JPH0655756B2 - 心臓血管拡張薬としてのｎ−６置換アデノシン誘導体 - Google Patents
心臓血管拡張薬としてのｎ−６置換アデノシン誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 １．発明の分野 この発明は、ひとおよび家畜動物を含めた哺乳動物にお
ける有益な心臓血管作用を有する、ある種のＮ−６置換
アデノシン誘導体に関する。
ける有益な心臓血管作用を有する、ある種のＮ−６置換
アデノシン誘導体に関する。
２．先行技術の簡単な記載 アデノシンおよびその誘導体の心臓血管作用は、当業界
において公知である。ドイツ国特許公開明細書第２１３
３２７３号、第２４２６６８２号、第１７９５７６１
号、第１９１３８１８号、第２００７２７３号、第２２
３８９２３号、第２０６０１８９号、第２２４４３２８
号、第１８１４７１１号、第２１３６６２４号、南アフ
リカ特許出願第６７７６３０号（１９６７年１２月２０
日提出）および英国特許明細書第１１２３２４５号は、
心臓血管、冠動脈拡張または抗脂肪分解作用を有するア
デノシン誘導体について記載している。
において公知である。ドイツ国特許公開明細書第２１３
３２７３号、第２４２６６８２号、第１７９５７６１
号、第１９１３８１８号、第２００７２７３号、第２２
３８９２３号、第２０６０１８９号、第２２４４３２８
号、第１８１４７１１号、第２１３６６２４号、南アフ
リカ特許出願第６７７６３０号（１９６７年１２月２０
日提出）および英国特許明細書第１１２３２４５号は、
心臓血管、冠動脈拡張または抗脂肪分解作用を有するア
デノシン誘導体について記載している。
オルソンらによる「コロナリー・ヴェイゾアクティヴィ
ティー・オブ・アデノシン・イン・ザ・カンシャス・ド
ッグ(Coronary Vasoactivity of Adenosine in the Con
scious Dog)」と題する論文では、心臓血管作用に係る
化合物のバイオアッセイについて記載している。このア
ッセイでは、試験すべき化合物を意識のある健康なイヌ
に冠動脈注射する。天然産生のヌクレオシドアデノシン
はこのような条件下で明白な冠動脈拡張効果を示す。イ
ヌの心臓に注入された試験化合物の濃度で、半分の最大
冠動脈血管拡張を起こすものをＥＤ50とする。
ティー・オブ・アデノシン・イン・ザ・カンシャス・ド
ッグ(Coronary Vasoactivity of Adenosine in the Con
scious Dog)」と題する論文では、心臓血管作用に係る
化合物のバイオアッセイについて記載している。このア
ッセイでは、試験すべき化合物を意識のある健康なイヌ
に冠動脈注射する。天然産生のヌクレオシドアデノシン
はこのような条件下で明白な冠動脈拡張効果を示す。イ
ヌの心臓に注入された試験化合物の濃度で、半分の最大
冠動脈血管拡張を起こすものをＥＤ50とする。
さらに詳述すれば、このアッセイの条件下でＥＤ50を次
のような方法で測定する。実験用イヌの後拡張期冠動脈
コンダクタンス（ＬＤＣＣ）を適当な器械によりモニタ
ーする。後拡張期冠動脈コンダクタンスを最大冠動脈血
管拡張時（ピーク反応性充血）に測定し、これをＬＤＣ
Ｃmaxとする。また後拡張期冠動脈コンダクタンスを基
底冠動脈血管拡張時に測定し、これをＬＤＣＣｏとす
る。
のような方法で測定する。実験用イヌの後拡張期冠動脈
コンダクタンス（ＬＤＣＣ）を適当な器械によりモニタ
ーする。後拡張期冠動脈コンダクタンスを最大冠動脈血
管拡張時（ピーク反応性充血）に測定し、これをＬＤＣ
Ｃmaxとする。また後拡張期冠動脈コンダクタンスを基
底冠動脈血管拡張時に測定し、これをＬＤＣＣｏとす
る。
ほぼ同時に測定した後拡張期冠動脈コンダクタンス（Ｌ
ＤＣＣ）と基底後拡張期冠動脈コンダクタンス（ＬＤＣ
Ｃｏ）の差を、最大後拡張期冠動脈コンダクタンス（Ｌ
ＤＣＣmax）および基底後拡張期冠動脈コンダクタンス
（ＬＤＣＣｏ）間の差の分数として表わす。すなわちΔ
ＬＤＣＣを方程式(I)により定義する。
ＤＣＣ）と基底後拡張期冠動脈コンダクタンス（ＬＤＣ
Ｃｏ）の差を、最大後拡張期冠動脈コンダクタンス（Ｌ
ＤＣＣmax）および基底後拡張期冠動脈コンダクタンス
（ＬＤＣＣｏ）間の差の分数として表わす。すなわちΔ
ＬＤＣＣを方程式(I)により定義する。
試験化合物の濃度は変化し、対応するΔＬＤＣＣが測定
値および上記要約の計算により得られるので、「ΔＬＤ
ＣＣ対濃度」の関数またはプロットのデータが得られ
る。
値および上記要約の計算により得られるので、「ΔＬＤ
ＣＣ対濃度」の関数またはプロットのデータが得られ
る。
ＥＤ50は、「ΔＬＤＣＣ対濃度」曲線のログ・ロジット
（log-logit）変換、すなわちΔＬＤＣＣ＝0.5に対する
対数（濃度）に基づくロジット（ΔＬＤＣＣ）の一次回
帰を解くことにより、これらのデータから導かれる。
（log-logit）変換、すなわちΔＬＤＣＣ＝0.5に対する
対数（濃度）に基づくロジット（ΔＬＤＣＣ）の一次回
帰を解くことにより、これらのデータから導かれる。
試験化合物のＥＤ50は、異なる実験用イヌにおいて試験
した同一または別の化合物のデータとの優れた相似をも
たらすことが発見されたが、この場合特定の化合物のＥ
Ｄ50は、同一の実験用イヌにおけるアデノシンのＥＤ50
と関連している。方程式(II)で示すように、モルポテン
シー比（ＭＰＲ）をアデノシンのＥＤ50に対する試験化
合物のＥＤ50の比として定義する。モルポテンシー比
（ＭＰＲ）は、試験化合物の心臓血管拡張効果およびそ
の用途に関する有用な尺度である。
した同一または別の化合物のデータとの優れた相似をも
たらすことが発見されたが、この場合特定の化合物のＥ
Ｄ50は、同一の実験用イヌにおけるアデノシンのＥＤ50
と関連している。方程式(II)で示すように、モルポテン
シー比（ＭＰＲ）をアデノシンのＥＤ50に対する試験化
合物のＥＤ50の比として定義する。モルポテンシー比
（ＭＰＲ）は、試験化合物の心臓血管拡張効果およびそ
の用途に関する有用な尺度である。
前述したことから、試験化合物の血管拡張効果が大きく
なるほど、対応するモルポテンシー比（ＭＰＲ）も大き
くなることが導かれる。
なるほど、対応するモルポテンシー比（ＭＰＲ）も大き
くなることが導かれる。
ジェイ・ダブリュー・デイリーによる、「アデノシン・
レセプターズ：ターゲッツ・フォー・フューチャー・ド
ラッグス（Adenosine Receptors：Targets for Future
Druge）」と題する論文［ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistr
y）２５、１９７頁（１９８２）］には、アデノシンお
よびある種のアデノシン類似体、作用薬および拮抗薬の
生理学的役割に関する様々な理論の要約が記載されてい
る。
