リンヌクレオシド類およびプリンヌクレオチド類（これ
らの３−デアザ、７−デアザおよび８−アザ誘導体類を
含む）、これらの製造法、およびこれら化合物を用いて
インビボで悪性腫瘍を治療することに関する。

従来の技術 ある種の抗代謝物質は、既知の有用な癌の化学療法薬
物である。このような抗代謝物質型の化学療法薬物の１
つは６−メルカプトプリンである。６−メルカプトプリ
ンは、腺癌に対して活性が高いことが最初に見い出さ
れ、現在では、６−メルカプトプリンは白血病治療の際
の選択薬物として利用されている。白血病治療の際にこ
の薬物を用いると、この病気の抑制の劇的な増大が導か
れた。他の有用な抗代謝物質は６−チオグアニンおよび
５−ブロモウラシルである。これらおよびその他のプリ
ン類およびピリミジン類のヌクレオシドおよびヌクレオ
チド類似体が合成され、抗腫瘍薬物として試験されてい
る。

プリンおよびピリミジン ヌクレオシド類およびヌク
レオチド類は、生物学的系の全体に遍在している。さら
に、プリン類およびピリミジン類の類似体の大部分は、
対応するヌクレオチドに変換された後にだけその生物学
的活性を発揮するようである。この点に鑑みて、多数の
プリンおよびピリミジン ヌクレオシド類およびヌクレ
オチド類が合成され、それらの抗腫瘍性についてスクリ
ーニングが為されている。

有効な化学療法薬物であるためには、化合物は多数の
望ましい性質を有していなければならない。第１に、活
性な抗腫瘍薬物でなければならないことは勿論である。
これに関連して、宿主が化学療法の治療処方に耐えるこ
とができるよう、化合物は大きすぎる宿主毒性を示すも
のであってはならないか、または元に戻せる毒性を示す
ものでなければならない。最も望ましくは化学療法薬物
は、薬物耐性セルラインの発生を誘導するものであるべ
きではない。この薬物耐性セルラインの誘導は、ある種
の既知の化学療法薬物、例えば６−メルカプトプリンお
よびシトシン アラビノシドなどによって起こる。

さらに、有効な化学療法薬物は、新生物症状に苦しん
でいる身体の部位に運搬される必要がある。即ち腫瘍の
タイプに依存して、化学療法薬物が腫瘍を有する器官に
到達しうることが必要である。このことは、血液脳関門
を交差することによって中枢神経系に効果的に浸透する
ことができることも含んでいる。臨床的に有効な化学療
法薬物が少ないことから明らかなように、極めて少数の
化合物しか十分な数の臨床的に有用であるためのこれら
能力を有していない。

宿主を冒している新生細胞集団を次第に減少させる
か、または死滅させるために、多くの有効な化学療法薬
物は繰り返し投与を必要とする。この化学療法薬物の繰
り返し投与中に、薬物が耐性セルラインを発生させない
ことがさらに好都合である。多数の新生物疾患状態の治
療に現在用いられているある種の薬物によって耐性細胞
が発生するので、組合せ薬物が通常用いられる。即ち、
第１の薬物に対して耐性細胞が発生するので、この薬物
耐性新生細胞を効果的に治療する目的で、第２のまたは
それ以上の薬物による治療が行われることが多い。

本発明者は、ある種の６−スルフェンアミド、６−ス
ルフィンアミドおよび６−スルホンアミドプリン類、プ
リンヌクレオシド類およびプリンヌクレオチド類、およ
び関連の類似体が上記の１またはそれ以上の性質を示
し、さらに有意の抗腫瘍活性を示し、インビボにおける
抗腫瘍薬物として有用であることを見い出した。

発明の開示 本発明は、新規クラスの６−スルフェンアミド、６−
スルフィンアミドおよび６−スルホンアミドプリン類、
プリンヌクレオシド類、プリンヌクレオチド類、および
それらの３および７デアザおよび８アザ誘導体類、並び
にこれらの製造法および抗腫瘍薬物としての使用に関す
る。

本発明により開示されているのは、以下の構造式： ［式中、ＺはＨまたは−NH₂； Ｘは−Ｓ−NH₂、 Ｇ、ＴおよびＱはＣ−ＨまたはN; ＹはＨまたは式： （式中Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立してＨ、OH、−Ｏ−
アシルまたは であるか、またはＲ₁およびＲ₂が一緒になって を示し、Ｒ₃およびＲ₄はＨであるかまたはＲ₃およびＲ₄
の一方がOHであり、他方がＨである） で示されるα−ペントフラノースまたはβ−ペントフラ
ノースである；ただし、ＹがＨである場合Ｚは−NH₂で
ある］ で示される化合物、およびその医薬的に許容し得る塩で
ある。

これらの化合物は抗腫瘍薬物として有用であるか、ま
たはこれら性質を有する化合物の中間体である。これら
を適当な医薬組成物の活性成分として用いて、例えば哺
乳動物宿主（即ち、温血宿主）などの罹患宿主を治療す
ることができる。

また、本発明によれば、インビボでの腫瘍治療用の抗
腫瘍組成物は、その活性成分として治療学的有効量の上
記式の化合物を含有している。

さらに、本発明によれば、温血動物の腫瘍は、その治
療を必要としている動物に、治療学的有効量の上記式の
化合物を活性成分として含有している医薬組成物を投与
することによって治療される。

本発明の方法およびその中で用いられる本発明の抗腫
瘍組成物は、腫瘍の軽減、緩和、退行および増殖抑制を
行う上で有効である。

特に有用であるのは、Ｙが式： で示されるβ−ペントフラノースである上記式で示され
る化合物である。

この群に含まれるのは、２−アミノ−９−β−Ｄ−リ
ボフラノシル−9H−プリン−６−スルフェンアミド（化
合物18を参照）、２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノ
シル−9H−プリン−６−スルフィンアミド（化合物19を
参照）、２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−9H
−プリン−６−スルホアミド（化合物20を参照）、およ
び２−アミノ−９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ
−ペントフラノシル）−9H−プリン−６−スルフィンア
ミド（化合物23を参照）である。

特に有用な抗腫瘍性を示すのは、上記の２−アミノ−
９−β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリン−６−スルフ
ィンアミドである。この化合物は、特に有用な溶解性、
活性および耐性セルライン生成の欠如の組合せを示し、
さらに、中枢神経系に浸透することが可能でり、経口お
よび注射の両形態で活性である。

本発明の医薬組成物で用いる際には医薬担体が用いら
れる。経口投与、眼投与、局所投与、座剤投与によっ
て、または溶液あるいは懸濁液のような適当な注射液に
よって宿主に、適切な濃度の本発明の活性化合物を投与
することができるように医薬担体を選択するのが好まし
い。本発明の活性化合物の用量および投与の選択は、悪
性腫瘍を有する宿主、腫瘍のタイプ、および腫瘍の部位
に依存するであろう。注射用には、本発明の活性化合物
は、静脈内、筋肉内、脳内、皮下、または腹腔内に投与
される。

本発明の化合物は、癌、肉腫、および白血病の治療に
特に有用である。このような群に含まれるのは、乳腺
癌、結腸癌、膀胱癌、肺癌、前立腺癌、胃癌および膵臓
癌、並びにリンパ芽球白血病および骨髄性白血病であ
る。

本発明の他の化合物は、本発明の活性な抗腫瘍化合物
の製造用の中間体として有用である。別のある種の本発
明の化合物は、本発明の他の活性な抗腫瘍化合物のプロ
ドラッグとして有用である。

発明実施の最良の態様 一群の６−スルフェンアミド、６−スルフィンアミド
および６−スルホンアミドプリン類、プリンヌクレオシ
ド類およびプリンヌクレオチド類、並びに関連の類似体
が、抗腫瘍性を有しているか、またはこのような抗腫瘍
性を有する化合物の中間体であることを見い出した。こ
の化合物群に含まれるのは、プリン環の２位がアミノ基
で置換されているプリン類、および種々のヌクレオシド
類およびヌクレオチド類、並びにデアザおよびアザプリ
ン類を形成するプリン環の３、７および８位の修飾体で
ある。この群に含まれるのは、リボフラノシル、デオキ
シリボフラノシルおよびアラビノフラノシルヌクレオシ
ド類、これらヌクレオシド類のモノホスフェート類およ
びこれらヌクレオシド類の３′,5′−環状ホスフェート
類、並びにこれらの誘導体類である。デアザおよびアザ
プリン化合物群に含まれるのは、３−デアザおよび７−
デアザプリン並びに８−アザ−７−デアザプリンであ
る。

具体的な化合物の１つである２−アミノ−９−β−Ｄ
−リボフラノシル−9H−プリン−６−スルフィンアミド
は、良好なインビボでの活性を示し、優れた用量応答効
果を備えると同時に、中枢神経系に浸透し、そして耐性
細胞生成の欠如を示した。この化合物は水溶性であり、
経口的に活性である。さらに、他の化学療法薬物類に対
し耐性になった細胞に対しても活性を示した。

この化合物の６−スルホンアミド類似体は、経口活性
とCNS浸透を欠いていることを除き、６−スルフィンア
ミドの性質の多くを示す。この化合物のデオキシ誘導
体、即ち２−デオキシ−β−Ｄ−エイスロ−ペントフラ
ノシル誘導体も、水溶性の増加と共に良好な活性を示
す。

理論に拘束されることを望むものではないが、多数の
プリン類、ピリミジン類、並びにプリンおよびピリミジ
ンヌクレオシド類は、その５′ホスフェート誘導体にそ
の位置で酵素的にホスホリル化されることによって抗腫
瘍活性を示すものと考えられていた。５′−ホスフェー
トを３′,5′−環状ホスフェートに変換するその他の酵
素系も知られている。さらに、エステラーゼ類がホスフ
ェート類および／または環状ホスフェート類を切断する
ことも知られている。いずれにしても、ヌクレオシドお
よびヌクレオチドの両形態の本発明化合物について活性
が示された。

ホスフェートまたは環状ホスフェート誘導体類（ホス
ホリルエステル プロドラッグ類）に加えて、本発明の
化合物群は、後にインビボで切断されて親の化合物にな
るアシルエステル プロドラッグ類としても投与するこ
とができる。適当なアシル誘導体類は、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ヘキサノイルおよびベンゾイルなどからのものとし
て選択することができる。アセチルを用いるのが好まし
い。本発明のヌクレオシド類上の１またはそれ以上のヒ
ドロキシル基を適切に反応させてこのようなＣ₁‐Ｃ₈ア
シルプロドラッグを得ることができる。

本発明を実施する際には、本発明の化合物またはその
選択した誘導体を適当な医薬担体と適切に混合するが、
この担体は滅菌水のように単純なものであってもよい
し、また、ある種の生物学的環境に適切に似せるため
の、即ち静脈内、筋肉内またはその他の注射用に適した
溶液用にpHあるいは塩調節するための適切な媒体を含む
複雑な担体であってもよいし、さらに本発明化合物の別
経路の投与用に他の適切な担体操作を行ってもよい。

適当な医薬担体を選択する際には、腫瘍のタイプ、腫
瘍の部位、宿主の健康および年齢が考慮されるであろ
う。さらに、誘導体形の本発明化合物が用いられるとき
には、この誘導体の化学的反応性も考慮されるであろ
う。従って、ホスフェート形の本発明化合物が本発明の
実施に用いられるときには、適当な緩衝液またはその許
容しうる医薬的塩の存在下で用いることができる。

ホスフェート部分の許容しうる塩は、アルカリおよび
アルカリ土類、例えばナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、リチウム、またはアンモニウムおよ
び置換アンモニウム、トリアルキルアンモニウム、ジア
ルキルアンモニウム、アルキルアンモニウム、例えばト
リエチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエ
チルアンモニウム、オクチルアンモニウム、セチルトリ
メチルアンモニウムおよびセチルピリジウムからなる群
から選ぶことができるが、必ずしもこれらに限定される
ものではない。

本発明の化合物は水溶性であるので、これらを適当な
担体中の溶液として宿主に対し適切に投与することがで
きる。しかし、別法では、本発明化合物の懸濁液、乳液
またはその他の製剤も示したところで用いることができ
る。医薬担体はその中に可溶化剤または懸濁剤を含んで
いるのに加えて、医薬担体において通常用いられるよう
な適当な希釈剤、緩衝液、界面活性剤またはその他同様
の物質を含んでいることもある。しかし、この医薬担体
の全組成は、投与部位、投与様式、活性成分濃度、およ
び医薬分野では普通のその他のパラメーターに適合する
ように選ばれるであろう。

本発明の化合物は、全組成物中に少なくとも0.1重量
％で存在するように医薬担体と混合されるのが適切であ
る。好ましくは、本発明の化合物は、全組成物中、約10
〜約90重量％の濃度で医薬担体中に存在する。

後記に挙げた生物学的応答および溶解性から明らかな
ように、治療学的有効量の本発明化合物は、ある種のパ
ラメーター、例えば腫瘍のタイプ、腫瘍の部位、化合物
の投与形、宿主の身体の大きさおよび状態などを考慮し
た上で、罹患している宿主動物を治療するのに用いられ
る。いずれにしても、実際の量は、都合の良い担体中、
化学療法的有効量の薬物を宿主に与えるに十分なもので
あるべきである。このことは、本明細書中の開示を知っ
た当業者には容易なことであろう。

本発明の化合物は、１回で、または１日１回もしくは
数日間にわたって投与するようさらに低用量に分割して
多数回で投与することができる。後記に挙げた実施例か
ら明らかなように、本発明の化合物はある種の用量応答
曲線を示すが、投与計画の最適化は本明細書中の開示を
知った当業者のよくするところであろう。

本発明の新規方法においては、通常、プリン塩基、ヌ
クレオシドまたはヌクレオチドとして６−メルカプトプ
リン誘導体類をクロラミンで処理して対応の６−スルフ
ェンアミド類を調製する。このクロラミンは、水酸化ア
ンモニウムを次亜塩素酸ナトリウムと反応させることに
よってその場で調製することができる。次いで、この６
−スルフェンアミド類を選択的に酸化して６−スルフィ
ンアミドにするか、または完全に酸化して６−スルホン
アミド化合物にする。通常、６−スルフィンアミドへの
選択的酸化に対しては１当量の酸化剤を用いる。６−ス
ルホンアミドへの完全酸化に対してはさらに過当量の酸
化剤を用いる。本発明方法の酸化剤として好ましいのは
ｍ−クロロパーオキシ安息香酸である。

