ES2641190T3 - Procedimiento de síntesis de IB-MECA - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de síntesis química de IB-MECA, que tiene la siguiente fórmula (I):**Fórmula** comprendiendo el procedimiento: (i) hacer reaccionar 6-halopurina-9-ribósido de la siguiente fórmula (II):**Fórmula** en la que X es un halógeno seleccionado del grupo que consiste en Cl, I y Br; con un reactivo protector de diol para obtener una 6-halopurina protegida con diol de la siguiente fórmula (III):**Fórmula** en la que dicho reactivo protector de diol comprende un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado; (ii) oxidar el alcohol primario en dicha 6-halopurina protegida con diol de fórmula (III) mediante la adición de una cantidad catalítica de un agente oxidante que consiste en peryodato de sodio y tricloruro de rutenio (RuCl3) para obtener un respectivo derivado de ácido carboxílico de fórmula (IV):**Fórmula** aislar dicho derivado mediante cristalización en agua-acetonitrilo; (iii) hacer reaccionar el grupo ácido carboxílico del derivado de fórmula (IV), con un agente halogenante SOCl2 en acetonitrilo para obtener un cloruro de ácido seguido por reacción con metilamina en presencia de diisopropiletilamina (DIPEA) para obtener el respectivo derivado de metilamida de la 6-halopurina protegida con diol (III), teniendo el derivado de metilamida la fórmula (V):**Fórmula** sustituir el grupo halógeno del derivado de metilamida (V) con 3-yodobencilamina que tiene <=0,5% de clorhidrato de 3 bromobencilamina, en presencia de DIPEA, la mezcla de reacción se calienta a 70°C. (iv) formar un IB-MECA protegido con diol que tiene la fórmula (VI);**Fórmula** y dejar que el IB-MECA protegido con diol de fórmula (VI) recristalice en MeOH; (v) retirar la protección de diol en presencia de ácido clorhídrico acuoso para obtener dicho IB-MECA de fórmula (I) a un nivel de pureza del 99,67% y un rendimiento del 90%.
Description
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Procedimiento de sfntesis de IB-MECA Campo de la invencion
La presente invencion se incluye en el campo de la qufmica y en particular se refiere a la sfntesis de IB-MECA como se define en las reivindicaciones adjuntas a la memoria descriptiva.
Antecedentes de la invencion
Adenosina es un nucleosido de purina ubicuo que se secreta extracelularmente por celulas metabolicamente activas y celulas estresadas. Adenosina es una importante molecula reguladora a traves de su union con al menos 4 receptores superficiales celulares asociados a la protefna G, clasificados actualmente como Ai, A2a, A2b y A3 [Linden B. TiPS 15: 298-306 (1994); Poulsen S, Bioorg Med Chem 6: 619-41 (1998)].
Casi todos los tejidos humanos expresan receptores de adenosina de 1 o mas clases, y esto incluye, en una densidad alta, diversas celulas tumorales [Merighi S, y col. Br. J. Pharmacol. 134: 1215-1226 (2001)]. La activacion de los receptores A1 y A3 ocasiona la transduccion de la senal de la protefna G, que conduce a una actividad reducida de las quinasas PKB/Akt y PKA y una menor formacion de AMPc; esto inhibe el crecimiento celular [Fishman P, y col. Oncogene 21: 4060-4064 (2002)].
1-desoxi-1-(6-{[(3-yodofenil)metil]amino}9H-purina-9-il)-W-metil-p-d-ribofuranuronamida (metil 1-[N6-(3-yodobencil)- adenin-9-il]-p-D-ribofuronamida, IB-MECa Pm=510,29 Da) es un agonista del receptor de adenosina eficaz por via oral con potencia submicromolar especffica en el receptor A3 (Ki = 0,47 M).
In vivo, IB-MECA administrada por vfa oral inhibe el desarrollo de tumores en modelos de raton singenicos (melanoma, carcinoma de colon) y xenoinjertos (carcinoma de colon y prostata) [Fishman P. y col. Anticancer Res. 23(3A): 2077-2083 (2003)].
Se ha descubierto tambien que proporcionar IB-MECA por via oral a ratones estimula la produccion de neutrofilos mediante un aumento en el factor de estimulacion de colonias de granulocitos (G-CSF) y, en correspondencia, IB- MECA protege contra la mielotoxicidad inducida por citotoxicidad [Bar-Yehuda S, y col. Exp. Hematol. 30: 1390-139 (2002)]. IB-MECA oral inhibe tambien la progresion del carcinoma de colon en ratones atfmicos, y estimula la recuperacion de neutrofilos tras el tratamiento de farmacos citotoxicos en esta cepa.
Se han acumulado considerables evidencias que indican que la adenosina, a traves de sus receptores, juega tambien un importante papel en la limitacion de la inflamadon. Los efectos antiinflamatorios de la adenosina se manifiestan por la inhibicion de la producaon de TNF-a, interieuquina 1 e interleuquina 6. Se ha descrito la implicacion de la adenosina en la mediacion del efecto de algunos farmacos antiinflamatorios tales como aspirina, metotrexato y sulfasalazina, respaldando el papel de la adenosina en la regulacion del proceso inflamatorio. Recientes estudios sugirieron que IB-MECA, agonista del receptor de la adenosina A3 muy selectivo (A3AR), inhibfa la produccion de TNF-a y MIP-1a in vitro, evitando a la vez el desarrollo de colageno y la artritis inducida por adyuvantes (AIA) en modelos animales experimentales (documento WO2004/045627). Ademas, se ha mostrado que A3AR se expresa intensamente en celulas sinoviales y celulas mononucleares de la sangre periferica (PBMNC) de ratas AIA y su nivel se regula por defecto tras el tratamiento con IB-MECA (documento 2004/038419).
La sfntesis qufmica de los agonistas selectivos del receptor A3 de adenosina, particularmente los compuestos de adenina, entre otros, el IB-MECA se describio por primera vez por Jacobson K. y col. en la patente de Estados Unidos n.° 5.773.423.
La publicacion de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2006/0014944 describe un procedimiento para la sfntesis de nucleotidos.
Rodenko B. y col. [Bioorganic & Medicinal Chemistry 14:1618-1629 (2006)] describe una sfntesis en fase solida de analogos de 5'-carboxiamidoadenosina disustituidos o trisustituidos y su actividad antiprotozoaria.
Gallo-Rodriguez C. y col. [J. Med. Chem. 37:636-646 (1994)] describe tambien la sfntesis de analogos de 5'- carboxiamidoadenosina sustituidos. Especfficamente, se describe la sfntesis de derivados de 5'-uronamido y 5'- uronamido-N6-bencilo de adenosina y su selectividad por el receptor de la adenosina A3. Se hace particular referencia a compuestos tales como 5'-N-metil-N6-(3-halobencil)adenosina y las arilaminas yodables y su potencial uso como sondas farmacologicas y bioqufmicas para los receptores A3.
Afify y Pedersen [J. Heterocyclic Chem. 37:339-341 (2000)] describen la sfntesis de adenosina N6 alquilada, incluyendo, N6-(3-yodobencil)adenosina-5'-N-metiluronamida (IB-MECA) mediante la reaccion de benzotriazol con aldehfdo alifatico, aromatico o heteroaromatico y adenosina.
De acuerdo con el primero de sus aspectos, la invencion proporciona un procedimiento para la sfntesis qufmica de IB-MECA como se define en las reivndicaciones adjuntas a la memoria descriptive. Se divulga tambien en el presente documento un procedimiento para la sfntesis qufmica de IB-MECA que tiene la siguiente formula (I):
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El procedimiento divulgado en el presente documento comprende:
(i) hacer reaccionar 6-halopurina-9-ribosido de la siguiente formula (II):
en la que X es un halogeno seleccionado entre Cl, I o Br;
10 con un reactivo protector de diol para obtener una 6-halopurina protegida con diol de la siguiente formula (III):
en la que dicho reactivo protector de diol comprende un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado;
(ii) oxidar el alcohol primario en dicha 6-halopurina protegida con diol de formula (III) al correspondiente derivado de acido carboxflico de formula (IV):
5 (iii) hacer reaccionar el grupo acido carboxflico del derivado de la formula (IV), con una dietilamina para obtener
el correspondiente derivado de metilamida de la 6-halopurina protegida con diol (III), teniendo el derivado de metilamida la formula (V):
(iv) sustituir el grupo halogeno de dicho derivado de metilamida (V) con 3-yodobencilamina para formar un IB- 10 MECA protegido con diol que tiene la formula (VI);
(v) eliminar la proteccion con diol para obtener dicho IB-MECA de formula (I).
Se divulga tambien en el presente documento un IB-MECA sintetizado qufmicamente siempre que obtenga por el procedimiento de la invencion asf como composiciones farmaceuticas que comprenden el mencionado IB-MECA 5 sintetizado qufmicamente.
Descripcion detallada de alaunas realizaciones ilustrativas
La presente invencion se basa en el desarrollo de un procedimiento eficaz para la sfntesis de IB-MECA, y el hallazgo de que este procedimiento es tambien adecuado para las buenas practicas de fabricacion actuales (cGMP) de IB- MECA Se senala que IB-MECA se denomina a veces por el termino CF101.