レセプターズ：ターゲッツ・フォー・フューチャー・ド
ラッグス（Adenosine Receptors：Targets for Future
Druge）」と題する論文［ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistr
y）２５、１９７頁（１９８２）］には、アデノシンお
よびある種のアデノシン類似体、作用薬および拮抗薬の
生理学的役割に関する様々な理論の要約が記載されてい
る。
上記の引用特許および論文が示すように、先行技術です
でに比較的多数のアデノシン誘導体について心臓血管お
よび血管拡張作用が試験されている。それにもかかわら
ず、最適の生物学的特性を有するこのような誘導体が先
行技術の漠然とした目標として残されてきた。公知のよ
うに、最適の生物学的特性には、顕著な作用、望ましく
ない副作用の欠如および所望の作用の充分な持続性が含
まれる。
でに比較的多数のアデノシン誘導体について心臓血管お
よび血管拡張作用が試験されている。それにもかかわら
ず、最適の生物学的特性を有するこのような誘導体が先
行技術の漠然とした目標として残されてきた。公知のよ
うに、最適の生物学的特性には、顕著な作用、望ましく
ない副作用の欠如および所望の作用の充分な持続性が含
まれる。
この発明は、このような最適の化合物の探求における重
大な発展を示すものである。この発明の化合物は新規な
構造を有し、顕著な心臓血管拡張作用を有しているた
め、心臓血管拡張剤の一系列を提供し、その中から特別
な型の適用に用いる薬剤として最適の特徴を有する化合
物を選択することができる。
大な発展を示すものである。この発明の化合物は新規な
構造を有し、顕著な心臓血管拡張作用を有しているた
め、心臓血管拡張剤の一系列を提供し、その中から特別
な型の適用に用いる薬剤として最適の特徴を有する化合
物を選択することができる。
発明の要約 この発明は、顕著な心臓血管拡張作用を有する新規Ｎ−
６モノ置換アデノシン誘導体に関する。この発明の化合
物は一般式Ｉで示される。
６モノ置換アデノシン誘導体に関する。この発明の化合
物は一般式Ｉで示される。
〔式中、Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル基、１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ基、アルキルアミノ基、アリー
ルアミノ基、低級アルキル置換アリールアミノ基、低級
アルコキシ置換アリールアミノ基またはハロゲン置換ア
リールアミノ基である；Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル基、
ヒドロキシメチル基、フエニル基、低級アルキル置換フ
エニル基、低級アルコキシ置換フエニル基である；Ｒ３
は、Ｈ、低級アルキル基、フエニル基、低級アルキル置
換フエニル基、モノハロゲン置換フエニル基、モノ−低
級アルコキシ置換フエニル基、２もしくは３−チエニル
基、低級アルキル置換２もしくは３チエニル基、低級ア
ルコキシ置換２もしくは３−チエニル基、モノ−ハロゲ
ン置換２もしくは３−チエニル基、２もしくは３−ピリ
ジル基、低級アルキル置換２もしくは３−ピリジル基、
低級アルコキシ置換２もしくは３−ピリジル基、または
モノ−ハロゲン置換２もしくは３−ピリジル基であ
る。；Ｒ４は、Ｈまたは低級アルキル基；Ｒ５は、Ｈま
たは１〜４個の炭素を有するアシル基である；Ｘは、Ｃ
またはＮである；ｎは０（ゼロ）または２のいずれかで
ある；ｍは、０（ゼロ）または１のいずれかである；ｐ
は０（ゼロ）または１のいずれかである；ただし、Ｘが
Ｎであるとき、ｎは０、ｍは０およびｐは１である；Ｘ
がＣでｎが０のとき、ｍは１でｐは１である；ＸがＣで
ｎが２のとき、ｍは０でｐは０である；ＸがＣ、ｎが
０、Ｒ２がメチル、Ｒ１およびＲ４がＨであるとき、Ｒ
３はフエニルではない。〕 この発明の範囲に含まれる好ましい実例は、プリン中心
の２位が非置換である（Ｒ１はＨである）一般式(I)で
示される化合物である。さらに好ましい実例は、リボフ
ラノース部分のヒドロキシ基が非置換である（Ｒ５はＨ
である）一般式(I)で示されるヌクレオシドである。
原子を有するアルコキシ基、アルキルアミノ基、アリー
ルアミノ基、低級アルキル置換アリールアミノ基、低級
アルコキシ置換アリールアミノ基またはハロゲン置換ア
リールアミノ基である；Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル基、
ヒドロキシメチル基、フエニル基、低級アルキル置換フ
エニル基、低級アルコキシ置換フエニル基である；Ｒ３
は、Ｈ、低級アルキル基、フエニル基、低級アルキル置
換フエニル基、モノハロゲン置換フエニル基、モノ−低
級アルコキシ置換フエニル基、２もしくは３−チエニル
基、低級アルキル置換２もしくは３チエニル基、低級ア
ルコキシ置換２もしくは３−チエニル基、モノ−ハロゲ
ン置換２もしくは３−チエニル基、２もしくは３−ピリ
ジル基、低級アルキル置換２もしくは３−ピリジル基、
低級アルコキシ置換２もしくは３−ピリジル基、または
モノ−ハロゲン置換２もしくは３−ピリジル基であ
る。；Ｒ４は、Ｈまたは低級アルキル基；Ｒ５は、Ｈま
たは１〜４個の炭素を有するアシル基である；Ｘは、Ｃ
またはＮである；ｎは０（ゼロ）または２のいずれかで
ある；ｍは、０（ゼロ）または１のいずれかである；ｐ
は０（ゼロ）または１のいずれかである；ただし、Ｘが
Ｎであるとき、ｎは０、ｍは０およびｐは１である；Ｘ
がＣでｎが０のとき、ｍは１でｐは１である；ＸがＣで
ｎが２のとき、ｍは０でｐは０である；ＸがＣ、ｎが
０、Ｒ２がメチル、Ｒ１およびＲ４がＨであるとき、Ｒ
３はフエニルではない。〕 この発明の範囲に含まれる好ましい実例は、プリン中心
の２位が非置換である（Ｒ１はＨである）一般式(I)で
示される化合物である。さらに好ましい実例は、リボフ
ラノース部分のヒドロキシ基が非置換である（Ｒ５はＨ
である）一般式(I)で示されるヌクレオシドである。
この発明のヌクレオシド化合物は、一般式２で示される
プリンリボフラノシドの６位から、クロロ、ブロモ、ヨ
ード、メチルメルカプト、ベンジルメルカプト、メシル
オキシ、トシルオキシまたはトリメチルシリルオキシ基
のような適当な脱離基(Y)を求核置換することにより製
造される。この置換の求核体は、一般式３で示される第
１級アミン類またはヒドラジノ化合物である。
プリンリボフラノシドの６位から、クロロ、ブロモ、ヨ
ード、メチルメルカプト、ベンジルメルカプト、メシル
オキシ、トシルオキシまたはトリメチルシリルオキシ基
のような適当な脱離基(Y)を求核置換することにより製
造される。この置換の求核体は、一般式３で示される第
１級アミン類またはヒドラジノ化合物である。
〔記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｍ、ｎおよ