上記方法は、本発明の遊離プリン類、プリンヌクレオ
シド類およびプリンヌクレオチド類を製造するのに有用
であることがわかった。通常、６−スルフィンアミドは
１当量の上記ｍ−クロロパーオキシ安息香酸を用いて製
造し、６−スルホンアミドは４当量のｍ−クロロパーオ
キシ安息香酸を用いて製造する。６−スルホンアミド化
合物が、対応する６−スルフェンアミド化合物から直接
製造することができ、また、中間体として６−スルフィ
ンアミド化合物を経て製造することもできることは明ら
かである。

反応式ＩおよびIIは、出発の６−メルカプトプリン前
駆体から本発明化合物を製造するための一般的な反応式
を示すものである。反応式Ｉにおいては使用されている
異項環はプリンであり、一方、反応式IIにおいては種々
のデアザおよびアザ異項環が記されている。これら反応
式と後記実施例の間の相互参照において、各実施例の後
の名称に続くカッコ中の数字は反応式ＩおよびII中の化
合物番号および構造式を示す。

以下に実施例を挙げて、本発明化合物の製造について
説明する。他に示さない限りは、種々の出発物質６−メ
ルカプトプリン化合物または出発物質として有用な他の
化合物は適当な市販品から入手される。これらの実施例
において、本発明化合物の製造は、本発明の方法を用い
て行われる。

実施例１ ２−アミノプリン−６−スルフェンアミド （２） 氷冷5.25％次亜塩素酸ナトリウム溶液（33.8ml）に、
7N NH₄OH（17.8ml）を添加し、10分間撹拌した。2N KOH
（11ml）に２−アミノプリン−６−チオン １［A.G.Be
amanおよびR.K.Robins,J.Am.Chem.Soc.,83,4038,（196
1）参照］（1.67g、22ミリモル）を溶解した溶液を添加
し、０℃で25分間撹拌し続けた。混合物を撹拌せずに０
℃で15時間放置した。沈澱物を濾過によって回収し、少
量の水およびEtOHで洗浄し、標記化合物1.45g（36％）
を得た。融点＞250℃:UV:λ_max（pH1）325nm（ε6,40
0）、240nm（sh）：λ_max（pH7）310nm（ε5,900）237n
m（ε6,800）：λ_max（pH11）312nm（ε5,900）：¹H NM
R（DMSO-d₆）：δ5.78（br s,2,NH₂,D₂Ｏ中で交換でき
る）、7.73（s,1,C₈Ｈ）：元素分析［C₅H₆N₆S・1/2H₂Ｏ
（191.1）］：理論値:C,31.:H,3.27:N,43.98:S,16.79。
測定値:C,31.89:H,3.27:N,43.38:S,17.19。

実施例２ ２−アミノプリン−６−スルフィンアミド （３） ２−アミノプリン−６−スルデンアミド２（182mg,1
ミリモル）をEtOH（100ml）に懸濁し、０℃に冷却し
た。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（85％、200mg、１
ミリモル）を撹拌しながら１時間滴下し、さらに30分間
撹拌し続けた。濾過後、減圧下で濾液を半分の容量に濃
縮した。エチルエーテル（50ml）添加し、冷凍器中に一
晩放置した。沈澱物を濾過によって回収し、エーテルで
洗浄し、所望の化合物115mg（58％）を得た。融点＞250
℃:UVλ_max（pH1）332nm（ε4,600）240nm（sh）：λ
_max（pH7）326nm（ε4,500）：λ_max（pH11）326nm（ε
4,200）、283nm（ε2,800）:IR（KBr）:1140（SO）c
m^-1：¹H NMR（DMSO-d₆）：δ6.59（br s,2,-SONH₂,D₂Ｏ
中で交換できる）、6.57（br s,1,NH,D₂Ｏ中で交換でき
る）。元素分析［C₅H₆N₆OS（198.21）］：理論値:C,30.
30:H,3.05:N,42.40:S,16.18。測定値:C,30.02:H,2.82:
N,42.64:S,15.97。

実施例３ ２−アミノプリン−６−スルホンアミド （４） EtOH（250ml）に２−アミノプリン−６−スルフェン
アミド２（500mg、2.7ミリモル）を懸濁した懸濁液にｍ
−クロロペルオキシ安息香酸（85％、2.25g、11ミリモ
ル）を添加し、室温で1.5時間撹拌した。濾過後、濾液
を蒸発乾固した。残留物をエーテルで粉砕し、次いで、
溶離液として酢酸エチル：（EtOAc:H₂O:1−PrOH、4:2:
1、上層）（90:10、v/v）を用いてシリカゲルカラムで
精製した。EtOH−エーテルから得られた沈澱物から標記
化合物162mg（28％）が得られた。融点＞250℃:UVλ_max
（pH1）338nm（ε4,200）：λ_max（pH7）329nm（ε4,00
0）：λ_max（pH11）325nm（ε4,100）、285（2,800）:I
R（KBr）1150（Ｓ＝Ｏ）、1320（SO₂）cm^-1：¹H NMR（D
MSO-d₆）：δ6.67（br s,2,NH₂,D₂Ｏ中で交換でき
る）、8.29（s,1,C₈Ｈ）、12.75（br s,1,NH,D₂Ｏ中で
交換できる）：元素分析［C₅H₆N₆O₂S（214.21）］：理
論値:C,28.03:H,2.82:N,39.24:S,14.97。測定値:C,28.2
0:H,2.72:N,38.98:S,15.03。

実施例４ ９−β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリン−６−スルフ
ェンアミド （６） 市販の0.77M次亜塩素酸ナトリウム（5.25％、15ml）
を＜０℃に冷却し、撹拌しながら、同様に冷却した0.77
M水酸化アンモニウム（29％、3.7mlをＨ₂Ｏで40mlに希
釈した）に添加した。０℃で、得られたクロラミン溶液
と、2M水酸化カリウム（5ml）中に９−β−Ｄ−リボフ
ラノシル−9H−プリン−６−チオン５（2.84g、10ミリ
モル）を溶解した溶液とを混合した。混合物を、室温に
温まるまで40分間撹拌し、溶液を蒸発させた。残留物を
MeOH（50ml）に溶解し、シリカゲル（2g）に吸着させ
た。過剰量の溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、CH₂C
l₂中でパックしたシリカゲルカラム（３×40cm）にかけ
た。カラムをCH₂Cl₂:MeOH（8:2、7:3、v/v）で溶離し
た。適当に均質な分画を混合し、溶媒を蒸発させて泡状
体の６（1.5g、収率50％）を得た。：融点100℃:UV:λ
_max（pH1）301nm（ε11,100）：λ_max（pH7）288nm（ε
8,700）：λ_max（pH11）288nm（ε9,500）：¹H NMR（DM
SO-d₆）：δ4.15（s,2,S-NH₂,D₂Ｏ中で交換した）、6.0
0（d,1,J＝5.73Hz、Ｃ₁、Ｈ）、8.70（s,1,C₂Ｈ）、8.7
7（s,1,C₈Ｈ）、および他の糖プロトン。元素分析［C₁₀
H₁₃N₅O₄S（299.3）］：理論値:C,40.13:H,4.38:N,23.4
0:S.10.71。測定値:C,40.29:H,4.46:N,23.10:S,10.45。

実施例５ ９−β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリン−６−スルフ
ィンアミド （７） エタノール（30ml）に６（0.299g、１ミリモル）を撹
拌しながら溶解した氷冷溶液に、エタノール（10ml）に
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（0.2g、１ミリモル）を
溶解した溶液を10分間滴下した。40分後、溶媒を蒸発さ
せ、残留物をMeOH（30ml）に溶解し、シリカゲル（10
g）に吸着させた。過剰量の溶媒を減圧下で蒸発させ、
乾燥した残留物を、CH₂Cl₂中でパックしたフラッシュシ
リカゲルカラム（２×40cm）にかけた。カラムをCH₂C
l₂:MeOH（8.2、次いで7:3、v/v）で溶離した。適当に均
質な分画を混合し、溶媒を蒸発させて、泡状体の７を得
た。融点80℃、（0.21g、収率67％）。IR（KBr）:1050
（vs,S＝Ｏ）、1330（s,S＝Ｏ）、3000-3600（OH,NH₂）
cm^-1:UV:λ_max（pH1）272nm（ε3,600）：λ_max（pH7）
273nm（ε4,100）：λ_max（pH11）273nm（ε3,200）：¹
H NMR（DMSO-d₆）：δ6.08（d,1,J＝5.4Hz,C₁,H）、6.6
8（s,2,SONH₂,D₂Ｏ中で交換した）、9.00（s,1,C
₂Ｈ）、9.08（s,1,C₈Ｈ）、および他の糖プロトン。元
素分析［C₁₀H₁₃N₅O₅S・1/2H₂Ｏ（324.3）］：理論値:C,
37.04:H,4.32:N,21.60:S,9.88。測定値:C,37.43:H,4.5
3:N,21.36:S,9.97。

実施例６ ９−β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリン−６−スルホ
ンアミド （８） 撹拌しながら、室温でエタノール（35ml）に６（0.29
9g、１ミリモル）を溶解した溶液に、エタノール（20m
l）にｍ−クロロペルオキシ安息香酸（0.8g、４当量）
を溶解した溶液を添加した。30分後、反応混合物を蒸発
させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで
精製し、７に関する上述と同様の方法で処理し、泡状体
の８（0.11g、収率33％）を得た。IR（KBr）:1060、108
0（s,S＝Ｏ）、1340（vs,b,SO₂）、300-3600（OH,NH₂）
cm^-1:UV:λ_max（pH1）275nm（ε14,000）：λ_max（pH
7）275nm（ε12,900）：λ_max（pH11）272nm（ε17,80
0）：¹H NMR（DMSO-d₆）：δ6.10（d,1,J＝5.4Hz,C₁,
H）、7.80（br s,2,SO₂NH₂,D₂Ｏ中で交換した）、9.04
（s,1,C₂Ｈ）、9.10（s,1,C₈Ｈ）および他の糖プロト
ン。元素分析［C₁₀H₁₃N₅O₆S・Ｃ₂Ｈ₅OH・2/1H₂Ｏ（386.
3）］：理論値:C,37.28:H,5.18:N,18.12:S,8.28。測定
値:C,37.24:H,4.51:N,18.26:S,8.13。

実施例７ ９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−9H−プリン−６−ス
ルフェンアミド （10） 市販の0.77M次亜塩素酸ナトリウム（5.25％、46ml）
を＜０℃に冷却し、撹拌しながら、同様に冷却した0.77
M水酸化アンモニウム（29％、11.1mlをＨ₂Ｏで120mlに
希釈した）を添加した。０℃で、得られたクロラミン溶
液と、2M水酸化カリウム（15ml）に９−β−Ｄ−アラビ
ノフラニノシル−9H−プリン−６−チオン９（8.52g、3
0ミリモル）を溶解した溶液とを混合した。混合物を、
室温に温まるまで（40分間）撹拌した。１時間後、晶出
した生成物を濾過し、エタノールで洗浄し、室温で乾燥
し、エタノールにより再結晶し、10（5g、収率56％）を
得た。融点176〜178℃（分解）:UV:λ_max（pH1）295nm
（ε6,000）：λ_max（pH7）285nm（ε5,800）：λ
_max（pH11）285nm（ε5,500）：¹H NMR（DMSO-d₆）：δ
4.15（s,2,S-NH₂,D₂Ｏで交換した）、6.37（d,1,J＝5.1
9Hz,C₁,H）、8.50（s,1,C₂Ｈ）、8.71（s,1,C₈Ｈ）、お
よび他の糖プロトン。元素分析［C₁₀H₁₃N₅O₄S（299.
3）］：理論値:C,40.13:H,4.38:N,23.40:S,10.71。測定
値:C,39.94:H,4.38:N,22.90:S,11.00。

実施例８ ９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−9H−プリン−６−ス
ルフィンアミド （11） エタノール:H₂Ｏ（525ml、20:1、v/v）に10（1.5g、
５ミリモル）を撹拌しながら溶解した氷冷溶液に、エタ
ノール（50ml）に加えたｍ−クロロペルオキシ安息香酸
（1g、１当量）を20分間滴下した。分離した結晶を濾過
して24時間後、濾液を蒸発乾固し、メタノールで粉砕
し、濾過し、メタノールで洗浄し、室温で乾燥し、11を
得た（0.5g、収率31％）。融点＞120℃。濾液を蒸発さ
せ、６に関する記述に従って、クロマトフラフィーで精
製し、別に11を得た（0.25g、15％：全収率46％）。IR
（KBr）:1060（vs,br,S＝Ｏ）、1330（s,S＝Ｏ）、300-
3600（NH₂,OH）cm^-1:UV:λ_max（pH1）272nm（ε3,00
0）：λ_max（pH7）275nm（ε7,100）：λ_max（pH11）27
2nm（ε1,700）：¹H NMR（DMSO-d₆）：δ6.46（d,1,J＝
5.16Hz,C₁,H）、6.71（s,2,SONH₂,D₂Ｏ中で交換し
た）、8.83（s,1,C₂Ｈ）、9.06（s,1,C₈Ｈ）、および他
の糖プロトン。元素分析［C₁₀H₁₃N₅O₅S・0.3H₂Ｏ（321.
32）］：理論値:C,37.38:H,4,24:N,21.80:SD,9.97。測
定値:C,37.03:H,4.19:N,21.42:S,10.37。

実施例９ ９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−9H−プリン−６−ス
ルホンアミド （12） 撹拌しながら、室温でエタノール（1200ml）および水
（80ml）に10（3.6g、12ミリモル）を溶解した溶液に、
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（8.8g、４当量）を添加
した。反応混合物を室温で一晩放置した。沈澱生成物
（12）を濾過し、エタノールでよく洗浄し、12（3g、75
％）を得た。濾液を濃縮し、別の12（0.3g、６％、全収
率81％）を得た。融点160℃（分解）。IR（KBr）:1050
（s,S＝Ｏ）、1340（vs,br,SO₂）、3000-3600（OH,N
H₂）cm^-1:UV:λ_max（pH1）275nm（ε5,600）：λ_max（p
H7）276nm（ε6,500）：λ_max（pH11）274nm（ε6,90
0）：¹Ｈ（DMSO-d₆）：δ6.70（d,1,J＝5.28Hz,C₁,
H）、7.85（s,2,SO₂NH₂,D₂Ｏで交換した）、8.88（s,1,
C₂Ｈ）、9.08（s,1,C₈Ｈ）、および他の糖プロトン。元
素分析［C₁₀H₁₃N₅O₆S・1/2H₂Ｏ（340.3）］：理論値:C,
35.29:H,4.12:N,20.59:S,9.41。測定値:C,35.63:H,4.0
7:N,20.27:S,8.97。