10 De este modo, se divulga en el presente documento un procedimiento para la sfntesis qufmica de IB-MECA que tiene la siguiente formula (I):
comprendiendo el procedimiento:
(i) hacer reaccionar 6-halopurina-9-ribosido de la siguiente formula (II):
en la que X es un halogeno selecdonado entre Cl, I o Br;
con un reactivo protector de diol para obtener una 6-halopurina protegida con diol de la siguiente formula (III):
5 en la que dicho reactivo protector de diol comprende un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado;
(ii) oxidar el alcohol primario en dicha 6-halopurina protegida con diol de formula (III) al correspondiente derivado de carboxilo de formula (IV):
(iii) hacer reaccionar el grupo acido carboxflico del derivado de formula (IV) con una metilamina para obtener el 10 correspondiente derivado de metilamida de la 6-halopurina protegida con diol (III), teniendo el derivado de
metilamida la formula (V):
(iv) sustituir el grupo halogeno del derivado de metilamida (V) con 3-yodobencilamina para formar un IB-MECA protegido con diol que tiene la formula (VI); y
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(v) eliminar la proteccion de diol para obtener dicho IB-MECA de formula (I).
En la presente divulgacion, el termino "reactivo protector" se usa para denotar cualquier resto qufmico que se introduce en una molecula mediante modificacion qufmica de un grupo funcional para obtener quimioselectividad en una reaccion qufmica posterior. Las personas versadas en la tecnica de la qufmica organica conocen una variedad 10 de reactivos protectores. Tal como se usa en el presente documento, el reactivo protector reacciona con un(os) grupo(s) funcional(es) de una molecula sustrato para formar un sustrato protegido. Este sustrato protegido es estable a las condiciones de reaccion a las cuales se sometera el sustrato protegido despues de lo cual se elimina de un sustrato protegido para liberar el(los) grupo(s) funcional(es) en condiciones que son compatibles con otra funcionalidad presente en el sustrato. Los grupos hidroxilo de 1,2 dioles pueden estar individualmente protegidos o 15 se pueden proteger conjuntamente con un grupo protector de diol cfclico. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo y los grupos protectores de diol adecuados pueden encontrarse en T.W. Greene y col. "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a Ed., John Wiley and Sons Inc., NY (1999).
De acuerdo con la presente divulgacion, el reactivo protector comprende un resto alquilo C1-C6. En una realizacion divulgada en el presente documento, la proteccion del grupo funcional diol se consigue haciendo reaccionar una 20 molecula que comprende dicho grupo diol con un reactivo protector, por ejemplo, y sin quedar limitado a lo anterior, con dilaquiloxalcano C3-C6, formando de esta forma un resto acetal cfclico protector sobre una molecula de sustrato, eliminandose facilmente con las condiciones de reaccion adecuadas conocidas en la tecnica. Preferentemente, el dialquiloxialcano es dimetoxpropano.
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En otra realizacion, la proteccion de diol se consigue en presencia de un acido fuerte y un disolvente organico polar. El acido fuerte puede seleccionarse de, sin quedar limitado a lo anterior, p-TsOH, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido formico, acido dorhfdrico, acido sulfurico. El disolvente organico polar puede ser, de acuerdo con otra realizacion, un disolvente miscible en agua. Un ejemplo no limitante del disolvente organico polar es acetona. Otros pueden incluir acetato de etilo, metiletil cetona, cloroformo, etanol, metanol y otros.
El termino "grupo funcional"se usa en el presente documento para denotar atomos o grupos de atomos dentro de moleculas que son responsables de las caracterfsticas ffsicas y qufmicas de la molecula con respecto a sus propiedades ffsicas y las posibles reacciones que puede experimentar con otros reactivos. Se conocen una variedad de grupos funcionales con respecto a compuestos qufmicos. De acuerdo con una realizacion, el grupo funcional es un grupo diol presente en el anillo de furano. En una realizacion divulgada en el presente documento, el grupo "diol" funcional se refiere a los dos grupos hidroxilo (grupos -OH) unidos a atomos de carbono adyacentes.
El termino "agente oxidante" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier sustancia en la reaccion que gana electrones y cuyo numero de oxidacion disminuye. En una reaccion tfpica, el agente oxidante transfiere facilmente atomos de oxfgeno a un reactivo, por ejemplo, la 6-halopurina protegida con diol de formula (III), aumentando de esta forma su contenido de atomos de oxfgeno.
En el contexto de la presente divulgacion los terminos "sustitucion" y "que sustituye", o "que reemplaza", que se pueden usar indistintamente, denotan cualquier sustitucion de un atomo, un resto, un grupo funcional, o un sustituyente en una molecula de reactivo, mediante independientemente, otro atomo, un resto, un grupo funcional, o un sustituyente en una molecula de reactivo.
En el contexto de la presente divulgacion, el termino "sustitucion nucleofila" se refiere a una reaccion en la que un reactivo rico en electrones, que tiene bien un par de electrones no compartidos o bien un resto cargado negativamente, denominados como "reactivos nucleofilos" ataca un resto positivo o parcialmente positivo de una molecula sustrato (por ejemplo, el carbono carboxflico de un cloruro de acilo) y sustituye un grupo o un atomo (denominado tambien "grupo saliente", por ejemplo, el anion cloruro del sustrato de cloruro de acilo unido).
En una realizacion adicional divulgada en el presente documento, la oxidacion del alcohol primario en la 6-halopurina protegida con diol de formula (III) del derivado de acido carboxflico correspondiente se realiza en presencia de una cantidad catalftica de un agente oxidante.
Una lista no limitante de agentes oxidantes que puede ser adecuada para la oxidacion de los alcoholes primarios a los correspondientes acidos carboxflicos, comprende rutenio metalico (Ru), cloruro de rutenio, trioxido de cromo, peryodato de sodio, dicromato potasico, permanganate potasico, oxido de plata, acido nftrico, oxido de platino/oxfgeno, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo (TEMPO), cloruro sodico y cualquiera de sus combinaciones. Preferentemente, dicha oxidacion se realiza en presencia de una cantidad catalftica de RuCb y peryodato de sodio.
La conversion del derivado de acido carboxflico de formula (IV) al correspondiente derivado de metilamida de formula (V) se realiza mediante sustitucion nucleofila en presencia de un agente halogenante y posteriormente introduciendo el reactivo nucleofilo selecconado, por ejemplo, metilamina.
El termino "agentes halogenantes" como se denominan en el presente contexto de la divulgacion, se refiere a un agente capaz de sustituir un grupo o resto en una molecula con un atomo de halogeno. En el contexto de la presente divulgacion, el agente halogenante sustituye el grupo hidroxilo en el resto de acido carboxflico, haciendolo por tanto mas propenso a la reaccion de sustitucion nucleofila con el nucleofilo de metilamina, debido a que el grupo sustituido serfa un anion halogeno, conocido por ser una base de Lewis debil, es dear, facilmente sustituida por el nucleofilo. Los ejemplos no limitantes de agentes halogenantes incluyen cloruro de tionilo (SOCh), pentacloruro de fosforo (PCl5). Preferentemente, el agente halogenante es cloruro de tionilo.
Finalmente, se elimina el grupo protector en el resto diol del anillo de furano. Normalmente y sin quedar vinculado a teorfa alguna, la eliminacion de los grupos protectores es una reaccion de escision reductora, llevada a cabo en presencia de acidos fuertes. La eliminacion del grupo protector de diol puede llevarse a cabo en presencia de un acido fuerte y un disolvente polar no protico. De acuerdo con una realizacion, el acido fuerte es HCl y el disolvente es tetrahidrofurano (THF). En esta etapa del proceso de reaccion, se pueden emplear tambien otros disolventes polares no proticos conocdos en la materia incuyendo, aunque no de forma limitativa, dimetil sulfoxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), dioxanos y hexametilfosforotriamida (HMPA).
De acuerdo con la presente divulgacion, el procedimiento de producir IB-MECA se obtiene de acuerdo con el siguiente esquema:
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dnnctoxipropjuio
p-TsOH
6 cloropuriaa 9 riboiido
action ldo dr 6-cloropuni]a-9-nbosido
CmH.iCD^O
CnHisClNaO..
PAL 2S6.6 ■
P.M 126.-4
I. KuCIt.NakJ
2. SOCh. H;NMc
1 3 vodobrucilnniiiia#HCI
HC 1 >
THF
acetoaido dc IB-MECA
IB-MKc A
Cl«H|alN(,0^
C>,Ii?,in*o4
P.M. 550.3?
P.M. 510.29
Una ventaja del procedimiento de la invencion es que es aplicable tambien a la produccion a gran escala de IB- MECA
En el contexto de la presente divulgacion, la produccion a gran escala se refiere a cantidades de decenas de gramos a kilogramos de material de producto final. Como se muestra en los ejemplos especfficos, no exste necesidad de procedimientos intermedios de purificacion. Como apreciaran los expertos en la materia, las etapas de purificacion intermedias conducen a menores rendimientos del producto final y por tanto no suelen ser normalmente adecuadas para las producciones a gran escala. Se ha descubierto que el procedimiento de la invencion era adecuado para la produccion de IB-MECA tanto a pequena escala como a gran escala.
Ademas, se ha establecido que el procedimiento de la invencion es adecuado para las buenas practicas de fabrication (GMP) de IB-MECA Se sabe bien que las GMP denotan el conjunto de normativas, codigos, y directrices para la fabricacion de sustancias farmacologicas (conocidas tambien como principios activos farmaceuticos (API)) y productos farmacologicos (conocidos como productos medicinales en Europa), productos sanitarios, productos para diagnostico in vivo e in vitro, y alimentos. En Estados Unidos, las GMP se denominan como "cGMP" o "buenas practicas de fabrication actuales". Este termino se reconoce en todo el mundo para el control y la gestion de la fabricacion y la prueba del control de calidad de los productos farmacologicos.
En otro aspecto de la presente divulgacion se proporciona un IB-MECA sintetizado qufmicamente de formula (I), siempre que se obtenga mediante el procedimiento de la invencion.