びｐについては、一般式２および３の場合も一般式１と
同義であり、Ｙは脱離基である。さらにＲ５は、炭水化
物およびヌクレオシド化学で常用される様々なアシルま
たはアルカリ安定性ブロック基であり得る。〕 この発明によるヌクレオシド化合物の中で、プリン中心
の１位が非置換であり（Ｒ１はＨである）、Ｎ−６アミ
ノ基の置換基における第１原子が炭素である（ＸはＣで
ある）ものはまた、この発明にしたがい、一般式４のＮ
−１置換アデノシンのアルカリ誘導転位により製造され
る。
びｐについては、一般式２および３の場合も一般式１と
同義であり、Ｙは脱離基である。さらにＲ５は、炭水化
物およびヌクレオシド化学で常用される様々なアシルま
たはアルカリ安定性ブロック基であり得る。〕 この発明によるヌクレオシド化合物の中で、プリン中心
の１位が非置換であり（Ｒ１はＨである）、Ｎ−６アミ
ノ基の置換基における第１原子が炭素である（ＸはＣで
ある）ものはまた、この発明にしたがい、一般式４のＮ
−１置換アデノシンのアルカリ誘導転位により製造され
る。
〔一般式４において、記号Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｐお
よびｎは、一般式１と同義である。Ｒ５は一般式１の場
合と同じ基を表し、またベンジル、ケタールまたはアセ
タール基のようなアルカリ安定性糖ヒドロキシ保護基、
特にイソプロピリデンまたはベンジリデン基を表すが、
これらは水素化または酸分解により除去され得るもので
ある〕 この発明によるＮ−６モノ置換アデノシン誘導体は、心
臓血管剤および特に血管拡張剤として有用である。この
発明の特定化合物は、６−（４−ヘプチルアミノ）−９
−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリンの場合
０．８１、および（−）−６−（Ｒ−１−フエニル−２
−ブチルアミノ）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−
９Ｈ−プリンの場合７．５の範囲のモルポテンシー比
（ＭＰＲ）を有する。
よびｎは、一般式１と同義である。Ｒ５は一般式１の場
合と同じ基を表し、またベンジル、ケタールまたはアセ
タール基のようなアルカリ安定性糖ヒドロキシ保護基、
特にイソプロピリデンまたはベンジリデン基を表すが、
これらは水素化または酸分解により除去され得るもので
ある〕 この発明によるＮ−６モノ置換アデノシン誘導体は、心
臓血管剤および特に血管拡張剤として有用である。この
発明の特定化合物は、６−（４−ヘプチルアミノ）−９
−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリンの場合
０．８１、および（−）−６−（Ｒ−１−フエニル−２
−ブチルアミノ）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−
９Ｈ−プリンの場合７．５の範囲のモルポテンシー比
（ＭＰＲ）を有する。
発明の詳細な記載 この発明の化合物は一般式１で示される。この発明の化
合物の好ましい実例は、Ｎ−６モノ置換アデノシンヌク
レオシド、すなわちプリン中心が非置換であり、一般式
１においてＲ１がＨである化合物である。さらに、この
発明の好ましいヌクレオシドはリボフラノース部分に遊
離ヒドロキシ基を有する（一般式１においてＲ５はＨで
ある）ものであるが、１〜４個の炭素原子を含むアシル
基を有する一般式１のヌクレオシドもまたこの発明の範
囲に含まれる。公知のように、このような「低級」アシ
ル基は生理学的条件下においてヌクレオシドヒドロキシ
基から比較的容易に分離される。
合物の好ましい実例は、Ｎ−６モノ置換アデノシンヌク
レオシド、すなわちプリン中心が非置換であり、一般式
１においてＲ１がＨである化合物である。さらに、この
発明の好ましいヌクレオシドはリボフラノース部分に遊
離ヒドロキシ基を有する（一般式１においてＲ５はＨで
ある）ものであるが、１〜４個の炭素原子を含むアシル
基を有する一般式１のヌクレオシドもまたこの発明の範
囲に含まれる。公知のように、このような「低級」アシ
ル基は生理学的条件下においてヌクレオシドヒドロキシ
基から比較的容易に分離される。
この発明の化合物は、サブグループとして一般式５のヌ
クレオシドを含む。
クレオシドを含む。
〔式中、Ｑは、フエニル、ピリジル、チエニル、ピリダ
ジニル、ピペラジニル、ピロリルおよびキノリニル環の
ような複素環を含む芳香族環系から選ばれ、Ｒ１は、
Ｈ、低級アルキル、ハロゲンまたは低級アルコキシ、お
よびＲ２は、Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有するアシ
ル基である。しかしながら、Ｑがフエニルである場合、
Ｒ１はＨではない。〕 一般式５で示されるこの発明の化合物の特定例を以下に
記す。各特定例のモルポテンシー比（ＭＰＲ）およびそ
の融点(m.p.)も、特定例の次に挙げる。化合物のモルポ
テンシー比の測定は、当業界で一般に知られている方法
で行なわれ、この明細書の導入部で簡単に記載されてい
る。
ジニル、ピペラジニル、ピロリルおよびキノリニル環の
ような複素環を含む芳香族環系から選ばれ、Ｒ１は、
Ｈ、低級アルキル、ハロゲンまたは低級アルコキシ、お
よびＲ２は、Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有するアシ
ル基である。しかしながら、Ｑがフエニルである場合、
Ｒ１はＨではない。〕 一般式５で示されるこの発明の化合物の特定例を以下に
記す。各特定例のモルポテンシー比（ＭＰＲ）およびそ
の融点(m.p.)も、特定例の次に挙げる。化合物のモルポ
テンシー比の測定は、当業界で一般に知られている方法
で行なわれ、この明細書の導入部で簡単に記載されてい
る。
すなわち、一般式５の化合物の例としては次のものが挙
げられる。
げられる。
６−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］−９−（β
−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.１５３〜
４°、ＭＰＲ４．０１。
−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.１５３〜
４°、ＭＰＲ４．０１。
６−［２−（３−チエニル）エチルアミノ］−９−（β
−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.１５２〜
３°、ＭＰＲ２．４８。
−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.１５２〜
３°、ＭＰＲ２．４８。
