JP2621123B2 - ２’‐ジデオキシ‐イソグアノシン類，イソステリック類似体およびイソグアノシン誘導体並びにそれらの使用 - Google Patents
２’‐ジデオキシ‐イソグアノシン類，イソステリック類似体およびイソグアノシン誘導体並びにそれらの使用Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/12—Antivirals
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
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Description
【発明の詳細な説明】 ヌクレオシドは生物界では核酸の構成単位として広く
分布している。それらはリボ核酸（RNA）中のリボヌク
レオシドとして、デオキシリボ核酸（DNA）中のデオキ
シリボヌレクオシドとして存在している。
分布している。それらはリボ核酸（RNA）中のリボヌク
レオシドとして、デオキシリボ核酸（DNA）中のデオキ
シリボヌレクオシドとして存在している。
天然に存在するヌクレオシドは通常は糖部分（リボー
スまたはデオキシリボース）と無糖複素環部分からな
る。これらの所謂ヌクレオ塩基は通常はアデニン、グア
ニン、シトシンおよびチミンまたはウラシルである。
スまたはデオキシリボース）と無糖複素環部分からな
る。これらの所謂ヌクレオ塩基は通常はアデニン、グア
ニン、シトシンおよびチミンまたはウラシルである。
さらに、イソグアノシンまたは１−メチル−イソグア
ノシンなどの核酸成分ではない天然材料中にもヌクレオ
シドが存在している。それらはしばしば興味ある薬理学
的性質を有する。
ノシンなどの核酸成分ではない天然材料中にもヌクレオ
シドが存在している。それらはしばしば興味ある薬理学
的性質を有する。
本発明の目的は２′−デオキシ−イソグアノシン類、
イソステリック（isosteric）誘導体およびイソグアノ
シン誘導体並びにそれらのリン化合物を提供することに
あった。本発明の化合物を含むオリゴデオキシヌクレオ
チドまたはDNA断片は生物系におけるウイルス遺伝子発
現の抑制に適する。
イソステリック（isosteric）誘導体およびイソグアノ
シン誘導体並びにそれらのリン化合物を提供することに
あった。本発明の化合物を含むオリゴデオキシヌクレオ
チドまたはDNA断片は生物系におけるウイルス遺伝子発
現の抑制に適する。
本発明は一般式Ｉ〜IVの化合物（化学式については図
１と図２を参照）に関し、ここで以下の記号は以下の意
味を有する。
１と図２を参照）に関し、ここで以下の記号は以下の意
味を有する。
R1＝水素または保護基、PO3H2、P2O6H3、P3O9H4または
対応するアルファ、ベータおよびあンマチオホスフェー
ト、但しR1は式IIIではP3O9H4を示さない； R2＝水素、ヒドロキシ、ホスホルアミダイト、メチルホ
スホネート、Ｈ−ホスホネート、リポーター（reporte
r）基またはインターカレーター（intercalator）基； R3＝水素または保護基； Ｗおよび／またはＺ＝水素、ハロゲン、NH−（CH2）n
NH2（ｎ＝２〜12）、Ｒ−CH2COOH（Ｒ＝C1−C8アルキ
ル）、リポーター基またはインターカレーター基。
対応するアルファ、ベータおよびあンマチオホスフェー
ト、但しR1は式IIIではP3O9H4を示さない； R2＝水素、ヒドロキシ、ホスホルアミダイト、メチルホ
スホネート、Ｈ−ホスホネート、リポーター（reporte
r）基またはインターカレーター（intercalator）基； R3＝水素または保護基； Ｗおよび／またはＺ＝水素、ハロゲン、NH−（CH2）n
NH2（ｎ＝２〜12）、Ｒ−CH2COOH（Ｒ＝C1−C8アルキ
ル）、リポーター基またはインターカレーター基。
本発明は一般式Ｖの化合物にも関し、ここで以下の記
号は以下の意味を有する。
号は以下の意味を有する。
R1＝水素または保護基、PO3H2、P2O6H3、P3O9H4または
対応するアルファ、ベータまたはガンマチオホスフェー
ト； R2＝水素、ヒドロキシ、ホスホルアミダイト、Ｈ−ホス
ホネート、メチルホスホネート、リポーター基またはイ
ンターカレーター基、 R3＝水素または保護基； Ｚ＝水素、ハロゲン、−NH−（CH2）nNH2（ｎ＝２〜1
2）、Ｒ−CH2−COOH（Ｒ＝C1−C8アルキル）、リポータ
ー基またはインターカレーター基； 但し、R1、R3およびＺは同時に水素であることはな
く、またはR3およびＺが水素であるときにR1は同時にP2
O6H3であることはない。
対応するアルファ、ベータまたはガンマチオホスフェー
ト； R2＝水素、ヒドロキシ、ホスホルアミダイト、Ｈ−ホス
ホネート、メチルホスホネート、リポーター基またはイ
ンターカレーター基、 R3＝水素または保護基； Ｚ＝水素、ハロゲン、−NH−（CH2）nNH2（ｎ＝２〜1
2）、Ｒ−CH2−COOH（Ｒ＝C1−C8アルキル）、リポータ
ー基またはインターカレーター基； 但し、R1、R3およびＺは同時に水素であることはな
く、またはR3およびＺが水素であるときにR1は同時にP2
O6H3であることはない。
式Ｉ〜IVの本発明の化合物は一般式ａまたはｂ（式
中、Ｒ′＝Ｒ″であり、これはアシル保護基、例えばｐ
−トルオイルまたはベンゾイルを表す）の化合物から出
発し、これをアロイルイソシアネート（例えば、ベンゾ
イルイソシアネート）と反応させ、そして所望のイソグ
アノシンを単離するか、 または一般式VI〜IX（式中、Ｗ、Ｚ、R1、R2およびR3
は前記の意味を有し、Halは塩素、臭素またはヨウ素を
表す）の化合物を照射により２′−デオキシイソグアノ
シンに光化学的に変換することにより製造される。
中、Ｒ′＝Ｒ″であり、これはアシル保護基、例えばｐ
−トルオイルまたはベンゾイルを表す）の化合物から出
発し、これをアロイルイソシアネート（例えば、ベンゾ
イルイソシアネート）と反応させ、そして所望のイソグ
アノシンを単離するか、 または一般式VI〜IX（式中、Ｗ、Ｚ、R1、R2およびR3
は前記の意味を有し、Halは塩素、臭素またはヨウ素を
表す）の化合物を照射により２′−デオキシイソグアノ
シンに光化学的に変換することにより製造される。
一般式Ｖの化合物は同じように作られ、この場合はβ
−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル残基の代りにβ−Ｄ
−リボフラノシル残基を含む式ａ、ｂ、VI〜IXの化合物
から出発する。
−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル残基の代りにβ−Ｄ
−リボフラノシル残基を含む式ａ、ｂ、VI〜IXの化合物
から出発する。
本発明の化合物の特に好適な製造方法はデオキシグア
ノシンまたはグアノシンおよびそれらの誘導体をヘキサ
メチルジシラザンおよびトリメチルクロロシラザンによ
りペルシリル化することである。次に、2,2−ジアミノ
ヌクレオシドをアンモニアおよびトリス（トリメチル）
シリル−トリフレートを用いて製造し、そして亜硝酸を
用いて選択的に２位で脱アミノ化してイソグアノシンま
たはデオキシグアノシンとする。
ノシンまたはグアノシンおよびそれらの誘導体をヘキサ
メチルジシラザンおよびトリメチルクロロシラザンによ
りペルシリル化することである。次に、2,2−ジアミノ
ヌクレオシドをアンモニアおよびトリス（トリメチル）
シリル−トリフレートを用いて製造し、そして亜硝酸を
用いて選択的に２位で脱アミノ化してイソグアノシンま
たはデオキシグアノシンとする。
当業者によく知られている方法に従ってさらに誘導体
化を行なう。
化を行なう。
本発明の２′−デオキシイソグアノシンとイソグアノ
シンの複素環式部分は好適には対応するイソスター（is
osters）である７−デアザ−イソグアニンおよび７−デ
アザ−８−アザ−イソグアニンにより置換することがで
き、この場合これらの塩基はさらに７−デアザ−または
７−デアザ−８−アザ−イソグアニンのＣ−７上および
イソグアニンのＣ−８上に別の置換基をもつことができ
る。そのような置換基は例えば以下に記載のリポーター
基であってよい。水素、ハロゲン、NH−（CH2）nHN2、
Ｒ−CH2COOH、リポーター基またはインターカレーター
基が特に好適である。
シンの複素環式部分は好適には対応するイソスター（is
osters）である７−デアザ−イソグアニンおよび７−デ
アザ−８−アザ−イソグアニンにより置換することがで
き、この場合これらの塩基はさらに７−デアザ−または
７−デアザ−８−アザ−イソグアニンのＣ−７上および
イソグアニンのＣ−８上に別の置換基をもつことができ
る。そのような置換基は例えば以下に記載のリポーター
基であってよい。水素、ハロゲン、NH−（CH2）nHN2、
Ｒ−CH2COOH、リポーター基またはインターカレーター
基が特に好適である。
ジアミノ基はＷおよび／またはＺが水素である化合物
を（例えば臭素水を用いて）ハロゲン化し、そして求核
置換により該臭素中にジアミノ基を導入することにより
Ｗおよび／またはＺの位置に導入することができる。ジ