En una realizacion adicional de la presente divulgacion se proporciona una composicion farmacologica que comprende el IB-MECA sintetizado qufmicamente siempre que se obtenga mediante el procedimiento de la invencion.
Las composiciones farmacologicas divulgadas en el presente documento pueden utilizarse para el tratamiento o la prevencion de diversas enfermedades. El termino "tratamiento" y similares se usan en el presente documento para referirse a la obtencion de un efecto farmacologico y fisiologico deseado. El efecto puede ser profilactico en terminos de evitar o evitar parcialmente una enfermedad, sus sfntomas o dolencias y/o puede ser terapeutico en terminos de una cura parcial o completa de una enfermedad, dolencia, sfntoma o efecto adverso atribuido a la enfermedad. El termino "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamffero, particularmente un ser humano, e incluye: (a) evitar que se produzca la enfermedad en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que no se ha diagnosticado todavfa que la tiene, es decir, conseguir que no se desarrollen los sfntomas clfnicos de la enfermedad en un sujeto que pueda estar predispuesto a la enfermedad pero que aun no ha experimentado o mostrado sfntomas de la enfermedad; (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus sfntomas clfnicos; o (c) aliviar la enfermedad, es decir, producir la regresion de la enfermedad y/o de sus sfntomas o dolencias.
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Una lista no limitante de enfermedades que se pueden tratar mediante la composicion divulgada en el presente documento comprende la inflamacion, como se describe generalmente en los documentos WO 2004/045627; WO 2005/063246; WO/2005/111053 y en el documento WO 2006/059328; cancer, como se describe generalmente en el documento W02000/040251, y en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos n.° 60/838.863; sequedad ocular, como se describe generalmente en la solicitud de patente PCT n.° IL2006/000130; el documento WO2006/011130 y en la solicitud de patente de Estados Unidos n.° 11/604.905; replicacion vfrica, como se describe generalmente en el documento WO02/055085; osteoartritis, como se describe generalmente en la solicitud PCT n.° IL2006/001374; asf como la resorcion acelerada del hueso, como se describe generalmente en el documento WO 2006/048884.
Eiemplos
Materiales
6-Cloropurina-9-ribosa (obtenida de Wilshire Technologies) p-TsOH H2O (obtenido de Aldrich)
2,2-dimetoxipropano (obtenido de Aldrich)
Cloruro de rutenio (III) hidratado (obtenido de Adrich) clorhidrato de 3-yodobencilamina (obtenido de Apollo)
TBAI (obtenido de Aldrich)
CH3CN (obtenido de Fisher)
H2NCH3 (obtenido de Aldrich)
SOCl2 (obtenido de Adrich)
NaIO4 (obtenido de Adrich)
Procedimientos
Ejemplo 1: Sfntesis de IB-MECA 1. Preparation del acetonido (III)
1.1 El procedimiento de sfntesis
Se preparo acetonido de 6-cloropurina-9-ribosa (III) a partir de la 6-cloropurina-9-ribosa (II) comercialmente disponible mediante tratamiento con 2,2-dimetoxipropano en presencia de acido p-toluenosulfonico catalftico.
La conversion del ribosido (II) en el acetonido (III) requirio aproxmadamente 48 horas para alcanzar la finalizacion a 20-25°C. El procedimiento de elaboracion utilizado se detalla a continuacion e implico la inactivacion rapida con una solucion acuosa de hidroxido de sodio, la concentracion de la mezcla hasta sequedad seguido por una elaboracion extractive acuosa en cloruro de metileno. A continuacion se aislo el acetonido (III) mediante secado con sulfato de magnesio, filtracion para eliminar el agente desecante, intercambio de disolventes en acetonitrilo para precipitar el producto, recogida mediante filtracion y secado al vacfo. Se obtuvo una segunda cosecha del acetonido (III) mediante concentracion de los licores madre y aislamiento de la suspension en acetonitrilo. El rendimiento combinado (dos cosechas) del acetonido (III) a partir de la 6-cloropurina-9-ribosa (II) fue del 85,7%.
A continuacion se presenta un Detalle de la etapa de sfntesis llevada a cabo para la elaboracion del acetonido (III) (todos los reactivos, estan indicados en peso y volumen equivalentes con respecto a la entrada de la 6-cloro-9- ribosido (II)):
- Se anadio el ribosido de formula (II) (1 equivalente en peso) a acetona (23 vol) y se inicio la agitacion de la mezcla de reaccion.
- A continuacion se anadieron TsOH (0,05 equiv) y 2,2-dimetoxipropano (3,5 equiv) a la mezcla de reaccion.
- La mezcla de reaccion se agito a 20°C-25°C durante 48-96 horas durante las cuales se tomaron muestras para determinar la finalizacion de la reaccion mediante HPLC. Se determino la condicion de finalizacion cuando no queda mas de un 2% del ribosido (II) (NMT).
- A continuacion la reaccion se inactive rapidamente mediante la adicion de NaOH 1 N (0,052 equiv) y agitacion durante 1 hora.
- A continuacion se seco la mezcla resultante usando evaporacion rotatoria a 30°C-40°C.
- A continuacion, el residuo resultante se repartio entre CH2Cl2 (10 vol) y agua (10 vol), se agito durante 15 minutos y se dejo sedimentar.
- Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 3 vol).
- Los extractos organicos se combinaron y se secaron con MgSO4 (2,5 equiv en peso).
- La mezcla de extractos se filtro a traves de un lecho de tierra de diatomeas y la torta se lavo con CH2Cl2 (1,5 vol).
- El filtrado se concentro hasta sequedad mediante evaporacion rotatoria a 30°C-40°C.
- El residuo se suspendio en CH3CN (2 vol) a 55°C-65°C durante una hora.
- La suspension se enfrio a 0°C-10°C, a continuacion se envejecio a 0°C-10°C durante al menos una hora.
- A continuacion, el producto se recogio mediante filtracion y se lavo la torta resultante con CH3CN frfo (0,5 vol).
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- Se seco el producto (la torta) a 25°-35°C para dar el acetonido de formula III (primera cosecha). El rendimiento esperado fue del 59-76%; la pureza fue del 96,6 al 99,5%.
- Para aumentar el rendimiento, se recupero el licor madre para la segunda cosecha:
- Se concentro el filtrado procedente de la segunda cosecha hasta sequedad.
- Se suspendio el residuo en CH3CN (0,15 vol) de 55°C a 65°C durante al menos 30 minutos.
- Se enfrio el producto a 0°C-10°C y se envejecio a 0°C durante al menos una hora.
- Se recogio el producto (la torta) mediante filtracion y se lavo con CH3CN frfo (0,03 vol).
- Se seco el producto a 25°C-35°C para dar el acetonido de formula III (segunda cosecha). El rendimiento esperado fue del 9-14%; la pureza fue del 96,2 al 97,8%. El rendimiento esperado de las dos cosechas fue del 73-85%.
1.1 Optimization del proceso para la elaboration del acetonido (III)
Se hizo reaccionar el ribosido de formula (II) (30 g) con 2,2-dimetoxipropano, utilizando las condiciones establecidas (Etapas 1-3, en el Detalle anterior), para dar el acetonido (III) como una solucion en acetona. La mezcla se inactive rapidamente con una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N (Etapa 4, en el Detalle anterior), y se dividio en porciones.
1.2 Aislamiento del acetonido (III) a partir de agua
La solucion de acetona anterior se concentro, mediante evaporacion rotatoria a presion reducida, hasta nueve volumenes, a continuacion se diluyo con agua (27 vol) y se agito mecanicamente durante 20 minutos. La temperatura del lote aumento de 23 a 28°C y se observo alguna precipitacion. La mezcla se enfrio a 4°C y se envejecio a 3-5°C durante una hora. Se observo la precipitacion del material como un solido cristalino fino. El precipitado se recogio por fi ltracion, se lavo con agua-acetona (2:1, 1,5 vol) y se seco al vacfo (30 pulgadas de Hg; [0,106 MPa]) a temperatura ambiente para dar como resultado el acetonido (III) como un solido de color amarillo palido con un rendimiento del 68% y una pureza del 98,8% (ABC, HPLC).
Para aumentar el rendimiento del acetonido (III), se llevo a cabo su aislamiento a partir de una mezcla de acetona/agua mas concentrada. Por lo tanto, la solucion de acetona se concentro hasta nueve volumenes, como anteriormente, a continuacion se diluyo con agua (9 vol) y se agito durante 10 minutos. La mezcla se concentro adicionalmente hasta 12,5 volumenes (la relacion acetona-agua estimada era de 2,6:1) y el producto precipito como un material cristalino fino. La mezcla se enfrio con agitacion a 5°C, se envejecio durante 30 minutos; a continuacion, el producto se recogio mediante fi ltracion, se lavo con agua-acetona (2:1, 1,5 vol) y se seco al vacfo a temperatura ambiente para dar como resultado el acetonido (III) como un solido de color amarillo palido con un rendimiento del 80% y un 99,3% de pureza (ABC, HPLC). El rendimiento y la pureza del acetonido (III) se aumentaron utilizando este procedimiento.
1.3 Aislamiento del acetonido (III) a partir de acetonitrilo
La solucion de acetona se concentro hasta seis volumenes, a presion reducida, y el producto precipito a partir de la mezcla de reaccion inactivada rapidamente. Se necesito acetonitrilo (15 vol) para solubilizar el volumen de los solidos. Se clarifico la mezcla y el filtrado se concentro mediante evaporacion rotatoria a presion reducida hasta tres volumenes. La suspension resultante se agito a 60°C (temperatura del bano) durante una hora, a continuacion se enfrio a 5°C y se envejecio a durante una hora. El producto se recogio mediante fi ltracion, se lavo con agua-acetona (2:1, 1,5 vol) y se seco al vacfo a temperatura ambiente para dar como resultado el acetonido 2 como un solido de color amarillo palido con un rendimiento del 65% y un 98,5% de pureza (ABC, HPLC).