６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−９−（β
−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.１２４〜
６°、ＭＰＲ０．８３。
−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.１２４〜
６°、ＭＰＲ０．８３。
６−［２−（３−ピリジル）エチルアミノ］−９−（β
−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.１６５〜
６°、ＭＰＲ３．１６。
−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.１６５〜
６°、ＭＰＲ３．１６。
６−［２−（３−クロロフエニル）エチルアミノ］−９
−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.１
２８−１３０°、ＭＰＲ１．３４。
−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.１
２８−１３０°、ＭＰＲ１．３４。
６−［２−（２−メトキシフエニル）エチルアミノ］−
９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.
１４５〜６°、ＭＰＲ１．２０。
９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.
１４５〜６°、ＭＰＲ１．２０。
６−［２−（３−メトキシフエニル）エチルアミノ］−
９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.
１１０〜１１、ＭＰＲ１．２５。
９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.
１１０〜１１、ＭＰＲ１．２５。
６−［２−（４−フルオロフエニル）エチルアミノ］−
９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.
１９０〜１０、ＭＰＲ１．６。
９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.
１９０〜１０、ＭＰＲ１．６。
一般式１（ただし、ＸはＣであり、ｎは２である）で示
されるこの発明の化合物の特定例は、６−［シクロブチ
ルアミノ］−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−
プリン、m.p.１２１〜３°である。この明細書の導入部
で記載したように、麻酔をかけた健康なイヌを用いて実
施したアッセイにおいて、この化合物はＭＰＲ１．５７
であることが発見された。
されるこの発明の化合物の特定例は、６−［シクロブチ
ルアミノ］−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−
プリン、m.p.１２１〜３°である。この明細書の導入部
で記載したように、麻酔をかけた健康なイヌを用いて実
施したアッセイにおいて、この化合物はＭＰＲ１．５７
であることが発見された。
一般式１で示される、この発明の化合物の別の特定例
は、ヒドラジノ誘導体・６−（２−メチル−２−フエニ
ルヒドラジノ）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９
Ｈ−プリン（ただし一般式１においてＸはＮ、Ｒ２はフ
エニル、Ｒ３およびＲ４はＨである）、m.p.１２７〜９
°、ＭＰＲ１．７５である。
は、ヒドラジノ誘導体・６−（２−メチル−２−フエニ
ルヒドラジノ）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９
Ｈ−プリン（ただし一般式１においてＸはＮ、Ｒ２はフ
エニル、Ｒ３およびＲ４はＨである）、m.p.１２７〜９
°、ＭＰＲ１．７５である。
この発明のＮ−６置換アデノシン誘導体のさらに別のサ
ブグループは、一般式６〔式中、Ｒ１はメチル、エチ
ル、プロピルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ２はメ
チル、エチル、フエニル、低級アルキル置換フエニル、
低級アルコキシ置換フエニル、またはモノハロゲン置換
フエニル、または他の置換もしくは非置換芳香族複素環
であり、２つの炭素鎖のキラル中心はＲまたはＳのいず
れかの配置を有し、またＲ３はＨまたは１〜４個の炭素
を有するアシルである。しかしながら、Ｒ１がメチルの
場合、Ｒ２はフエニルではない。〕で示される。
ブグループは、一般式６〔式中、Ｒ１はメチル、エチ
ル、プロピルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ２はメ
チル、エチル、フエニル、低級アルキル置換フエニル、
低級アルコキシ置換フエニル、またはモノハロゲン置換
フエニル、または他の置換もしくは非置換芳香族複素環
であり、２つの炭素鎖のキラル中心はＲまたはＳのいず
れかの配置を有し、またＲ３はＨまたは１〜４個の炭素
を有するアシルである。しかしながら、Ｒ１がメチルの
場合、Ｒ２はフエニルではない。〕で示される。
一般式６で示される化合物の特定例としては次のような
ものがある： （−）−６−（Ｓ−２−ブチルアミノ）−９−（β−Ｄ
−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.９５〜８°、
ＭＰＲ２．６およびそのＲエナンチオマー、m.p.１０４
〜１０５°、ＭＰＲ０．８８。
ものがある： （−）−６−（Ｓ−２−ブチルアミノ）−９−（β−Ｄ
−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.９５〜８°、
ＭＰＲ２．６およびそのＲエナンチオマー、m.p.１０４
〜１０５°、ＭＰＲ０．８８。
６−（３−ペンチルアミノ）−９−（β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.９９〜１００°、ＭＰＲ
４．０。
ノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.９９〜１００°、ＭＰＲ
４．０。
６−（４−ヘプチルアミノ）−９−（β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.１１２〜１１３°、ＭＰ
Ｒ０．８１。
ノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.１１２〜１１３°、ＭＰ
Ｒ０．８１。
（−）−６−（Ｒ−１−フエニル−２−ブチルアミノ）
−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.