アミノペンチル基またはジアミノヘキシル基は特に好適
に導入される。所望の化合物はクロマトグラフィーによ
る精製によりアミノ化合物混合物から調製することがで
きる。
を（例えば臭素水を用いて）ハロゲン化し、そして求核
置換により該臭素中にジアミノ基を導入することにより
Ｗおよび／またはＺの位置に導入することができる。ジ
アミノペンチル基またはジアミノヘキシル基は特に好適
に導入される。所望の化合物はクロマトグラフィーによ
る精製によりアミノ化合物混合物から調製することがで
きる。
相応するハロゲン化された化合物をメチルリチウムと
反応させ、ハロゲンを用いて臭化メチルを調製すること
によりカルボキシル基を導入することができる。この化
合物をアミノカルボン酸（例えばアミノカプロン酸）と
反応させて最終生成物を形成させる。
反応させ、ハロゲンを用いて臭化メチルを調製すること
によりカルボキシル基を導入することができる。この化
合物をアミノカルボン酸（例えばアミノカプロン酸）と
反応させて最終生成物を形成させる。
リポーター基またはインターカレーター基は好適には
その活性型（例えばヒドロキシスクシンイミドエステ
ル）で本発明の化合物のアミノまたはカルボキシル基に
結合させる。
その活性型（例えばヒドロキシスクシンイミドエステ
ル）で本発明の化合物のアミノまたはカルボキシル基に
結合させる。
当業者には公知のすべての適当な末端基は本発明の化
合物の糖部分の３′末端と５′末端に存在させてもよ
い。水素、モノホスフェートまたはジホスフェートまた
はトリホスフェート、リポーター基またはインターカレ
ーター基は３′末端のためと５′末端のために好適であ
る。本発明で意味する範囲のリポーター基は、ハプテ
ン、例えばビオチンまたはジゴキシゲニンまたは蛍光色
素残基として理解される。換言すれば、リポーター基は
特定の発光または発生エネルギーに基づいて検出しうる
標識基、例えば蛍光色素残基、として定義される。本発
明で意味する範囲のインターカレーター基は、DNAの二
重らせんの塩基対の間に挿入しうる平たい分子の基とし
て定義される。適当なインターカレーター基は“Antise
nse RNA and DNA,Curr.Commun.Mol.Biol.;Cold Spring
Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY,1987"にお
いてHelene,C.により記載され、それらは好適にはフェ
ナントロリン、アクリジン、アクチノマイシンまたはそ
の発色基またはEDTAなどの重金属錯生成剤である。例え
ばプソラレンなどの核酸の架橋をもたらす基も有利であ
る。
合物の糖部分の３′末端と５′末端に存在させてもよ
い。水素、モノホスフェートまたはジホスフェートまた
はトリホスフェート、リポーター基またはインターカレ
ーター基は３′末端のためと５′末端のために好適であ
る。本発明で意味する範囲のリポーター基は、ハプテ
ン、例えばビオチンまたはジゴキシゲニンまたは蛍光色
素残基として理解される。換言すれば、リポーター基は
特定の発光または発生エネルギーに基づいて検出しうる
標識基、例えば蛍光色素残基、として定義される。本発
明で意味する範囲のインターカレーター基は、DNAの二
重らせんの塩基対の間に挿入しうる平たい分子の基とし
て定義される。適当なインターカレーター基は“Antise
nse RNA and DNA,Curr.Commun.Mol.Biol.;Cold Spring
Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY,1987"にお
いてHelene,C.により記載され、それらは好適にはフェ
ナントロリン、アクリジン、アクチノマイシンまたはそ
の発色基またはEDTAなどの重金属錯生成剤である。例え
ばプソラレンなどの核酸の架橋をもたらす基も有利であ
る。
環状リン酸ジエステル（３′,5′−シクロホスフェー
ト）は糖部分の３′−OHと５′−OHとの間の水の遊離に
より本発明の化合物から作ることができる。
ト）は糖部分の３′−OHと５′−OHとの間の水の遊離に
より本発明の化合物から作ることができる。
イソグアノシンからのホスホルアミダイト、Ｈ−ホス
ホネートおよびｐ−メチルホスホルアミダイトの製造は
対応するデオキシイソグアノシン誘導体の製法と同じよ
うに実施し、この場合２′−OH基は好適にはトリイソプ
ロピルシリル基により保護されている。
ホネートおよびｐ−メチルホスホルアミダイトの製造は
対応するデオキシイソグアノシン誘導体の製法と同じよ
うに実施し、この場合２′−OH基は好適にはトリイソプ
ロピルシリル基により保護されている。
さらに本発明は塩基および糖により保護された２′−
デオキシイソグアノシン、イソグアノシンおよび７−デ
アザ−８−アザ−イソグアノシン−３′−ホスホルアミ
ダイト、−３′−Ｈ−ホスホネートおよびＰ−メチル−
ホスホルアミダイトに関する。これらの化合物はオリゴ
ヌクレオチド製造のためのヌクレオチド構成単位に適し
ている。
デオキシイソグアノシン、イソグアノシンおよび７−デ
アザ−８−アザ−イソグアノシン−３′−ホスホルアミ
ダイト、−３′−Ｈ−ホスホネートおよびＰ−メチル−
ホスホルアミダイトに関する。これらの化合物はオリゴ
ヌクレオチド製造のためのヌクレオチド構成単位に適し
ている。
本発明のヌクレオチド構成単位は複素環式塩基上なら
びにリボースの５′−OH基および／または２′−OH基上
に保護基を含むのが好適である。
びにリボースの５′−OH基および／または２′−OH基上
に保護基を含むのが好適である。
アミノ保護基、例えばベンゾイル、ホルムアミジン、
イソブチリルまたはジフェノキシアセチル基は複素環式
塩基上の保護基として用いるのが好適である。
イソブチリルまたはジフェノキシアセチル基は複素環式
塩基上の保護基として用いるのが好適である。
糖部分の５′または２′−OH保護基としてトリフェニ
ルメチル、モノメトシトリチル、ジメトキシトリチル、
ｔ−ブチル−ジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニル−
シリル、ｔ−ブチル−メトキシフェニルシリルまたはピ
キシル基が好適である。
ルメチル、モノメトシトリチル、ジメトキシトリチル、
ｔ−ブチル−ジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニル−
シリル、ｔ−ブチル−メトキシフェニルシリルまたはピ
キシル基が好適である。
３′−Ｏ−（２−シアノエチル）−N,N−ジイソプロ
ピル−アミノホスファンおよび３′−Ｏ−メチル−N,N
−ジイソプロピルアミノ−ホスファンがホスホルアミダ
イトとして好適である。Ｈ−ホスホネートが塩として好
適に用いられる。
ピル−アミノホスファンおよび３′−Ｏ−メチル−N,N
−ジイソプロピルアミノ−ホスファンがホスホルアミダ
イトとして好適である。Ｈ−ホスホネートが塩として好
適に用いられる。
単量体ヌクレオチド構成単位の製造は“Oligonucleot
ide Synthesis,A Practical Approach",IRL Press,Ltd.
（1984）においてGait,M.J.により記載された方法など
の当業者が精通する方法に従って実施する。
ide Synthesis,A Practical Approach",IRL Press,Ltd.
（1984）においてGait,M.J.により記載された方法など
の当業者が精通する方法に従って実施する。
DNAポリメラーゼまたはRNAポリメラーゼを用いて一般
式Ｉ〜IXの本発明化合物をオリゴヌクレオチドまたは新
しく合成されたDNAまたはRNA中にそれらの各５′−トリ
ホスフェートまたはα−、β−またはγ−チオトリホス
フェートの形で取り込むことができる。
式Ｉ〜IXの本発明化合物をオリゴヌクレオチドまたは新
しく合成されたDNAまたはRNA中にそれらの各５′−トリ
ホスフェートまたはα−、β−またはγ−チオトリホス
フェートの形で取り込むことができる。
特に好適な実施態様においては、これらの本発明ヌク
レオチド構成単位は、32Pまたは35Sで標識される。
レオチド構成単位は、32Pまたは35Sで標識される。
従って、本発明は本発明化合物を構成単位として含む
オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドの製造方法
にも関する。そのような方法は化学的性質ならびに酵素
的性質を有するものであってよい。
オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドの製造方法
にも関する。そのような方法は化学的性質ならびに酵素
的性質を有するものであってよい。
オリゴヌクレオチドの化学合成は当業者に公知の方法
に従って、例えばGait,M.J.,loc.cit.またはNarang,S.
A.,“Synthesis and Application of DNA and RNA",Aca
demic Press,1987に記載されているように実施する。
に従って、例えばGait,M.J.,loc.cit.またはNarang,S.