Resulto evidente a partir de estos experimentos que el acetonido (III) era relativamente insoluble tanto en agua como en acetonitrilo en comparacion con acetona. Se han obtenido los mejores resultados mediante el aislamiento del acetonido (III) en agua/acetona. Se repitio la reaccion y se prepare el acetonido (III) con un rendimiento del 79% (27,1 g) y una pureza del 99,54% (ABC, HPLC) a partir del ribosido (II) (30 g) utilizando las modificaciones descritas anteriormente. Las condiciones optimizadas permitieron la eliminacion de la etapa de extraccion lfquido-lfquido, dos evaporaciones hasta sequedad y la necesidad de aislar una segunda cosecha del acetonido (III). La eficacia mejorada del procedimiento de elaboracion redujo significativamente el ciclo temporal para el aislamiento del acetonido (III).
2. Proceso para la elaboracion de acido carboxllico (IV)
2.1 El procedimiento de sintesis
El acetonido (III) se convirtio en el acido carboxflico (IV) mediante oxidacion utilizando un sistema de tricloruro de rutenio/peryodato de sodio en una solucion acuosa de acetonitrilo. La reaccion es exotermica, calentando de forma relativamente rapida de 5°C a 31°C tras la adicion de peryodato de sodio.
A continuacion se presenta un Detalle de las etapas sinteticas para la preparacion del acido carboxflico (IV):
1. El acetonido de formula (III) (1 equiv en peso) y acetonitrilo (14,9 vol) se introdujeron en un reactor.
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2. Ademas, se anadio al reactor RuCb (0,01% en peso, 1,6% en moles) y a continuacion agua (4 vol).
3. A continuacion, se anadio yoduro de tetrabutilamonio (TBAI) al reactor (0,01% en peso, 1 % en moles).
4. La mezcla resultante se enfrio a <5°C.
5. A la mezcla de reaccion enfriada se anadio NaIO4 (1,5% en peso, 2 equiv), en porciones, manteniendo la temperatura de la mezcla a <30°C.
6. Se agito la mezcla a 15°C-30°C y se controlo mediante TLC para determinar la finalizacion de la reaccion.
7. El producto de la reaccion se filtro para eliminar los componentes inorganicos y la torta filtrada se enjuago con acetonitrilo (6 vol).
8. El filtrado se concentro en un rotavapor hasta sequedad a 30°C-40°C (temperatura del bano). En esta etapa, el producto se decoloro por la evaporacion del RuO4 volatil.
9. El residuo se suspendio en THF (1,67 vol) a 15°C-25°C y se transfirio desde el bulbo del rotavapor a un reactor limpio.
10. Se anadio THF (18,5 vol) al reactor limpio y se agito durante 30 minutos.
11. El producto de la etapa 10 se filtro a continuacion a traves de un lecho DE y la torta se enjuago con THF (0,66 vol).
12. El filtrado se concentro hasta sequedad mediante evaporacion rotatoria a 30°C-40 °C.
13. El residuo se suspendio en CH3 Cn (2,33 vol) a 30-40°C) hasta que fue completamente movil.
14. El producto de la etapa 13 se concentro a continuacion hasta sequedad mediante evaporacion rotatoria a 30°C-40 °C.
15. Se anadio IPAc (acetato de isopropilo) (17,5 vol) en porciones al reactor mediante el bulbo del rotavapor, y el producto de reaccion se transfirio al reactor.
16. Se anadio tambien agua (5 vol) al reactor y la mezcla del reactor se agito durante dos horas.
17. Se separaron las fases y la fase organica se lavo con agua (5 vol).
18. Las fases acuosas se combinaron, y se volvieron a extraer con IPAc (3 vol).
19. Las fases organicas se combinaron y se secaron con Na2SO4 (1,67 equiv en peso) durante una hora.
20. El producto se filtro para eliminar el agente desecante y el filtrado (la torta) se enjuago con IPAC (2 vol).
21. A continuacion se recogio el filtrado a sequedad mediante evaporacion rotatoria (30°C-40°C).
22. A continuacion se seco el residuo en un horno al vacfo a 30°C-40°C hasta peso constante. El solido se trituro y se continuo con el secado hasta que se consiguio un peso constante. El rendimiento esperado fue del 85%, la pureza esperada fue del 92-93% (HPLC).
2.1 Optimization de la elaboration del acido carboxllico (IV)
Se retiro una muestra del lote y se enfrio a 6°C y se formo una suspension muy espesa. Se anadio acetonitrilo (4 vol), que disolvio la mayorfa del material solido, y la mezcla se concentro de nuevo a cuatro volumenes. Tras enfriar a 6°C, y mantener durante una hora, la muestra formo una suspension bien formada. El producto se recogio mediante filtracion, se lavo con agua y se seco para dar el compuesto de formula (IV) como un solido blanquecino con una pureza del 95,3% (ABC, HPlC).
El resto de la mezcla de reaccion se elaboro como se ha descrito en el procedimiento anterior para dar el acido carboxllico (IV) con un rendimiento del 77% que contiene un 7,0% en peso de IPAc. Esto se compara con el resultado de cGMP previo para la elaboracion del acetonido (III) con un rendimiento del 85% que contiene 7,4% en peso (IPAc).
La reaccion de oxidacion se repitio y se aislo el acido carboxllico (IV) mediante cristalizacion en agua/acetonitrilo como se ha descrito para la muestra anterior. En esta ocasion, la mezcla de reaccion no se decolora en la franja inicial de acetonitrilo/agua (Etapa 8 del Detalle anterior) y se aislo el acido carboxllico (IV) como un solido gris con un rendimiento del 78% y una pureza del 97,9% (ABC, HPLC). Dicho comportamiento "sin decoloracion", inicialmente atribuido a realizar la reaccion de oxidacion a <25 °C, se observo durante la elaboracion de un lote de cGMP previo de IB-MECA y no afecta a la calidad del API producido. El analisis de Karl Fischer indico que el lote contema un 0,19% de agua.
2.2 Control de la exotermia retrasada durante la elaboration de acido carboxllico (IV)
La oxidacion del acetonido (III) estuvo acompanada por una exotermia retrasada, tras la adicion de peryodato de sodio. La interrupcion del enfriamiento activo da como resultado un rapido calentamiento del lote desde 5 a 30°C. Esto supone un riesgo de seguridad significativo, particularmente tras escalado a un equipo de fabricacion fijo.
Para controlar mejor la exotermia, se llevo a cabo una adicion inversa del sustrato (acetonido (III)) a la mezcla de tricloruro de rutenio y peryodato de sodio. Se anadio el acetonido (III) (5 g) en forma de solucion en acetonitrilo-agua a la mezcla oxidante en agua a 30-35°C durante dos horas. La reaccion se completo despues de 16 horas como se observo regularmente para el modo usual de adicion. Utilizando las condiciones de elaboracion mejoradas pero enfriando a 20°C en vez de a 5°C, se obtuvo el compuesto de formula (IV) como un solido blanco con un rendimiento del 62% y una pureza del 99,3% (ABC, HPLC). Se aislo una segunda cosecha de material mediante filtracion de los licores madre, donde se habla producido una cristalizacion adicional, se lavo con agua y se seco para dar el compuesto de formula (IV) como un solido de color crema con un rendimiento del 19% y una pureza del 98,2% (ABC, HPLC). El rendimiento combinado de las dos cosechas del compuesto de formula (IV) fue del 81%. Ambas
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cosechas fueron adecuadas para su uso en la siguiente etapa (es decir, la preparacion del acetonido de IB-MECA (VI)).
2.3 Optimization de las condidones para el acido carboxiiico (IV)
El acetonido (III) (25 g) se convirtio en acido carboxflico (IV) empleando la adicion inversa del sustrato a la mezcla oxidante. Cuando se completo la oxidacion, el lote se filtro para eliminar las impurezas organicas y la torta del filtro se lavo con acetonitrilo (6 vol). El filtrado se diluyo con mas agua (3 vol) para dar una solucion de acido carboxflico (IV) en acetonitrilo (aproximadamente 21 vol) y agua (aproximadamente 7 vol). El lote se concentro mediante destilacion a vacfo a 26-36°C hasta ocho volumenes. La relacion acetonitrilo-agua estimada en este punto fue de 40:60 respectivamente. El lote se enfrio a 5 -10 °C para inducir la cristalizacion y se envejecio durante una hora. El producto se recogio mediante filtracion, se lavo con agua y se seco para dar el compuesto de formula (IV) como un solido de color blanco con un rendimiento del 75% y una pureza del 99,75% (ABC, HPLC).
Este proceso optimizado elimino la necesidad de una elaboracion extractiva, el uso de THF e IPAc, una filtracion y cuatro evaporaciones hasta sequedad. El ciclo temporal para el aislamiento del acido carboxflico (IV) se redujo significativamente y el producto se aislo de una forma facilmente manejable. Cuando se corrigieron para el contenido de IPAc, los rendimientos de los procedimientos existentes y los desarrollados recientemente fueron comparables (77 frente a 75% respectivamente) y se aislo el acido carboxflico (IV) con una pureza mayor mediante cristalizacion en acetonitrilo-agua (97,9-99,7%).