p.１３５〜６°、ＭＰＲ７．５。
−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.
p.１３５〜６°、ＭＰＲ７．５。
（＋）−６−（Ｓ−１−ヒドロキシ−３−フエニル−２
−プロピルアミノ）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）
−９Ｈ−プリン、m.p.９６〜１００°、ＭＰＲ１．６。
−プロピルアミノ）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）
−９Ｈ−プリン、m.p.９６〜１００°、ＭＰＲ１．６。
（−）−６−（Ｒ−１−フエニル−２−ブチルアミノ）
−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリンの高
活性度は、この化合物のＳエナンチオマーが実質的に不
活性であるという事実からすると、特に重要である。
−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリンの高
活性度は、この化合物のＳエナンチオマーが実質的に不
活性であるという事実からすると、特に重要である。
この発明の化合物のさらに別のサブグループは、一般式
７〔式中、Ｒ１はメチルまたはエチル、Ｒ２はフエニル
およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素を含むアシルであ
る。〕で示される。
７〔式中、Ｒ１はメチルまたはエチル、Ｒ２はフエニル
およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素を含むアシルであ
る。〕で示される。
一般式７で示されるＮ−６モノ置換アデノシン誘導体の
特定例には次のものがある： （−）−６−（Ｒ−２−フエニル−１−プロピルアミ
ノ）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリ
ン、m.p.９３〜９５°、ＭＰＲ２．４、およびこの化合
物のＳエナンチオマー、m.p.１２８〜９°、ＭＰＲ３．
０。
特定例には次のものがある： （−）−６−（Ｒ−２−フエニル−１−プロピルアミ
ノ）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリ
ン、m.p.９３〜９５°、ＭＰＲ２．４、およびこの化合
物のＳエナンチオマー、m.p.１２８〜９°、ＭＰＲ３．
０。
６−（２−フエニル−１−ブチルアミノ）−９−（β−
Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.９６〜１０
０°、ＭＰＲ３．５。
Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、m.p.９６〜１０
０°、ＭＰＲ３．５。
この発明のＮ−６モノ置換アデノシン誘導体は、この発
明にしたがい以下の方法で製造され得る。
明にしたがい以下の方法で製造され得る。
一般式２（ただしＹは脱離基を表す）のプリンヌクレオ
シドを、一般式３で示される第１級アミンまたはヒドラ
ジノ化合物と反応させる。記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐはこれら２つの一般式の場
合と同意義である。Ｙは、求核置換を行なうのに適した
脱離基であり、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メルカ
プト、置換ベンジルメルカプト、メチルメルカプト、ベ
ンジルメルカプト、メシルオキシ、トシルオキシまたは
トリメチルシリルオキシ基であり得る。
シドを、一般式３で示される第１級アミンまたはヒドラ
ジノ化合物と反応させる。記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐはこれら２つの一般式の場
合と同意義である。Ｙは、求核置換を行なうのに適した
脱離基であり、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メルカ
プト、置換ベンジルメルカプト、メチルメルカプト、ベ
ンジルメルカプト、メシルオキシ、トシルオキシまたは
トリメチルシリルオキシ基であり得る。
リボフラノース部分のヒドロキシ基は、求核置換反応に
際し、非保護のままであり得る。他方、所望によりこの
ようなヒドロキシ基は、アシル、ベンジルまたは置換ベ
ンジル基のような糖またはヌクレオシド化学において常
用される基により保護され得る。リボフラノース部分の
２′および３′ヒドロキシ基もまた所望により、ベンジ
リジンまたはイソプロピリジン基のような酸に不安定な
ケタールまたはアセタール基により保護される。周知の
ように、求核置換反応中、糖ヒドロキシのブロック基は
完全または部分的に開裂する。これらの基は例えばメタ
ノール中、ナトリウムメトキシドで処理するといったよ
うにアルカリにより容易に除去される。ベンジルブロッ
ク基は穏やかな接触水素化により除去され、またアセタ
ールおよびケタールブロック基は酸により除去され得
る。
際し、非保護のままであり得る。他方、所望によりこの
ようなヒドロキシ基は、アシル、ベンジルまたは置換ベ
ンジル基のような糖またはヌクレオシド化学において常
用される基により保護され得る。リボフラノース部分の
２′および３′ヒドロキシ基もまた所望により、ベンジ
リジンまたはイソプロピリジン基のような酸に不安定な
ケタールまたはアセタール基により保護される。周知の
ように、求核置換反応中、糖ヒドロキシのブロック基は
完全または部分的に開裂する。これらの基は例えばメタ
ノール中、ナトリウムメトキシドで処理するといったよ
うにアルカリにより容易に除去される。ベンジルブロッ
ク基は穏やかな接触水素化により除去され、またアセタ
ールおよびケタールブロック基は酸により除去され得
る。
上記求核置換反応の場合、６−クロロ−９−（β−Ｄ−
リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、６−クロロ−９−
（トリ−０−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９
Ｈ−プリンおよび６−クロロ−９−（トリ−０−ベンゾ
イル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリンが特に
好適な出発物質である。このような出発化合物は、例え
ばコレクションズ、・オブ・チェコスロバック・ケミカ
ル・コミュニケーションズ(Coll.Czech.Chem.Comm.)３
−、１８８０頁（１９６５）およびジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)２８、９４
５頁（１９６３）に記載されている。
リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、６−クロロ−９−
（トリ−０−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９
Ｈ−プリンおよび６−クロロ−９−（トリ−０−ベンゾ
イル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリンが特に
好適な出発物質である。このような出発化合物は、例え
ばコレクションズ、・オブ・チェコスロバック・ケミカ
ル・コミュニケーションズ(Coll.Czech.Chem.Comm.)３
−、１８８０頁（１９６５）およびジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)２８、９４
５頁（１９６３）に記載されている。
一般式２および３の化合物間における求核置換反応は、
アルコール、エーテル、ピリジンまたはジメチルホルム
アミドのような不活性溶媒中、高温で有利に行なわれ
る。エタノール、イソプロパノール、ブタノール、テト
ラヒドロフランおよびジオキサンは適当なアルコールま
たはエーテル型溶媒の例である。
アルコール、エーテル、ピリジンまたはジメチルホルム
アミドのような不活性溶媒中、高温で有利に行なわれ
る。エタノール、イソプロパノール、ブタノール、テト
ラヒドロフランおよびジオキサンは適当なアルコールま
たはエーテル型溶媒の例である。
求核置換反応において、トリエチルアミンまたは炭酸カ
ルシウムのような有機もしくは無機酸受容体またはこの
両方を用いると好都合である。他方、一般式３で示され
る第１級アミンまたはヒドラジノ化合物の過剰量は酸受
容体として作用する。
ルシウムのような有機もしくは無機酸受容体またはこの
両方を用いると好都合である。他方、一般式３で示され
る第１級アミンまたはヒドラジノ化合物の過剰量は酸受
容体として作用する。
また、求核置換反応は室温で行われ得るが、この場合高