実施例10 ９−（２−デオキシ−β−Ｄ＝エリスロ−ペントフラノ
シル）−９−Ｈ−プリン−６−スルフェンアミド （1
4） 市販の0.77M次亜塩素酸ナトリウム（5.25％、15ml）
を＜０℃に冷却し、同様に冷却した0.77M水酸化アンモ
ニウム（29％、3.7ml）をＨ₂Ｏで40mlに希釈した）を撹
拌しながら添加した。０℃で、得られたクロラミン溶液
と、2M水酸化カリウム（5ml）に９−（２−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−9H−プリン−
６−チオン13（2.68g、10ミリモル）を溶解した溶液と
を混合した。混合物を、室温に温まるまで（50分間）撹
拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、６に関する記述に
従って、フラッシュクロマトグラフィーで生成し、泡状
体の14（2.1g、収率71％）を得た。UV:λ_max（pH1）300
nm（ε8,000）：λ_max（pH7）288nm（ε8,200）：λ_max
（pH11）288nm（ε10,300）：¹H NMR（DMSO-d₆）：δ3.
87（s,2,SNH₂,D₂Ｏで交換した）、6.43（t,1,J＝3.54H
z、Ｃ₁,H）、8.75（s,1,C₂Ｈ）、8.84（s,1,C₈Ｈ）、お
よび他の糖プロトン・元素分析［C₁₀H₁₃N₅O₃S（283.
3）］：理論値:C,42.39:H,4.62:N,24.72:S,11.32。測定
値:C,42.12:H,4.85:N,24.48:S,11.51。

実施例11 ９−（２−デオキシ−β−Ｄエリスロ−ペントフラノシ
ル）−9H−プリン−６−スルフィンアミド （15） エタノール（20ml）に14（0.368g、1.3ミリモル）を
撹拌しながら溶解した氷冷溶液に、エタノール（10ml）
に加えたｍ−クロロペルオキシ安息香酸（0.26g、１当
量）を10分間滴下した。混合物を室温に温めた（90分
間）。晶出した生成物を濾過し、エタノールで洗浄し、
室温で乾燥し、15（0.18g、収率46％）を得た。融点120
℃:IR（KBr）:1060（vs,S＝Ｏ）、1360（Ｓ＝Ｏ）、300
0-3500（NH₂,OH）cm^-1:UV:λ_max（pH1）272nm（ε7,40
0）：λ_max（pH7）273nm（ε8,600）：λ_max（pH11）27
4nm（ε9,100）：¹H NMR（DMSO-d₆）：δ6.50（t,1,J＝
6.60Hz,C₁,H）、6.68（s,2,SONH₂,D₂Ｏで交換した）、
8.94（s,1,C₂Ｈ）、9.06（s,1,C₈Ｈ）、および他の糖プ
ロトン。元素分析［C₁₀H₁₃N₅O₄S（299.3）］：理論値:
C,40.13:H,4.38:N,23.40:S,10.71。測定値:C,0.39:H,4.
40:N,23.32:S,10.51。

実施例12 ９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノ
シル）−9H−プリン−６−スルホンアミド （16） 室温で、エタノール（120ml）に14（1.3g、4.6ミリモ
ル）を撹拌しながら溶解した溶液に、エタノール（50m
l）にｍ−クロロペルオキシ安息香酸（3g、４当量）を
溶解した溶液を添加した。１時間後、反応混合物を蒸発
させ、残留物を、８に関する記述に従ってフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、泡状体の16（0.6g、
41％）を得た。IR（KBr）:1140（s,S＝Ｏ）、1320（vs,
SO₂）、2800-3500（NH₂,OH）cm^-1:UV:λ_max（pH1）275n
m（ε5,800）：λ_max（pH7）275nm（ε7,600）：λ_max
（pH11）273nm（ε7,900）：¹H NMR（DMSO-d₆）：δ6.5
3（t,,1,J＝6.45Hz,C₁,H）、7.85（s,2,SO₂NH₂,D₂Ｏで
交換した）、9.00（s,1,C₂Ｈ）、9.08（s,1,C₈Ｈ）、お
よび他の糖プロトン。元素分析［C₁₀H₁₃N₅O₅S・1/2H₂Ｏ
（324.3）］：理論値:C,37.03:H,4.32:N,21.60:S,9.8
8。測定値:C,36.67:H,4.11:N,22.01:S,10.26。

実施例13 ２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリン
−６−スルフェンアミド （18） 0.77M次亜塩素酸ナトリウム（76ml、0.532ミリモル、
市販の漂白剤の瓶を新しく開栓した）を、栓をした１
のフラスコに入れ、このフラスコを氷浴中に浸した。0.
77M水酸化アンモニウム（200ml、1.4ミリモル）を同様
に氷浴中で冷却した。氷浴にアセトンを添加し、浴溶液
の温度を＜０℃にした。次いで、漂白剤溶液にアンモニ
ア溶液を迅速に添加し、すぐにフラスコに栓をした。冷
却状態（０〜−５℃）で混合物を約15分間撹拌し、次い
で、2N KOHにチオグアノシン17（15g、0.0501ミリモ
ル）を懸濁させた懸濁液を迅速に添加し、少量の水でク
ロミラン混合物中に洗浄した。すぐにフラスコに栓をし
た。反応混合物は、始めは透明な黄色の溶液であった
が、数分後に白色の固体に分離し始めた。冷却状態（０
〜−５℃）で反応混合物を30分間撹拌し、次いで、固体
を回収し、エタノール（50ml）で洗浄した。固体を、エ
タノール（３×50ml）中の懸濁液によってさらに洗浄
し、風乾し、18（11.7g、0.0372ミリモル、74％）を得
た。融点196〜198℃（分解）:UV:λ_max（pH1）332nm
（ε3,000）：λ_max（pH7）311nm（ε3,500）：λ
_max（pH11）311nm（ε3,500）：¹H NMR（DMSO-d₆）：δ
3.91（s,2,SNH₂,D₂Ｏで交換した）、8.18（s,1,C
₈Ｈ）、および他の糖プロトン。元素分析［C₁₀H₁₄N₆O₄S
（314.32）］：理論値:C,38.21:H,4.49:N,26.74:S,10.2
0。測定値:C,38.16:H,4,68N,26.49:S,10.49。

実施例14 ２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリン
−６−スルフィンアミド（19）の調製 ２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリ
ン−６−スルフィンアミド（18）（1.57g、0.005モ
ル）、エタノール（700ml）および水（50ml）からなる
混合物を激しく撹拌し、氷浴中で冷却した。懸濁液の温
度が＜10℃まで下がった後、アセトンを氷浴に加えて温
度を＜０℃とした。撹拌を続けながらエタノール（40m
l）中の市販（アルドリッチ・ケミカル）の３−クロロ
ペルオキシ安息香酸（80〜85％、1.0g、0.0046〜0.0049
モル）の溶液を約15分間かけて滴下した。反応フラスコ
に栓をし、混合物を撹拌し温めて氷を溶かし、ついで全
部で19時間の反応時間の間、周囲温度で撹拌した。反応
混合物を濾過（ファットマンGF/Aガラスマイクロファイ
バーフィルター）して痕跡量の未溶解の固体を除き、つ
いで濾液を真空下で＜25℃の温度でほとんど乾燥するま
で蒸発させた。生成物を蒸発フラスコからアセトン（50
〜100ml）で洗い取り、濾過により固体を集め、ジエチ
ルエーテル（50ml）中に懸濁し、再び濾過し、真空下、
周囲温度で乾燥させた（1.3g、0.0042モル、85％）。融
点:183〜185℃分解（先に焼結し暗黒色化）。

IR（KBr）:1040（vs、Ｓ＝Ｏ）、3000〜3600（NH₂、O
H）cm^-1 UV:λmax（pH1）333nm（ε2,900）：λmax（pH7）326nm
（ε10,700）：λmax（pH11）325nm（ε8,700）¹ H NMR（DMSO-d₆）：δ5.85（ｄ、１、Ｊ＝5.52Hz、
Ｃ₁、Ｈ）、6.49（ｓ、２、SONH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、6.9
8（ｓ、２、NH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、8.45（ｓ、１、Ｃ
₈Ｈ）、および他の糖プロトン 元素分析値（C₁₀H₁₄N₆O₅S・1/2C₂Ｈ₅OH（353.32）とし
て）： 計算値:C37.39、H4.82、N23.80、S9.07 実測値:C37.29、H4.56、N23.78、S8.92 実施例15 ２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリン
−６−スルホンアミド（20）の調製 エタノール/CH₂Cl₂（800ml、3:1、v/v）中の化合物
（18）（3.14g、10ミリモル）の室温での撹拌懸濁液
に、エタノール（60ml）中のｍ−クロロペルオキシ安息
香酸（8g、４当量）の溶液を加えた。４時間後、分離し
た結晶を濾過し、エタノールで洗浄して化合物（19）お
よび（20）の混合物（2.55g、74％）を得た。メタノー
ルから分別結晶させて化合物（20）（2g、64％）を得
た。水−メタノール（100ml、8:2、v/v）から化合物（2
0）を再結晶させて無色の結晶（1g、34％）を得た。融
点:210℃（分解）。

IR（KBr）:1320（vs、SO₂）、3000〜3600（NH₂、OH）cm
^-1 UV:λmax（pH1）332nm（ε7,700）：λmax（pH7）328nm
（ε8,600）：λmax（pH11）320nm（ε12,700）¹ H NMR（DMSO-d₆）：δ5.85（ｄ、１、Ｊ＝5.85Hz、
Ｃ₁、Ｈ）、6.99（ｓ、２、SO₂NH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、7.
52（ｓ、２、NH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、8.48（ｓ、１、Ｃ₈
Ｈ）、および他の糖プロトン 元素分析値（C₁₀H₁₄N₆O₆S（346.32）として）： 計算値:C34.68、H4.07:N24.27、S9.26 実測値:C34.49.H4.18、N24.09、S9.51 実施例16 ２−アミノ−９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−
ペントフラノシル）−9H−プリン−６−スルフェンアミ
ド（22）の調製 市販の0.77M次亜塩素酸ナトリウム（5.25％、15ml）
を＜０℃に冷却し、撹拌しながら同様に冷却した0.77M
水酸化アンモニウム（29％、3.7ml、水で40mlまで希
釈）に加えた。得られたクロラミンの溶液を、０℃の2M
水酸化カリウム（5ml）中の２−アミノ−９−（２−デ
オキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−９−
Ｈ−プリン−６−チオン（21）（ラマサミー（K.Ramasa
my）らの方法（J.Heterocycl.Chem.）、印刷中、により
調製）（2.83g、10ミリモル）の溶液と混合した。90分
後、溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（50ml）中に溶
解し、シリカゲル（1g）上に吸着させた。減圧下で過剰
の溶媒を蒸発させ、CH₂Cl₂中に充填したシリカゲルカラ
ム（４×15cm）に残渣をかけた。カラムをCH₂Cl₂／メタ
ノール（8:2、7:3、v/v）で溶出した。適当な均一なフ
ラクションを集め、溶媒を蒸発させて化合物（22）（2.
6g、86％）を得た。融点:130℃（分解）。

UV:λmax（pH1）328nm（ε11,700）：λmax（pH7）309n
m（ε10,600）：λmax（pH11）309nm（ε10,900）¹ H NMR（DMSO-d₆）：δ3.90（ｓ、２、SNH₂、Ｄ₂Ｏで交
換）、6.23（ｔ、１、Ｊ＝6.60Hz、Ｃ₁、Ｈ）、6.50
（ｓ、２、NH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、8.16（ｓ、１、Ｃ
₈Ｈ）、および他の糖プロトン 元素分析値（C₁₀H₁₄N₆O₃S（298.32）として）： 計算値:C40.27、H4.70、N28.19.S10.74 実測値:C40.10、H4.40、N27.89、S10.53 実施例17 ２−アミノ−９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−
ペントフラノシル）−9H−プリン−６−スルフィンアミ
ド（23）の調製 エタノール（200ml）中の化合物（22）（0.298g、１
ミリモル）の氷冷撹拌懸濁液に、エタノール（30ml）中
のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（0.5g、１当量）を15
分間かけて滴下した。80分後、反応混合物の透明な溶液
をシリカゲル（1g）上に吸着させ、減圧下で過剰の溶媒
を蒸発させ、CH₂Cl₂に充填したシリカゲルカラム（2.5
×15cm）に残渣を載せた。カラムをCH₂Cl₂／メタノール
（8:2、75:25、v/v）で溶出した。適当な均一なフラク
ションを集め、溶媒を蒸発させて化合物（23）（0.65
g、69％）を得た。融点:80℃（分解）。

IR（KBr）:1050（vs、Ｓ＝Ｏ）、3000〜3600（NH₂、O
H）cm^-1 UV:λmax（pH1）339nm（ε4,300）：λmax（pH7）327nm
（ε6,000）：λmax（pH11）326nm（ε6,000）¹ H NMR（DMSO-d₆）：δ6.27（ｔ、１、Ｊ＝6.75Hz、
Ｃ₁、Ｈ）、6.51（ｓ、２、SONH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、6.9
8（ｓ、２、NH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、8.43（ｓ、１、Ｃ
₈Ｈ）、および他の糖プロトン 元素分析値（C₁₀H₁₄N₆O₄S（314.32）として）： 計算値:C38.21、H4.49、N26.74、S10.20 実測値:C38.48、H4.83、N26.75、S10.21 実施例18 ２−アミノ−９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−
ペントフラノシル）−9H−プリン−６−スルホンアミド
（24）の調製 エタノール（250ml）中の化合物（22）（0.895g、３
ミリモル）の室温での撹拌懸濁液に、ｍ−クロロペルオ
キシ安息香酸（2.4g、４当量）を加えた。６時間後、反
応混合物の透明な溶液を蒸発乾固した。残渣をエタノー
ル（10ml）中に溶解し、シリカゲル（1g）上に吸着させ
た。減圧下で過剰の溶媒を蒸発させ、CH₂Cl₂に充填した
シリカゲルカラム（2.5×15cm）に残渣を載せた。カラ
ムをCH₂Cl₂／メタノール（85:15、8:2、v/v）で溶出し
た。適当な均一なフラクションを集め、溶媒を蒸発させ
て化合物（24）（0.25g、25％）を得た。

