DE2244328A1 - Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben

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DE2244328A1
DE2244328A1 DE2244328A DE2244328A DE2244328A1 DE 2244328 A1 DE2244328 A1 DE 2244328A1 DE 2244328 A DE2244328 A DE 2244328A DE 2244328 A DE2244328 A DE 2244328A DE 2244328 A1 DE2244328 A1 DE 2244328A1
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adenosine
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Wolfgang Dr Rer Nat Kampe
Helmut Dr Rer Nat Schmidt
Kurt Dr Ing Stach
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    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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    • C07H19/16—Purine radicals
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Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH
■1855
Neue N(6)-disubstituierte Adenosin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben .
Die vorliegende Erfindung betrifft neue N(6)-disubstituierte Adenosin-Derivate der allgemeinen Formel I
N../ ' W
R.O
R4O OR4
(D,
in welcher R, eine niedere Alkylgruppe, welche durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen substituiert ist, eine cyclische Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkenylgruppe, R2 und R3 Wasserstoff, Halogen, eine Nitro-, niedere Alkyl-, Alkoxy- und Alkylmercaptogruppe, R Wasserstoff oder
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einen Acylrest bedeuten, wobei für den Fall, daß R4 einen Acylrest darstellt, R1 auch eine niedere Alkylgruppe bedeuten kann,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I. .
Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und Alkylmercapto-Gruppen können 1-8, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome, die cyclischen Alkylreste 3-9, vorzugsweise 5-7 Kohlenstoffatome enthalten. Als Acylgruppen kommen insbesondere Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Benzoyl-Reste infrage.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der Formel I nicht die bei Adenosin-Derivaten übliche Herz- und Kreislaufwirkung aufweisen, sondern eine starke antilipolytische, antihyperlipaemisehe und antihypercholesterinaemisehe Wirkung zeigen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) Purinriboside der allgemeinen Formel II
R4O OR4
(II).
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in welcher Z einen reaktiven Rest bedeutet und R. die oben angegeben Bedeutung hat,
mit Aminen der allgemeinen Formel III
R1-N-CH2 H
(III),
in welcher die Reste R^, R_ und R_ die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls unter intermediären Schutz der Hydroxylgruppen des Zuckerrestes umsetzt, oder
b) N(6)-substituierte Adenosin-Derivate der allgemeinen Formel IV
(IV),
HO .0H
0 9,8 12/1177
in welcher R,, R, und R_ die ohen genannte Bedeutung haben,
mit einer Säure der allgemeinen Formel V '
R5 - OH (V),
• in welcher R einen Acylrest bedeutet, : oder einem reaktiven Derivat-derselben,
umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
Als reaktive Reste Z in Verbindungen der allgemeinen Formel II kommen z.B. Halogenatome, reaktive Mercaptogruppen (insbesondere die Methylmercapto- und Benzylmercapto-Gruppe) und die Trimethylsilyloxy-Gruppe in Frage.
Zur Durchführung des er fxndungs gemäßen Verfahrens a). setzt man die Purinriboside II mit den Aminen III in einem inerten Lösungsmittel (z.B. n-Propanol, Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan) um, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins (z.B. Triäthylamin) bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur. Falls während der Reaktion Acylreste teilweise ab- · gespalten werden, so können sie anschließend durch Nachacylxerung gemäß Verfahren b) wieder ersetzt werden.
Als reaktive Derivate der Säuren V kommen insbesondere die Halogenide, Anhydride, Azide, Iraidazolide oder aktivierten Ester infrage. Die Umsetzung mit den Verbindungen IV erfolgt z.B. unter den Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion oder unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z.B. Pyridin oder Dimethylanilin, in einem inerten Lösungsmittel.'vorzugsweise wird ein Überschuß des tertiären Amins angewandt.