3. Proceso para la preparacion del acetonido de IB-MECA (VI)
El acido carboxflico (IV) se convirtio en el acetonido de IB-MECA (VI) en tres etapas, como se detalla a continuacion. El acido carboxflico (IV) se convirtio en cloruro de acido mediante tratamiento con cloruro de tionilo en acetonitrilo, a continuacion en la amida (V) mediante reaccion con metilamina en presencia de diisopropiletilamina (DIPEA). El acoplamiento de la amida (V) con clorhidrato de 3-yodobencilamina proporciona el acetonido de IB-MECA (VI). Los intermedios del cloruro acido y la amida (V) no se afslan.
3.1 Purification del clorhidrato de 3-yodobencilamina
La calidad del clorhidrato de 3-yodobencilamina tuvo un impacto significative sobre el resultado de la sfntesis. En particular, el clorhidrato de 3-bromobencilo, una impureza presente en el clorhidrato de 3-yodobencilamina, era conocido por persistir durante el procesamiento posterior que inclufa el API. Se establecio un lfmite superior de <0,5% para el clorhidrato de 3 bromobencilamina en clorhidrato de 3-yodobencilamina para una preparacion satisfactoria de IB-MECA Como no estuvo disponible para el trabajo de optimizacion un suministro comercial de clorhidrato de 3-yodobencilamina, se investigaron los procedimientos de purificacion.
Se llevo a cabo un estudio de solubilidad sobre clorhidrato de 3-yodobencilamina utilizando los disolventes empleados en la sfntesis de IB-MECA cuyos resultados se detallan en la Tabla 1 siguiente. El clorhidrato de 3- yodobencilamina recristalizo en disolventes proticos, pero fue insoluble en disolventes organicos aproticos. No se observo aumento de pureza durante las suspensiones calientes (temperatura de reflujo) en disolventes organicos aproticos.
Tabla 1 - Estudio de solubilidad sobre clorhidrato de 3-yodobencilamina
- Disolven te Volumenes de disolvente Comportamient o a 21C Comportamiento a reflujo Comentarios
- 1
- MeOH 1 Insoluble Soluble Recristalizado, sin aumento de pureza
- 2
- MeCN 5 Insoluble Insoluble La suspension caliente no aumenta la pureza
- 3
- IPAc 10 Insoluble Insoluble La suspension caliente no aumenta la pureza
- 4
- IPA 10 Insoluble Soluble Recristalizado, sin aumento de pureza
- 5
- THF 10 Insoluble Insoluble La suspension caliente no aumenta la pureza
La recristalizacion en agua (4 vol) reduce el nivel del clorhidrato de 3-bromobencilamina en clorhidrato de 3- yodobencilamina hasta niveles comprendidos en los aceptables. Para generar un suministro para usar en la prueba de concepto del clorhidrato de 3-yodobencilamina (150 g, de Apin) se recristalizo en agua con un rendimiento del 78,6%. La concentracion de clorhidrato de 3-bromobencilamina se redujo del 0,92% al 0,38%.
Un lote de acido carboxflico (IV), preparado utilizando las condidones modificadas, se convirtio en el acetonido de IB-MECA (VI) utilizando el procedimiento detallado a continuacion. Todos los reactivos, se indican en equivalentes en peso y volumen con respecto a la entrada de acido carboxflico (IV).
1. El derivado de acido carboxflico de formula IV (1 equiv en peso) se mezclo con acetonitrilo (10 vol) que formo
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una suspension pesada y la suspension pesada se agito a 20°C-25°C;
2. A la suspension agitada se anadio un agente halogenante, a saber, cloruro de tionilo (1,6 equiv) y se agito la mezcla durante al menos una hora para formar una solucion;
3. La reaccion se controlo para controlar su finalizacion mediante TLC eluyendo con IPAc-MeOH (10:1).
4. La solucion de reaccion se concentro hasta un aceite (para eliminar el cloruro de tionilo) mediante evaporacion rotatoria a 20°C (temperatura del bano).
- Se anadio acetonitrilo (0,5 vol) y la mezcla se concentro hasta un aceite una vez mas. Este aceite comprendfa cloruro acido concentrado.
5. El cloruro de acido se volvio a disolver en acetonitrilo (10,4 vol) y se enfrio a <2°C agitando a la vez.
6. Se anadio metilamina (solucion 2 M en THF, 1,05 equiv) y la temperatura de la mezcla se mantuvo a <5°C. Se observo un precipitado de color blanco (posiblemente, clorhidrato de metilamina) en el reactor.
7. El producto se agito a <5°C durante al menos 15 minutos.
8. A continuacion se anadio DIPEA (1,5 equiv) y la temperatura del sistema se mantuvo a <5°C.
9. Se interrumpio el enfriamiento activo y se dejo calentar la mezcla de reaccion a 20°C durante aproximadamente dos horas.
10. La reaccion se controlo para controlar su finalizacion mediante TLC eluyendo con IPAc-MeOH (10:1). Tras completarse, se obtuvo una solucion de amida (V) en MeCN/THF.
11. A la solucion de la amida (V) se anadio clorhidrato de 3-yodobencilamina (1,35 equiv) seguido por DIPEA (5,0 equiv).
12. Se calento la mezcla a 70°C y se controlo para determinar la finalizacion de la reaccion mediante HPLC. El tiempo de reaccion esperado era de 14-16 horas y la condicion de agotamiento erS0,7% de la amida (V) restante.
13. Cuando se completo, el producto se enfrio a <40°C y se concentro hasta un aceite mediante evaporacion rotatoria, el espumado en este punto se evito especialmente.
14. A continuacion se disolvio el residuo en iPAC (8 vol).
15. Se anadio al residuo disuelto una solucion saturada acuosa de NaHCO3 (7 vol) y la mezcla se agito durante al menos 30 minutos.
16. A continuacion se detuvo la agitacion para permitir la sedimentacion, y la separacion de fases.
17. La fase organica se lavo con agua (4 vol).
18. Las fases acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con IPAc (2 x 3,4 vol).
19. Los extractos organicos se combinaron y concentraron hasta un residuo mediante evaporacion rotatoria.
20. El producto se suspendio a continuacion en MeOH (4 vol) y despues se concentro hasta conseguir un residuo mediante evaporacion rotatoria.
21. A continuacion se anadio MeOH (4 vol) al producto de la etapa 20 y se calento hasta disolucion (aproxmadamente 65°C) con agitacion.
22. A continuacion se enfrio el producto de la etapa 21 a <30°C para inducir la cristalizacion.
23. A continuacion se recogio el producto cristalizado mediante filtracion y la torta del filtro se lavo con MeOH (1,8 vol) enfriado (13°C).
24. La torta se seco a 30°C-40°C al vacfo para dar el acetonido de IB-MCA (VI).
25. La recristalizacion en MeOH y el secado se repitieron segun necesidad para obtener el acetonido de IB- MECA (VI) comprendido en las especificaciones de liberacion. El rendimiento esperado fue del 48%.
El acetonido de IB-MECA (VI) se asilo en forma de un solido de color blanco con un rendimiento del 80% y una pureza del 99,52% (ABC, HPLC) despues de una unica recristalizacion a parti r de metanol. La impureza derivada del clorhidrato de 3-bromobencilafna se observo a una concentracion de 0,21% (especificacion: <0,5%) y el resto de impurezas fueron <0,1%. Estos resultados demostraron que las modificaciones utilizadas para preparar el acetonido
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(III) y el acido carboxflico (IV) produjeron un material que era adecuado para su uso en la elaboracion del acetonido de IB-MECA (VI). Ello implico tambien el uso de un compuesto de mayor calidad de formula (IV) (pureza del 98,299,3%, anteriormente 92-93%) que permitio la elaboracion del acetonido de IB-MECA (VI) con una pureza muy alta sin la necesidad de multiples recristalizaciones. Los datos de HPLC indicaron tambien que la amida (V) puede purgarse satisfactoriamente a partir de una concentracion de IPC de hasta 2,3% durante el aislamiento del acetonido de IB-MECA (VI).
4. Proceso para la preparacion de IB-MECA (I)
Se preparo IB-MECA (I) mediante desproteccion del acetonido de IB-MECA (VI) utilizando una solucion acuosa de acido clorhfdrico.
Se desprotegio el lote del acetonido de IB-MECA (VI) anterior, utilizando las etapas del procedimiento detalladas a continuacion (Etapas 1-10), para dar IB-MCA (I) como un solido de color blanco con un rendimiento del 90% y una pureza del 99,67% (ABC, HPLC). La concentracion de la impureza derivada del clorhidrato de 3-bromobencilamina fue del 0,18% y ninguna otra impureza fue >0,1%.
1. Se anadieron el acetonido de IB-MECA (VI) (1 equiv en peso) y THF (5 vol) a un reactor.
2. Se inicio la agitacion seguida por la adicion de acido clorhfdrico 1 N (5 vol). Se calento la mezcla de 16°C a 25°C.
3. A continuacion, se calento la mezcla activamente a 50°C y se controlo la finalizacion de la reaccion mediante HPLC. Condicion de agotamiento: <1,5% de acetonido restante. El tiempo de reaccion esperado era de ocho horas. Si no se habfa completado despues de ocho horas, se disminuyo la temperature del lote a 40°C para evitar la formacion de impurezas.
4. El producto se filtro a 40°C.
5. A continuacion se enfrio el producto filtrado a al menos 15°C, posteriormente se inactive rapidamente en una solucion saturada de NaHCO3 (15 vol) manteniendo la temperatura a 10°C - 25°C. El producto precipito en contacto con la base.
6. La mezcla se agito a 10°C-25°C durante al menos 12 horas.
7. Los solidos se recogieron mediante filtracion y la torta filtrada se enjuago con H2O (5 x 0,95 vol).
8. El producto lavado se suspendio a continuacion en metanol-agua (9:1, 9,9 vol) a 50°C durante al menos 30 minutos y se enfrio a continuacion a 15°C - 25°C.