IR（KBr）:1350（ｓ、SO₂）、3000〜3600（NH₂、OH）cm
^-1 UV:λmax（pH1）332nm（ε4,300）：λmax（pH7）329nm
（ε5,200）：λmax（pH11）320nm（ε6,500）¹ H NMR（DMSO-d₆）：δ6.28（ｔ、１、Ｊ＝6.75Hz、
Ｃ₁、Ｈ）、6.99（ｓ、２、SO₂NH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、7.
52（ｓ、２、NH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、8.46（ｓ、１、Ｃ₈
Ｈ）、および他の糖プロトン 元素分析値（C₁₀H₁₄N₆O₅S・1/2C₂Ｈ₅OH（330.32）とし
て）： 計算値:C35.58、H5.12、N22.64、S8.63 実測値:C35.49、H5.33、N22.57、S8.43 実施例19 ２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシルプリン−６−
スルフィンアミド５′一リン酸カリウム塩（27）の調製 氷冷5.25％次亜塩素酸ナトリウム溶液（2.3ml）に4N
NH₄OH（2ml）を加え、10分間撹拌した。2N KOH（0.75m
l）中の２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシルプリ
ン−６−チオン５′一リン酸（25）（サネヨシ（M.Sane
yoshi）らの方法（Chem.Pharm.Bull.,19、493（1971）
により調製）569mg、1.5ミリモル）を加え、０℃で２時
間撹拌を続けた。混合物を蒸発乾固し、残渣をXAD−４
カラムにかけ、水で溶出した。所望の化合物を含有する
フラクションを集め、蒸発乾固してスルフェンアミド二
カリウム塩（26）（420mg）を得た。この白色粉末（2
6）（378mg）を水（20ml）中に溶解し、０℃に冷却し
た。メタノール（10ml）中のｍ−クロロペルオキシ安息
香酸（85％、250mg、1.2ミリモル）を加え、40分間撹拌
した。濾過後、濾液を3mlまで真空下で濃縮し、溶出液
として水を用いてXAD−４カラム上で精製して標記の吸
湿性化合物（27）（145mg）を得た。融点：＞250℃。

UV:λmax（pH1）332nm:λmax（pH7）321nm:λmax（pH1
1）320nm IR（KBr）1045（Ｓ＝Ｏ）cm^{-1 1} H NMR（DMSO-d₆）δ5.88（ｄ、１、Ｃ₁、Ｈ、Ｊ＝6.0H
z）、6.73（br s、２、NH₂、Ｄ₂Ｏ中で交換可能）、8.5
0（ｓ、１、Ｃ₈Ｈ） FAB-MS（グリセロール上）m/z449［Ｍ＋Ｈ］＋：（NaCl
添加）m/z494［Ｍ＋2Na］＋,472［Ｍ＋Na＋Ｈ］＋ 実施例20 ２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシルプリン−６−
スフフェンアミド３′,5′一環状リン酸塩（29）の調製 市販の0.77M次亜塩素酸ナトリウム（5.25％、1.2ml）
を＜０℃に冷却し、撹拌しながら同様に冷却した0.77M
水酸化アンモニウム（29％、0.3ml、水で3mlまで希釈）
に加えた。得られたクロラミンの溶液を、０℃の2M水酸
化カリウム（0.37ml）中の２−アミノ−９−β−Ｄリボ
フラノシルプリン−６−９−Ｈ−チオン３′,5′−環状
リン酸塩（28）（マイヤー（R.B.Meyer）らの方法（J.C
yclic Nucleotide Res.,1、159（1975））により調製）
（0.3g、0.83ミリモル）の溶液と混合した。混合物を１
時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール中に
溶解し、シリカゲル（1g）上に吸着させた。減圧下で過
剰の溶媒を蒸発させ、CH₂Cl₂中に充填したシリカゲルカ
ラム（1.5×15cm）に残渣を載せた。カラムをCH₂Cl₂／
メタノール（8:2、4:6、v/v）で溶出した。適当な均一
なフラクションを集め、溶媒を蒸発させて標記化合物
（29）（0.25g、80％）を得た。融点:265℃（分解）。

UV:λmax（pH1）329nm（ε10,400）：λmax（pH7）309n
m（ε9,000）：λmax（pH11）309nm（ε8,800）¹ H NMR（DMSO-d₆）：δ3.93（ｓ、２、SNH₂、Ｄ₂Ｏで交
換）、5.82（ｓ、１、Ｃ₁、Ｈ）、6.58（ｓ、２、NH₂、
Ｄ₂Ｏで交換）、8.08（ｓ、１、Ｃ₈Ｈ）、および他の糖
プロトン 実施例21 ２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシルプリン−６−
スルフィンアミド３′,5′一環状リン酸塩（30）の調製 エタノール（20ml）中の化合物（29）（0.138g、0.35
ミリモル）の氷冷撹拌懸濁液に、エタノール（5ml）中
のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（0.07g、１当量）を1
0分間かけて滴下した。反応混合物を５時間撹拌した。
沈澱生成物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて
標記化合物（30）（0.1g、72％）を得た。

IR（KBr）:1030（ｓ、Ｓ＝Ｏ）、1360（ｓ、SO₂）、300
0〜3600（OH、NH₂）cm^-1 UV:λmax（pH1）330nm（ε9,000）：λmax（pH7）325nm
（ε4,500）：λmax（pH11）324nm（ε4,700）¹ H NMR（DMSO-d₆）：δ5.88（ｓ、１、Ｃ₁、Ｈ）、6.60
（ｓ、２、SONH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、7.13（ｓ、２、N
H₂、Ｄ₂Ｏで交換）、8.36（ｓ、１、Ｃ₈Ｈ）、および他
の糖プロトン 実施例22 ６−アミノ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−リボフラノシル）−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジ
ン−４−オンの調製 乾燥ジメチルホルムアミド（300ml）中の無水酢酸（6
0ml）および４−ジメチルアミノピリジン（300ml）の溶
液を10℃未満に冷却した。６−アミノ−１−β−Ｄ−リ
ボフラノシル−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−
オン（コッタム（H.B.Cottam）らの方法（Nucleic Acid
Research、11、871〜882（1983））により調製）（6.0
g、21ミリモル）を加え、10℃で３時間撹拌した。メタ
ノール（150ml）を加え、０℃で30分間静値した。真空
下で溶媒を除いた後、残渣をEtOAc（500ml）中に溶解
し、濾過した。濾液を水で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥
させ、蒸発乾固した。溶媒としてCH₂Cl₂／メタノール
（97:3、v/v）を用いてシリカゲルカラム上で精製して
標記化合物（3.2g、37％）を得た。分析試料はアセトン
／ヘキサンからの結晶化により得た。融点:191＜193℃ UV:λmax（メタノール）253nm（ε16,700）¹H NMR（DMS
O-d₆）：δ2.00、2.07および2.09（3s、9H、Acの３−CH
₃）、6.10（ｄ、1H、Ｊ＝3.6Hz、Ｃ₁、Ｈ）、6.81（br
s、２、−NH₂、Ｄ₂Ｏ中で交換可能）、7.94（ｓ、１、
Ｃ₃Ｈ）、10.73（ｓ、１、NH） 元素分析値（C₁₆H₁₉N₅O₈（409.35）として）： 計算値:C46.94、H4.68、N17.11 実測値:C47.03、H4.67、N16.90 ６−アミノ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−リボフラノシル）−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジ
ン−４−チオンの調製 ６−アミノ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β
−Ｄ−リボフラノシル）−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミ
ジン−４−オン（5.0g、12.2ミリモル）および五硫化リ
ン（3.5g、15.7ミリモル）を無水ピリジン中で５時間還
流した。真空下で半分の容量の溶媒を除いた後、混合物
を水（600ml）中に注ぎ、ついでCH₂Cl₂（200ml、６回）
で抽出した。抽出物を集めて水で洗浄し、無水Na₂SO₄上
で乾燥させ、蒸発乾固した。溶媒としてCH₂Cl₂／メタノ
ール（98:2、v/v）を用いてシリカゲルカラム上で精製
して所望の化合物（3.0g、58％）を得た。融点:230＜23
2℃ UV:λmax（メタノール）336nm（ε21,700）、272nm（ε
10,700）¹ H NMR（DMSO-d₆）：δ2.00、2.07および2.09（3s、9H,
Acの３−CH₃）、6.08（ｄ、１、Ｊ＝3.6Hz、Ｃ₁、
Ｈ）、7.09（br s、２、NH₂）、8.07（ｓ、１、Ｃ
₃Ｈ）、12.16（br s、１、NH） 元素分析値（C₁₆H₁₉O₇N₅S（425.41）として）： 計算値:C45.17、H4.50、N16.46、S7.54 実測値:C45.23、H4.50、N16.30、S7.46 ６−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルピラゾロ［3,
4−ｄ］ピリミジン−４−チオン（31）の調製 ６−アミノ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β
−Ｄ−リボフラノシル）−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミ
ジン−４−チオン（2.4g、5.6ミリモル）をメタノール
（150ml）中に溶解し、1N NaOMeを加えてpH10とした。
混合物を８時間還流し、1N NaOMeを加えることによりpH
を10に保持した。室温まで冷却した後、混合物をダウエ
ックス50［Ｈ＋］樹脂で中性にし、溶媒を蒸発させた。
CH₂Cl₂／メタノール（9:1、v/v）を用いてシリカゲルカ
ラム上で残渣を精製して標記化合物（1.2g、71％）を得
た。融点:222〜224℃ UV:λmax（pH1）328nm（ε5,900）、268nm（ε2,30
0）、237nm（ε6,300）：λmax（pH7）328nm（ε5,90
0）、268nm（ε2,600）、237nm（ε6,700）：λmax（pH
11）319nm（ε4,800）、276nm（ε2,400）、236nm（ε
6,100）¹ H NMR（DMSO-d₆）：δ5.85（ｄ、1H、Ｊ＝4.5Hz、
Ｃ₁、Ｈ）、7.01（br s、２、NH₂、Ｄ₂Ｏ中で交換可
能）、7.99（ｓ、１、Ｃ₃Ｈ）、12.07（ｓ、１、NH、Ｄ
₂Ｏ中で交換可能） 元素分析値（C₁₀H₁₃N₅O₄S（299.30）として）： 計算値:C40.13、H4.38、N23.40、S10.71 実測値:C39.88、H4.37、N23.12、S10.49 ６−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルピラゾロ［3,
4−ｄ］ピリミジン−４−スルフェンアミド（32）の調
製 ０℃に冷却した5.25％次亜塩素酸ナトリウム水溶液
（4.6ml）に1.4N NH₄OH（12ml）を加え、10分間撹拌し
た。2N KOH（1.5ml）中の６−アミノ−１−β−Ｄ−リ
ボフラノシルピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−チ
オン（31）（900mg、３ミリモル）を加え、０℃で２時
間静置した。エタノール（15ml）を加えてゼラチン状の
反応混合物を溶解し、濾過した。少量のシリカゲルを用
いて濾液を蒸発乾固した。CH₂Cl₂／メタノール（9:1、v
/v）を用いてシリカゲルカラム上で残渣を精製して標記
化合物（32）（144mg、15％）を得た。融点:145〜150℃
UV:λmax（pH1）327nm（ε6,300）:253nm（5,200）、23
6nm（10,600）：λmax（pH7）303nm（ε6,500）:273nm
（5,500）、232nm（17,700）：λmax（pH11）303nm（ε
6,100）:274nm（5,000）、232nm（16,000）¹ H NMR（DMSO-d₆）：δ4.74（ｓ、２、SNH₂、Ｄ₂Ｏ中で
交換可能）、5.99（ｄ、１、Ｊ＝4.5Hz、Ｃ₁、Ｈ）、6.
81（ｓ、２、NH₂、Ｄ₂Ｏ中で交換可能）、8.34（ｓ、
１、Ｃ₃Ｈ） 元素分析値（C₁₀H₁₄N₆O₄S・1/4H₂Ｏ（318.82）とし
て）： 計算値:C37.67、H4.58、N26.36、S10.06 実測値:C37.88、H4.58、N25.95、S9.67 実施例23 ６−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルピラゾロ［3,
4−ｄ］ピリミジン−４−スルフィンアミド（33）の調
製 エタノール（40ml）の６−アミノ−１−β−Ｄ−リボ
フラノシルピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−スル
フェンアミド（32）（100mg、0.32ミリモル）の溶液を
０℃に冷却し、エタノール（20ml）中のｍ−クロロペル
オキシ安息香酸（85％、70mg、0.34ミリモル）を20分間
かけて滴下した。混合物を10℃未満、真空下で5mlまで
濃縮し、ついでエーテル（30ml）を加えて所望の化合物
（33）（73mg、69％）を得た。融点:158〜162℃（分
解）。

UV:λmax（pH1）327nm（ε3,500）:233nm（13,000）：
λmax（pH7および11）323nm（ε4,700）:232nm（17,00
0） IR（KBr）1065（Ｓ＝Ｏ）cm^{-1 1} H NMR（DMSO-d₆）：δ6.06（ｄ、１、Ｊ＝5.0Hz、
Ｃ₁、Ｈ）、6.77（ｓ、２、SONH₂、Ｄ₂Ｏ中で交換可
能）、7.34（brs、２、NH₂、Ｄ₂Ｏ中で交換可能）、8.2
7（ｄ、１、Ｃ₃Ｈ） 元素分析値（C₁₀H₁₄N₆O₅S・1/3H₂Ｏ（336.32）とし
て）： 計算値:C35.71、H4.39、N24.99、S9.53 実測値:C35.95、H4.21、N24.86、S8.93 実施例24 ６−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ［4,
5−ｃ］ピリミジン−４−スルフェンアミド（35）の調
製 次亜塩素酸ナトリウム水溶液（5.25％、4.6ml、3.2ミ
リモル）を０℃に冷却した。1.4N水酸化アンモニウム
（12ml）を加え、０℃で10分間撹拌した。2N水酸化カリ
ウム（1.5ml）中の６−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラ
ノシルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリミジン−４（5H）−チ
オン（34）（クック（P.D.Cook）およびロビンス（R.K.
Robins）の方法（J.Org.Chem.,43、189（1978））によ
り調製）（900mg、３ミリモル）を加え、０℃で1.5時間
撹拌した。濾過により沈澱を集め、水、エタノールおよ
びアセトンで洗浄し、Ｐ₂Ｏ₅上、室温で乾燥させて所望
の化合物（35）（660mg）を得た。融点:134〜137℃（分
解）。

