DE1670077C3 - Adenosin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Adenosin-Derivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
H — N - Λ - X
HO — HX
N N
ίο in welcher R1, R2, R.,, R1, A und X üle oben
angegebene Bedeutung haben, umsetzt, wobei man (j. gewünschtenfalls die OH-Gruppen des Ribose-
Restes intermediär durch nach erfolgter Kondensation
leicht abspaltbare Gruppen blockiert.
3. Arzneimittel, bestehend aus Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägersloffen.
HO OH
in welcher R1 ein Wasscrstoffalom oder eine niedere
Alkylgruppe, R2, R3 und R4 ein WasserstoiT-Odcr
Flalogenatom oder eine Hydroxygruppe, A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylcnrest
mil 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und X einen Valenzstrich oder ein Sauerstoffatom darstellen.
2. Verfahren zur Herstellung von Adenosin-Derivalen der allgemeinen Formel I
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Adenosin-Dcrivate
der allgemeinen Formel I
25
R.,
3»
N-A
R,
N N
(I)
HO — HX
HO OH
in velcher R, ein Wasserstoffatom oder eine niedere
Alkylgruppe, R2, R3 und R4 ein Wasscrstofi-(oder
Ilalogenatom oder eine Hydroxygruppe, A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenfcst
mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und X einen Valenzstrich oder ein Sauerstoffatom darstellen,
(dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 6-Halogen-purin-riboside der allgc-Imeinen
Formel Il
Hai
HO HX o
35
HO OH
in welcher R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere
Alkylgruppe, R2, R3 und R,, ein Wasserstoff- oder
Flalogenatom oder eine Hydroxygruppe, A einen geradkeliigen oder verzweigten Alkylcnrest mit 2 bis
3 Kohlenstoffatomen und X einen Valenzstrich oder ein Sauerstoffatom darstellen.
Verfahren zur Herstellung derselben, sowie Arzneimittel mit Herz- und Kreislaufwirkung, bestehend aus
einer der genannten Verbindungen und üblichen Trägerstoffen.
Es wurde gefunden, daß diese neuen N(6)-substituierten Adenosin-Derivate besonders interessante
Herz- und Kreislaufwirkungen aufweisen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 1 ist dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise 6-Halogen-purinriboside der allgemeinen Formel II
Hai
N N
(H)
HO
60
N N
HO-HX
HO OH
HO OH
in welcher Hal ein Ilalogenatom bedeutei. mit A.iv.men
der allgemeinen Formel 111
H -N ■- A X
R.,
R:,
(III)
in welcher R1, R2, Rs, R1. A und X die oben angegebene
Bedeutung haben, umsetzt, wobei man gewüivehlenfalls
die OH-Gruppen des Ribose-Rcsles intermediär durch nach erfolgter Kondensation leicht
spaltbare Gruppen blockiert.
Als Ausgangsverbindungen 11 verwendet man insbesondere
die Chlor- und Brom-Derivate; derartige Substanzen sind z. B. in Coll. Czech. Chem. Comm.
N(6)-(3-Phenyl-propyI-2)-adcnosin
Methode I
27 g Triacetyl-6-ehlor-9-(/i-D-ribosyl)-purin und 27 g
D,L-3-Phenyl-2-amino-propan werden in 400 ml Isopropanol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man
arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben auf und erhält 9,8 g (39"„ der Theorie) N(6)-(3-Phenylpropyl-2)-adenosin
vom Fp. 141 bis 142 C.
Methode Il
1,5 g 6-Chlor-9-(/f-D-ribosyl)-purin, 1 g D,L-3-Phenyl-2-aminopropan
und 25 ml Butanol werden 8 Slunb-15 den unter Rückfluß gekocht. Man dampft im Vakuum
ein und schüttelt den Rückstand mil Chloroform und Wasser. Der Eindampfrückstand der Chloroformphase
wird mit Melhanol/Essigesler verrieben und abgesaugt.
Auf diese Weise erhält man 0,7 g (35"„ der Theorie)
30(1965), S. 1880, bzw. in Biochemical Preparations 20 N(6)-(3-Phenyl-propyl-2)-adenosin vom Fp. 140 bis
142 "C.