A.,“Synthesis and Application of DNA and RNA",Aca
demic Press,1987に記載されているように実施する。
本発明によるオリゴヌクレオチドの製造は、公知の方
法、例えばホスフェートトリエステル法、ホスファイト
トリエステル法またはＨ−ホスホネート法により均一相
中または支持体上で実施する。後の２つの方法が好適に
は用いられ、その合成は通常は自動合成機を用いて実施
される。この場合の支持体材料は当業者には公知の無機
（調整細孔ガラスであるFractosil）または有機高分子
材料（例えばポリスチレン）からなる。
法、例えばホスフェートトリエステル法、ホスファイト
トリエステル法またはＨ−ホスホネート法により均一相
中または支持体上で実施する。後の２つの方法が好適に
は用いられ、その合成は通常は自動合成機を用いて実施
される。この場合の支持体材料は当業者には公知の無機
（調整細孔ガラスであるFractosil）または有機高分子
材料（例えばポリスチレン）からなる。
従って、本発明はさらにオリゴヌクレオチド合成法に
よる６〜100ヌクレオチド構成単位からなるオリゴヌク
レオチドの製造方法に関するものであり、ここでは配列
設計に応じて適当な本発明の２′−デオキシ−イソグア
ノシンかイソグアノシンが用いられ、ここで出発材料の
ヌクレオシドは固体支持体に結合され、次に適度に活性
化された単量体ヌクレオチド構成単位を用いて段階的カ
ップリングにより所望のオリゴヌクレオチドを組み立
て、所望であれば３価のリンをその合成中もしくはその
後に５価のリンまで酸化し、該オリゴヌクレオチドを第
一の塩基で前記支持体から切断し、複素環式保護基を第
二の塩基で切断して、５′−保護基を酸で切断して、そ
してそのオリゴヌクレオチドを所望であれば精製する。
この精製は好適には逆相または陰イオン交換HPLCにより
実施する。通常はこの後に脱塩例えば透析が続く。
よる６〜100ヌクレオチド構成単位からなるオリゴヌク
レオチドの製造方法に関するものであり、ここでは配列
設計に応じて適当な本発明の２′−デオキシ−イソグア
ノシンかイソグアノシンが用いられ、ここで出発材料の
ヌクレオシドは固体支持体に結合され、次に適度に活性
化された単量体ヌクレオチド構成単位を用いて段階的カ
ップリングにより所望のオリゴヌクレオチドを組み立
て、所望であれば３価のリンをその合成中もしくはその
後に５価のリンまで酸化し、該オリゴヌクレオチドを第
一の塩基で前記支持体から切断し、複素環式保護基を第
二の塩基で切断して、５′−保護基を酸で切断して、そ
してそのオリゴヌクレオチドを所望であれば精製する。
この精製は好適には逆相または陰イオン交換HPLCにより
実施する。通常はこの後に脱塩例えば透析が続く。
さらに、本発明によるオリゴヌクレオチドはポリメラ
ーゼを用いて酵素的に製造することもできる。そのよう
な方法は「インビトロトランスクリプション」、「ニッ
クトランスレーション」［Rigby et al.,J.Mol.Biol.11
3,237（1977）］および「ランダムプライミング」［Fei
nberg,A.P.and Vogelstein,B.,Anal.Biochem.137,266
（1984）］の用語で当業者に知られている。
ーゼを用いて酵素的に製造することもできる。そのよう
な方法は「インビトロトランスクリプション」、「ニッ
クトランスレーション」［Rigby et al.,J.Mol.Biol.11
3,237（1977）］および「ランダムプライミング」［Fei
nberg,A.P.and Vogelstein,B.,Anal.Biochem.137,266
（1984）］の用語で当業者に知られている。
この方法において、２′−デオキシヌクレオシド−
５′−トリホスフェートまたはイソグアノシン−５′−
トリホスフェートは基本的には一本鎖鋳型核酸と開始分
子（プライマー／プロモーター）を用いてポリメラーゼ
によりその第一鎖の塩基に相補的である新しく合成され
た第二鎖中に取り込まれる。本発明によるヌクレオシド
−５′−トリホスフェートの使用とそれらの対応する置
換誘導体により、適当なシグナル基またはリポーター
基、例えばハプテンまたは発蛍光団を例えば核酸中に取
り込ませることが可能となる。そのような技術は例えば
生分子の非放射性標識の形で現在広範に用いられてい
る。
５′−トリホスフェートまたはイソグアノシン−５′−
トリホスフェートは基本的には一本鎖鋳型核酸と開始分
子（プライマー／プロモーター）を用いてポリメラーゼ
によりその第一鎖の塩基に相補的である新しく合成され
た第二鎖中に取り込まれる。本発明によるヌクレオシド
−５′−トリホスフェートの使用とそれらの対応する置
換誘導体により、適当なシグナル基またはリポーター
基、例えばハプテンまたは発蛍光団を例えば核酸中に取
り込ませることが可能となる。そのような技術は例えば
生分子の非放射性標識の形で現在広範に用いられてい
る。
さらに、本発明はオリゴヌクレオチドの使用に関する
もので、ここでグアノシンまたはデオキシグアノシン構
成単位は本発明のデオキシイソグアノシンまたはイソグ
アノシン構成単位により完全または部分的に置換されて
おり、かつ抗ウイルス活性を有する医薬の製造のための
６〜100ヌクレオチド構成単位からなるものである。
もので、ここでグアノシンまたはデオキシグアノシン構
成単位は本発明のデオキシイソグアノシンまたはイソグ
アノシン構成単位により完全または部分的に置換されて
おり、かつ抗ウイルス活性を有する医薬の製造のための
６〜100ヌクレオチド構成単位からなるものである。
２′−デオキシイソグアノシンを含むオリゴヌクレオ
チドは二重螺旋または三重螺旋構造を形成し、自らで会
合し並びに他の慣用の修飾オリゴヌクレオチドとともに
会合する。２′−デオキシイソグアノシンの場合におい
ては、これにより種々の塩基対パターンがもたらされ、
これらパターンは２′デオキシグアノシンのものとは異
なり、それらオリゴヌクレオチド鎖は平行または逆平行
のいずれかで配置し得る。
チドは二重螺旋または三重螺旋構造を形成し、自らで会
合し並びに他の慣用の修飾オリゴヌクレオチドとともに
会合する。２′−デオキシイソグアノシンの場合におい
ては、これにより種々の塩基対パターンがもたらされ、
これらパターンは２′デオキシグアノシンのものとは異
なり、それらオリゴヌクレオチド鎖は平行または逆平行
のいずれかで配置し得る。
ａ）会合構造 ２′−デオキシイソグアノシンの製造の間にそれは
２′−デオキシグアノシン様のゲルを形成し、結晶化は
著しく困難であることがわかる。会合体はグアニン［6
6］を含有するオリゴヌクレオチドのゲル電気泳動によ
り示され、この会合体はZimmerman［67］の構造的提案
に従うものである。
２′−デオキシグアノシン様のゲルを形成し、結晶化は
著しく困難であることがわかる。会合体はグアニン［6
6］を含有するオリゴヌクレオチドのゲル電気泳動によ
り示され、この会合体はZimmerman［67］の構造的提案
に従うものである。
この構造において、すべてのN7原子はフーグスティー
ン型塩基対で結び付けられている。（iGd）４構造は（G
d）４立体配置とはかなり異なるが、その理由はこの場
合ではＯ原子に加えて２つのN7原子と２つのN3原子は陽
子受容体として働くためである。その結果、２′−デオ
キシ−イソグアノシンは二量体構造を形成することがで
き、ここで１分子は1H互変異性体として存在し、他の分
子は3H互変異性体として存在する。
ン型塩基対で結び付けられている。（iGd）４構造は（G
d）４立体配置とはかなり異なるが、その理由はこの場
合ではＯ原子に加えて２つのN7原子と２つのN3原子は陽
子受容体として働くためである。その結果、２′−デオ
キシ−イソグアノシンは二量体構造を形成することがで
き、ここで１分子は1H互変異性体として存在し、他の分
子は3H互変異性体として存在する。
７−デアザ−２′−デオキシイソグアノシンおよび７
−デアザ−８−アザ−２′−デオキシイソグアノシンの
ような７−デアザプリン誘導体の場合では、Ｎ−７を経
る相互作用は起こり得ない。よって、これらの化合物で
は会合の形成は観察されない。
−デアザ−８−アザ−２′−デオキシイソグアノシンの
ような７−デアザプリン誘導体の場合では、Ｎ−７を経
る相互作用は起こり得ない。よって、これらの化合物で
は会合の形成は観察されない。
ｂ）ワトソン−クリック二重螺旋構造 一本鎖DNAまたはRNAの複合体形成に関して、iGdを含
むオリゴヌクレオチドは二重螺旋構造を形成することが
できる。このプロセスにおいて、それら鎖の平行または
逆平行の配置が起こり得る。塩基上の置換基の偏向パタ
ーンおよび可能な平行二重螺旋構造のために、ヌクレア
ーゼに対する安定性の向上が期待されるであろう。
むオリゴヌクレオチドは二重螺旋構造を形成することが
できる。このプロセスにおいて、それら鎖の平行または
逆平行の配置が起こり得る。塩基上の置換基の偏向パタ
ーンおよび可能な平行二重螺旋構造のために、ヌクレア
ーゼに対する安定性の向上が期待されるであろう。
ｃ）iGdを含むオリゴヌクレオチドとDNA二重螺旋の三重
螺旋構造 ２′−デオキシイソグアノシンを単量体構成単位とし
て含有するオリゴヌクレオチドはｄ（AT）二重螺旋なら
びにｄ（GC）二重螺旋とともに三重螺旋構造を形成する
ことができる。両者の場合において、これらの構造は中
性媒体において形成し得る；プロトン化は必要ではな
い。その結果、複合体化が生理学的条件下で達成し得
る。
螺旋構造 ２′−デオキシイソグアノシンを単量体構成単位とし
て含有するオリゴヌクレオチドはｄ（AT）二重螺旋なら
びにｄ（GC）二重螺旋とともに三重螺旋構造を形成する
ことができる。両者の場合において、これらの構造は中
性媒体において形成し得る；プロトン化は必要ではな
い。その結果、複合体化が生理学的条件下で達成し得
る。
上記の構造はオリゴリボヌクレオチドとオリゴデオキ
シリボヌクレオチドに原則として適用される。
シリボヌクレオチドに原則として適用される。
［66］J.Kim,Ch.Cheong and P.B.Moore,“Tetramerizat
ion of an RNA oligonucleotide containing a GGGG se
quence",Nature 1991,351,331. ［67］S.B.Zimmerman,“Ｘ−ray Study by Fiber Diffr
action Methods of a Self−aggregate of guanosine−
５′−phosphates with the same Helical Parameters
as Poly（rG）",J.Mol.Biol.1976,106,663. 本発明のオリゴヌクレオチドおよびその塩は、医薬と
して例えば錠剤、糖衣錠、硬性または軟性ゼラチンカプ
セル、溶液、エマルジョンまたはサスペンジョンの形で
経口的に投与できる例えば医薬製剤の形で用いることが
できる。これらは例えば座薬の形で直腸にまたは例えば
注射溶液の形で非経口的に投与することもできる。これ
らの化合物は医薬製剤の生産のために治療のためには活
性のない有機または無機のキャリヤー中に加工処理でき
る。錠剤、糖衣錠および硬性ゼラチンカプセル用のそれ
らキャリヤーの例としてラクトース、トウモロコシデン
プンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはそ
の塩がある。溶液製造用の適当なキャリヤーは水、ポリ
オール、スクロール、軟化糖およびグルコースである。
注射溶液用の適当なキャリヤーは水、アルコール、ポリ
オール、グリセロールおよび植物油である。座薬用の適
当なキャリヤーは植物油または硬化油、ワックス、脂肪
および半液体ポリオールである。
ion of an RNA oligonucleotide containing a GGGG se
quence",Nature 1991,351,331. ［67］S.B.Zimmerman,“Ｘ−ray Study by Fiber Diffr
action Methods of a Self−aggregate of guanosine−
５′−phosphates with the same Helical Parameters
as Poly（rG）",J.Mol.Biol.1976,106,663. 本発明のオリゴヌクレオチドおよびその塩は、医薬と
して例えば錠剤、糖衣錠、硬性または軟性ゼラチンカプ
セル、溶液、エマルジョンまたはサスペンジョンの形で
経口的に投与できる例えば医薬製剤の形で用いることが
できる。これらは例えば座薬の形で直腸にまたは例えば
注射溶液の形で非経口的に投与することもできる。これ
らの化合物は医薬製剤の生産のために治療のためには活
性のない有機または無機のキャリヤー中に加工処理でき
る。錠剤、糖衣錠および硬性ゼラチンカプセル用のそれ
らキャリヤーの例としてラクトース、トウモロコシデン
プンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはそ
の塩がある。溶液製造用の適当なキャリヤーは水、ポリ
オール、スクロール、軟化糖およびグルコースである。
注射溶液用の適当なキャリヤーは水、アルコール、ポリ
オール、グリセロールおよび植物油である。座薬用の適
当なキャリヤーは植物油または硬化油、ワックス、脂肪
および半液体ポリオールである。
それら医薬製剤は、保存剤、溶媒、安定剤、湿潤剤、
乳化剤、甘味剤、色素、香料、浸透圧を変えるための
塩、緩衝液、被覆剤または抗酸化剤ならびに所望であれ
ば他の治療活性物質も含むこともできる。
乳化剤、甘味剤、色素、香料、浸透圧を変えるための
塩、緩衝液、被覆剤または抗酸化剤ならびに所望であれ
ば他の治療活性物質も含むこともできる。
本発明を以下の例により更に詳しく説明する。
例１ ２′−デオキシ−イソグアノシン ［９−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフ
ラノシル）−9H−イソグアニン 方法A:0.6ml（4.3mmol）のベンゾイルイソシアネートを
室温で攪拌しながら15ml無水ニトリル中の400mg（0.87m
mol）の５−アミノ−１−［２′−デオキシ−３′,5′
−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリトロ−ペ
ントフラノシル）−４−イミダゾカルボ−ニトリルの溶
液に加えた。沈殿物が15分以内に形成した。その反応混
合物を一晩攪拌してその後30分間還流した。溶媒を蒸留
により除去して、残留物をイソプロパノール/25％アン
モニア水（1:1）の100ml混合液に溶解し、その溶液を２
時間室温で攪拌した。蒸発後に残留物を攪拌しながら一
回につき50mlのエーテルで２回抽出した。あらかじめ25
％アンモニア水を数滴加えて濾過しておいた100mlの水
に残留物を入れた。濾過液を約30mlの体積まで濃縮して
XAD−４カラム（20×2cm）にかけた。その無機塩を200m
lの水で溶出することで除去して、水／イソプロパノー
ル（9:1）による溶出により所望の生成物を得た。蒸発
後に残留物をエタノールから結晶化させた。
ラノシル）−9H−イソグアニン 方法A:0.6ml（4.3mmol）のベンゾイルイソシアネートを
室温で攪拌しながら15ml無水ニトリル中の400mg（0.87m
mol）の５−アミノ−１−［２′−デオキシ−３′,5′
−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリトロ−ペ
ントフラノシル）−４−イミダゾカルボ−ニトリルの溶
液に加えた。沈殿物が15分以内に形成した。その反応混
合物を一晩攪拌してその後30分間還流した。溶媒を蒸留
により除去して、残留物をイソプロパノール/25％アン
モニア水（1:1）の100ml混合液に溶解し、その溶液を２
時間室温で攪拌した。蒸発後に残留物を攪拌しながら一
回につき50mlのエーテルで２回抽出した。あらかじめ25
％アンモニア水を数滴加えて濾過しておいた100mlの水
に残留物を入れた。濾過液を約30mlの体積まで濃縮して
XAD−４カラム（20×2cm）にかけた。その無機塩を200m
lの水で溶出することで除去して、水／イソプロパノー
ル（9:1）による溶出により所望の生成物を得た。蒸発
後に残留物をエタノールから結晶化させた。
収量:100mg＝理論収量の43％。
230℃以上で分解をともない融解する無色の結晶。
TLC（セルロース、移動溶媒・水飽和ｎ−ブタノール）:
Rf＝0.25 UV（pH1）：λmax235nm（5200）,284（11500）；（pH
7）:247（9100）,292（10100）（pH13）:249（6600）,2
84（9800）．1 H−NMR（d6DMSO）:2.18,2.30（2m,2H,C−２′）;3.55
（m,2H,C−５′）;3.84（m,1H,C−４′）;4.35（m,1H,C
−３′）;5.30（bs,2H,OH−Ｃ−３′及びOH−Ｃ−
５′）;6.11（t,J＝6.4Hz,1H,C−１′）;7.95（s,1H,C
−８）;8.1（bs,NH2）． 元素分析C10H13N5O4:計算値C44.94,H4.90,N26.21;実測
値C44.70,H5.03,N25.99. 方法B:250mlの水に溶解した200mg（0.61mmol）の２−ブ
ロモ−２′−デオキシアデノシン溶液を30分間水晶反応
器中で照射した（30W滅菌ランプ・フィリップス／オラ
ンダ；照射は230nm以下の光をカットするために2mm層の
20％酢酸を通した）。次にそのpHをアンモニア水で8.0
に調整し、それを約20mlの体積に濃縮し、XAD−４カラ
ム（21×3cm）にかけた。溶出を水から50％メタノール
までの勾配により行い、所望の生成物を15〜20％メタノ
ールで溶出した。プールしたメイン・フラクションを蒸
発させて、その残留物をエタノールから結晶化させた。
Rf＝0.25 UV（pH1）：λmax235nm（5200）,284（11500）；（pH
7）:247（9100）,292（10100）（pH13）:249（6600）,2
84（9800）．1 H−NMR（d6DMSO）:2.18,2.30（2m,2H,C−２′）;3.55
（m,2H,C−５′）;3.84（m,1H,C−４′）;4.35（m,1H,C
−３′）;5.30（bs,2H,OH−Ｃ−３′及びOH−Ｃ−
５′）;6.11（t,J＝6.4Hz,1H,C−１′）;7.95（s,1H,C
−８）;8.1（bs,NH2）． 元素分析C10H13N5O4:計算値C44.94,H4.90,N26.21;実測
値C44.70,H5.03,N25.99. 方法B:250mlの水に溶解した200mg（0.61mmol）の２−ブ
ロモ−２′−デオキシアデノシン溶液を30分間水晶反応
器中で照射した（30W滅菌ランプ・フィリップス／オラ
ンダ；照射は230nm以下の光をカットするために2mm層の
20％酢酸を通した）。次にそのpHをアンモニア水で8.0
に調整し、それを約20mlの体積に濃縮し、XAD−４カラ
ム（21×3cm）にかけた。溶出を水から50％メタノール
までの勾配により行い、所望の生成物を15〜20％メタノ
ールで溶出した。プールしたメイン・フラクションを蒸
発させて、その残留物をエタノールから結晶化させた。
収量:85mg＝理論収量の53％。
この材料は方法Ａで得られたものとクロマトグラフィ
ーにおいてかつそのスペクトルのデータに関して同一で
ある。
ーにおいてかつそのスペクトルのデータに関して同一で
ある。
２′−デオキシ−イソグアノシンは同じ方法で２−ク
ロロ−２′−デオキシ−アデノシンから１時間の照射時
間後に52％の収率で得られた。
ロロ−２′−デオキシ−アデノシンから１時間の照射時
間後に52％の収率で得られた。
例２ ７−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−7H−イソグアニン 0.27ml（1.95mmol）のベンゾイルイソシアネートを室
温で攪拌しながら15mlの無水アセトニトリル中の300mg
（0.65mmol）の４−アミノ−１−（２′−デオキシ−
３′,5′−ジ−Ｏ−（４−トルオイル）−β−Ｄ−エリ
トロ−ペントフラノシル）−1H−イミダゾール−５−カ
ルボニトリルの溶液に加えた。白色の沈殿物が１時間後
に形成した；懸濁液を一晩攪拌し、蒸発乾固し、そして
イソプロパノール/25％アンモニア水（75ml,1:1）を添
加した。２日間室温で攪拌した後に、溶媒を蒸発により
除去し、残留物を75mlのジエチルエーテル／酢酸エチル
（1:1）に取り、１時間室温で攪拌した。上清溶液を捨
て、残留物を75mlの水と２滴の25％のアンモニア水と混
合した。短時間攪拌した後に、それを濾過し、濾液を40
mlまで濃縮して、アンバーライトXAD−４カラム（25×3
cm）にかけた。200mlの水で洗浄した後に、主生成物を1
0％の水性イソプロパノールで溶出して、次にその溶媒
を蒸発により除去した。それをエタノールから結晶化さ
せた。
ノシル）−7H−イソグアニン 0.27ml（1.95mmol）のベンゾイルイソシアネートを室
温で攪拌しながら15mlの無水アセトニトリル中の300mg
（0.65mmol）の４−アミノ−１−（２′−デオキシ−
３′,5′−ジ−Ｏ−（４−トルオイル）−β−Ｄ−エリ
トロ−ペントフラノシル）−1H−イミダゾール−５−カ
ルボニトリルの溶液に加えた。白色の沈殿物が１時間後
に形成した；懸濁液を一晩攪拌し、蒸発乾固し、そして
イソプロパノール/25％アンモニア水（75ml,1:1）を添
加した。２日間室温で攪拌した後に、溶媒を蒸発により
除去し、残留物を75mlのジエチルエーテル／酢酸エチル
（1:1）に取り、１時間室温で攪拌した。上清溶液を捨
て、残留物を75mlの水と２滴の25％のアンモニア水と混
合した。短時間攪拌した後に、それを濾過し、濾液を40
mlまで濃縮して、アンバーライトXAD−４カラム（25×3
cm）にかけた。200mlの水で洗浄した後に、主生成物を1
0％の水性イソプロパノールで溶出して、次にその溶媒
を蒸発により除去した。それをエタノールから結晶化さ
せた。
収量:110mg＝理論収量の63％。
230℃以上で分解をともない融解する無色の結晶。
TLC（セルロース、移動溶媒・水飽和ｎ−ブタノール）:
Rf＝0.15 UV（pH1）：λmax290（8600）；（pH7）:282（7100）,2
42（7000）；（pH13）:285（5700）．1 H−NMR（d6DMSO）:2.25,2.40（2m,2H,C−２′;3.55
（m,1H,C−５′）;3.84（m,1H,C−４′）;5.35（bs,3′
−OH,5′−OH）;6.12（pt,J＝6.6Hz,1H,C−１′）;7.27