UV:λmax（pH1）374nm（ε7,000）:264nm（5,400）、23
0nm（21,400）：λmax（pH7）322nm（ε5,500）、261nm
（5,800）、223nm（24,000）：λmax（pH11）319nm（ε
8,500）、223nm（24,100）¹H NMR（DMSO-d₆）：δ3.70
（ｓ、２、SNH₂、Ｄ₂Ｏ中で交換可能）、5.61（ｄ、
１、Ｊ＝6.4Hz、Ｃ₁、Ｈ）、5.63（ｓ、２、Ｄ₂Ｏ中で
交換可能、NH₂）、6.25（ｓ、１、Ｃ₇Ｈ）、8.12（ｓ、
１、Ｃ₂Ｈ） 元素分析値（C₁₁H₁₅N₅O₄S・1/2H₂Ｏとして）： 計算値:C40.99、H5.00、N21.73、S9.95 実測値:C41.12、H4.81、N21.43、S10.23 実施例25 ６−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ［4,
5−ｃ］ピリミジン−４−スルフィンアミド（36）の調
製 エタノール（60ml）中の６−アミノ−１−β−Ｄ−リ
ボフラノシルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリミジン−４−ス
ルフェンアミド（35）（150mg、0.48ミリモル）の溶液
に、０℃でｍ−クロロペルオキシ安息香酸（85％、95m
g、0.48ミリモル）を40分間かけて少しづつ加えた。さ
らに10分間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を10ml
まで濃縮し、エチルエーテル（40ml）中に注いだ。沈澱
として標記化合物を得、これを濾過し、エチルエーテル
で洗浄し、真空下、室温にてＰ₂Ｏ₅上で乾燥させて105m
g（67％）を得た。融点:171〜176℃ UV:λmax（pH1）344nm（ε3,400）、263nm（3,150）、2
30nm（19,900）：λmax（pH7）317nm（ε3,100）、259n
m（2,900）、225nm（19,700）：λmax（pH11）318nm
（ε3,200）、258nm（3,000）、225nm（19,900） IR（KBr）:1045（Ｓ＝Ｏ）cm^{-1 1} H NMR（DMSO-d₆）：δ5.71（ｄ、１、Ｊ＝6.1Hz,C₁、
Ｈ）、6.03（ｓ、２、Ｄ₂Ｏ中で交換可能、SONH₂）、6.
33（ｓ、２、NH₂、Ｄ₂Ｏ中で交換可能）、6.68（ｓ、1
H、Ｃ₇Ｈ）、8.36（ｓ、１、Ｃ₂Ｈ） 元素分析値（C₁₁H₁₅N₅O₅S・1/2H₂Ｏ（338.34）とし
て）： 計算値:C39.05、H4.77、N20.69、S9.48 実測値:C39.43、H4.56、N20.29、S9.43 実施例26 ２−アミノ−７−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−
ペントフラノシル）ピロロ−［2,3−ｄ］ピリミジン−
４−スルフェンアミド（38）の調製 次亜塩素酸ナトリムの5.25％水溶液（4ml、2.8ミリモ
ル）を冷却し、1.4N水酸化アンモニウム（10ml）に加え
た。０℃で30分間撹拌した後、2N水酸化カリウム（1.3m
l）中の２−アミノ−７−（２−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロ−ペントフラノシル）ピロロ−［2,3−ｄ］ピリ
ミジン−４−チオン（37）（0.78g、2.8ミリモル）を加
え、０℃で１時間撹拌した。濾過により沈澱を集め、エ
タノールで洗浄し、Ｐ₂Ｏ₅上、真空下で25℃にて乾燥さ
せて標記化合物（38）（670mg、81％）を得た。融点:16
2〜164℃（分解）。

UV:λmax（pH1）238nm（δ28,500）:347nm（5,600）：
λmax（pH7）234nm（ε35,400）、317nm（10,400）：λ
max（pH11）234nm（ε30,900）、318nm（10,300）¹ H NMR（DMSO-d₆）：δ4.11（ｓ、２、SNH₂、Ｄ₂Ｏ中で
交換可能）、6.18（ｓ、２、Ｄ₂Ｏ中で交換可能、N
H₂）、6.44（dd、１、Ｊ＝8.3Hz、Ｃ₁、Ｈ）、6.61
（ｄ、１、Ｊ＝3.8Hz、Ｃ₅Ｈ）、6.18（ｄ、１、Ｊ＝3.
8Hz、Ｃ₆Ｈ） 元素分析値（C₁₁H₁₅N₅O₃S・1/4H₂Ｏ（301.83）とし
て）： 計算値:C43.77、H5.17、N23.20、S10.62 実測値:C43.59、H4.95、N23.13、S10.32 実施例27 ２−アミノ−７−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−
ペントフラノシル）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４
−スルフィンアミド（39） ２−アミノ−７−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ
−ペントフラノシル）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−
４−スルフィンアミド（39）（300mg、1mmol）をエタノ
ール120mlに懸濁し、０℃に冷却した。ｍ−クロロペル
オキシ安息香酸（85％、100mg、1mmol）／エタノール30
mlを1.5時間要して滴下した。０℃で30分間付加的に撹
はんした後、混合物を25℃、真空下にて10mlに濃縮し
た。エチルエーテル100mlを濃縮溶液に添加し、冷凍器
にて一夜放置した。沈澱物をろ取し、エチルエーテルで
洗浄し、25℃、減圧下にて、乾燥して110mg（35％）の
所望の化合物39を得た。融点122℃（分解）、UV:λmax
（ph1）352nm（ε3100）:272nm（3100）、240（2110
0）：λmax（ph7）336nm（ε4800）、239（21500）：λ
max（ph11）337nm（ε4600）、239（20500）:IR（KBr）
1060（Ｓ＝Ｏ）cm^-1：¹H NMR（DMSO-d₆）：δ6.45
（ｓ、２、Ｄ₂Ｏ中交換、SONH₂）、6.49、（dd、１、Ｊ
＝8.3および5.9HZ、Ｃ₁、Ｈ）、6.62（ｓ、２、Ｄ₂Ｏ中
交換、NH₂）、6.73（ｄ、１、Ｊ＝3.8HZ、Ｃ₅Ｈ）、7.3
8（ｄ、１、Ｊ＝3.8HZ、Ｃ₆Ｈ）、元素分析 計算値C₁₁
H₁₅N₅O₄Sとして:C、42.16:H、4.82:N、22.35:S、10.2
3、実験値:C、41.91:H、4.86:N、22.07:S.9.91。

実施例28 ２−アミノ−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノ
シル）−9H−プリン−６−スルフェンアミド（41） 市販の0.77M次亜塩素酸ナトリウム（5.25％,3.2ml）
を０℃以下に、氷−食塩浴で冷却し、撹はんと共に冷却
しながら、1.4M水酸化アンモニウム（29％、0.8mlを水
で8mlに希釈）に、添加した。得られたクロロアミン溶
液を、2M水酸化カリウム溶液（1ml）中、２−アミノ−
９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−
６−チオプリン（40）0.56g（2mmol）〔イー・ジェイ・
レイスト、ピイ・エイ・ハート、エル・グッドマンおよ
びビイ・アール・ベイカー、ジェイ・オルグ・ケム（E.
J.Reist,P.A.Hart,L.Goodman and B.R.Baker,J.Org.Che
m.）、26巻1557頁1961年〕の溶液と、０℃で混合した。
混合物を、それが室温に暖まるまで撹はんした（約２時
間）。３時間の撹はん後、透明な反応混合物を蒸発乾固
した。残渣をメタノール20mlに溶解し、シリカゲル約2g
に吸着させ、過剰の溶媒を減圧下に蒸発させた。乾燥残
渣をシリカゲルカラム（1.5×20cm、ジクロロメタン中
に充填）にかけた。カラムをジクロロメタン：メタノー
ル（85:15、8:2、v/v）で溶離させた。ほぼ均一のフラ
クションを集め、溶媒を蒸発させて0.52g（87％）を得
た。融点160〜162℃（分解）:UVλmax（ph1）328nm（ε
10800）：λmax（ph7）306nm（ε9500）：λmax（ph1
1）308nm（ε10300）：¹H NMR（DMSO-d₆）：δ1.28
（ｄ、３、CH₃）、3.89（ｓ、２、SNH₂、Ｄ₂Ｏで交
換）、5.74（ｄ、１、Ｊ＝5.22HZ、Ｃ₁、Ｈ）、6.51
（ｓ、２、NH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、8.12（ｓ、１、Ｃ
₈Ｈ）、および他の糖プロトン、元素分析 計算値C₁₀H
₁₄N₆O₃S（298.32）:C、40.26;H、4.73;N、28.17;S、10.
75、実験値:C、40.49;H、5.01;N、27.85;S、10.56。

実施例29 ２−アミノ−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノ
シル）−9H−プリン−６−スルフインアミド（42） エタノール10ml中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
（0.10g、0.5mmol）の溶液を、エタノール25ml中41（0.
15g、0.5mmol）の氷冷撹はん溶液に、15分間を要して滴
下した。反応混合物を０℃で一夜放置し、次いで減圧下
で蒸発乾固させた。残渣をエタノール2mlおよびエチル
エーテル30mlの混合液でトリチュレートした。析出した
結晶生成物をろ取し、80℃で３時間乾燥させて70mg（45
％）の表記化合物を得た。融点＞100℃（分解）、IR（K
Br）:1050（vs、ｓ、Ｓ＝Ｏ）、3100〜3600（NH₂、OH）
cm^-1:UV:λmax（ph1）330nm（ε3600）：λmax（ph7）3
24nm（ε4400）：λmax（ph11）321nm（ε4300）：¹H N
MR（DMSO-d₆）：δ1.30（ｄ、３、CH₃）、5.80（ｄ、
１、Ｊ＝5.25HZ、Ｃ₁、Ｈ）、6.51（ｓ、２、SONH₂、Ｄ
₂Ｏで交換）、6.98（ｓ、２、NH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、8.4
0（ｓ、１、Ｃ₈Ｈ）、および他の糖プロトン、元素分析
計算値C₁₀H₁₄N₆O₄S（314.32）:C、38.21;H、4.49;N、
26.74;S、10.20、実験値:C、37.98;H、4.41;N、26.51:
S、9.91。

実施例30 ２−アミノ−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノ
シル）−9H−プリン−６−スルフホンアミド（43） エタノール35ml中、41（0.30g、1mmol）の撹はん溶液
を、室温で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（0.8g、0.
4mmol）を加え、混合物を一夜放置した。反応混合物を
蒸発乾固させ、残渣をエタノール2mlおよびエチルエー
テル20mlの混合液でトリチュレートした。４℃の冷蔵庫
中に一夜貯蔵した後、析出した結晶生成物をろ取し、80
℃で数時間乾燥させて0.17g（52％）の表記化合物を得
た。融点＞90℃、IR（KBr）:1160（ｓ、Ｓ＝Ｏ）、1350
（vs、ｂ、SO₂）、3000〜3600（NH₂、OH）cm^-1;UV:λma
x（ph1）331nm（ε5400）：λmax（ph7）326nm（ε550
0）：λmax（ph11）318（ε6500）：¹H NMR（DMSO-
d₆）：δ1.30（ｄ、３、CH₃）、5.80（ｄ、１、Ｊ＝5.1
3HZ、Ｃ₁、Ｈ）、6.99（ｓ、２、SO₂NH₂、Ｄ₂Ｏで交
換）、7.54（ｓ、２、NH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、8.44（ｓ、
１、Ｃ₈Ｈ）、および他の糖プロトン、元素分析 計算
値C₁₀H₁₄N₆O₅S（330.32）:C、36.36;H、4.27;N、25.45;
S、9.71、実験値:C、36.41;H、4.55;N、25.38;S、10.0
8。

実施例31 ２−アミノ−９−（２−デオキシ−α−Ｄ−エリトロ−
ペントフラノシル）−9H−プリン−６−スルフェンアミ
ド（45） 市販の0.77M次亜塩素酸ナトリム（5.25％、15ml）を
０℃以下に、氷−食塩浴で冷却し、撹はんと共に冷却し
ながら、1.4M水酸化アンモニウム（29％、3.7mlを水で4
0mlに希釈）に、添加した。得られたクロロアミン溶液
を、2M水酸化カリウム溶液（5ml）中、２−アミノ−９
−（５−デオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシ
ル）−9H−６−チオプリン（44）2.83g（10mmol）〔ア
ール・エイチ・イワモト、イー・エム・アクトンおよび
エル・グッドマン、ジェイ・オルグ・ケム（R.H.IWamot
o,E.MActon and L.Goodman,J.Org.Chem.）、６巻684頁1
963年〕の溶液と、０℃で混合した。反応混合物を、そ
れが室温に暖まるまで撹はんした（約１時間）。沈澱し
た結晶物質をろ取し、冷水（２×5ml）で、次いでエタ
ノール10ml）で洗浄し、風乾して2.5g（⁸４％）の表記
化合物を得た。融点163℃（分解）:UV:λmax（ph1）328
nm（ε9700）：λmax（ph7）308nm（ε11900）：λmax
（ph11）308nm（ε12400）：¹H NMR（DMSO-d₆）：δ3.9
8（ｓ、２、SNH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、6.21（dd、１、Ｊ＝
5.10HZ、Ｃ₁、Ｈ）、6.49（ｓ、２、NH₂、Ｄ₂Ｏで交
換）、8.19（ｓ、１、Ｃ₈Ｈ）、および他の糖プロト
ン、元素分析 計算値C₁₀H₁₄N₆O₃S（298.32）:C、40.2
7;H、4.70;N、28.19;S、10.74、実験値:C、39.98;H、4.
70;N、28.01;S、10.79。

実施例32 ２−アミノ−９−（２−デオキシ−α−Ｄ−エリトロ−
ペントフラノシル）−9H−プリン−６−スルフインアミ
ド（46） エタノール50ml中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
（0.50g、2.5mmol）を、エタノール150ml中45（0.75g、
2.5mmol）の氷冷（０〜５℃）撹はん溶液に、15分間を
要して滴下した。反応混合物を室温で一夜放置し、沈澱
した結晶生成物をろ取した。生成物をエタノールで洗浄
し（15ml×２）、次いで風乾して0.24g（31％）の46を
得た。融点178℃（分解）、IR（KBr）:1040、1300、
（ｓ、Ｓ＝Ｏ）、3100〜3600（NH₂、OH）cm^-1;UV:λmax
（ph1）329nm（ε3800）：λmax（ph7）323nm（ε580
0）：λmax（ph11）323nm（ε3700）：¹H NMR（DMSO-
d₆）：δ6.27（dd、１、Ｊ＝5.5HZ、Ｃ₁、Ｈ）、6.50
（ｓ、２、SONH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、6.94（ｓ、２、N
H₂、Ｄ₂Ｏで交換）、8.43（ｓ、１、Ｃ₈Ｈ）、および他
の糖プロトン、元素分析 計算値C₁₀H₁₄N₆O₄S（314.3
2）:C、38.21;H、4.49;N、26.74;S、10.20、実験値:C、
38.34;H、4.59;N、26.47;S、10.17。