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Für den Fall, daß man die Hydroxyl-Gruppen der Verbindungen II intermediär blockieren will, verwendet man die in der Zuckerchemie üblichen Schutzgruppen. Hierfür kommen Acylgruppen (vorzugsweise Acetyl- oder Benzoylreste) in Frage, oder man verwendet Ketale, z. B. die 2',S'-Isopropyliden-Verbindungen die sich nach erfolgter Kondensation leicht mit Säuren, z. B. mit Ameisensäure oder verdünnter Mineralsäure in die f-reien 2' , 3' -Dihydroxy-Verbindungen überführen lassen; die als Schutzgruppen verwendeten Acylreste können dagegen alkalisch* abgespalten werden.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Purinriboside II, in denen Z ein Halogenatom bedeutet, sind in Coll. Czech. Chem.
Comm. 30,'1880 (1965) beschrieben. Verbindungen II, in denen
Z eine Mercaptogruppe bedeutet, sind aus Chem. Pharm. Bull. 12, 951 (1964) bekannt. Verbindungen IV, in denen Z den Trimethylsilyloxy-Rest bedeutet, finden sich in Ang. Chem. 84, -347 (19.72).
Als erfindungsgemäße Arzneimittel kommen alle üblichen oralen und parenteralen Applikationsformen infrage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Suppositorien etc. Zu diesem Zweck vermischt man den Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägerstoffen und bringt sie anschließend in die gewünschte Form. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Milchzucker, Mannit, Stärke, Talkum, Methylcellulose, Kieselsäure, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Agar-Agar und Gelatine, denen man gewünschtenfalls Farbstoffe und Geschmacksstoffe zusetzt. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungai müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt.
Die pharmakologisch verträglichen Salze erhält man in üblicher Weise durch Neutralisation der freien Base I mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren. z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure. Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure oder Bernsteinsäure.
In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.
4 0 9 8 12/1177
..224*328
Beispiel N(6)-Cyclopentyl-N(6)-benzyl-adenosin
2,9 g 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranoeyl)-purin, 4,2 g H-Cyclopentylbenzylamin-hydrochlorid und 5,6 ml Triaethylamin werden in 50. ml Butanol 10 Std. unter RueckflusB erwaermt. Danach wird die Loesungim Vakuum eingedampft und der Itueckstand in Eßsigester aufgenommen. Die Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle geklaert und eingeengt. Der Rueckßtand verfestigt eich bei Zugabe von wenig Essigester und Aether. Nach Umfaellen aus Essigeeter/ Aether erhaelt man 1,0 g (23 # d.Th.) N(6)-Cyclopentyl-H(6)-benzyladenocin, das bei 1170C ßintert.
Beispiel
N(6)-Cyclohexyl-N(6)-(2-methylbenzyl)-adenosin
2,9 g 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 5|0 S H-Cyclohexyl-2-methylbenzylamin vrerden in 50 ml Butanol ca. 24 Std. unter RueckfluBS erwaermt. Ancchliessend wird im Valnium eingedampiTt und der Rueckstand in Essigester aufgenommen. Die Essigesterphase wird mit verduennter Essigsaeure und Wasser gewaschen, ueber Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rueckstand wird zunaechct aus Aether/ Heptan, danach aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhaelt 2,9 g (64 fo d.Th.) K(6)-Cyclohexyl-H(6)-(2-methylbenzyl)-adenoßin vom Schmp. 129 - 13O0C.