（bs,2H,NH2）;8.19（s,1H,C−８）． 元素分析C10H13N5O4:計算値C44.94,H4.90,N26.2;実測値
C44.78,H5.05,N25.82. 例３ ７−デアザ−２′−デオキシ−イソグアノシン−５′−
トリホスフェート ［４−アミノ−７−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリト
ロ−ペントフラノシル）−3H,7H−ピロロ［2,3−ｄ］−
ピリミジン−２−オン−５′−トリホスフェート］ ステップ1:7−デアザ−２′−デオキシ−イソグアノシ
ン 85mg（0.3mmol）の４−アミノ−２−クロロ−７−
（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシ
ル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］−ピリミジンの溶液を1ml
の濃アンモニア水を含む200mlの水に溶解し、その溶解
を例１の方法Ｂに記載のように１時間水晶反応器中で照
射した。次に、その溶液を30mlまで濃縮し、XAD−４カ
ラム（20×2cm）にかけた。次に、その樹脂を150mlの水
で洗い、その後にそれを水／イソプロパノール9:1の約
１リットルの混合液で溶出した。ヌクレオチドを含有す
るフラクションを集めて蒸発させた。残留物をエタノー
ルから結晶化させた。
Rf＝0.15 UV（pH1）：λmax290（8600）；（pH7）:282（7100）,2
42（7000）；（pH13）:285（5700）．1 H−NMR（d6DMSO）:2.25,2.40（2m,2H,C−２′;3.55
（m,1H,C−５′）;3.84（m,1H,C−４′）;5.35（bs,3′
−OH,5′−OH）;6.12（pt,J＝6.6Hz,1H,C−１′）;7.27
（bs,2H,NH2）;8.19（s,1H,C−８）． 元素分析C10H13N5O4:計算値C44.94,H4.90,N26.2;実測値
C44.78,H5.05,N25.82. 例３ ７−デアザ−２′−デオキシ−イソグアノシン−５′−
トリホスフェート ［４−アミノ−７−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリト
ロ−ペントフラノシル）−3H,7H−ピロロ［2,3−ｄ］−
ピリミジン−２−オン−５′−トリホスフェート］ ステップ1:7−デアザ−２′−デオキシ−イソグアノシ
ン 85mg（0.3mmol）の４−アミノ−２−クロロ−７−
（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシ
ル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］−ピリミジンの溶液を1ml
の濃アンモニア水を含む200mlの水に溶解し、その溶解
を例１の方法Ｂに記載のように１時間水晶反応器中で照
射した。次に、その溶液を30mlまで濃縮し、XAD−４カ
ラム（20×2cm）にかけた。次に、その樹脂を150mlの水
で洗い、その後にそれを水／イソプロパノール9:1の約
１リットルの混合液で溶出した。ヌクレオチドを含有す
るフラクションを集めて蒸発させた。残留物をエタノー
ルから結晶化させた。
収量:46mg＝理論収量の58％。
融点230℃の無色針状結晶。
元素分析C11H14N4O4:計算値C49.62,H5.30,N21.04;実測
値C49.7,H5.4,N21.1. ステップ2:7−デアザ−２′−デオキシ−イソグアノシ
ン−５′−トリホスフェート ステップ１からのヌクレオチドをYoshikawaら［Tetra
h.Lett.50,5065（1967）］に従って５′−モノホスフェ
ートに変換し； それから所望のトリホスフェートをHoardとOttの方法
［J.Am.Chem.Soc.87,1785（1965）］に従って得た。31 P−NMR（0.1M EDTA/D2O/Eth3N）：−8.20（d,Pg），
−10.5（d,P−ａ），−21.2（t,P−β） 例４ ４−アミノ−６−クロロ−１−（２′−デオキシ−β−
Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−1H−ピラゾロ［3,
4］−ピリミジン 540ml（1mmol）の１−｛２′−デオキシ−３′,5′−
ジ−Ｏ−（４−トルオイル）−β−Ｄ−エリトロ−ペン
トフラノシル｝−4,6−ジクロロ−1H−ピラゾロ［3,4−
ｄ］−ピリミジンの40mlのメタノール性アンモニア溶液
（０℃で飽和したもの）中の懸濁液を２日間60℃で攪拌
した。次にその反応混合物を蒸発乾固して、その残留物
をCH2Cl2/メタノール（9:1）を用いるシリカゲル60Hカ
ラム（15×4cm）のクロマトグラフィーにかけた。
値C49.7,H5.4,N21.1. ステップ2:7−デアザ−２′−デオキシ−イソグアノシ
ン−５′−トリホスフェート ステップ１からのヌクレオチドをYoshikawaら［Tetra
h.Lett.50,5065（1967）］に従って５′−モノホスフェ
ートに変換し； それから所望のトリホスフェートをHoardとOttの方法
［J.Am.Chem.Soc.87,1785（1965）］に従って得た。31 P−NMR（0.1M EDTA/D2O/Eth3N）：−8.20（d,Pg），
−10.5（d,P−ａ），−21.2（t,P−β） 例４ ４−アミノ−６−クロロ−１−（２′−デオキシ−β−
Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−1H−ピラゾロ［3,
4］−ピリミジン 540ml（1mmol）の１−｛２′−デオキシ−３′,5′−
ジ−Ｏ−（４−トルオイル）−β−Ｄ−エリトロ−ペン
トフラノシル｝−4,6−ジクロロ−1H−ピラゾロ［3,4−
ｄ］−ピリミジンの40mlのメタノール性アンモニア溶液
（０℃で飽和したもの）中の懸濁液を２日間60℃で攪拌
した。次にその反応混合物を蒸発乾固して、その残留物
をCH2Cl2/メタノール（9:1）を用いるシリカゲル60Hカ
ラム（15×4cm）のクロマトグラフィーにかけた。
収量:200mg＝理論収量の70％ 水から再結晶化して融点183〜185℃の無色の針状結晶
を得た。
を得た。
TCL（シリカゲル、移動溶媒・CH2Cl2/メタノール9:1）:
Rf＝0.45。
Rf＝0.45。
UV（pH1）：λmax＝265（10150）；（pH7）:271.5（103
50）．1 H−NMR（d6DMSO）:2.45,2.75（2m,2H,C−２′）;3.50
（m,2H,C−５′）;3.81（q,1H,C−４′）;4.41（bs,1H,
C−３′）;4.71（t,OH−Ｃ−５′）;5.27（d,OH−Ｃ−
３′）;6.44（t,J＝6.2Hz,1H,C−１′）;8.16（bs,N
H2）;8.34（s,1H,C−３）． 元素分析C10H12N5O3Cl:計算値C42.04,H4.23,N24.51;実
測値C42.29,H4.27,N24.48. 例５ ４−アミノ−１−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ
−ペントフラノシル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリ
ミジン−６（5H）−オン 105mg（0.37mmol）の４−アミノ−６−クロロ−１−
（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシ
ル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジンの溶液を1ml
の濃アンモニア溶液を含む200mlの水に溶解して１時間
水晶反応器中で照射した。その処理を例３に記載のよう
に実施した。
50）．1 H−NMR（d6DMSO）:2.45,2.75（2m,2H,C−２′）;3.50
（m,2H,C−５′）;3.81（q,1H,C−４′）;4.41（bs,1H,
C−３′）;4.71（t,OH−Ｃ−５′）;5.27（d,OH−Ｃ−
３′）;6.44（t,J＝6.2Hz,1H,C−１′）;8.16（bs,N
H2）;8.34（s,1H,C−３）． 元素分析C10H12N5O3Cl:計算値C42.04,H4.23,N24.51;実
測値C42.29,H4.27,N24.48. 例５ ４−アミノ−１−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ
−ペントフラノシル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリ
ミジン−６（5H）−オン 105mg（0.37mmol）の４−アミノ−６−クロロ−１−
（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシ
ル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジンの溶液を1ml
の濃アンモニア溶液を含む200mlの水に溶解して１時間
水晶反応器中で照射した。その処理を例３に記載のよう
に実施した。
収量:57mg＝理論収量の58％。
無色の粉末、融点235℃（分解） TLC（セルロース、水飽和ｎ−ブタノール）:Rf0.3 UV（pH1）:268（8500）；（pH7）:221（21200）,251（7
900）,283（6700）；（pH13）:221（26600）,255（660
0）,278（9000）．1 H−NMR（d6DMSO）:2.20,2.52（2m,2H−Ｃ−２′）;3.3
（m,2H,C−５′）;3.64（q,H,C−４′）;4.21（bs,H,C
−３′）;5.1（bs,OH−Ｃ−３′and OH−Ｃ−５′）;6.
12（t,J＝6.4,H−Ｃ−１′）;7.79（s,H−Ｃ−３）;8.1
（NH2）． 元素分析C10H13N5O4:計算値C44.94,H4.90,N26.2;実測値
C44.89,H5.0,N25.89. 例６ ９−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−６−｛［１−（ジメチルアミノ）メチレン］
−9H−イソグアニン（５） 例１からの200mg（0.74mmol）の２′−デオキシ−イ
ソグアノシンを10mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解
し、1.3ml（7.6mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド−
ジエチルアセタールに混合した。それを24時間室温で攪
拌し、減圧下に濃縮して、残留物をトルエンとアセトン
を加えて数回蒸発させた。次にそれをシリカゲル60H（2
5×4.5cmカラム、溶出剤・クロロホルム／メタノール8:
2）によるクロマトグラフィーにかけた。メインフラク
ションを集めて、溶媒を蒸発させて除去し、残留物をメ
タノールから再結晶化させた。
900）,283（6700）；（pH13）:221（26600）,255（660
0）,278（9000）．1 H−NMR（d6DMSO）:2.20,2.52（2m,2H−Ｃ−２′）;3.3
（m,2H,C−５′）;3.64（q,H,C−４′）;4.21（bs,H,C
−３′）;5.1（bs,OH−Ｃ−３′and OH−Ｃ−５′）;6.