実施例33 ２−アミノ−９−（２−デオキシ−α−Ｄ−エリトロ−
ペントフラノシル）−9H−プリン−６−スルフオンアミ
ド（47） エタノール150ml中、45（0.75g、2.5mmol）の撹はん
溶液に、室温で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（2.0
g、10mmol）を加え、混合物を３時間撹はんした。約2g
のシリカゲルを、透明な反応混合物に加え、過剰の溶媒
を減圧下に蒸発させた。乾燥した残渣をシリカゲルカラ
ム（1.5×20cm、ジクロロメタン中に充填）にかけた。
カラムをジクロロメタン：メタノール（85:15、8:2、v/
v）で溶離させた。ほぼ均一のフラクションを集め、溶
媒を蒸発乾固させた。残渣を水性エタノールから結晶化
させて0.30g（36％）の表記化合物を得た。融点＞100
℃、IR（KBr）:1160、1340、（vs、SO₂）、3000〜3600
（NH₂、OH）cm^-1;UV:λmax（ph1）333nm（ε5800）：λ
max（ph7）327nm（ε9800）：λmax（ph11）319nm（ε1
0500）：¹H NMR（DMSO-d₆）：δ6.27（dd、１、Ｊ＝5.3
7HZ、Ｃ₁、Ｈ）、6.96（ｓ、２、SO₂NH₂、Ｄ₂Ｏで交
換）、7.51（ｓ、２、NH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、8.46（ｓ、
１、Ｃ₈Ｈ）、および他の糖プロトン、元素分析 計算
値C₁₀H₁₄N₆O₅S（330.32）:C、36.36;H、4.27;N、25.45;
S、9.71、実験値:C、36.11;H、4.25;N、25.31;S、10.0
8。

実施例34 ２−アミノ−９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−9H−プ
リン−６−スルフエンアミド（49） 氷冷水酸化アンモニウム溶液（1.4N、20ml）に、0.77
M次亜塩素酸ナトリウム溶液（5.25％、7.5ml、5.25mmo
l）を一度に添加した。混合物を０℃で10分間撹はんし
た。1N水酸化カリウム溶液5ml（5mmol）中、２−アミノ
−９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−9H−プリン−６−
チオン（48）1.49g（5mmol）〔ダブリュウ・ダブリュウ
・リー、エイ・ピイ・マーチンズ、アール・ダブリュウ
・ブラックホード、ブイ・ジェイ・バーツスカ、イー・
ジェイ・レイストおよびエル・グッドマン、ジェイ・メ
ッド・ケム（W.W.Lee,A.P.Martinez,R.W.Blackford,V.
J.Bartuska,E.J.Reist and L.Goodman,J.Med.Chem.）14
巻、819頁、1971年〕、の溶液を一度に加え、反応混合
物を０℃で１時間撹はんした。反応混合物を１時間を要
して15℃まで暖めたのち、透明溶液を減圧下に蒸発乾固
させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ
ゲル、ジクロロメタン→メタノールの勾配を使用）で精
製した。均一なフラクションを集め、蒸発乾固させた。
残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混合物から結
晶化させて0.85g（54％）の表記化合物を得た。融点190
〜192℃、IR（KBr）:3200〜3400（NH₂、OH）cm^-1;UV:λ
max（ph1）227nm（ε26400）、254（10600）、328（194
00）：λmax（ph7）222nm（ε22200）、243（13700）、
308（13200）：λmax（ph11）221nm（ε22200）、243
（13500）、308（13200）：¹H NMR（DMSO-d₆）：δ4.09
（ｓ、２、SNH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、6.13（ｄ、１、Ｊ＝
4.0HZ、Ｃ₁、Ｈ）、6.50（ｓ、２、NH₂、Ｄ₂Ｏで交
換）、7.99（ｓ、１、Ｃ₈Ｈ）、および他の糖プロト
ン、元素分析 計算値C₁₀H₁₄N₆O₄S（314.32）:C、38.2
1;H、4.49;N、26.74;S、10.20、実験値:C、38.40;H、4.
47;N、26.53;S、10.29。

実施例35 ２−アミノ−９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−9H−プ
リン−６−スルフインアミド（50） エタノール350mlおよび水50ml中、49（1.5g、4.7mmo
l）の溶液を０℃に冷却した。この冷却溶液に、エタノ
ール50ml中ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（80％、0.90
g、4.45mmol）を1.5時間を要して加えた。添加後、反応
混合物を氷−浴温度で1.5時間撹はんした。溶媒を減圧
下に蒸発させ、残渣をメタノール50mlに溶解した。約5g
のシリカゲルを加え、蒸発乾固させた。乾燥した残渣を
フラッシュシリカゲルカラムの頂部におき、カラムを酢
酸エチル→メタノール勾配で溶離させた。ほぼ均一のフ
ラクションを濃縮したのち、純粋な化合物が晶出した。
生成物をろ取し、乾燥して0.95g（60％）の表記化合物
を得た。融点＞200℃（分解）:IR（KBr）:1120（Ｓ＝
Ｏ）、3100〜3600（NH₂、OH）cm^-1;UV:λmax（ph1）220
nm（ε17900）、249（7600）、330（5100）：λmax（ph
7）225nm（ε24100）、248（sh）（6100）、323（800
0）：λmax（ph11）224nm（ε21000）、244（sh）（660
0）、322（6600）：¹H NMR（DMSO-d₆）：δ6.17（ｄ、
１、Ｊ＝4.08HZ、Ｃ₁、Ｈ）、6.50（ｓ、２、SONH₂、Ｄ
₂Ｏで交換）、6.97（ｓ、２、NH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、8.2
5（ｓ、１、Ｃ₈Ｈ）、および他の糖プロトン、元素分析
計算値C₁₀H₁₄N₆O₅S（330.32）:C、36.36;H、4.27;N、
25.44;S、9.71、実験値:C、36.65;H、4.09;N、25.19;
S、9.56。

実施例36 ２−アミノ−９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−9H−プ
リン−６−スルフオンアミド（51） エタノール250mlおよび水50ml中、49（0.46g、1.46mm
ol）の撹はん溶液に、エタノール50ml中ｍ−クロロペル
オキシ安息香酸（1.0g、5.84mmol）を１時間を要し、室
温で滴下した。滴下後、反応混合物を室温で３時間撹は
んし、減圧下に蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・ク
ロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル→メタノール
勾配）で精製した。均一のフラクションを集め、蒸発乾
固させて、0.30g（59％）の表記化合物を得た。融点＞1
93℃、IR（KBr）:1170（Ｓ＝Ｏ）、1340（SO₂）、3100
〜3600（NH₂、OH）cm^-1:UV:λmax（ph1）222nm（ε1690
0）、332（4200）、：λmax（ph7）225nm（ε17300）、
326（4900）、λmax（ph11）223nm（ε17200）、320（5
600）：¹H NMR（DMSO-d₆）：δ6.18（ｄ、１、Ｊ＝4.3H
Z、Ｃ₁、Ｈ）、6.95（ｓ、２、SO₂NH₂、Ｄ₂Ｏで交
換）、7.48（br、ｓ、２、NH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、8.27
（ｓ、１、Ｃ₈Ｈ）、および他の糖プロトン、元素分析
計算値C₁₀H₁₄N₆O₆S・1/2EtOAc（390.37）:C、36.92;
H、4.65;N、21.52;S、8.20、実験値:C、37.04;H、4.32;
N、21.50;S、8.41。

実施例37 ７−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノ
シル）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４−スルフエン
アミド（53） 氷冷水酸化アンモニウム溶液（1.4N、8ml）に、0.77M
次亜塩素酸ナトリウム溶液（5.25％、3ml、2.1mmol）を
一度に添加した。混合物を０℃で10分間撹はんした。1N
水酸化カリウム溶液2ml（2mmol）中、７−（２−デオキ
シ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）ピロロ［2,
3−ｄ］ピリミジン−４−チオン（52）0.53g（2mmol）
〔エイチ・ビイ・コタン（H.B.Cottam）、ズイー・カジ
ミエルズク（Z.Kazimierczuk）、エス・ジァリー（S.Ge
ary）、ピイ・エイ・マッカーナン（P.A.Mckernan）、
ジイ・アール・レバンカー・アンド・アール・ケイ・ロ
ビンス（G.R.Revanker and R.K.Robins）、「ジエイ・
メッド・ケム（J.Med.Chem.）、28巻、1461頁、1985
年〕、の溶液を一度に加え、反応混合物を０℃で１時間
撹はんした。反応混合物を１時間を要して15℃まで暖め
たのち、透明溶液を減圧下に蒸発乾固させた。残渣をフ
ラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル、溶離液−ジ
クロロメタン：メタノール＝95:5、v/v）で精製した。
均一なフラクションを集め、蒸発乾固させた。残渣をジ
クロロメタンおよびメタノールの混合物から結晶化させ
て0.31g（55％）の表記化合物を得た。融点153〜155
℃、IR（KBr）:3200〜3450（NH₂、OH）cm^-1:UV:λmax
（ph1）266nm（ε9900）、321（22900）：λmax（ph7）
295nm（ε11200）、λmax（ph11）306nm（ε17100）：¹
H NMR（DMSO-d₆）：δ4.29（ｓ、２、SNH₂、Ｄ₂Ｏで交
換）、6.62（ｔ、１、Ｊ＝6.7HZ、Ｃ₁、Ｈ）、6.85
（ｄ、１、Ｃ₅Ｈ）、7.71（ｄ、１、Ｃ₆Ｈ）、8.54
（ｓ、１、Ｃ₂Ｈ）、および他の糖プロトン、元素分析
計算値C₁₁H₁₄N₄O₃S（282.28）:C、46.80;H、4.99;N、
19.84;S、11.34、実験値:C、47.01;H、4.63;N、19.63;
S、11.52。

実施例38 ７−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノ
シル）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４−スルフィン
アミド（54） エタノール：水（190:10、v/v）中、53（1.41g、5mmo
l）の冷却（０℃、氷浴）溶液に、エタノール50ml中ｍ
−クロロペルオキシ安息香酸（80％、1.01g、5mmol）を
1.5時間を要して滴下した。反応混合物を０℃で1.5時間
撹はんし、次いで溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をエ
タノール25mlに溶解し、酢酸エチル150mlで希釈し、冷
蔵庫に一夜貯蔵した。析出した固体をろ取し、乾燥し
て、1.0g（67％）の表記化合物を得た。融点170〜172
℃、IR（KBr）:1100（Ｓ＝Ｏ）、3200〜3400（NH₂、O
H）cm^-1:UV:λmax（ph1）231nm（ε30300）、273（620
0）、：λmax（ph7）227nm（ε28300）、285（6200）、
302（sh）（5400）：λmax（ph11）224nm（ε22800）、
273（5900）、301（sh）（3200）、：¹H NMR（DMSO-
d₆）：δ6.66（ｓ、２、SONH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、6.71
（ｔ、１、Ｊ＝6.8HZ、Ｃ₁、Ｈ）、7.06（ｄ、１、Ｃ₅
Ｈ）、7.97（ｄ、１、Ｃ₆Ｈ）、8.86（ｓ、１、Ｃ
₂Ｈ）、および他の糖プロトン、元素分析 計算値C₁₁H
₁₄N₄O₄S（298.28）:C、44.29;H、4.73;N、18.77;S、10.
73、実験値:C、44.30;H、4.49;N、48.48;S、10.91。

実施例39 ７−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノ
シル）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４−スルフォン
アミド（55） エタノール：水（300:50、v/v）の混合液中、53（1.4
1g、5mmol）の撹はん溶液に、エタノール50ml中ｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸（3.44g、20mmol）を1.5時間を
要して室温で滴下した。滴下後、反応混合物を室温で12
時間撹はんし、次いで減圧下に蒸発乾固させた。残渣を
エタノール50mlに溶解し、シリカゲル約5gと混合し、再
び真空下に蒸発乾固させた。乾燥残渣をフラッシュ・シ
リカゲルカラム（５×30cm）の頂部にのせた。カラムを
連続的に、ジクロロメタン１、ジクロロメタン：アセ
トン（1:1、500ml）およびジクロロメタン→メタノール
勾配により溶離させた。適当な均一のフラクションを集
め、約50mlに濃縮し、冷蔵庫に一夜貯蔵した。晶出した
生成物をろ取し、乾燥して、1.10g（71％）を得た。融
点175〜177℃、IR（KBr）:1150（Ｓ＝Ｏ）、1350（S
O₂）、3100〜3600（NH₂、OH）cm^-1:UV:λmax（ph1）228
nm（ε27700）、284（5100）、:310（sh）（3800）：λ
max（ph7）228nm（ε27400）、285（4900）、308（sh）
（3800）：λmax（ph11）226nm（ε25800）、284（570
0）：¹H NMR（DMSO-d₆）：δ6.72（ｔ、１、Ｊ＝7.2H
Z、Ｃ₁、Ｈ）、6.92（ｄ、１、Ｃ₅Ｈ）、7.82（br、
ｓ、２、SO₂NH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、8.08（ｄ、１、Ｃ
₆Ｈ）、8.96（ｓ、１、Ｃ₂Ｈ）、および他の糖プロト
ン、元素分析 計算値C₁₁H₁₄N₄O₅S（314.22）:C、42.0
4;H、4.49;N、17.82;S、10.18、実験値:C、42.07;H、4.
46;N、17.62;S、10.15。

実施例40 １−β−Ｄ−リボフラノシルピラゾロ［3,4−ｄ］ピリ
ミジン−４−スルフェンアミド（57） 市販の0.77M次亜塩素酸ナトリウム（5.25％、8ml）を
０℃以下に、氷−食塩浴で冷却し、撹はんと共に冷却し
ながら、0.7M水酸化アンモニウム（29％、2mlを水で20m
lに希釈）に、添加した。得られたクロロアミン溶液
を、2M水酸化カリウム溶液（2.5ml）中、１−β−Ｄ−
リボフラノシルピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４（5
H）−チオン（56）1.42g（5mmol）〔ジエイ・エル・ジ
イ・モンテロ（J.L.G.Montero）、ジイ・エイ・ブハッ
ト（G.A.Bhat）、アール・ピイ・パンジカ・アンド・エ
ル・ビイ・タウンセンド（R.P.Panzica and L.B.Townse
nd）、「ジエイ・ヘトロシイクル・ケム（J.Hetrocycl.
Chem.）、14巻、483頁、1977年〕、の溶液と、０℃で混
合した。反応混合物を、それが室温に暖まるまで撹はん
し（約１時間）、さらに２時間放置した。晶出した生成
物をろ取し、冷エタノール（２×10ml）で洗浄し、室温
で乾燥させて0.61g（41％）の表記化合物を得た。融点1
66〜169℃、UV:λmax（ph1）295nm（ε28000）：λmax
（ph7）293nm（ε24000）：λmax（ph11）292nm（ε210
00）：¹H NMR（DMSO-d₆）：δ4.70（ｓ、２、SNH₂、Ｄ₂
Ｏで交換）6.24（ｄ、１、Ｊ＝4.53HZ、Ｃ₁、Ｈ）、8.6
7（ｓ、１、Ｃ₃Ｈ）、8.75（ｓ、１、Ｃ₆Ｈ）、および
他の糖プロトン、元素分析 計算値C₁₀H₁₃N₅O₄S（299.
3）:C、40.13;H、4.38;N、23.40;S、10.71、実験値:C、
40.35;H、4.34;N、23.28;S、10.79。