Beispiel 3
N (6)-(3-Phenyl-propyl-2)-N (6)-meth\ 1-adenosin
Eine Mischung von 8,2 g Triacetyl-6-chlor-9-(/i-D-rihosyl)-purin,
120 ml Isopropanol und 9 g DJ-N-(3-Phcnyl-propyl-2)-methylamin
werden 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann dampft man im Vakuum ein und schüttelt den Rückstand mit Äther und Wasser.
Die Ätherlösung wird eingedampft, der Rückstand des Ätherextraktes mit Methanol aufgenommen, mit 8 ml
1 n-Natriummethylat-Lösung in Methanol versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man engt die
Reaktionslösung im Vakuum ein und nimmt den Rückstand mit Äther auf. Nach dem Ausschütteln der
Ätherlösung mit Wasser, trocknet man die Ätherlösung und dampft ein. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben
mit !.iopropanol. Man kristallisiert aus Essig-
K) (1963), S. 148, beschrieben.
Zur Durchführung des crlindungsgemäßen Verfahrens werden die Reaklionskomponentcn zweckmäßig
in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in höhersiedenden Alkoholen, z. B. Isoprupanol,
Butanol oder in Tetrahydrofuran erhitzt. Man kann das Reaktionsgemisch aber auch bei Zimmertemperatur
mehrere Tage stehenlassen, wenn man eine äquimolare Menge eines tertiären Amins, vorzugsweise
Triäthyiamin, zusetzt.
Für den I all, daß man die OH-Gruppen der Verbindungen
Il intermediär blockieren will, verwendet man die in der Zuckerchemie üblichen Schutzgruppen.
Hierfür kommen in !"rage Acylgruppen, vorzugsweise
Acetyl- oder Bcnzoyl-Reste, oder man bildet Ketale durch Umsetzung mit Ketonen; mit Aceton erhält man
so die 2'.3'-Isopropylidcn-Verbindungcn, die sich nach
erfolgter Kondensation leicht mit Säuren in die freien 2',3'-Dihydroxy-Vcrbin lungen überführen lassen: die
3 S
als Schutzgruppe!! verwendeten Acylrcstc können da- 40 ester unter Verwendung von Aktivkohle um Ausbeute:
gegen alkalisch abgespalten werden.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen 1 in an sich bekannter Weise mit geeigneten
pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispiclsweise
als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender llilfsstoffe in Wasser
oder öl, wie ζ B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsueinäße
Verfahren näher erläutert.
4,4g (55"„ der Theorie) N(6)-(3-Phcnyl-propyl-2)-N(6)-mcthyl-adenosin
vom Schmelzpunkt 177 1C.
N (6)-( D, L-I- Phenoxy propyl-2)-adenosin
4,1 g Triacetyl-6-chlor-9-(/)-D-ribofuranosyl)-purin,
Beispiel 1
N (6)-/<-Phenäthyl-adenosin
2,3 g D,L-l-Phenoxy-2-aminopropan und 2,02g Triäthyiamin
werden in 50 ml Isoprop.inol 3 Stunden 50 unter Rückfluß gekocht. Dann wird im Vakuum eingeengt
und der Rückstand mil Äther und Wasser geschüttelt. Die getrocknete Ätherphase wird eingedampft
und der Rückstand mit 50 ml Ammoniak-Rcsättigtcm
Methanol aufgenommen. Nach Stehen 6 g Tribenzoyl-6-chlor-9^/3-D-ribosy])-purin und 55 über Nacht bei Raumtemperatur wird überschüssiges
2,4 g/J-Phcnyläthylamin werden in 100 ml Isopropanol Ammoniak verkocht, die Lösung mit Aktivkohle be-
4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach dampft handelt und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch
man im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit präparative Dünnschichtchromalographic gereinigt.
Chloroform und saugt ab. Die Chloroformlösung wird Ausbeute: 1,6 g (40",', der Theorie), Schmelzpunkt 86
nach dem Waschen mit wäßriger Bicarbonatlösung 60 bis 89T (Zersetzung).
und Wasser eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst und mit 3 ml 1 n-Natriummeihylat-Lösung
versetzt. Man kocht 1 Stunde unter Rückfluß, engt im Vakuum zur Hälfte ein und kühlt. Der
erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen. Man erhält 1,8 g
(65";, der Theorie) N(6)-/i-Phenäthyl-adenosin vom Fn. 167 bis 168UC.