12（t,J＝6.4,H−Ｃ−１′）;7.79（s,H−Ｃ−３）;8.1
（NH2）． 元素分析C10H13N5O4:計算値C44.94,H4.90,N26.2;実測値
C44.89,H5.0,N25.89. 例６ ９−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−６−｛［１−（ジメチルアミノ）メチレン］
−9H−イソグアニン（５） 例１からの200mg（0.74mmol）の２′−デオキシ−イ
ソグアノシンを10mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解
し、1.3ml（7.6mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド−
ジエチルアセタールに混合した。それを24時間室温で攪
拌し、減圧下に濃縮して、残留物をトルエンとアセトン
を加えて数回蒸発させた。次にそれをシリカゲル60H（2
5×4.5cmカラム、溶出剤・クロロホルム／メタノール8:
2）によるクロマトグラフィーにかけた。メインフラク
ションを集めて、溶媒を蒸発させて除去し、残留物をメ
タノールから再結晶化させた。
収量:150mg＝理論収量の62％ 融点178℃（分解）の淡黄色結晶。
TLC（シリカゲル、クロロホルム／メタノール8:2）Rf＝
0.62 UV（メタノール：λmax＝338（9400）,259（6100）,223
（9100）．1 H−NMR（d6DMSO）:2.20,2.64（2m,2H,C−２′）;3.12,
3.22（2s,4H,（CH3）2N）;3.50（2m,2H,C−５′）;3.86
（m,1H,C−４′）;4.38（m,1H,C−３′）;5.10（t,1H,O
H−Ｃ−５′）;5.31（d,1H,OH−Ｃ−３′）;6.15（pt,J
＝6.25Hz,1H,C−１′）;8.08（s,1H,C−８）;9.2（s,1
H,−Ｎ＝CH）． 元素分析:C13H18N6O4:計算値C48.44,H5.63,N26.07;実測
値C48.25,H5.69,N25.87. 例７ ７−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−６−［１−（ジメチルアミノ）メチリデン］
−7H−イソグアニン 300mg（1.12mmol）の７−（２′−デオキシ−β−Ｄ
−エリトロ−ペントフラノシル）−7H−イソグアニンを
10mlの無水ジメチルホルアミドに溶解し、2ml（11.7mmo
l）のN,N−ジメチルホルムアミド−ジエチルアセタール
と混合し、24時間室温で攪拌した。その処理を例６に記
載のように実施した。
0.62 UV（メタノール：λmax＝338（9400）,259（6100）,223
（9100）．1 H−NMR（d6DMSO）:2.20,2.64（2m,2H,C−２′）;3.12,
3.22（2s,4H,（CH3）2N）;3.50（2m,2H,C−５′）;3.86
（m,1H,C−４′）;4.38（m,1H,C−３′）;5.10（t,1H,O
H−Ｃ−５′）;5.31（d,1H,OH−Ｃ−３′）;6.15（pt,J
＝6.25Hz,1H,C−１′）;8.08（s,1H,C−８）;9.2（s,1
H,−Ｎ＝CH）． 元素分析:C13H18N6O4:計算値C48.44,H5.63,N26.07;実測
値C48.25,H5.69,N25.87. 例７ ７−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−６−［１−（ジメチルアミノ）メチリデン］
−7H−イソグアニン 300mg（1.12mmol）の７−（２′−デオキシ−β−Ｄ
−エリトロ−ペントフラノシル）−7H−イソグアニンを
10mlの無水ジメチルホルアミドに溶解し、2ml（11.7mmo
l）のN,N−ジメチルホルムアミド−ジエチルアセタール
と混合し、24時間室温で攪拌した。その処理を例６に記
載のように実施した。
収量:62mg＝理論収量の72％。
融点208〜209℃の淡黄色の結晶： TLC（シリカゲル、クロロホルム／メタノール8:2）Rf＝
0.56 UV（メタノール）λmax＝326（7800）,296（6700）,245
（3200）．1 H−NMR（d6DMSO）:2.30 2.43（2m,2H,C−２′）;3.14,
3.23（2s,4H,（CH3）2N）;3.49（2m,2H,C−５′）;3.9
（m,1H,C−４′）;4.30（m,1H,C−３′）;5.10（t,1H,O
H−Ｃ−５′）;5.31（d,1H,OH−Ｃ−３′）;6.84（pt,J
＝6.25Hz,1H,C−１′）;8.32（s,1H,C−８）;8.8（s,1
H,−Ｎ＝CH）． 元素分析:C13H18N6O4:計算値C48.44,H5.63,N26.07;実測
値C48.29,H5.73,N25.91 例８ ９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノ
シル）−６−［１−（ジメチルアミノ）メチリデン］−
２−クロロ−アデノシン 300mg（1.05mmol）の２−クロロ−２′−デオキシ−
アデノシン［Z.Kazimierczuk et al.,J.Am.Chem.Soc.10
6,6379（1984）に従って調製］を3mlの無水DMFに溶解
し、0.9ml（5.2mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド−
ジエチルアセタールを添加した。それを室温で１時間攪
拌し、濃縮し、残留物をトルエンを加え数回蒸発させ
た。次に、それをシリカゲル60Hによるクロマトグラフ
ィー（15×5cmカラム、溶出剤・ジクロロメタン／メタ
ノール9:1）にかけた。
0.56 UV（メタノール）λmax＝326（7800）,296（6700）,245
（3200）．1 H−NMR（d6DMSO）:2.30 2.43（2m,2H,C−２′）;3.14,
3.23（2s,4H,（CH3）2N）;3.49（2m,2H,C−５′）;3.9
（m,1H,C−４′）;4.30（m,1H,C−３′）;5.10（t,1H,O
H−Ｃ−５′）;5.31（d,1H,OH−Ｃ−３′）;6.84（pt,J
＝6.25Hz,1H,C−１′）;8.32（s,1H,C−８）;8.8（s,1
H,−Ｎ＝CH）． 元素分析:C13H18N6O4:計算値C48.44,H5.63,N26.07;実測
値C48.29,H5.73,N25.91 例８ ９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノ
シル）−６−［１−（ジメチルアミノ）メチリデン］−
２−クロロ−アデノシン 300mg（1.05mmol）の２−クロロ−２′−デオキシ−
アデノシン［Z.Kazimierczuk et al.,J.Am.Chem.Soc.10
6,6379（1984）に従って調製］を3mlの無水DMFに溶解
し、0.9ml（5.2mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド−
ジエチルアセタールを添加した。それを室温で１時間攪
拌し、濃縮し、残留物をトルエンを加え数回蒸発させ
た。次に、それをシリカゲル60Hによるクロマトグラフ
ィー（15×5cmカラム、溶出剤・ジクロロメタン／メタ
ノール9:1）にかけた。
収量:295mg＝理論収量の82.4％。
無色のフォーム状生成物。
７−レジオアイソマーはZ.Kazimierczukによる類似の方
法で合成することができる。
法で合成することができる。
例９ ９−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−５′−Ｏ−（4,4−ジメトキシトリフェニル
−メチル）−６−［１−（ジメチルアミノ）メチリデ
ン］−２−クロロ−アデノシン 例８からの340mg（1mmol）の化合物を無水ピリジンを
加えて数回蒸発させて乾燥させ、次に2mlピリジンに溶
解した。440mg（1.3mmol）の塩化4,4′−ジメトキシト
リフェニルメチルの添加後に、それを１時間室温で攪拌
した。その後にそれを30mlの５％水性NaHCO3溶液により
加水分解し、一回につき50mlのジクロロメタンで３回抽
出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過
し、そして溶媒を除去した。シリカゲル60Hによるクロ
マトグラフィー（20×5cmカラム、移動溶媒・ジクロロ
メタン／メタノール9:1）とメインフラクションの蒸発
させた後に生成物を不定形物質として得た。
ノシル）−５′−Ｏ−（4,4−ジメトキシトリフェニル
−メチル）−６−［１−（ジメチルアミノ）メチリデ
ン］−２−クロロ−アデノシン 例８からの340mg（1mmol）の化合物を無水ピリジンを
加えて数回蒸発させて乾燥させ、次に2mlピリジンに溶
解した。440mg（1.3mmol）の塩化4,4′−ジメトキシト
リフェニルメチルの添加後に、それを１時間室温で攪拌
した。その後にそれを30mlの５％水性NaHCO3溶液により
加水分解し、一回につき50mlのジクロロメタンで３回抽
出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過
し、そして溶媒を除去した。シリカゲル60Hによるクロ
マトグラフィー（20×5cmカラム、移動溶媒・ジクロロ
メタン／メタノール9:1）とメインフラクションの蒸発
させた後に生成物を不定形物質として得た。
収量:390mg＝理論収量の60％。
TLC（シリカゲル、移動溶媒・ジクロロメタン／メタノ
ール9:1）:Rf＝0.41 UV（メタノール）：λmax＝314（27200）,236（3050
0）．1 H−NMR（d6DMSO）:2.37,2.82（2m,2H,C−２′）;3.14,
3.22（2s,6H,（CH3）2N）;3.69,3.71（2s,6H,2xO−C
H3）;3.98（m,1H,C−４′）;4.46（m,1H,C−３′）;5.3
9（d,J＝4.5Hz,1H,OH−Ｃ−３′）;6.35（pt,J＝6.2Hz,
1H,C−１′）;6.72−7.3（m,13H,芳香族）;8.37（s,1H,
C−８）;8.84（s,1H,−Ｎ＝CH）． 元素分析C34H35N6O5Cl:計算値C63.49,H5.49,N13.06;実
測値C63.30,H5.68,N12.88. 例10 ９−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−３′−（Ｈ−ホスホネート）−５′−Ｏ−
（4,4−ジ−メトキシトリフェニルメチル）−６−［１
−（ジメチルアミノ）メチリデン］−２−クロロ−アデ
ノシン 358mg（5mmol）の1,2,4−トリアゾールをアルゴン雰
囲気下、室温で12mlの無水CH2Cl2、135μｌ（1.55mmo
l）のPCl3および1.7ml（15.2mmol）のＮ−メチルモルホ
リンの溶液に添加した。30分の攪拌の後に、反応溶液を
０℃まで冷却し、10分以内で10mlのCH2Cl2中の例９から
の200mg（0.31mmol）化合物の溶液に混合した。それを
さらに20分間室温で攪拌して、次に17mlの1M炭酸水素ト
リエチルアンモニウム緩衝液（TBK）（pH7.7）を加え
た。水相を一回につき15mlのCH2Cl2で３回抽出して、合
わせた有機相をNa2SO4上で乾燥、ジクロロメタンを蒸発
により除去した。シリカゲル60H（20×5cmカラム、まず
１リットルのジクロロメタン／トリエチルアミン98:2で
溶出し、次にジクロロメタン／メタノール／トリエチル
アミン88:10:2で溶出）によるクロマトグラフィーの後
に、メインフラクションを集め、溶媒を除去し、残留物
を20mlのCH2Cl2にとり、0.1MのTBK緩衝液を用いて数回
振とうした。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥して濃縮