実施例41 ２−アミノ−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリン−６−スルフィンア
ミド（58） 無水N,N−ジメチルホルムアミド2ml中、ジメチルアミ
ドピリジン10mgおよび無水酢酸1mlの混合物を−15℃に
冷却した。２−アミノ−９−β−Ｄ−リオフラノシル−
9H−プリン−６−スルフィンアミド（19）0.10g（0.3mm
ol）を添加し、40分間、−15℃で撹はんした。はんんの
うをメタノール4mlの添加により停止させ、得られ溶液
を−10℃で20分間撹はんし、次いで蒸発乾固させた。残
渣をエチルエーテル10mlでトリチュレートさせ、生成物
をヘキサンの添加により沈澱させて、0.102g（75％）の
表記化合物を無定形の固体として得た。IR（KBr）:105
0、1095（ｓ、Ｓ＝Ｏ）、1745（vs、Ｃ＝Ｏ）、3200〜3
500（NH₂）cm^-1:UV:λmax（ph1）335nm（ε6100）：λm
ax（ph7）328nm（ε6700）：λmax（ph11）321nm（ε70
00）：¹H NMR（DMSO-d₆）：δ2.03〜2.13（3s、９、3CO
CH₃）、6.15（ｄ、１、Ｊ＝3.5HZ、Ｃ₁、Ｈ）、6.51
（ｓ、２、SONH₂、Ｄ₂Ｏで交換）、7.07（ｓ、２、N
H₂、Ｄ₂Ｏで交換）、8.44（ｓ、１、Ｃ₈Ｈ）および他の
糖プロトン、元素分析 計算値C₁₆H₂₀N₆O₈S（456.43）:
C、42.10;H、4.42;N、18.41;S、7.03、実験値:C、41.9
9;H、4.47;N、18.19;S、6.79。

次に、本発明の化合物を用いた試験例を挙げて、本発
明をさらに詳しく説明する。これえらの試験例におい
て、本発明の有効性が、標準的テストを用い、ある種の
悪性腫瘍に対し証明された。これらの標準的テストは、
ザ・デベロプメント・セラウペチックス・プログラム・
デイビジョン・オブ・カンサー・トリートメント・ナシ
ョナル・カンサー・インスティチュート（the Developm
ental Therapeutics Program,Division of Cancer Trea
tment,National Cancer Institute）（米国、メリーラ
ンド州、ベセスダ）後援の下に開発されたプロトコール
を用いた。特に断らない限り、テストはかかるプロトコ
ールに従ったものであり、該プロトコールにより定義さ
れた基準を用いて評価したものである。

これらの試験例では、以下に示す標準的な短縮名を用
いた。ip−腹腔内、qd−１日１回、bid−１日２回、tid
−１日３回、qid−１日４回、％T/C−処理割合／コント
ロール、％ILS−増加した寿命期間の割合、inj−注入 これらのテストでは、結果は、一般的にL1210腫瘍セ
ルラインのNCIプロトコールに用いられているT/C％とし
て示したが、125％以上の値が活性を示すものと思われ
る。これらのテストでは、当初の接種材料の割合を示し
たが、100以上の値が不活性であり、100以下の値が活性
なものと思われる。25％以下の値が、治療活性を生成す
ることができ、10％以下の値が良好で、５％以下の値が
非常に良好なものと思われる。これは、接種材料中の当
初の細胞に基づき、処理生存細胞の割合を示すものであ
る。寿命期間の増加（ILS％）として示されたこれらの
テストは、コントロール群と比較した薬剤処理群の寿命
期間の増加を表すものである。

治療例Ａ 再現性のある活性を指標するものとして、本発明の化
合物および他の既知の癌化学療法剤を、試験形式として
マウスを利用した生体内L1210リンパ性白血病について
スクリーニングした。この試験の通常のNCIプロトコー
ルには、L1210セルライン種細胞（seed cell）が10⁵個
必要である。しかし、本発明の化合物を抗腫瘍活性につ
いて試験するのにL1210セルラインを使用して試験する
ため、指数増加させた数、即ち10⁶個の細胞を利用し
た。

第１表は、マウスに10⁶個のL1210種細胞を接種した結
果、および本試験形式において体全体にわたって種々の
器官組織にまで至ったこの腫瘍セルラインの広がりを示
すものである。第１表に示されているように、７日目に
は、種々の器官組織のL1210細胞の個体数は、検定した
それぞれの器官において細胞10⁵個を遥かに上回ってい
た。従って、第１表から明らかなように、化学療法剤
が、10⁶個接種したL1210腫瘍セルラインに有効であると
するならば、腫瘍性疾患が動物の全器官組織へ広がるこ
とを考慮して、化学療法剤は動物の全器官組織に到達し
なければならない。

治療例Ｂ 第２−ａ表および第２−ｂ表は、対照と比較して増大
した生存期間、および薬物処置により生存している元の
接種物の細胞数の両方によって表された、化合物19のL1
210接種マウスに対する用量作用を示す表である。第２
−ａ表および第２−ｂ表に示した各種の薬物治療法か
ら、有効な治療効果が現れていることは明らかであり、
また化合物19に対する用量作用は明らかである。第２−
ａ表および第２−ｂ表に示した化合物19の有効性は、シ
トシン・アラビノシドで観察されるそれと同様である
が、ただし、シトシン・アラビノシドを使用した化合物
19に係る第２−ａ表および第２−ｂ表と同様の結果を認
めるためにはそれを３時間毎に投与しなければならな
い。試験結果は、平均生存期間に基づく標準的なプロト
コールを利用して入手し、T/C百分率（処置動物／対照
動物）として表す。

治療例Ｃ 治療例Ｃでは、化合物19の経口の効能を、その薬物を
腹膜内投与した場合のそれと比較した。

０日目に100万個のネズミ白血病L1210をマウスに腹膜
内接種した。薬物は、１、４および７日目に１日１回
（qd）投与した。長じた生存期間は、対照群マウスの平
均生存期間に対する百分率として表した処置群の平均の
増加分である。

治療例Ｄ 治療例Ｄでは、化合物19を６−チオグアノシンと比較
する。第３表に示した化合物19の経口処置により、腹膜
内注射した場合、チオグアノシンは平坦な用量作用であ
るが、化合物19では用量作用曲線を描くことが第４表か
ら明らかである。

０日目に100万個のネズミ白血病L1210をマウスに腹膜
内接種した。薬物は、１、４および７日に、１日１回
（qd）投与した。長じた生存期間を、対照群マウスの平
均生存期間に対する百分率として表す。

治療例Ｅ 化合物19の用量作用の説明をさらに第５表で示す。1k
g当たり288mgの投与量は化合物19における最大の水溶性
であるが、これを本試験の薬物ビヒクルとして利用し
た。第５表から明らかなように、化合物19は、1kg当た
り37mgまたはそれ以上の投与量の１日当たり１回の投与
でさえ、優れた用量作用曲線を示し、そして十分な活性
であった。

治療例Ｆ 治療例Ｆでは、試験動物に頭蓋内注射したL1210セル
ラインを使用し、化合物19および他の既知の癌化学療法
剤を、その脳中の腫瘍細胞に対して生物検定（バイオア
ッセイ）した。第６−ａ表では、化合物19を対照と比較
し、第６−ｂ表では、化合物19を他の既知の化学療法剤
と比較した。第６−ａ表から明らかなように、化合物19
を腹膜内感染させた後では、試験動物の脳内の腫瘍細胞
の数は顕著に減少した。このことは、化合物19の活性お
よび化合物19における血液脳関門の通過能の両者を示す
ものである。第６−ｂ表で示されているように、化合物
19は、本試験の方法で評価した場合、既知の化学療法剤
と比較して優れた治療活性を示す。試験した７つの既知
の化学療法剤のうち３つが、化合物19の示す結果と同等
もしくはそれより良好な結果を示しただけであった。

治療例ＧからＫにおいて、化合物19を、他の既知の化
学療法剤に耐性を示すL1210セルラインについて試験し
た。試験した耐性セルライン、ならびに投与方法および
／または治療方法に応じて、化合物19は、他の既知の化
学療法剤に耐性である各種のセルラインに対して活性を
示した。

治療例Ｇ 治療例Ｇでは、L1210細胞、および６−メルカプトプ
リン、６−チオグアニンおよび６−チオグアノシンに耐
性なL1210細胞の両者に対して化合物19を試験した。示
された別の薬物療法から明らかなように、化合物19は、
薬物耐性細胞に対して活性を示した。前記の様に、６−
メルカプトプリン類の薬物は現在、白血病の治療に好ま
しい薬物の１つである。化合物19がこれらの薬物に耐性
になった細胞に対して活性であるということは、第７−
ａ表から明らかである。

第７−ｂ表は、寿命の延長として表された、６−メル
カプトプリン類の薬物に耐性な細胞に対する化合物19の
活性を示す。第７−ｂ表から明らかなように、罹患して
いる動物を腹腔内処置した時、化合物19はこれらの耐性
細胞に対して効果を示す。

治療例Ｈ 治療例Ｈでは、シトシンアラビノシド耐性L1210細胞
を化合物19で処置し、その結果を第８表に示す。第８表
から明らかなように、化合物19は、その親の非薬物耐性
L1210細胞よりこの耐性セルラインに対して、より大き
な効果を示した。これは、耐性細胞に対する本発明の化
合物の‘並立活性’を示す。

治療例Ｉ 治療例Ｉでは、メトトレキセート耐性L1210細胞に対
して化合物19を試験した。投与レベルおよび投与方法に
依存し、これらのメトトレキセート耐性細胞に対する活
性を見ることができる。

治療例Ｊ 治療例Ｊでは、５−フルオロウラシル耐性細胞に対し
て化合物19を試験し、その結果を下の第10表に示す。大
投与量の化合物19は、これらの耐性細胞に対して非常に
活性であった。

化合物19は、上の第７〜10表に挙げたその他の既知の
癌化学療法薬物と同様の耐性セルラインを生じるのが見
い出されなかった。しかしながら、化合物18は、薬物耐
性セルラインを生じる。

治療例Ｋ 治療例Ｋでは、化合物18に対して現れた薬物耐性セル
ラインに対して化合物19を試験し、その結果を下の第11
表に示す。第11表に示された結果から明らかなように、
化合物19は、化合物18のスルフェンアミドと化合物19の
スルフィンアミドの間の酸化の状態によってのみ、化合
物18と異なる。第11表から明らかなように、化合物19
は、化合物18に対して耐性を現したこれらのL1210セル
ラインに対して効果的である。即ち、化合物18は、これ
が薬物耐性細胞を生じるという点で、６−チオグアノシ
ンに類似しているかもしれないが、化合物19の作用の態
様は、６−チオグアノシン耐性セルラインに対して治療
例Ｇに見られるその活性によって、また化合物18耐性セ
ルラインに対する治療例Ｋにおけるその活性によって表
されるように、完全に異なると思われる。

治療例Ｌ この治療例では、化合物18および19を、別個に、次い
で組み合わせてまず一緒に、次ぎに順序を変えて順次投
与して試験した。第12表に挙げた結果から明らかなよう
に、化合物18および19の両者は、同時にまたは順次投与
された化合物の活性によって、化合物19単独について見
られる活性と同様またはそれより低い、試験動物の寿命
の延長を生じた。

治療例Ｍ 治療例Ｍでは、化合物19を既知の化学療法薬物である
チアゾフリンと組み合わせて使用した以外、表Ｌの治療
例と同様に、別の治療を行った。第13表に挙げた結果か
ら明らかなように、化合物19とチアゾフリンを順次投与
する時、活性の上昇がみられる。化合物19がチアゾフリ
ンに先行した時、最もよい結果が得られるという順序依
存性も観察された。

治療例Ｎ 治療例Ｎでは、本発明のその他の化合物をL1210細胞
に対して試験した。第14表に挙げた化合物は全て、活性
を示す。また、第14表は、最大溶解度（特に示さない限
り、水中）および最大許容投与量を示す。第14−ａ表に
おける活性は、寿命の延長および処置によって生存して
いる細胞として記載され、第14−ｂ表ではT/Cとして記
載される。

化合物19を更に、種々の固形腫瘍に対して試験した。
Ｂ−16メラノーマ、ルイス肺カルチノーマまたはヒト肺
カルチノーマLX−１に対して、活性は見られなかった。
しかしながら、以下の治療例ＯからＳに示されるような
その他の種々の固形腫瘍においては活性が見られた。

治療例Ｏ この治療例では、細網細胞サルコーマM5076に対して
化合物19を試験した。この試験および以下その他のある
種の試験について、試験結果をδT/δＣとして示す。こ
のプロトコールを使用し、対照動物に比較した処置動物
の処置前と処置後の腫瘍重量の差を調べる。第15表から
わかるように、化合物19は、このセルラインに対して活
性を示し、この活性についての投与量応答を示す。

治療例Ｐ この治療例Ｐでは、化合物19をヒト乳癌MX−１につい
て試験した。第16表に示すように、化合物19はこの固形
腫瘍に対して用量反応を示した。

治療例Ｑ この治療例Ｑでは、化合物19を結腸26腺癌について試
験した。１、４および７日目に食餌中に１日１回与えた
ものを除いて、他の用量において、化合物19はこの腫瘍
に対して活性を示した。

治療例Ｒ 化合物19をヒト結腸腺癌CX−１についてさらに試験し
た。比較のために、他の臨床上活性を有する抗腫瘍剤の
活性を第18−ａ表に示す。この腫瘍に対する活性をδT/
δＣ値＜20にて示した。

同様にして化合物19を上記腫瘍について試験した。そ
の結果を第18−ｂ表に示す。この結果に示されるよう
に、薬物を１、４、７、10および13日目に173mgの用量
で投与すると、該腫瘍に対して活性を示した。

上記結果から、化合物19の該腫瘍系の最適用量スケジ
ュールを用いればこの腫瘍に対して活性を有することが
わかる。

治療例Ｓ 化合物19をネズミ神経膠腫261についても試験した。
この試験では、T/C42％以下のレベルで活性を示す。第1
9表に示すように、化合物19は種々の用量でこの腫瘍に
対し活性を有する。