9. El producto se recogio mediante filtradon y la torta del filtro se lavo con metanol-agua (9:1,0,27 vol).
10. El producto se seco a 30°C-40°C al vacfo para dar la IB-MCA (I), el rendimiento esperado fue del 81 %.
11. El producto se volvio a suspender en agua (4,14 vol) de 35°C a 45°C durante al menos 3 horas.
12. El producto resuspendido se enfrio a continuacion a 25°C y despues se recogio mediante filtracion.
13. La torta filtrada se lavo con agua (2 x 1 vol).
14. La torta lavada se seco a continuacion a 55°C-65°C para dar IB-MCA (I). La recuperacion esperada fue del 78%.
Ejemplo 2: Prueba de concepto para la sfntesis a gran escala de IB-MECA (I)
Para demostrar las condiciones optimizadas desarrolladas para la sfntesis de IB-MECA (I) a partir de 6-cloropurina- 9-ribosido (II), los procedimientos anteriores se realizaron para la elaboracion de 50 g de IB-MECA (I). De este modo, 6-cloropurina-9-ribosido (II) se convirtio en el acetonido (III) utilizando el procedimiento descrito a continuacion. Todos los reactivos, se indican en equivalentes en peso y volumen con respecto a la entrada de ribosido
Procedimiento optimizado para la elaboracion del acetonido (III)
1. El ribosido (II) (1 equiv en peso) se anadio a un reactor seguido por la adicion de acetona (23 vol) y agitacion.
2. A continuacion se anadio al reactor TsOH (0,05 equiv) seguido por 2,2-dimetoxipropano (3,5 equiv).
3. La mezcla se agito a 20°C - 25°C durante 48-96 horas y se comprobo la finalizacion de la reaccion mediante HPLC. Condicion de finalizacion: ribosido NMT al 2%.
4. La reaccion se inactivo rapidamente mediante la adicion de NaOH 1 N (0,052 equiv) y agitacion durante una hora.
5. El producto se concentro mediante evaporacion rotatoria (30°C - 40 °C) hasta nueve volumenes.
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6. A continuacion se anadio agua (9 vol).
7. A continuacion se concentro el producto mediante evaporacion rotatoria (30°C - 40 °C) hasta 12,5 volumenes.
8. La mezcla se enfrio a 0°C- 5°C; y se mantuvo a 0°C - 5°C durante al menos una hora.
9. Se recogio el producto mediante filtracion por succion, seguido por enjuagado con HhO/acetona frfa (0°C - 5°C) (2:1, 1,5 vol).
10. A continuacion se seco el producto a 40°C para dar el acetonido (III). El rendimiento esperado fue del 79%.
Se aislo el acetonido (III) como un solido de color blanco con cristales de color amarillo palido con un rendimiento del 82,2% (153,1 g) a partir de 6-cloropurina-9-ribosido (II) (163,3 g) con una pureza del 99,58% (ABC, HPLC). La reaccion se completo despues de 63 horas (Etapa 3 del Detalle anterior) y se mantuvo durante la noche (14 horas) al final de la Etapa 7. La temperatura del lote inmediatamente antes de la filtracion en la Etapa 9 (del Detalle anterior) fue de 2°C y el tiempo de secado fue de 17 horas. No se encontraron problemas de procesamiento en el analisis del lote. El acetonido (III) (147,2 g) se llevo a la siguiente etapa y se convirtio en un compuesto de formula (IV) utilizando el procedimiento descrito a continuacion. Todos los reactivos, se indican en equivalentes en peso y volumen con respecto a la entrada del acetonido (III).
Procedimiento optimizado para la elaboradon de acido carboxilico (IV)
1. NaIO4 (2,30 equiv), TBAI (1 % en moles ) y agua (2 vol) se anadieron a un reactor, y se agito para formar una suspension.
2. Se anadio RuCh (1,6 % en moles) y el recipiente pesado se enjuago con agua (1 vol).
3. La mezcla del reactor se calento a 30°C con agitacion.
4. Se introdujeron el acetonido (III), como una solucion en acetonitrilo (12 vol), y agua (1 vol) a la mezcla de reaccion y se mantuvo la temperatura a 30°C-35°C. Se esperaba que la adicion tardase dos horas hasta completarse. Cuando se completo la adicion, el recipiente que contenfa la solucion del acetonido (III) con acetonitrilo (3 vol) se enjuago y anadio al producto.
5. La mezcla se enfrio a 30°C - 35 °C y se controlo para determinar la finalizacion de la reaccion mediante TLC. El tiempo de reaccion esperado es de 16 horas.
6. El producto se enfrio a 20°C - 25 °C y se filtro para eliminar las impurezas organicas.
7. El reactor y la torta del filtro se enjuagaron con acetonitrilo (6 vol) y los filtrados se diluyeron con agua (3 vol).
8. Los filtrados se concentraron hasta ocho volumenes mediante evaporacion rotatoria a 25°C-35 °C. En esta etapa, el producto se decoloro mediante evaporacion del RuO4 volatil.
9. El producto se enfrio a 5°C - 10 °C para inducir la cristalizacion y se envejecio durante al menos una hora.
10. A continuacion se recogio el producto mediante filtracion y la torta del filtro se lavo con agua (3 x 3 vol).
11. El producto se seco a 35°C-45°C al vacfo para dar el acido (IV). El rendimiento esperado es del 75%.
Se introdujeron el acetonido (III) en la mezcla de reaccion durante tres horas y alcanzo una temperatura del lote maxima de 36°C. La oxidacion se completo despues de 14 horas (analisis TLC). Tras el enfriamiento a 20°C - 25 °C (Etapa 6 del Detalle anterior), el lote se oscurecio de forma inesperada, cambiando de color naranja a verde, indicando un cambio en el estado de oxidacion de las especies de rutenio desde RuVI a RuIN. Asimismo, el lote no se decoloro durante la concentracion para reducir la concentracion de acetonitrilo. El acido (IV) se aislo finalmente como un solido de color verde oscuro con un rendimiento del 63% (96,2 g) y una pureza del 98,9% (ABC, HPLC). Como los estudios previos habfan mostrado que las impurezas productoras de color se habfan purgado durante el procesamiento posterior, el producto se llevo al siguiente paso sin purificacion adicional. El acido carboxilico (IV) (75 g) se convirtio en el acetonido de IB-MECA (VI) utilizando el procedimiento descrito del Ejemplo 1.
La reaccion de cloracion, para preparar el cloruro de acido, se completo despues de 70 minutos (Etapa 3 del Detalle del Ejemplo 1) y el lote espumo considerablemente durante la concentracion (Etapas 4 y 5 del Ejemplo 1). Se anadio metilamina (solucion 2 M en THF) a la solucion de cloruro de acido durante 16 minutos y la temperatura maxima del lote fue de 5°C. La conversion del cloruro de acido en amida (V) se completo despues de dos horas. tiempo durante el cual el lote se calento desde 5°C a 17°C (Etapas 10 y 11 del Ejemplo 1). El acoplamiento del clorhidrato de 3- yodobencilamina con la amida (V) requirio 16 horas para alcanzar la finalizacion (Etapa 13 del Ejemplo 1). Durante la elaboracion extractive, se observo una cantidad significative de material solido. En la Etapa 17 (del Ejemplo 1) el NaHCO4 en exceso precipito de la mezcla y se pudo superar por la adicion de mas cantidad de agua. Durante la Etapa 18 (del Ejemplo 1) el producto precipito y requirio la adicion de agua (5 vol) e IPAC (5 vol) para redisolver el acetonido de IB-MECA (VI). El analisis por HPLC de la capa acuosa al final de la Etapa 18 (del Ejemplo 1) indico que el acetonido de IB-MECA (VI) no estaba presente en una concentracion significativa. De esta forma, se omitieron las extracciones posteriores de la fase acuosa con IPAc (Etapa 19 del Ejemplo 1). Se aislo finalmente el acetonido de IB-MECA (VI) como un solido de color verde pal ido con un rendimiento del 75,2% (91,6 g) y una pureza del 99,79%. La "bromoimpureza", presente en el clorhidrato de 3-yodobencilamina en un 0,38%, se observo a una concentracion relativa de 0,21%. El lote se decoloro significativa pero no completamente (el color del acido carboxilico (IV) inicial era verde oscuro) al final del procedimiento de aislamiento.
Se desprotegio el lote del acetonido de IB-MECA (VI) (85 g), utilizando el procedimiento indicado en el Ejemplo 1, para dar IB-MCA (I) como un solido de color blanco con un rendimiento del 84,5% (67 g) y una pureza del 99,83%. La escision del acetonido se completo despues de 9,5 horas (Etapa 3 del Ejemplo 1) y el producto se decoloro durante la extraccion despues de la suspension en metanol-agua (Etapa 9 del Ejemplo 1). Despues de la suspension
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en agua para eliminar el metanol residual, el producto se filtro muy lentamente y se transfirio al secador con una gran dificultad. La pureza de IB-MECA no cambio entre su aislamiento inicial del metanol-agua y tras la resuspension de agua.