した。
ール9:1）:Rf＝0.41 UV（メタノール）：λmax＝314（27200）,236（3050
0）．1 H−NMR（d6DMSO）:2.37,2.82（2m,2H,C−２′）;3.14,
3.22（2s,6H,（CH3）2N）;3.69,3.71（2s,6H,2xO−C
H3）;3.98（m,1H,C−４′）;4.46（m,1H,C−３′）;5.3
9（d,J＝4.5Hz,1H,OH−Ｃ−３′）;6.35（pt,J＝6.2Hz,
1H,C−１′）;6.72−7.3（m,13H,芳香族）;8.37（s,1H,
C−８）;8.84（s,1H,−Ｎ＝CH）． 元素分析C34H35N6O5Cl:計算値C63.49,H5.49,N13.06;実
測値C63.30,H5.68,N12.88. 例10 ９−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−３′−（Ｈ−ホスホネート）−５′−Ｏ−
（4,4−ジ−メトキシトリフェニルメチル）−６−［１
−（ジメチルアミノ）メチリデン］−２−クロロ−アデ
ノシン 358mg（5mmol）の1,2,4−トリアゾールをアルゴン雰
囲気下、室温で12mlの無水CH2Cl2、135μｌ（1.55mmo
l）のPCl3および1.7ml（15.2mmol）のＮ−メチルモルホ
リンの溶液に添加した。30分の攪拌の後に、反応溶液を
０℃まで冷却し、10分以内で10mlのCH2Cl2中の例９から
の200mg（0.31mmol）化合物の溶液に混合した。それを
さらに20分間室温で攪拌して、次に17mlの1M炭酸水素ト
リエチルアンモニウム緩衝液（TBK）（pH7.7）を加え
た。水相を一回につき15mlのCH2Cl2で３回抽出して、合
わせた有機相をNa2SO4上で乾燥、ジクロロメタンを蒸発
により除去した。シリカゲル60H（20×5cmカラム、まず
１リットルのジクロロメタン／トリエチルアミン98:2で
溶出し、次にジクロロメタン／メタノール／トリエチル
アミン88:10:2で溶出）によるクロマトグラフィーの後
に、メインフラクションを集め、溶媒を除去し、残留物
を20mlのCH2Cl2にとり、0.1MのTBK緩衝液を用いて数回
振とうした。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥して濃縮
した。
収量:190mg＝理論収量の73％。
TLC（シリカゲル、移動溶媒・ジクロロメタン／メタノ
ール／トリエチルアミン88:10:2）:Rf＝0.37 UV（メタノール）：λmax＝316（19900）,235（2120
0）．1 H−NMR（d6DMSO）:0.9−1.2（m,9H,HN（CH2CH3）３）;
2.92（2m,2H,C−２′）;2.60−2.64（m,6H,NH（CH2C
H3）３）;3.14,3.23（2s,6H,（CH3）2N9;3.69,3.71（2
s,6H,2xOCH3）;4.16（m,1H,C−４′）;4.77（m,1H,C−
３′）;6.63（d,1H,H−ホスホネート）;6.34（pt,1H,C
−１′）;6.73−7.3（m,13H,arom.）;8.34（s,1H,C−
８）;8.85（s,1H,−Ｎ＝CH）．31 P−NMR（d6DMSO）:1.09ppm（1J（Ｐ−Ｈ）＝585.3Hz,
3J（Ｐ−Ｈ）＝9.1Hz）．元素分析C40H51N7O7ClP:計算
値C59.43,H6.36,N12.13;実測値C59.26,H6.50,N11.93. 例11 ９−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−５′−Ｏ−（4,4′−ジメトキシトリフェニ
ル−メチル）−６−［１−ジメチルアミノ）−メチリデ
ン］−9H−イソグアニン 例６からの322mg（1mmol）の化合物を例９に記載のよ
うに所望の５′−ジメトキシトリチル保護ヌクレオシド
に変換した。
ール／トリエチルアミン88:10:2）:Rf＝0.37 UV（メタノール）：λmax＝316（19900）,235（2120
0）．1 H−NMR（d6DMSO）:0.9−1.2（m,9H,HN（CH2CH3）３）;
2.92（2m,2H,C−２′）;2.60−2.64（m,6H,NH（CH2C
H3）３）;3.14,3.23（2s,6H,（CH3）2N9;3.69,3.71（2
s,6H,2xOCH3）;4.16（m,1H,C−４′）;4.77（m,1H,C−
３′）;6.63（d,1H,H−ホスホネート）;6.34（pt,1H,C
−１′）;6.73−7.3（m,13H,arom.）;8.34（s,1H,C−
８）;8.85（s,1H,−Ｎ＝CH）．31 P−NMR（d6DMSO）:1.09ppm（1J（Ｐ−Ｈ）＝585.3Hz,
3J（Ｐ−Ｈ）＝9.1Hz）．元素分析C40H51N7O7ClP:計算
値C59.43,H6.36,N12.13;実測値C59.26,H6.50,N11.93. 例11 ９−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−５′−Ｏ−（4,4′−ジメトキシトリフェニ
ル−メチル）−６−［１−ジメチルアミノ）−メチリデ
ン］−9H−イソグアニン 例６からの322mg（1mmol）の化合物を例９に記載のよ
うに所望の５′−ジメトキシトリチル保護ヌクレオシド
に変換した。
収量:355mg＝理論収量の57％。
TLC（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール9:1）:R
f＝0.321 H−NMR（d6DMSO）:2.35,2.7（2m,2H,C−２′）;3.14,
3.24（2s,6H,（CH3）2N）;3.61,3.69（2s,6H,2xOCH3）;
4.10（m,1H,C−４′）;4.41（m,1H,C−３′）;5.28（d,
J＝4.5Hz,1H,OH−Ｃ−３′）;6.40（pt,J＝6.2Hz,1H,C
−１′）;6.68−7.2（m,13H,芳香族）;8.4（s,1H,C−
８）;8.8（s,1H,−Ｎ＝CH）． 元素分析C34H36N6O6:計算値C65.37,H5.81,N13.45;実測
値C65.23,H5.92,N13.18. 例12 キャリヤー（フラクトシル）結合の９−［２′−デオキ
シ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル−５′−Ｏ−
（4,4′−ジメトキシトリフェニルメチル）］−６−
［（１−ジメチル−アミノ）メチリデン］−9H−イソグ
アニン 75mg（0.6mmol）のN,N−ジメチルアミノ−ピリジンお
よび250mg（2.5mmol）の無水コハク酸を15ml無水ピリジ
ン中の例11からの312.3mg（0.5mmol）の完全に保護され
たヌクレオシドの溶液に添加し、その反応混合物を72時
間40℃で攪拌した。5mlの水を添加した後に、それを蒸
発乾固し、残留物を50mlのトルエンを加えてロータリー
で回転させながら蒸発させた。それを100mlのジクロロ
メタンに溶解して、最初に30mlの10％のクエン酸水溶液
により、次に30mlの水により連続的に抽出した。Na2SO4
上の有機相で乾燥した後に、溶媒を蒸留により除去し
た。335mg（ほとんど理論収量）のスクシネートを得
て、これをさらに精製することなく反応させた。このた
めにそれをジオキサン中の2.5mlの５％ピリジン溶液に
溶解して、120mg（0.9mmol）のｐ−ニトロフェノールと
206mg（1mmol）のジシクロヘキシルカルボジイミドと混
合した。それを室温で３時間攪拌し、沈殿したジシクロ
ヘキシルウレアを吸引濾過で除去して、3mlのDMF、600m
gのFractosil200（登録商標）（Merck,450μeqNH2/g）
および0.625mlのトリエチルアミンを濾液に加えた。そ
れを４時間室温で振とうし、次に0.2mlの無水酢酸を加
え、それをさらに30分間振とうした。結合したヌクレオ
シドを含むシリカゲルを吸引濾過し、DMF、エタノール
およびエーテルで続けて洗浄し、減圧下に乾燥した。
f＝0.321 H−NMR（d6DMSO）:2.35,2.7（2m,2H,C−２′）;3.14,
3.24（2s,6H,（CH3）2N）;3.61,3.69（2s,6H,2xOCH3）;
4.10（m,1H,C−４′）;4.41（m,1H,C−３′）;5.28（d,
J＝4.5Hz,1H,OH−Ｃ−３′）;6.40（pt,J＝6.2Hz,1H,C
−１′）;6.68−7.2（m,13H,芳香族）;8.4（s,1H,C−
８）;8.8（s,1H,−Ｎ＝CH）． 元素分析C34H36N6O6:計算値C65.37,H5.81,N13.45;実測
値C65.23,H5.92,N13.18. 例12 キャリヤー（フラクトシル）結合の９−［２′−デオキ
シ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル−５′−Ｏ−
（4,4′−ジメトキシトリフェニルメチル）］−６−
［（１−ジメチル−アミノ）メチリデン］−9H−イソグ
アニン 75mg（0.6mmol）のN,N−ジメチルアミノ−ピリジンお
よび250mg（2.5mmol）の無水コハク酸を15ml無水ピリジ
ン中の例11からの312.3mg（0.5mmol）の完全に保護され
たヌクレオシドの溶液に添加し、その反応混合物を72時
間40℃で攪拌した。5mlの水を添加した後に、それを蒸
発乾固し、残留物を50mlのトルエンを加えてロータリー
で回転させながら蒸発させた。それを100mlのジクロロ
メタンに溶解して、最初に30mlの10％のクエン酸水溶液
により、次に30mlの水により連続的に抽出した。Na2SO4
上の有機相で乾燥した後に、溶媒を蒸留により除去し
た。335mg（ほとんど理論収量）のスクシネートを得
て、これをさらに精製することなく反応させた。このた
めにそれをジオキサン中の2.5mlの５％ピリジン溶液に
溶解して、120mg（0.9mmol）のｐ−ニトロフェノールと
206mg（1mmol）のジシクロヘキシルカルボジイミドと混
合した。それを室温で３時間攪拌し、沈殿したジシクロ
ヘキシルウレアを吸引濾過で除去して、3mlのDMF、600m
gのFractosil200（登録商標）（Merck,450μeqNH2/g）
および0.625mlのトリエチルアミンを濾液に加えた。そ
れを４時間室温で振とうし、次に0.2mlの無水酢酸を加
え、それをさらに30分間振とうした。結合したヌクレオ
シドを含むシリカゲルを吸引濾過し、DMF、エタノール
およびエーテルで続けて洗浄し、減圧下に乾燥した。
ヌクレオシドを有するキャリヤーの担持量は以下のよ
うに決定した： 5mgのFractosilキャリヤーをアセトニトリル中の10ml
の0.1mp−トルエンスルホン酸で処理した。10分間放置
した後に、上清を分光光度計を用いて498nmで測定した
場合に１グラムキャリヤーあたり35μmolのヌクレオシ
ドの担持量が見いだされた（ADMT＝70,000）。
うに決定した： 5mgのFractosilキャリヤーをアセトニトリル中の10ml
の0.1mp−トルエンスルホン酸で処理した。10分間放置
した後に、上清を分光光度計を用いて498nmで測定した
場合に１グラムキャリヤーあたり35μmolのヌクレオシ
ドの担持量が見いだされた（ADMT＝70,000）。
例13 ９−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−５′−Ｏ−（4,4′−ジメトロキシ−トリフ
ェニルメチル）−６−［１−ジメチルアミノ）−メチレ
ン］−9,−イソグアニン−３′−（２−シアノエチル）
−N,N−ジイソプロピル−ホスホルアミダイト 例11からの312.3mg（0.5mmol）の保護ヌクレオシドを
5mlの無水テトラヒドロフランに溶解して、0.275ml（1.