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Beispiel
N (6) -Cyclopentyl-N (6)~- (2,5-dimethyltienzyl) -adenosin
21 g Triacetyl-ö-chlor-SJ-iß-D-ribofuranosyl^purin und 25 g N-Cyclopentyl~2,5-dimethyl-benzylarain werden in 200 ml Butanol 8 Std. zum Sieden erhitzt. Nach Abkuehlen der Loesxing wird mit aetheritscher Salzsaeure biß zur sauren Reaktion versetzt, anschliessend eingedampft und der Riieckstand in Essigester/Aether aufgenommen. Auskrißtallisiertes lT-Cyclopentyl-2, 5-diinethylbenzylamin-Hydrochlorid vird abgesaugt \md das Piltrat mit Aktivkohle behandelt. Die Loesung wird im Vakuum eingeengt, der Rueckstand in 15Ο ml Hethanol geloest und mit 25 ml ln-Katriuimethylat-Loesung versetzt. Die Loesiong wird 5 -" 10 Min. zum Sieden erhitzt, mit Essigeaeure neutralisiert und eingedampft. Der Eueckstand vird in Essigester/Aether geloest, die organische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen, erneut mit Aktivkohle behandelt, getrocknet und eingeengt. Der sirupoese Rueckstand kristallisiert aus Aether. Man erhaelt 14,3 g (63 f° d.Th.) If(6)-Cyclopentyl-•H(6)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin vom Schmp. I65 - I670. Durch Umkristallisieren aus venig Methanol steigt der Schmp. auf I68 - 1700C.
Beispiel N(6)-Buten-2-yl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin
IO g Triacetyl-ö-chlor-g-iß-D ribofuranosyl)-purin, 5,7 g N-Buten-2 yl-(2,5-dimethylbenzyl)-amin und 2,5 g Triethylamin werden in 150 ml Isopropanol 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.
• A
12/1177
? 2 Λ Λ 3 2
Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformphase wird mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der sirupöse Rückstand wird in 150 ml Methanol gelöst und die Lösung na,ch Zugabe von 5 ml ln-Natrium-methylat-Lösung 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Danach wird Methanol durch Essigester ersetzt und die Essigesterlösung noch 2 3 mal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen der Lösung wird der Rückstand unter Zusatz von Aktivkohle zweimal aus 100 ml Methanol/Hasser (1:1) umkristallisiert. Man erhält schließlich 5,9 g (56 % d.Th.) N(6)-Buten-2-yl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin vom Schmp. 125 - 127 C.
Beispiel
N(6)-(2-Hydroxy-äthyl)-N(6)-(2-methoxy-5-chlorbenzyl)-adenosin
5,7 g 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 6 g N-(2-Hydroxyäthyl) ^-methoxy-S-chlor-benzylamin und 2,5 g Triäthylamih werden in 100 ml n-Butanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 100 ml Chloroform aufgenommen. Die Chloroformphase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, zu Beginn unter Zusatz von etwas verdünnter Salzsäure , danach mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Aus der so gefeinigten Chloroformlösung kristallisieren 4,9 g (53 % d.Th.) N(6)-(2-Hydroxyäthyl )-N(6)-(2-methoxy-5-chlor-benzyl)-adenosin vom Schmp. 98 - 100° C.
A 0 9 812/1177
In analoger Weise erhält man aus:
6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Cyclohexyl-benzylamin-hydrochlorid
N(6)-Cyclohexyl-N(6 ) -benzyl-adenosin, das bei ca. 115 C sintert (25 % d.Th.). ■
6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Cycloheptylbenzylamin-hydrochlorid
N(6)-Cycloheptyl-N(6)-benzyl-adenosin, vom Schmp. 168 170° C-(44,5 % d.Th.). '
6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Cyclohexyl-2 ^nitrobenzylamin
N(6) -Cyclohexyl-N(6) - (2--nitrobenzyl) -adenosin, vom Schmp. 148 - 150° C (30 % d.Th.).
6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Cyclopentyl-2-methylbenzylamxn-hydrochlorid
N(6)-Cyclopentyl-N(6)-(2-methylbenzyl)-adenosin, das bei ca. 87° C sintert (25 % d.Th.).
6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Cycloheptyl-2-methylbenzylamin-hydrochlorid
N(6)-Cycloheptyl-N(6)-(2-methylbenzyl)-adenosin, vom Schmp. 162 - 163° C (26 % d.Th.).
Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-(3-Methoxy)-propyl-2-methoxybenzylamin
N (6) ^- (3-Methoxy-propyl) -N (6) - (2-methoxybenzyl) -adenos in, vom Schmp. 123 - 125° C (56 % d.Th.).