Ejemplo 3: produccion de IB-MECA (I) con cGMP
Fabricacion con cGMP a partir del acetonido de 6-Cloiopurina-9-rib6sido
En un reactor de 200 l con agitacion moderada se introdujeron acetona (115 l, 23 vol) y 6-cloropurina-9-ribosido (5,0 kg, 17,4 mol, 1,0% peso/1,0 vol). Posteriormente, se anadieron p-TsOH-l-hO (166 g, 0,88 mol, 0,05 equiv, 0,033 peso) y 2,2-dimetoxipropano (7,6 l, 62 mol, 3,54 equiv, 1,52 vol) y la suspension de color amarillo resultante se agito a temperatura ambiente. Despues de 45 h, se tomo una muestra de la solucion de color verde amarillento resultante y el analisis mediante HPLC desvelo que el material de partida estaba presente en un 0,42% en conversion (pureza global, 96,9 % de area). El lote se neutralizo mediante la adicion de NaOH 1 N (900 ml, 0,90 mol, 0,05 equiv, 0,18 vol). Esta adicion tardo aproximadamente 2 min; el pH final fue pH 7. Se dejo agitar el lote durante 1 h. La mezcla de color amarillo turbio resultante se concentro a presion reducida a 35 ± 5 °C en el evaporador rotatorio durante un periodo de 8 h, hasta que se consiguio un volumen de 45 l (9,0 vol). El concentrado se almaceno bajo N2 a 2-8 °C.
El concentrado se transfirio a un reactor de 200 l y comenzo la agitacion. Se anadio agua (45 l, 9,0 vol) y la suspension diluida resultante se agito durante 55 min. El lote se transfirio en porciones a un reactor de 72 l montado en una manta calefactora equipada para destilacion al vacfo. La destilacion a 35 ± 5 °C comenzo y continuo hasta que se alcanzo un volumen de lote de 62 l (12.4 vol) (La destilacion se llevo a cabo durante un periodo de dos dfas, e incluyo 15 horas de envejecimiento a <30 °C una vez que se completo). El lote se transfir io a un reactor de 72 l montado en un bano de enfriamiento. El lote se enfrio durante un periodo de 4^ h hasta que la temperatura alcanzo <5 °C y se agito durante 1 h mas. Los solidos se filtraron usando un papel de filtro Sharkskin y la torta se enjuago con agua/acetona 2:1 enfriada (7,5 l, 1,5 vol) (el tiempo de filtracion total fue aproximadamente de 1 hora 40 minutos e incluyo arrastrar N2 a traves de la torta a fin de ayudar a secarla). Los solidos humedos (5,99 kg) se transfirieron a seis bandejas de secado de vidrio y se secaron al vacfo en un horno a 40 ± 5 °C. Tras secar durante 47 h, el lote se envaso en LDPE de 4 milesimas (bolsas dobles) con N2 y se almaceno en un tambor de fibra. Esto dio como resultado el acetonido de 6-cloropurina-9-ribosido (4505 g, 79%).
Fabricacion de acetonido de IB-MECA con cGMP
En un reactor de 72 l soportado en un bano de enfriamiento, se introdujo CH3CN (37 l, 14,8 vol). La agitacion comenzo a temperatura ambiente. A este se anadio el acetonido de 6-cloropurina (2234 g y 266 g, total = 2500 g = 1,0 peso = 1,0 vol, 7,65 mol), cloruro de rutenio (III) hidratado (25 g, 0,121 mol, 0,016 equiv, 0,010% en peso), agua (10 l, 4,0 vol), y TBAI (25 g, 0,068 mol, 0,009 equiv, 0.010 peso). La mezcla resultante se enfrio a 5°C durante 1 h empleando un bano de enfriamiento de agua con hielo, y NaIO4 (3750 g, 17,5 mol, 2,3 equiv, 1,5 peso) se anadio durante 2 min manteniendo a la vez la temperatura interna del lote <10 °C. El bano del hielo/disolvente se vacio despues de 50 min y el lote se dejo calentar a temperatura ambiente (La temperatura del lote alcanzo un maximo de 33°C durante un periodo de dos horas. Se aplico un bano de agua frfa para evitar que la temperatura del lote superara esta temperatura). La suspension espesa de color marron naranja resultante se agito a 15-30 °C durante 21 h. El analisis mediante TLC (IPAc, deteccion UV) mostro la desaparicion del acetonido de 6-cloropurina-9- ribosido. La suspension de color amarillo (21°C) se filtro durante un periodo de 30 min hasta que ceso el goteo; se empleo CH3CN (15 l, 6,0 vol) como enjuague del reactor y la torta. El filtrado se concentro en tres porciones en el evaporador rotatorio con el bano de agua ajustado a 40±5°C durante un periodo de 11 h.
En un reactor de 72 l se introdujeron el residuo resultante (7,7 kg) y agua purificada (22,5 l, 9 vol). Se comenzo la agitacion a temperatura ambiente. Despues de 1 h, se filtro el lote (23°C), y el reactor y la torta se enjuagaron con agua purificada (7,5 l, 3 vol). La torta humeda (4,7 kg) se transfirio a seis bandejas de secado y se seco en un horno al vacfo ajustado a 40°C durante seis dfas. El IPC KF (especificacion ajustada a <0,6%) y la RMN 1H (DMSO-d6) mostraron un material aceptable. Esto dio como resultado el acido de 6-cloropurina (2145 g, 82%) que se almaceno bajo N2 en jarras de vidrio color ambar con tapas revestidas de teflon.
Procedimiento tipico para la fabricacion del acetonido de IB-MECA bruto
En un reactor de 72 l, se introdujo acido de 6-doropurina [2600 g, 7,63 mol, 1,0 peso =1,0 vol] utilizando CH3CN (31,7 l, 12,2 vol) para efectuar la transferencia, y comenzo la agitacion. Se anadio cloruro de tionilo (889 ml, 12,2 mol, 1,60 equiv, 0,342 vol) a la suspension gris espesa y la mezcla se agito a <30°C durante 4h. Aproximadamente 0,5 ml de la solucion oscura resultante se anadieron a MeOH (2 ml, calidad HPLC, Fisher), y el analisis mediante TLC (deteccion UV, IPAc/MeOH, 10:1) mostro la desaparicion del material de partida. Durante un periodo de 6,5 h, la solucion del lote se concentro al vacfo en un evaporador rotatorio hasta que ceso la destilacion (el bano de agua se ajusto inicialmente a 25 ± 5 °C y aumento gradualmente a 35 ± 5 °C para esto); Se utilizo CH3CN (825 ml, 0,32 vol) para enjuagar el reactor. La fuente de calor del bano de agua se apago y se anadio CH3CN (7.6 l, 2,9 vol) al residuo del bulbo. Sin vacfo, el bulbo se hizo girar hasta que el lote se convirtio en completamente movil y a continuaaon se transfirio a un reactor de 72 l situado en una banera de acero. Se comenzo la agitacion y se anadio mas CH3CN (25,5 l, 9,8 vol). El lote se enfrio utilizando un bano de disolvente/agua helada hasta que la temperatura interna del
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lote fue <2 °C (esto tardo 1 h); a continuacion se anadio metilamina 2 M en THF (4004 ml, 8,01 mol, 1,05 equiv, 1,54 vol) mediante un embudo de adicion de 5 l durante un periodo de 52 min manteniendo a la vez la temperatura interna del lote <7 °C. Posteriormente, se anadio DIPEA (1976 ml, 11,3 mol, 1,5 equiv, 0,76 vol) mediante un embudo de adicion de 5 l durante 1 h; la agitacion se continuo a <7 °C durante un mfnimo de 1 h, el bano de enfriamiento se dreno, y la agitacion continuo durante 11 h a la vez que se dejo calentar el lote a temperatura ambiente (el pH del lote era 9). Normalmente, la temperatura minima del lote para estas operaciones era 0°C. El analisis mediante TLC (deteccion UV, IPAc/MeOH, 10:1) mostro la desaparicion del acido de 6-cloropurina/cloruro de acilo y la formacion de un producto principal con mayor rendimiento. El lote se transfirio a otro reactor de 72 l instalado en una manta calefactora, equipado con un condensador enfriado con agua; se utilizo CH3CN (1,3 l, 0,5 vol) para ayudar en la transferencia. Se comenzo la agitacion y se anadio clorhidrato de 3-yodobencilamina (2777 g, 10,30 mol, 1,35 equiv, 1,068% en peso). Posteriormente, se anadio DIPEA (6656 ml, 38 mol, 5,0 equiv, 2,56 vol) y se calento la mezcla a 70 ± 5 °C durante 25 h. El analisis mediante HPLC mostro el 0,70% de la 6-cloropurina amida restante en conversion, cumpliendo exactamente de esta manera el <0,70% de la especificacion. Se apago la fuente de calor y el lote se dejo enfriar durante la noche. Durante un periodo de 8 h, el lote se concentro al vacio en el evaporador rotatorio a 40 ± 5 °C hasta que ceso la destilacion; Se utilizo CH3CN (1650 ml, 0,63 vol) para enjuagar el reactor. Con la ayuda de IP Ac (5.36 l, 2,1 vol), el residuo se transfirio a un reactor de 72 l. Se anadio mas IPAc (20,4 l, 7,85 vol) al reactor y se inicio la agitacion. A esto se anadio una disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (22,2 l, 8,5 vol). Despues de 30 min de agitacion, el sistema bifasico se dejo sedimentar durante 10 min y se recogio la fase acuosa inferior (se anadio agua adicional (5 l) para disolver una cantidad poco importante de solidos restantes en la mezcla bifasica). La fase organica restante se lavo con agua (12,7 l, 4,9 vol) con un tiempo de agitacion de 25 min y un tiempo de sedimentacion de 38 min. La fase organica combinada se concentro al vacio en el evaporador rotatorio a 40 ± 5 °C hasta que ceso la destilacion (durante un periodo de 6 h). Se enjuago la garrafa con IPAc (825 ml, 0,32 vol). Por etapas, el residuo resultante se suspendio en el bulbo del evaporador rotatorio con MeOH (12,7 l, 4,9 vol) y se concentro hasta que ceso la destilacion (4,5 h). Esto dio como resultado el acetonido de IB-MECA bruto (7,2 kg) como un solido de color beige humedo que se almaceno para procesamiento adicional y combinacion de lotes. El analisis mediante HPLC mostro el acetonido de IB-MECA con un area de pureza del 91,3%.