Beispiel 5
N(6)-(D,L-1-Phenyläthyl)-adenosin
4,1 g Triacetyl-6-chlor-9-(/?-D-ribofuranosyl)-purin,
1,8 g D,L-1-Phenyläthylamin und 2,02 g Triäthyiamin werden in 50 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt analog Bei-
spiel 4. Das Rohprodukt wird durch präparative Dünnichichtchromatographie
gereinigt. Ausbeute: 2.1 g (57% der Theorie), Schmelzpunkt 97 bis 99°C (Zersetzung).
5 Beispiel 6
N (6)-( D-3-Phenyl-propyI-2 >-adcnosin
8,2gTriaceiyl-6-chlor-9-(/3-D-ribosyl)-purin und 8,1g
D-3-Phenvi-2-amino-propan werden in 100ecm 'sopropanol
2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft im ' akuum ein und schüttelt den Rückstand
mit Äther und Wasser. Die ätherische Phase wird eingeengt und der Rückstand in IOC« ml Methanol gelöst.
Man setzt 5 ml 1 n-Natriummetliylat-Lösung zu und
erhitzt eine Stunde zum Sieden. Dann engt man im Vakuum ein und schüttelt mit Äthei und Wasser; die
ätherische Schicht wird verworfen und die wäßrige Phase mit Chloroform ausgeschüttelt. Der Eindampfrückstand
der Chloroformlösung wird in Äthanol ao gelöst, mit Aktivkohle versetzt, filtriert und wieder
eingedampft. Der hierbei erhaltene Eindampfrückstand kristallisiert beim Verreiben mitlsopropanol/Essigester.
Ausbeute: 2,5 g (33% der Theorie) N(6)-(D-3-Phcnyl-propyl-2)-adenosin
vom Schmelzpunkt 162 bis I63CC; λ?: i 18,2ÜC (Dimethylformamid).
Beispiel 7
N (6)-[2-(4-Hydroxyphenyl)-äthyl]-adenosin
N (6)-[2-(4-Hydroxyphenyl)-äthyl]-adenosin
In analoger Weise wie im Beispiel 4 beschrieben erhält man aus 4.1 g Triacetyl-6-chlor-9-(/?-D-ribosyl)-purin,
2,1 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-äthylamin und 2,02 g Triäthylamin ein Rohprodukt, das aus Alkohol umkristallisiert
wird. Ausbeute: 1,9 g (50% der Theorie), Schmelzpunkt 198 bis 200"C.
Zum Nachweis der überlegenen Wirkung der neuen Verbindungen wurden folgende Vcrgleichsversuche mit
den nachstehend aufgeführten Substanzen durchgeführt:
Beispicl-Nr.
1 -— N(6)-/J-Phenäthyl-adenosin,
2 = N (6)-(3-Phcnyl-propyl-2)-adenosin,
4 = N(6)-(D,L-l-Phenoxypropyl-2)-adenosin,
5 = N(6)-(D,L-l-Phcnyläthyl)-adenosin,
7 -- N(6)-[2-(4-Hydroxyphenyl)-äthyl]-adenosin.
Vergleichssubstanzen:
B — NfCiJ-Bcnzyl-adenosin,
(vgl. USA.-Patcnt Nr. 2 881 164),
A ■--- 2,6-Bis-lbis-(/}-hydroxyäthyl)-amino]-
4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d]pyrimidin (Dipyridamol).
Adenosin führt während intravenöser Zufuhr bei Säugetieren und Menschen zu einer Gefäßerweiterung.
Speziell am Coronargefäßsystcm kommt es infolge diener Vasodilatalion zu einer starken Durchblutungs-/unahmc
(B c ι η c, B I a c k m ο η and G a rd η e r,
I elin, lincsl 16. IK)I |I957]). Durch die schnelle
IViiiiiü des Adcnoiint ist diese Wirkung
äußerst flüchtig. N(6)-suhstituierte Derivate des Adenosins
sind ebenfalls starke Coronarvasodilatatoren mit hoher Spezifilät, aber im Gegensatz zu Adenosin
mit einer langen Wirkungsdauer.