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6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Cyclohexyl-2,5-dimethylbenzylamin-hydrochlorid
N(6)-Cvclohexyl-N(6)^(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin, vom ■Schmp. 170 - 172° C (38 % d.Th.).
6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Cycloheptyl-2, 5-dimethylbenzylamin-hydrochlorid
N(6)-Cycloheptyl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin, vom Schmp. 168 - 170° C (56 % d.Th.).
6-Chlor-9-(ß-D~ribofuranosyl)-purin und N-Cyclopentyl- ^-methoxy-S-chlorbenzylamin
|N(6)-Cyclopentyl-N(6)-(2-methoxy-5-chlorbenzyl)-adenosin, das bei 78 - 80° C sintert (51 % d.Th.)-
6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Allyl-2,5-,dimethylbenzylamin
N(6)-Allyl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin/ das bei 58 - 60° C sintert (53 % d.Th.).
6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Methallyl-2,5-dimethylbenzylamin
N(6)-Methallyl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin, vom Schmp. 103 - 105° C (56 % d.Th.).
6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Cyclopentyl-2-methyl-mercapto-5-methyl-benzylamin
N(6)-Cyclopentvl-N(6)-(2-methylmercapto-5-methyl-benzyl)-adenosin, vom Schmp. 109-111° C (38 % d.Th.).
12/1177
Beispiel
2', 3', S'-Tri-O-benzoyl-NCej-cyclopentyl-Nfe)-(2,5-dimethylbenzyl) -adenosin ,'
Zu einer Lösung von 4,5 g N(6)-Cyclopentyl-Nie)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin in 25 ml absolutem Pyridin gibt man unter Rühren und guter Kühlung tropfenweise 11,2 g Benzoylchlorid. Der Ansatz bleibt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, dann wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Chloroform und Wasser versetzt. Die Chloroformphase wird mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der sirupöse, nicht kristallisierende Rückstand wird in Äther gelöst, die ätherische Lösung mit Aktivkohle behandelt und das Produkt schließlich durch Eintropfen der Ätherlösung in stark gekühltes Ligroin ausgefällt. Man erhält 6,8 g (89 % d.Th.) chromatographisch reines, amorphes 2*, 3', 5'-Tri-0 benzoyl-N(6)-cyclopentyl-N(6)— (2,5-dimethyl-benzyl)-adenosin, das bei ca. 50 sintert.
Beispiel
2', 3' , 5'-Tri-O-acetyl-N(6)-cyclopentyl-N(6) - (2,5-dimethylbenzyl)-adenosin
Zu einer. Lösung von 4,5 g N(6)-Cyclopentyl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl) -adenosin in 25 ml absolutem Pyridin gibt man unter Rühren und Eiskühlung 18 ml Essigsäureanhydrid. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther und Wasser versetzt und die Ätherphase mehrfach mit Wasser gewaschen. Die weitere Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 6. Man erhält 4,7 g (81 % d.Th.) chromatographisch reines, amorphes 2', 31, 5*-Tri-O-acetyl-N (6)-cyclopentyl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin, das bei ca. 50° sintert.
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In analoger Weise erhält man aus:
N(6)-Isopropyl-N(6)-benzyl-adenosin und Acetanhydrid
2',3',5'-Tri-0-acetyl-N(6)-isopropyl-N(6)-benzyl-adenosin, das bei 55 - 59° C sintert (70 % d.Th.)·
N(6)-Cyclohexyl-N(6J-(2-nitrobenzyl)-adenosin und Acetanhydrid
2' ,3 ' ,5'-Tri-0-acetyl-N(6)-cycl·ohexyl-N(6)-(2-nitrobenzvl)-adenosin, das bei 78 - 80° C sintert (72 % d.Th.).
N(6)-Allyl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin und Acetanhydrid
2'.3',5'-Tri-O-acetyl-N(6)-allvl-N(6)-(2,5-dimethvlbenzyl)-adenosin, das bei 49 - 52° C sintert (48 % d.Th.).