Purificacion de acetonido de IB-MECA bruto
El acetonido de IB-MECA humedecido con MeOH bruto (15 kg, area del 91%) se recristalizo en MeOH (34 l) a 60-65 °C. La torta del filtro resultante se enjuago con MeOH enfriado (15,3 l) y se transfirio a ocho bandejas de secado (peso del lote 10 kg). El analisis mediante HPLC mostro el acetonido de IB-MECA con un area de pureza del 65% presente en el filtrado. Se estimo a partir de la altura del pico que 1 kg de este material desaparecio en esta operacion. El lote se seco en un horno al vacio ajustado a 40°C durante aproximadamente 22 h (7945 g). El analisis mediante HPLC mostro un area de pureza del producto deseado del 99,0% contaminado con dos impurezas significativas a RRT 0,64 (area del 0,32%) y RRT 1,30 (area del 0,58%). Los espectros de masas de estos picos son:
RRT= 0.64
PM = 424,19
m/e: 424,19 (100%), 425,19 (23,9%), 426,19 (4,0%), 425,18 (2,2%)
C, 59,42; H, 5,70; N, 19,80; O, 15,08.
RRT 1,30
PM =752,34 g/mol
m/e: 752,01 (100,0%), 753,01 (32,4%), 754,02 (4,5%), 754,01 (1,5%)
C, 43,10; H, 3,48; I, 33,74; N 11,17; O 8,51
Este material se recristalizo de nuevo en MeOH (23,8 l) a 60-65 °C. La torta del filtro resultante se enjuago con MeOH enfriado (2 x 8 l). El tiempo total de filtracion fue de 85 minutos. La torta se almaceno bajo una corriente de N2. El analisis de la torta mediante HPLC mostro un area de pureza del producto deseado del 99,77%, contaminado con dos impurezas significativas a RRT 0,64 (area del 0,07%) y RRT 1,30 (area del 0,16%). El lote se transfirio a seis bandejas de secado (peso del lote 7,4 kg) en lugar de realizar la tercera recristalizacion opcional. El lote se seco en un horno al vacio ajustado a 40°C durante aproximadamente 60 h. Esto dio como resultado el acetonido de IB- MECA (7097 g) como un solido de color blanco tras envasarse en cuatro jarras de vidrio color ambar; el almacenamiento fue a temperatura ambiente.
Fabiicacion de IB-MECA con cGMP
En un reactor de 72 l se introdujeron THF (18,1 l, 5,1 vol), acetonido de IB-MECA (3,55 kg, 6,45 mol, 1,0 peso/1,0 vol), y solucion acuosa de HCl 1 N (17,8 l, 17,8 mol, 2,76 equiv, 5,0 vol). La suspension en agitacion de color verde palido resultante se calento a 50 ± 5 °C durante aproximadamente 8 h, en cuyo momento, el analisis por HPLC mostro un 1,16% del acetonido de IB-MECA restante (cumpliendo de esta manera la especificacion <1,5%). El lote se dejo enfriar a aproximadamente 40°C y a continuacion se filtro a traves de un filtro en lfnea mediante una bomba de transferencia. Se vacio el reactor y se enjuago la lfnea de transferencia con THF (600 ml, 0,17 vol). El filtrado resultante se almaceno en la sala frfa (2-8°C) durante la noche. A un reactor de 200 l se anadio una solucion saturada acuosa de NaHCO3 enfriada (53,6 l, 15 vol, 16 °C) a traves de un filtro en lfnea y comenzo la agitacion. El filtrado rico en IB-MECA (15°C) se anadio durante 30 min. al reactor de 200 l mediante una bomba de transferencia equipada con un filtro en lfnea. El precipitado de color blanco resultante se agito durante la noche para envejecer
(hubo una pequena fluctuacion de temperatura durante la precipitacion, que se produjo a 20 ± 2 °C, no se aplico enfriamiento, y se produjo una espumacion poco importante. El pH de la suspension era pH 7,5). El lote se filtro utilizando un pano filtrante de nyon; se vacio el reactor y la torta se enjuago con agua (5 x 3,4 l, 4,8 vol). La torta se combino bajo un caudal de N2 (el tiempo total de filtracion fue de 5,5 h), se envaso para procesamiento adicional, y 5 se almaceno en la sala fria. Se mostro que este lote (9,2 kg de peso en humedo) tenia un area de pureza del 99,5% sin impurezas individuales con un area >0,20%, segun el HPLC.
Ejemplo 4: Procesos de produccion comparativos a escala kilo de IB-MECA con CGMP
El Esquema 1 representa los procedimientos empleados para una preparacion a escala kilo de IB-MECA de acuerdo con la presente divulgacion y como se define en las reivindicaciones adjuntas (se muestran los rendimientos tipicos y 10 las purezas de HPLC). Las etapas de produccion representadas en el Esquema 1 son similares a los procesos de produccion para la preparacion de IB-MECA detallados en el Ejemplo 1 anterior. Un unico lote de produccion de IB- MECA utilizando este proceso tenia como maxmo 6 kg (pureza del 99,5% de area segun HPLC, sin impurezas individuales >0,18%). La produccion con cGMP comenzo con la 6-cloropurina-9-ribosido comercialmente disponible (10 kg) y dio como resultado IB-MECA (6 kg, 34% de rendimiento teorico global (60 % en peso)).
15 El Esquema 2 representa una variacion en el proceso de produccion de IB-MECA (se muestran tambien los rendimientos tipicos y las purezas de HPLC). La diferencia reside en las elaboraciones, el orden de las reacciones, los equivalentes de reactivos cargados, los disolventes empleados, y los rendimientos consiguientes. Los procedimientos del Esquema 2 emplearon tanto la cromatograffa en columna de gel de sflice como la purificacion Biotage en fase inversa. El proceso del Esquema 2 se llevo a cabo a escalas de 350 g y 2 kg y dio como resultado 20 IB-MECA (32 g, 9 % en peso) y (414 g, 21 % en peso), respectivamente.
Claims (9)
1. Un procedimiento de sfntesis qufmica de IB-MECA que tiene la siguiente formula (I):
comprendiendo el procedimiento:
5 (i) hacer reaccionar 6-halopurina-9-ribosido de la siguiente formula (II):
en la que X es un halogeno seleccionado del grupo que consiste en Cl, I y Br;
con un reactivo protector de diol para obtener una 6-halopurina protegida con diol de la siguiente formula (III):
en la que dicho reactivo protector de diol comprende un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado;
(ii) oxdar el alcohol primario en dicha 6-halopurina protegida con diol de formula (III) mediante la adicion de una cantidad catalftica de un agente oxidante que consiste en peryodato de sodio y tricloruro de rutenio (RuCb) para obtener un respectivo derivado de acido carboxflico de formula (IV):
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aislar dicho derivado mediante cristalizacion en agua-acetonitrilo;
(iii) hacer reaccionar el grupo acido carboxflico del derivado de formula (IV), con un agente halogenante SOCh en acetonitrilo para obtener un cloruro de acido seguido por reaccion con metilamina en presencia de diisopropiletilamina (DIPEA) para obtener el respectivo derivado de metilamida de la 6-halopurina protegida con 10 diol (III), teniendo el derivado de metilamida la formula (V):
sustituir el grupo halogeno del derivado de metilamida (V) con 3-yodobencilamina que tiene <0,5% de clorhidrato de 3 bromobencilamina, en presencia de DIPEA la mezcla de reaccion se calienta a 70°C.
(iv) formar un IB-MECA protegido con diol que tiene la formula (VI);
y dejar que el IB-MECA protegido con diol de formula (VI) recristalice en MeOH;
(v) retirar la proteccion de diol en presencia de acido clorhfdrico acuoso para obtener dicho IB-MECA de formula (l) a un nivel de pureza del 99,67% y un rendimiento del 90%.
5 2. El procedimiento de la Reivindicacion 1, en el que dicho halogeno es cloruro.
3. El procedimiento de la Reivindicacion 1 o 2, en el que dicho grupo protector es dialquiloxialcano C3-C6.
4. El procedimiento de la Reivindicacion 3, en el que dicho dialquiloxialcano es 2,2-dimetoxipropano.
5. El procedimiento de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha proteccion de diol se consigue en presencia de un acido fuerte y un disolvente organico polar.
10 6. El procedimiento de la Reivindicacion 5, en el que dicho acido fuerte se selecciona entre p-TsOH, acido
metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido formico, acido clorhfdrico, acido sulfurico.
7. El procedimiento de la Reivindicacion 5, en el que dicho disolvente organico polar es un disolvente miscible en agua.
8. El procedimiento de la Reivindicacion 7, en el que dicho disolvente organico polar es acetona.
15 9. El procedimiento de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, en el que dicha oxidacion se realiza en
presencia de una cantidad catalftica de una mezcla de RuCb y peryodato de sodio.
10. El procedimiento de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho clorhidrato de 3- yodobencilamina se proporciona tras recristalizacion en un disolvente protico.
11. El procedimiento de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en la que la retirada del grupo protector de 20 diol se lleva a cabo en presencia de un acido fuerte y un disolvente polar no protico.
12. El procedimiento de la Reivindicacion 11, en el que dicho acido fuerte es HCl y dicho disolvente es tetrahidrofurano (THF).
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