Eine Mehrdurchblutung des Coronarsystems führt — vorausgesetzt, daß keine beträchtlichen Veränderungen
des myokardialen Sauerstoffverbrauches eintreten — zu einer reziproken Verminderung der
coronaren arteriovenösen Sauerstoffdifferenz. Diese Verminderung der Sauerstoffextraktion bedeutet ein
Mehrangebot an Sauerstoff, also eine Verbesserung der Sauerstoffversorgung des Myokards, die letztlich
ein erklärtes therapeutisches Ziel aller Coronardilatatoren ist.
Für eine übersichtliche Bewertung der Untersuchungsergebnisse wurde in der Tabelle 1 die jeweilige
Verminderung der coronaren arteriovenösen Sauerstoffdifferenz in Volumprozent gegenüber dem Ausgangswert
angegeben, und zwar zum Zeitpunkt der maximalen Wirkung. Jc größer dieser Wert ist, um so
stärker wurde das coronare Sauerstoffangebot verbessert.
Die Untersuchungen wurden an 28 wachen Hunden im Gewicht zwischen 12 und 16 kg durchgeführt. Den
Tieren waren in Anlehnung an die Methode von Rayford, Kuvosand Grcgg. Proc. Soc. exp.
Biol. Med. 113, 876 (1963) operativ Katheter in den Sinus coronarius, die Aorta und die V. cava implantiert
worden. Damit war es möglich, durch Blutentnahmen die coronare artcriovcnosc Sälligungsdifferenz
fotometrisch (nach Brink man, Arch.
Chir. Ncerl. 1, 177 (1949]) zu bestimmen und unter Berücksichtigung der aktuellen Hämoglobin-Werte in
Volumprozent umzurechnen. Die Verbindungen wurden mit der jeweiligen Gewichtsmenge in 1 ml einer
5%igcn Lösung von flüssigem Polyäthylenoxid. Molgewicht etwa 400, in 5,5"„iger wäßriger Glukose
intravenös appliziert.
| . | Verminderung der coronurcn | |
| Substanz | Dosis (mg/kg i. v.) |
Oj-Ausschöpfung in |
| (Heispiel- Nr.) |
Volumprozent gegenüber den Kontrollen bei maxi |
|
| 0,4 | maler Wirkung | |
| I | 0,1 | 5,6 |
| 2 | 0,4 | 7,2 |
| 4 | 0,2 | 3,7 |
| 5 | 0,4 | 2.8 |
| 7 | 0,4 | 5,2 |
| B | 0,5 | 2,5 |
| A | 5,6 | |
Von den obengenannten Substanzen wurde außerdem der »therapeutische Index« ermittelt. Hier/u wurden
in üblicher Weise die toxische Dosis LD ,,„ an der
Maus sowie die »therapeutische Dosis« am Hund bestimmt; im letzteren Falle handelt es sich um diejenige
Dosierung, die zu einer Verminderung der coronaren Ο,-Ausschöpfung von 6% gegenüber den
Kontrollen bei maximaler Wirkung erforderlich ist.
In der folgenden Tabelle Il sind diese Werte sowie der
daraus errechnete '.therapeutische Index« und das
Verhältnis der therapeutischen Indices zusammengestellt.
Wie aus den Tabellen I und II ersichtlich wird, besitzen die neuen Verbindungen eine wesentlich bessi
ironardilatorische- Wirkung als die bekannte Substanz B und das Handelsprodukt A.
Substanz (Beispiel-
Nr.)
Therapeutische Dosis (ED6 Volumprozent) Hund wach
(mg/kg
i.V.)
0,6
0,048
0,7
0,5
0,6
1,1 0,8
Toxische
Dosis
LD50 Maus! mg/kg i.v.
321,0 58,0 305,0 214,0 315,0 232,0 150,0
Therapeutischer
Index
Verhältnis
von
LDm, ZU
ED Volumprozent
532 1208 436 428 525 212 188
Verhältnis der therapeutischen Indices
von
Substanz zu A
2,8 6,5 2,3 2,3 2,8 1,1 1
Claims (1)
- Patentansprüche:
Adenosin-Dcrivale der allgemeinen Formel 1R,- X —in welcher Hai ein Halogenatom bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel IH
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1966
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