N(6)-Buten-2-yl-N(6) - (2,5-dimethylbenzyl)-adenosin und Acetanhydrid
2',3',5'-Tri-0-acetyl-N(6)-buten-2-yl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl) -adenos in, das bei 46 - .49 C sintert (88 % d.Th.).
N(6)-Methallyl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin und Acetanhydrid
2',3',5'-Tri-O-acetyl-N(6)-methallyl-N(6)-(2,5-dimethylbenzyl)-adenosin, das bei 53 - 55° C sintert (77 % d.Th.).
N(6)-2-Hydroxyäthyl-N(6)-(2-methoxy-5-chlor-benzyl)-adenosin und Acetanhydrid
2',3'.5'-Tri-O-acetyl-N(6)-2-acetoxyäthyl-N(6)-(2-methoxy- 5-chlor-benzyl)-adenosin , das bei 58-62 C sintert (86 % d.Th.).
AOa.8 12/1 17.7

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    IA-. N(6)-disubstituierte Adenosin-Derivate der allgemeinen Formel I
    (U,
    R4O OR4
    -. in welcher R, eine niedere Mkylgruppe, welche ; '■"'. durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen substituiert ist, eine cyclische Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkenylgruppe, R- und R_ Wasserstoff, Halogen, eine Nitro-, niedere Alkyl-, Alkoxy- und Alkylmercaptogruppe, R Wasserstoff oder einen Acylrest bedeuten, wobei für den Fall, daß R4 einen Acylrest darstellt, R, auch eine niedere Alkylgruppe bedeuten kann,
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
    40981 2/1177
    ..22U328
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von N(6)-disubstituierten Adenosin-Derivaten der allgemeinen Formel I
    R4O OR4
    in welcher R, eine niedere Alkylgruppe, welche durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen substituiert ist, eine cyclische Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkenylgruppe, R2 uncl R- Wasserstoff, Halogen, eine Nitro-, niedere Alkyl-, Alkoxy- und Alkylmercaptogruppe, R Wasserstoff oder
    4
    einen Acylrest bedeuten, wobei für den Fall, daß R4 einen Acylrest darstellt, R^ auch eine niedere Alkylgruppe bedeuten kann,
    sowie deren pharmakologxsch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    AO 90^*2/1 1 7 7
    a) Purinriboside der allgemeinen Formel II
    R4O OR4
    in welcher Z einen reaktiven Rest bedeutet und R- die oben angegeben Bedeutung hat,
    mit Aminen der allgemeinen Formel III
    L-N-CH H
    (III) ,
    R2 -
    in welcher die Reste R.., R„ und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt, oder
    b) N(6)-substituierte Adenosin-Derivate der allgemeinen Formel IV
    409812/ 1177
    -IG-
    .,22U-328
    "0V)
    (IV),
    HO .OH
    in welcher R., R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, . . , . ·_
    mit einer Säure der allgemeinen Formel V
    . R5 - OH
    • in welcher R einen Acylrest bedeutet, oder einem reaktiven Derivat.derselben.
    umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
    4098 12/1177
    ..7244328
  3. 3. Verwendung von Ädenosin-Derivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit antilipolytischer« antin^rperlipämischer und antih^ercBolesterinäinischer Wirkung. J
  4. 4. .Pharmazeutisclie Zubereitungen» geTcennzeicnnet durcn- einen Gehalt an Ädenosin-Derxvaten der allgemeinen Formel I.
    409 8 12/11Y7
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GB4131873A GB1385830A (en) 1972-09-09 1973-09-03 N6-disubstituted adenosine derivatives methods for their preparation and compositions containing them
ZA736044A ZA736044B (en) 1972-09-09 1973-09-04 New n(6)-disubstituted adenosine derivatives
DK485973AA DK130833B (da) 1972-09-09 1973-09-04 Analogifremgangsmåde til fremstilling af N(6)-disubstituerede adenosinderivater.