治療例Ｔ スルフェンアミド類、スルフィンアミド類およびスル
フォンアミド類によって現される酸化系の異なったメン
バー中の活性を有するものとして、化合物18、19および
20の活性の比較を第19−ａ表に示し、第19−ｂ表に要約
する。第19−ｂ表の要約から明らかなように化合物18、
19は効果的に血液脳関門を通るので、頭蓋内で活性があ
り、高酸化度の化合物20は頭蓋内での活性は認められな
い。経口活性は化合物18と19の両方に認められるが、化
合物20には認められない。一方、耐性細胞に対する活性
という点では、化合物19と20は活性があるが化合物18に
は活性は事実上認められない。前述の治療例Ｋの第11表
に示すように、化合物19は化合物18に対する抵抗を発達
させている細胞に対して事実上活性がある。

化合物18、19および20で示されるようにスルフィンア
ミド、スルフェンアミドおよびスルフォンアミド系列の
異なった化合物は様々な利点や不利点を示し、スルフィ
ンアミド化合物19は、最適の特性を持っている。化合物
19は化合物18と化合物20両方の最も良い性質を兼ね備え
ている。

化合物19は２つのエナンチオマーを持つ。化合物19の
上記試験結果はこれらのラセミ混合物で得られたもので
ある。さらに、高純度（絶対ではない）のものを得るた
めに、これらのエナンチオマーを分離する。分離したエ
ナンチオマーはそれぞれ独自に試験し、さらにまた、既
知量のエナンチオマーを混合して試験する。２つのエナ
ンチオマーでは、エナンチオマーＢがエナンチオマーＡ
よりも溶解度が大きく、ラセミ混合物はエナンチオマー
Ｂに特有の溶解度を示し、約17.3mg/mlである。これに
対して、エナンチオマーＡの溶解度は約3.7mg/mlであ
る。しかし、エナンチオマーＡの溶解度がエナンチオマ
ーＢよりも小さいので、エナンチオマーＡのテストはよ
りかなり低い投与量レベルでなされるので、２つのエナ
ンチオマーは、比較出来る活性を示す。

治療例Ｕ 本治療例ではエナンチオマーＡとエナンチオマーＢで
標識された化合物19のエナンチオマーをそれぞれ独自に
試験する。これらの試験結果は第20−ａ表および第20−
ｂ表に示すように２つの異なったプロトコールを用いて
示した。エナンチオマーＡは、溶解度が異なるためにエ
ナンチオマーＢよりも大きい活性を示す。

治療例Ｖ 本治療例では、化合物19のエナンチオマーＡを異なっ
た投与療法で用い、結果を第21表に示した。エナンチオ
マーＡのエナンチオマーＢ、またはグアノシンおよび化
合物20からなる他の混入物の混入率は、HPLCにて試験し
た。第21表から明らかなようにエナンチオマーＡの投与
を複数回に分けて行うとき、治療は効果的に行われる。

上記の通り、すべての投与は第１日に行った。２回以
上処置の場合、処置は20分以内に完了した。エナンチオ
マーＡは95.87％のＡと1.71％のＢを含んでいる。そこ
で投与された物質の97.58％がこれらの２つのエナンチ
オマーからなる。A:Bの比率は95.87:1である。各処置群
３匹のマウスを用いた。

治療例Ｗ 本治療例においてはエナンチオマーＡとエナンチオマ
ーＢの混合したものを用いた。さらに、これらの混合物
はグアノシンと化合物20からなる少量の混入物を含む。
第22表に示す結果から解るように、活性は２つのエナン
チオマーのいずれか一方に基づくものではなく、エナン
チオマーの混合物が最適である。化合物19の抗腫瘍組成
物としては化合物19のエナンチオマーの50/50混合物が
有用であると言える。

すべての処置は第１日に１回行った。各処置群５匹の
マウス；処置マウスの接種後の生存期間は、0.9％のNaC
l溶液を注射された対照マウスと比較したものである。

本発明化合物を腫瘍付与宿主へ投与するために、活性
成分として本発明化合物を含有する医薬組成物を様々な
剤型で製剤することができる。次の調剤例において、化
合物19を用いて、本発明化合物を有効に利用するための
医薬組成物の剤型について述べる。これらの調剤例にお
いては、調剤例１では、宿主動物への経静脈あるいはそ
の他のタイプの注射に適当な注射剤について記載してい
る。調剤例２は経口シロップ、調剤例３は経口カプセル
剤、調剤例４は経口錠剤の調剤例である。調剤例５は本
発明化合物の適当な座薬としての利用例である。調剤例
１から５では、まず成分をリストし、次に組成物の調製
法を述べる。

化合物19を水に溶解し、0.22フィルターを通す。濾液
をアンプルまたはバイアルに入れ、封をして殺菌する。

化合物19を水に溶解し、その溶液にシロップを、緩や
かに撹拌しながら加える。

化合物19とラクトースを強化棒を具備したツインシェ
ル（twinshell）ブレンダー中で混合する。２分間タン
ブル（tumble）混合し、次いで強化棒で１分間混合し、
さらにまた１分間タンブル混合する。次いで、混合物の
１部をステロテックス粉末と混合し、＃30スクリーンを
通し、残りの混合物に戻し入れる。次いでこの混合成分
を１分間混合し、強化棒で30秒、タンブル混合でさらに
１分間混合する。適当なサイズのカプセルに141mg、35
2.5mgまたは705mgの混合物を充填し、それぞれ医薬成分
100mg、260mg、500mg含有カプセルとする。

コーンスターチ、セルロースおよび化合物19をともに
遊星形ミキサーに入れて２分間混合する。混合物に水を
加え、１分間混合する。得られた混合物をトレーに塗り
広げ、湿分が１〜２％になるまで熱風オーブンにて50℃
で乾燥する。次いで乾燥した混合物をフィッツミル（Fi
tzmill）にて＃RH2Bスクリーンに中速で通しながら粉砕
する。混合物の一部にステロテックス粉末を加え、＃30
スクリーンを通し、粉砕混合物中に戻し入れ、すべての
混合物をドラムローリングで５分間混合する。150mg、3
75mgおよび750mgの錠剤を打錠し、それぞれ活性成分100
mg、250mg、500mgを含有する適当な大きさの錠剤を調製
する。

ポリエチレングリコール1540およびポリエチレングリ
コール8000をともに60℃で溶かし、液中に化合物19を溶
解する。25℃にて固め、適当な座薬を製造する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０６ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０６Ｈ １０７ １０７Ｅ 473/24 473/24 473/38 473/38 487/04 １４１ 487/04 １４１ １４３ １４３ １４４ １４４ Ｃ０７Ｈ 19/16 Ｃ０７Ｈ 19/16 19/20 19/20 19/213 19/213 (72)発明者 ハンナ，ナエム・ボトロス アメリカ合衆国カリフォルニア92626、 コスタ・メサ、フェアビュー・ロード・ ナンバー シー 201 2885番

Claims (35)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】以下の構造式I: ［式中、ＺはＨまたは−NH₂； Ｘは−Ｓ−NH₂、 Ｇ、ＴおよびＱはＣ−ＨまたはN; Ｙは式： （式中Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立してＨ、OH、−Ｏ−
   アシルまたは であるか、またはＲ₁およびＲ₂が一緒になって を示し、Ｒ₃はＨまたはOHであり、Ｒ₄はＨである） で示されるα−ペントフラノースまたはβ−ペントフラ
   ノースである］ で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】Ｚが−NH₂である請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】ＴがＣ−Ｈであり、ＧおよびＱがＮである
   請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｘが である請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｙが式： で示されるβ−ペントフラノースである請求項１に記載
   の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ₃がOHであり、Ｒ₄がＨである請求項５に
   記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｘが である請求項５に記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｒ₁およびＲ₂がOHである請求項５に記載の
   化合物。
9. 【請求項９】Ｚが−NH₂である請求項５に記載の化合
   物。
10. 【請求項１０】Ｘが である請求項７に記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ独立してOHまた
    は であるか、またはＲ₁およびＲ₂が一緒になって である請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容
    し得る塩。
12. 【請求項１２】２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシ
    ル−9H−プリン−６−スルフェンアミド。
13. 【請求項１３】２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシ
    ル−9H−プリン−６−スルフィンアミド。
14. 【請求項１４】２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシ
    ル−9H−プリン−６−スルホアミド。
15. 【請求項１５】２−アミノ−９−（２−デオキシ−β−
    Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−9H−プリン−６−
    スルフィンアミド。
16. 【請求項１６】２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシ
    ル−9H−プリン−６−スルフィンアミド・３′,5′−環
    状ホスフェート。
17. 【請求項１７】２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシ
    ル−9H−プリン−６−スルフィンアミド・５′−モノホ
    スフェート。
18. 【請求項１８】以下の構造式I: ［式中、ＺはＨまたは−NH₂； Ｘは−Ｓ−NH₂； Ｇ、ＴおよびＱはＣ−ＨまたはN; Ｙは式： （式中Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立してＨ、OH、−Ｏ−
    アシル、または、 であるか、またはＲ₁およびＲ₂が一緒になって を示し、Ｒ₃はＨまたはOHであり、Ｒ₄はＨである） で示されるα−ペントフラノースまたはβ−ペントフラ
    ノースである］ で示される温血動物の腫瘍を治療するための化合物また
    はその医薬的に許容し得る塩。
19. 【請求項１９】Ｚが−NH₂であり、ＴがＣ−Ｈであり、
    ＧおよびＱはＮであり、Ｙが式： で示されるβ−ペントフラノースである請求項18に記載
    の化合物。
20. 【請求項２０】Ｒ₃およびＲ₄がＨであるか、またはＲ₃
    がOHであり、Ｒ₄がＨである請求項19に記載の化合物。
21. 【請求項２１】Ｘが である請求項19に記載の化合物。
22. 【請求項２２】２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシ
    ル−9H−プリン−６−スルフェンアミド、２−アミノ−
    ９−β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリン−６−スルフ
    ィンアミド、２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル
    −9H−プリン−６−スルホンアミド、２−アミノ−９−
    （２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシ
    ル）−9H−プリン−６−スルフィンアミド、２−アミノ
    −９−β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリン−６−スル
    フィンアミド・３′,5′−環状ホスフェート、および２
    −アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリン−
    ６−スルフィンアミド・５′−モノホスフェートからな
    る群から選ばれる温血動物の腫瘍を治療するための化合
    物。
23. 【請求項２３】化合物が２−アミノ−９−β−Ｄ−リボ
    フラノシル−9H−プリン−６−スルフィンアミドである
    請求項22に記載の化合物。
24. 【請求項２４】以下の構造式I: ［式中、ＺはＨまたは−NH₂； Ｘは−Ｓ−NH₂、 Ｇ、ＴおよびＱはＣ−ＨまたはN; ＹはＨ、または式： （式中Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立してＨ、OH、−Ｏ−
    アシルまたは であるか、またはＲ₁およびＲ₂が一緒になって を示し、Ｒ₃およびＲ₄はＨであるかまたはＲ₃およびＲ₄
    の一方がOHであり、他方がＨである） で示されるα−ペントフラノースまたはβ−ペントフラ
    ノースである；ただし、ＹがＨである場合Ｚは−NH₂で
    ある］ で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩から
    選ばれる有効量の化合物を活性成分として含有し、その
    不活性担体を共に含有する、インビボで腫瘍を治療する
    ための抗腫瘍組成物。
25. 【請求項２５】経口投与用医薬組成物または注射用医薬
    組成物の形である請求項24に記載の抗腫瘍組成物。
26. 【請求項２６】式Ｉの構造式において、Ｚが−NH₂であ
    り、ＴがＣ−Ｈであり、ＧおよびＱがＮであり、Ｙが
    式： で示されるβ−ペントフラノースである化合物またはそ
    の医薬的に許容し得る塩を含有する請求項24に記載の組
    成物。
27. 【請求項２７】式Ｉの構造式において、Ｒ₃およびＲ₄が
    Ｈであるか、またはＲ₃がOHでありＲ₄がＨである化合物
    またはその医薬的に許容し得る塩を含有する請求項26に
    記載の組成物。
28. 【請求項２８】式Ｉの構造式において、Ｘが である化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有す
    る請求項26に記載の組成物。
29. 【請求項２９】２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシ
    ル−9H−プリン−６−スルフェンアミド、２−アミノ−
    ９−β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリン−６−スルフ
    ィンアミド、２−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル
    −9H−プリン−６−スルホンアミド、２−アミノ−９−
    （２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシ
    ル）−9H−プリン−６−スルフィンアミド、２−アミノ
    −９−β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリン−６−スル
    フィンアミド・３′,5′−環状ホスフェート、および２
    −アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリン−
    ６−スルフィンアミド・５′−モノホスフェートからな
    る群から選択される有効量の化合物を活性成分として含
    有し、その不活性担体を共に含有する、インビボで腫瘍
    を治療するための抗腫瘍組成物。
30. 【請求項３０】化合物が２−アミノ−９−β−Ｄ−リボ
    フラノシル−9H−プリン−６−スルフィンアミドである
    請求項29に記載の組成物。
31. 【請求項３１】以下の構造式I: ［式中、ＺはＨまたは−NH₂； Ｘは−Ｓ−NH₂、 Ｇ、ＴおよびＱはＣ−ＨまたはN; Ｙは式： （式中Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立してＨ、OH、−Ｏ−
    アシルまたは であるか、またはＲ₁およびＲ₂が一緒になって を示し、Ｒ₃およびＲ₄はＨであるかまたはＲ₃およびＲ₄
    の一方がOHであり、他方がＨである） で示されるα−ペントフラノースまたはβ−ペントフラ
    ノースである］ で示される化合物の製造方法であって、ＸがSHである上
    記化合物をクロラミンで処理してＸが−Ｓ−NH₂である
    構造の化合物を生成させ、該化合物を分離する工程を包
    含する方法。
32. 【請求項３２】Ｘが−Ｓ−NH₂である上記構造の化合物
    を酸化剤で処理し、 Ｘが である構造の化合物を生成させ、該化合物を分離する工
    程をさらに包含する請求項31に記載の方法。
33. 【請求項３３】Ｘが−Ｓ−NH₂である上記構造の化合物
    を１当量の上記酸化剤で処理して、Ｘが である上記構造の化合物を生成させ、該化合物を分離す
    る工程をさらに包含する請求項31に記載の方法。
34. 【請求項３４】Ｘが−Ｓ−NH₂である上記構造の化合物
    を過剰量の上記酸化剤で処理してＸが である上記構造の化合物を生成させ、該化合物を分離す
    る工程をさらに包含する請求項31に記載の方法。
35. 【請求項３５】上記酸化剤としてｍ−クロロ過安息香酸
    を選択することを包含する請求項32に記載の方法。