温での反応と比べて反応時間は長くなる。一般式２の試
薬アミンが低沸点である場合、封管中で反応物を過熱す
ることにより反応を実施する。
温での反応と比べて反応時間は長くなる。一般式２の試
薬アミンが低沸点である場合、封管中で反応物を過熱す
ることにより反応を実施する。
６−クロロ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−
プリンが出発物質である場合、求核置換反応を行うのに
特に適した条件としては、還流しているエタノール中で
約２０時間大気中の湿気を排し、トリエチルアミンおよ
び炭酸カルシウムの存在下に反応物を過熱することが挙
げられる。別法として、さらに好ましくは、過剰のトリ
エチルアミンの存在下無水エタノール中で約２０時間反
応物を還流する方法がある。好ましくは、薄層クロマト
グラフィーにより求核置換反応の過程をモニターし、完
了するまで反応を続ける。
プリンが出発物質である場合、求核置換反応を行うのに
特に適した条件としては、還流しているエタノール中で
約２０時間大気中の湿気を排し、トリエチルアミンおよ
び炭酸カルシウムの存在下に反応物を過熱することが挙
げられる。別法として、さらに好ましくは、過剰のトリ
エチルアミンの存在下無水エタノール中で約２０時間反
応物を還流する方法がある。好ましくは、薄層クロマト
グラフィーにより求核置換反応の過程をモニターし、完
了するまで反応を続ける。
Ｙ脱離基がメチルメルカプタンまたはベンジルメルカプ
タンのような揮発性の副産物を生じる場合、酸受容体の
使用は不必要である。
タンのような揮発性の副産物を生じる場合、酸受容体の
使用は不必要である。
一般式３で示される遊離アミンまたはヒドラジノ化合物
の代わりに、臭化水素酸塩または塩酸塩のようなこれら
対応する塩もまた求核置換反応で用いる得ることがわか
る。同様に、一般式２で示される出発プリンリボフラノ
シドがアミノ基を含む場合（例えばＲ１がアルキルアミ
ノまたはアリールアルキルアミノ基である場合）、これ
らのプリンリボフラノシドの塩もまた、求核置換反応に
おける使用に適している。
の代わりに、臭化水素酸塩または塩酸塩のようなこれら
対応する塩もまた求核置換反応で用いる得ることがわか
る。同様に、一般式２で示される出発プリンリボフラノ
シドがアミノ基を含む場合（例えばＲ１がアルキルアミ
ノまたはアリールアルキルアミノ基である場合）、これ
らのプリンリボフラノシドの塩もまた、求核置換反応に
おける使用に適している。
前記求核置換反応以外に、さらにこの発明による２−非
置換アデノシン誘導体（一般式１の化合物、ただしＲ１
はＨであり、ＸはＣである）も、一般式４で示されるＮ
−１置換アデノシンの熱アルカリ誘起転位により得るこ
とができる。
置換アデノシン誘導体（一般式１の化合物、ただしＲ１
はＨであり、ＸはＣである）も、一般式４で示されるＮ
−１置換アデノシンの熱アルカリ誘起転位により得るこ
とができる。
一般式４において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｐお
よびｎは、一般式１の場合と同意義である。またＲ
５は、更にアシルブロック基ならびにアルカリ安定性ベ
ンジル、置換ベンジル、ケタールおよびアセタールブロ
ック基として定義されるが、これらは炭水化物およびヌ
クレオシド化学で常用されるものである。
よびｎは、一般式１の場合と同意義である。またＲ
５は、更にアシルブロック基ならびにアルカリ安定性ベ
ンジル、置換ベンジル、ケタールおよびアセタールブロ
ック基として定義されるが、これらは炭水化物およびヌ
クレオシド化学で常用されるものである。
一般式４で示される出発化合物は、遊離アデノシンまた
はリボフラノース部分で適当に保護されたアデノシン誘
導体をベンジル、ケタールまたはアセタール基によりア
ルキル化するといった公知方法で得られる。アルキル化
剤は、そのアルキル部分において一般式４のＮ−１置換
基に対応する。このようなアルキル化剤は、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、またはアルキル、アリール、アルキルア
リールもしくはアリールアルキルスルホニルオキシ基の
ような適当な脱離基を含まなければならない。
はリボフラノース部分で適当に保護されたアデノシン誘
導体をベンジル、ケタールまたはアセタール基によりア
ルキル化するといった公知方法で得られる。アルキル化
剤は、そのアルキル部分において一般式４のＮ−１置換
基に対応する。このようなアルキル化剤は、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、またはアルキル、アリール、アルキルア
リールもしくはアリールアルキルスルホニルオキシ基の
ような適当な脱離基を含まなければならない。
当業者なら容易に認めるべきことであるが、アシルブロ
ック基は通常、所望のＮ−１からＮ−６の転位を引き起
すアルカリによる処理を行なう間にリボフラノース部分
から除去される。他方、ベンジル、ケタールまたはアセ
タールブロック基は、所望の転位後、酸分解または水素
化により容易に除去される。
ック基は通常、所望のＮ−１からＮ−６の転位を引き起
すアルカリによる処理を行なう間にリボフラノース部分
から除去される。他方、ベンジル、ケタールまたはアセ
タールブロック基は、所望の転位後、酸分解または水素
化により容易に除去される。
別法として、劣る方法ではあるが、適当に置換されたプ
リン誘導体をＮ−９グリコシル化することによりこの発
明の化合物を得ることができる。このグリコシル化は、
公知条件すなわち水銀塩の存在下ニトロメタンに溶かし
たトリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボフラノシル塩化物ま
たは臭化物で適当に置換したプリン類を加熱することに
より実施することができる。
リン誘導体をＮ−９グリコシル化することによりこの発
明の化合物を得ることができる。このグリコシル化は、
公知条件すなわち水銀塩の存在下ニトロメタンに溶かし
たトリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボフラノシル塩化物ま
たは臭化物で適当に置換したプリン類を加熱することに
より実施することができる。
この発明の化合物は、哺乳動物、家畜動物およびひとに
おける心臓血管拡張剤として有用である。この化合物の
場合、様々な投与方法が考えられるが、経口および局所
投与および静脈注射が現在のところ好ましい。心臓血管
拡張剤としてのこの化合物の作用は、モルポテンシー比
に影響される。またこの発明の化合物の薬理学的に許容
される塩も血管拡張剤として用い得るものが幾つかあ
る。
おける心臓血管拡張剤として有用である。この化合物の
場合、様々な投与方法が考えられるが、経口および局所
投与および静脈注射が現在のところ好ましい。心臓血管
拡張剤としてのこの化合物の作用は、モルポテンシー比
に影響される。またこの発明の化合物の薬理学的に許容
される塩も血管拡張剤として用い得るものが幾つかあ
る。
実施例 ６−［２−（２−チェニル）エチル］アミノ−９−（β
−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン ６−クロロ−９（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プ
リン（１．５ｇ、５．２ミリモル）、２−（２−アミノ
エチル）チオフエン（０．７ｇ、５．５ミリモル）（ア
ミンの塩酸塩も用いられ得る）、トリエチルアミン
（２．２ml、１５．６ミリモル）および無水エタノール
５０mlの混合物を２０時間還流した。溶媒を減圧除去し
た。エーテルを残留物に加え、アミン塩酸塩を沈澱させ
た。アミン塩酸塩を濾去し、溶媒を減圧除去すると、泡
状物が得られた。この泡状物をメタノールから再結晶す
ると、収量は１．５ｇであった（無色針晶として７６
％、mp１５３〜１５４°）u.v：λmax（ξ），２７０nm
（１８，５００）、pH７；nmr（ＤＭＳＯ−d6）：３．
１５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２−２），３．５２−５．５０
（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ２−１およびリボース），５．８８
（ｄ，１Ｈ，アノマー、Ｊ1,2＝５．８Hz），６．９２
［ｍ，２Ｈ，チエニル（Ｈ−３およびＨ−４）］，７．
２９（br t，１Ｈ，ＮＨ），８．２２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−
８），８．３２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）． 元素分析、Ｃ16Ｈ19Ｎ５Ｏ４Ｓ°１／２Ｈ２Ｏ（３８