US393859A US3880829A (en) 1972-09-09 1973-09-04 N(6)-disubstituted adenosine compounds
CH1276773A CH579586A5 (de) 1972-09-09 1973-09-05
DD173293A DD108086A5 (de) 1972-09-09 1973-09-05
CH735376A CH579588A5 (de) 1972-09-09 1973-09-05
CS7300006219A CS181727B2 (en) 1972-09-09 1973-09-06 Process for preparing n/6/-disubstituted derivatives of adenosine
CS7600006758A CS181750B2 (en) 1972-09-09 1973-09-06 Method of producing n/6/-disubstituted derivatives of adenosine
NL7312260A NL7312260A (de) 1972-09-09 1973-09-06
AU60132/73A AU447933B2 (en) 1972-12-09 1973-09-07 New n(6)-disubstituted adenosine derivatives
SE7312206A SE400770B (sv) 1972-09-09 1973-09-07 Forfarande for framstellning av n(6)-disubstituerade adenosinderivat
FR7332281A FR2198749B1 (de) 1972-09-09 1973-09-07
AT778473A AT329192B (de) 1972-09-09 1973-09-07 Verfahren zur herstellung neuer n(6)-disubstituierter adenosin-derivate
HUBO1461A HU168734B (de) 1972-09-09 1973-09-07
CA180,715A CA1000273A (en) 1972-09-09 1973-09-07 N(6)-disubstituted adenosine derivatives
ZA737172*A ZA737172B (en) 1972-09-09 1973-09-07 Process for separating cobalt and nickel
ES418572A ES418572A1 (es) 1972-09-09 1973-09-07 Procedimiento para la preparacion de derivados de adenosinadisustituidos en n (6).
SU1962240A SU515459A3 (ru) 1972-09-09 1973-09-07 Способ получени /6//-дизамещенных производных аденозина"
JP48102014A JPS5229755B2 (de) 1972-09-09 1973-09-10
AR251431A AR199237A1 (es) 1972-09-09 1973-12-10 Un procedimiento para la preparacion de derivados n(6)-disubstituidos de adenosina
AT845174A AT330370B (de) 1972-09-09 1974-10-21 Verfahren zur herstellung neuer n(6)-disubstituierter adenosin-derivate
US05/525,795 US3966916A (en) 1972-09-09 1974-11-21 N(6)-disubstituted adenoisine compounds and therapeutic compositions
SU2099424A SU533338A3 (ru) 1972-09-09 1975-01-20 Способ получени /6/-дизамещенных производных аденозина или их солей
NL7512407A NL7512407A (nl) 1972-09-09 1975-10-23 Werkwijze voor het bereiden van een n(6)-digesub- stitueerd adenosinederivaat met farmacologische werking.

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5432166A (en) * 1991-05-30 1995-07-11 Burroughs Wellcome Co. Use of 1-(β-D-arabinofuranosyl) -5-propynyluracil for lowering serum cholesterol

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8729994D0 (en) * 1987-12-23 1988-02-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN101646685B (zh) 2007-03-14 2014-12-17 坎-菲特生物药物有限公司 合成ib-meca的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL128629C (de) * 1966-05-07
DE1670077C3 (de) * 1966-05-07 1975-04-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Adenosin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3506643A (en) * 1966-12-09 1970-04-14 Max Thiel N**6-aralkyl-adenosine derivatives
DE1670265A1 (de) * 1967-08-25 1971-01-28 Boehringer Mannheim Gmbh 2-Amino-Adenosinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5432166A (en) * 1991-05-30 1995-07-11 Burroughs Wellcome Co. Use of 1-(β-D-arabinofuranosyl) -5-propynyluracil for lowering serum cholesterol

Also Published As

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NL7512407A (nl) 1976-02-27
JPS5229755B2 (de) 1977-08-03
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DK130833C (de) 1975-09-22
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CS181727B2 (en) 1978-03-31
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DD108086A5 (de) 1974-09-05
SU533338A3 (ru) 1976-10-25
AT329192B (de) 1976-04-26
JPS4966695A (de) 1974-06-27

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