６．４３）に対する 計算値：Ｃ，４９．７３；Ｈ，５．２２；Ｎ，１８．１
２；Ｓ，８．３０； 実測値：Ｃ，５０．００；Ｈ，５．２０；Ｎ，１８．１
２；Ｓ，８．１７。
−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン ６−クロロ−９（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プ
リン（１．５ｇ、５．２ミリモル）、２−（２−アミノ
エチル）チオフエン（０．７ｇ、５．５ミリモル）（ア
ミンの塩酸塩も用いられ得る）、トリエチルアミン
（２．２ml、１５．６ミリモル）および無水エタノール
５０mlの混合物を２０時間還流した。溶媒を減圧除去し
た。エーテルを残留物に加え、アミン塩酸塩を沈澱させ
た。アミン塩酸塩を濾去し、溶媒を減圧除去すると、泡
状物が得られた。この泡状物をメタノールから再結晶す
ると、収量は１．５ｇであった（無色針晶として７６
％、mp１５３〜１５４°）u.v：λmax（ξ），２７０nm
（１８，５００）、pH７；nmr（ＤＭＳＯ−d6）：３．
１５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２−２），３．５２−５．５０
（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ２−１およびリボース），５．８８
（ｄ，１Ｈ，アノマー、Ｊ1,2＝５．８Hz），６．９２
［ｍ，２Ｈ，チエニル（Ｈ−３およびＨ−４）］，７．
２９（br t，１Ｈ，ＮＨ），８．２２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−
８），８．３２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）． 元素分析、Ｃ16Ｈ19Ｎ５Ｏ４Ｓ°１／２Ｈ２Ｏ（３８
６．４３）に対する 計算値：Ｃ，４９．７３；Ｈ，５．２２；Ｎ，１８．１
２；Ｓ，８．３０； 実測値：Ｃ，５０．００；Ｈ，５．２０；Ｎ，１８．１
２；Ｓ，８．１７。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭49−26295（ＪＰ，Ａ) 特開 昭48−496（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−130997（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−1493（ＪＰ，Ａ) 特開 昭48−15896（ＪＰ，Ａ) 特公 昭50−22040（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭47−15349（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭46−27469（ＪＰ，Ｂ１)
Claims (13)
- 【請求項１】式 〔式中、 Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル基、ヒドロキシメチル基、フ
ェニル基、低級アルキル置換フェニル基または低級アル
コキシ置換フェニル基である； Ｒ２はフェニル基、低級アルキル置換フェニル基、低級
アルコキシ置換フェニル基、モノハロゲン置換フェニル
基、２−もしくは３−チエニル基、低級アルキル置換２
−もしくは３−チエニル基、低級アルコキシ置換２−も
しくは３−チエニル基またはモノハロゲン置換２−もし
くは３−チエニル基がある； Ｒ３は、Ｈまたは低級アルキル基である； Ｒ４は、Ｈまたは１−４個の炭素原子を有するアシル基
である； ただし、 (a)Ｒ１がフェニル基、低級アルキル置換フェニル基ま
たは低級アルコキシ置換フェニル基である場合、Ｒ２は
フェニル基、低級アルキル置換フェニル基、低級アルコ
キシ置換フェニル基またはモノハロゲン置換フェニルで
ある； (b)Ｒ１がＨである場合、Ｒ３はＨであり、Ｒ２は低級
アルキル置換フェニル基、低級アルコキシ置換フェニル
基またはモノハロゲン置換フェニル基である。 - 【請求項２】Ｒ２がフェニル基、低級アルキル置換フェ
ニル基、低級アルコキシ置換フェニル基またはモノハロ
ゲン置換フェニル基である、請求の範囲第１項記載の化
合物。 - 【請求項３】Ｒ３がＨである、請求の範囲第１項記載の
化合物。 - 【請求項４】Ｒ１がメチル基、エチル基、プロピル基ま
たはヒドロキシメチル基であり、Ｒ２がフェニル基、低
級アルキル置換フェニル基、低級アルコキシ置換フェニ
ル基またはモノハロゲン置換フェニル基であり、Ｒ３が
Ｈである、請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ１がＨであり、Ｒ２が低級アルキル置換
フェニル基、低級アルコキシ置換フェニル基またはモノ
ハロゲン置換フェニル基であり、Ｒ３がＨである、請求
の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項６】Ｒ２が３−クロロフェニル基、２−メトキ
シフェニル基、３−メトキシフェニル基または４−フル
オロフェニル基である、請求の範囲第５項記載の化合
物。 - 【請求項７】Ｒ１が低級アルキル基またはヒドロキシメ
チル基であり、Ｒ２が低級アルキル置換フェニル基、低
級アルコキシ置換フェニル基またはモノハロゲン置換フ
ェニル基である、請求項第１項記載の化合物。 - 【請求項８】Ｒ１がメチル基、エチル基、プロピル基ま
たはヒドロキシメチル基である、請求の範囲第７項記載
の化合物。 - 【請求項９】Ｒ１が低級アルキル基またはヒドロキシメ
チル基であり、Ｒ２が２−もしくは３−チエニル基、低
級アルキル置換２−もしくは３−チエニル基、低級アル
コキシ置換２−もしくは３−チエニル基またはモノハロ
ゲン置換２−もしくは３−チエニル基である、請求の範
囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１０】Ｒ１がＨであり、Ｒ２がチエニル基また
は３−チエニル基であり、Ｒ３がＨである、請求の範囲
第１項記載の化合物。 - 【請求項１１】Ｒ１がＨであり、Ｒ２がフェニル基、低
級アルキル置換フェニル基、低級アルコキシ置換フェニ
ル基またはモノハロゲン置換フェニル基であり、Ｒ３が
Ｈである、請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１２】Ｒ１が低級アルキル基またはヒドロキシ
メチル基であり、Ｒ２が２−もしくは３−チエニル基、
低級アルキル置換２−もしくは３−チエニル基、低級ア
ルコキシ置換２−もしくは３−チエニル基またはモノハ
ロゲン置換２−もしくは３−チエニル基である、請求の
範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１３】Ｒ１がＨ、低級アルキル基またはヒドロ
キシメチル基であり、Ｒ２がフェニル基、低級アルコキ
シ置換フェニル基、モノハロゲン置換フェニル基または
２−もしくは３−チエニル基であり、Ｒ３がＨまたは低
級アルキル基であり、Ｒ４がＨである、請求の範囲第１
項記載の化合物。
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| GB9301000D0 (en) * | 1993-01-20 | 1993-03-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5589467A (en) * | 1993-09-17 | 1996-12-31 | Novo Nordisk A/S | 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives |
| US5683989A (en) * | 1993-12-17 | 1997-11-04 | Novo Nordisk A/S | Treatment of ischemias by administration of 2,N6 -substituted adenosines |
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| YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
| CA2335809A1 (en) | 1998-06-23 | 1999-12-29 | Glaxo Group Limited | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| PE20060272A1 (es) * | 2004-05-24 | 2006-05-22 | Glaxo Group Ltd | (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a |
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4926295A (ja) * | 1972-07-06 | 1974-03-08 | ||
| JPS5022040A (ja) * | 1973-06-27 | 1975-03-08 | ||
| JPS511493A (en) * | 1974-06-01 | 1976-01-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Shinki n*6** nichikanadenoshinjudotainoseiho |
| JPS57130997A (en) * | 1981-01-30 | 1982-08-13 | Searle & Co | N6-substituted adenosine |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2881164A (en) * | 1955-07-18 | 1959-04-07 | American Cyanamid Co | Ribofuranosyl derivatives of 6-aralkylamino and 6-heterocyclicalkylaminopurines |
| DE1670077C3 (de) * | 1966-05-07 | 1975-04-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Adenosin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| NL128629C (ja) * | 1966-05-07 | |||
| SE329623B (ja) * | 1967-06-08 | 1970-10-19 | C F Boehringer Soehne Gmbh | |
| DE1670235A1 (de) * | 1967-06-08 | 1971-01-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Adenosin-Derivaten |
| DE1670265A1 (de) * | 1967-08-25 | 1971-01-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | 2-Amino-Adenosinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE1913816A1 (de) * | 1969-03-19 | 1971-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | N(6)-Alkyl-adenosinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2007273A1 (de) * | 1970-02-18 | 1971-08-26 | Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mann heim Waldhof | N(6) Aralkyl adenosin Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
| US4224438A (en) * | 1970-07-14 | 1980-09-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Adenosine-5'-carboxylic acid amides |
| DE2052596A1 (de) * | 1970-10-27 | 1972-05-04 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neuartige Verwendung von N(6)-substituierten Adenosin-Derivaten |
| US4029884A (en) * | 1971-03-18 | 1977-06-14 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxylic acid amides |
| DE2139107A1 (de) * | 1971-08-04 | 1973-02-15 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen |
| BE788958A (fr) * | 1971-09-18 | 1973-03-19 | Schering Ag | Derives d'adenosine et leur procede de preparation |
| US4090021A (en) * | 1971-10-08 | 1978-05-16 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of N6 -substituted adenosine nucleotides and products resulting therefrom |
| DE2238923A1 (de) * | 1972-08-08 | 1974-02-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Acylierte n(6)-aralkyl-adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| US3966916A (en) * | 1972-09-09 | 1976-06-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | N(6)-disubstituted adenoisine compounds and therapeutic compositions |
| US4081534A (en) * | 1973-09-11 | 1978-03-28 | Burroughs Wellcome Co. | Amino purine nucleosides as autoimmune suppressant agents |
| US4167565A (en) * | 1976-11-08 | 1979-09-11 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxamides and method of use |
| US4189485A (en) * | 1977-08-23 | 1980-02-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Purine derivatives |
| JPS57140716A (en) * | 1981-02-24 | 1982-08-31 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Antiallergic agent |
| US4514405A (en) * | 1981-09-17 | 1985-04-30 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Use of adenosine derivatives as anticonvulsants |
| US4495180A (en) * | 1982-06-21 | 1985-01-22 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of Ara-A an antiviral agent |
| CA1239397A (en) * | 1983-08-01 | 1988-07-19 | James A. Bristol | N.sup.6-substituted adenosines |
| DE3406533A1 (de) * | 1984-02-23 | 1985-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS5022040A (ja) * | 1973-06-27 | 1975-03-08 | ||
| JPS511493A (en) * | 1974-06-01 | 1976-01-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Shinki n*6** nichikanadenoshinjudotainoseiho |
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