6mmol）のエチルジイソプロピルアミンを添加した。次
に、0.125ml（0.55mmol）のクロロ−β−シアノエトキ
シ−（N,N−ジイソプロピルアミノ）−ホスファンを約
３分間以内に窒素下で滴下して加えた。反応混合液を30
分間室温で攪拌し、次に約10mlの５％NaHCO3水溶液を添
加し、その後にそれを一回につき約10mlのジクロロメタ
ンで２回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥さ
せて、溶媒を蒸留により除去し、残留物を移動溶媒・CH
2Cl2/酢酸エチル／トリエチルアミン、45:45:10を用い
るシリカゲル60Hによるクロマトグラフィーにかけた。
ノシル）−５′−Ｏ−（4,4′−ジメトロキシ−トリフ
ェニルメチル）−６−［１−ジメチルアミノ）−メチレ
ン］−9,−イソグアニン−３′−（２−シアノエチル）
−N,N−ジイソプロピル−ホスホルアミダイト 例11からの312.3mg（0.5mmol）の保護ヌクレオシドを
5mlの無水テトラヒドロフランに溶解して、0.275ml（1.
6mmol）のエチルジイソプロピルアミンを添加した。次
に、0.125ml（0.55mmol）のクロロ−β−シアノエトキ
シ−（N,N−ジイソプロピルアミノ）−ホスファンを約
３分間以内に窒素下で滴下して加えた。反応混合液を30
分間室温で攪拌し、次に約10mlの５％NaHCO3水溶液を添
加し、その後にそれを一回につき約10mlのジクロロメタ
ンで２回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥さ
せて、溶媒を蒸留により除去し、残留物を移動溶媒・CH
2Cl2/酢酸エチル／トリエチルアミン、45:45:10を用い
るシリカゲル60Hによるクロマトグラフィーにかけた。
収量:380mg＝理論収量の94％。
TLC（シリカゲル、移動溶媒・ジクロロメタン／酢酸エ
チル／トリエチルアミン45:45:10）:Rf＝0.42および0.4
5（２つのジアステレオマー）。31 P−NMR（d6DMSO）:147 and 152ppm（２つのジアステ
レオマー） 例14 ホスホルアミダイトを経るオリゴヌクレオチドｄ（AAA
9iG）の固相合成 市販の５′−Ｏ−（4,4′−ジメトキシ−トリチル）
−N6−ベンゾイル−２′−デオキシ−アデノシン−３′
−［（２−シアノエトキシ）−N,N−ジ−イソプロピル
アミノ］ホスファンと例12で得られたホスホルアミダイ
トを用いて、Applied Biosystems Campany（ユーザーマ
ニュアル）からのDNA合成機380Bの標準的プロトコール
に従ってオリゴヌクレオチドの合成を１μmolのスケー
ルで実施した。キャリヤー材料から５′−トリチル化し
たオリゴマーの切断は室温で25％アンモニア水の中で実
施した。
チル／トリエチルアミン45:45:10）:Rf＝0.42および0.4
5（２つのジアステレオマー）。31 P−NMR（d6DMSO）:147 and 152ppm（２つのジアステ
レオマー） 例14 ホスホルアミダイトを経るオリゴヌクレオチドｄ（AAA
9iG）の固相合成 市販の５′−Ｏ−（4,4′−ジメトキシ−トリチル）
−N6−ベンゾイル−２′−デオキシ−アデノシン−３′
−［（２−シアノエトキシ）−N,N−ジ−イソプロピル
アミノ］ホスファンと例12で得られたホスホルアミダイ
トを用いて、Applied Biosystems Campany（ユーザーマ
ニュアル）からのDNA合成機380Bの標準的プロトコール
に従ってオリゴヌクレオチドの合成を１μmolのスケー
ルで実施した。キャリヤー材料から５′−トリチル化し
たオリゴマーの切断は室温で25％アンモニア水の中で実
施した。
複素環上のエキソ環状アミノ基の保護基は60℃で16時
間25％のアンモニア水で処理することにより除去した。
オリゴマーの4,4′−ジメトキシトリチル保護基は５分
間室温で80％酢酸で処理することにより切断した。
間25％のアンモニア水で処理することにより除去した。
オリゴマーの4,4′−ジメトキシトリチル保護基は５分
間室温で80％酢酸で処理することにより切断した。
オリゴヌクレオチドをRP−18カラムによるHPLCにより
以下の移動溶媒系を用いて精製した。
以下の移動溶媒系を用いて精製した。
移動溶媒A:pH7.0の0.1Mの酢酸トリエチルアンモニウム
緩衝液中の５％アセトニトリル 移動溶媒B:100％アセトニトリル Ａ中の０〜20％のＢの25分間のグラジエント それをRP−18シリカゲルカラム上で最初に水で洗った
無機材料を除去することにより脱塩し、次にオリゴマー
をメタノール／水（3:2）の混合物で溶出した。
緩衝液中の５％アセトニトリル 移動溶媒B:100％アセトニトリル Ａ中の０〜20％のＢの25分間のグラジエント それをRP−18シリカゲルカラム上で最初に水で洗った
無機材料を除去することにより脱塩し、次にオリゴマー
をメタノール／水（3:2）の混合物で溶出した。
収量:5.5A260単位＝理論収量の約50％。
例15 ホスホネートを経るオリゴヌクレオチド（dAAAAC1A）
の化学固相合成 ２−クロロアデノシン構成単位（C1A）を有するこの
オリゴヌクレオチドの合成は、Applied Biosystems Com
panyのDNA合成機380Bにより標準プロトコール（User Bu
lletin47,1988）に従い市販の５′−Ｏ−（4,4−ジメト
キシトリチル）−N6−ベンゾイル−２′−デオキシ−ア
デノシン−３′−ホスホネートおよび例10からのホスホ
ネートを用いて１μmolの合成スケールで実施した。
の化学固相合成 ２−クロロアデノシン構成単位（C1A）を有するこの
オリゴヌクレオチドの合成は、Applied Biosystems Com
panyのDNA合成機380Bにより標準プロトコール（User Bu
lletin47,1988）に従い市販の５′−Ｏ−（4,4−ジメト
キシトリチル）−N6−ベンゾイル−２′−デオキシ−ア
デノシン−３′−ホスホネートおよび例10からのホスホ
ネートを用いて１μmolの合成スケールで実施した。
オリゴマーは例13に記載のように処理し精製した。
収量:3A260単位＝理論収量の約25％。
例16 例15のオリゴヌクレオチドの光化学的変換 例14からの2.0A260単位のオリゴマーを0.1mlの再蒸留
水に溶解し、1.79×1017量子×分-1×cm-2の光強度を有
する4Wの水銀共振ランプ（Heraeus）を用いて照射し
た。２′−デオキシ−イソグアノシンを含むオリゴマー
へのほとんど定量的な変換はHPLCの結果によれば45分間
に達成された。
水に溶解し、1.79×1017量子×分-1×cm-2の光強度を有
する4Wの水銀共振ランプ（Heraeus）を用いて照射し
た。２′−デオキシ−イソグアノシンを含むオリゴマー
へのほとんど定量的な変換はHPLCの結果によれば45分間
に達成された。
生成物は例14のオリゴマーと共にインジェクト（co−
inject）したときに同じであることがわかった。
inject）したときに同じであることがわかった。
例17 ２−ブロモ−９−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ
−ペントフラノシル）−６−｛［ジメチルアミノ）−メ
チリデン］アミノ｝−9H−プリン この化合物を以下の量を用いた以外は例８と同じよう
に製造した:2−ブロモ−２′−デオキシアデノシン（33
0mg,1.0mmol）、DMF（3ml）、ジメチルホルムアミド−
ジエチルアセタール（0.85ml,5mmol）。無色の無定形固
体（306mg,80％）。
−ペントフラノシル）−６−｛［ジメチルアミノ）−メ
チリデン］アミノ｝−9H−プリン この化合物を以下の量を用いた以外は例８と同じよう
に製造した:2−ブロモ−２′−デオキシアデノシン（33
0mg,1.0mmol）、DMF（3ml）、ジメチルホルムアミド−
ジエチルアセタール（0.85ml,5mmol）。無色の無定形固
体（306mg,80％）。
TLC（CH2Cl2/meOH,9:1）:Rf0.33.UV（MeOH）:318（2860
0）,238（13000）.1H−NMR（（D6（DMSO）:2.32,2.67
（2m,H−Ｃ（２′））;3.14,3.23（2s,CH3−Ｎ）;3.56
（m,H−Ｃ（５′））;3.86（m,H−Ｃ（４′））;4.39
（m,H−Ｃ（３′））;4.95（t,J＝5.5Hz,HO−Ｃ
（５′））;5.33（d,J＝4.3Hz,HO−Ｃ（３′））;6.31
（“t",J＝6.3Hz,H−Ｃ（１′））;8.44（s,H−Ｃ
（８））;8.85（s,H−Ｃ（Ｎ＝））． 元素分析C13H17BrN6O3（385.22）:C40.53,H4.45,N21.8
2;実測値:C40.66,H4.50,N21.79. 例18 ２−ブロモ−９−［２′−デオキシ−５′−Ｏ−（4,
4′−ジメトキシトリチル）］−β−Ｄ−エリトロ−ペ
ントフラノシル）−６−｛［（ジメチルアミノ）メチリ
デン］−アミノ｝−9H−プリン この化合物は例９に記載のように製造した。以下のも
のを用いた：例17の化合物（250mg,0.65mmol）、ピリジ
ン（2ml）、塩化4,4′−ジメトキシトリチル（330mg,0.
98mmol）。FC cf.9.無色の固体（260mg,58％）。
0）,238（13000）.1H−NMR（（D6（DMSO）:2.32,2.67
（2m,H−Ｃ（２′））;3.14,3.23（2s,CH3−Ｎ）;3.56
（m,H−Ｃ（５′））;3.86（m,H−Ｃ（４′））;4.39
（m,H−Ｃ（３′））;4.95（t,J＝5.5Hz,HO−Ｃ
（５′））;5.33（d,J＝4.3Hz,HO−Ｃ（３′））;6.31
（“t",J＝6.3Hz,H−Ｃ（１′））;8.44（s,H−Ｃ
（８））;8.85（s,H−Ｃ（Ｎ＝））． 元素分析C13H17BrN6O3（385.22）:C40.53,H4.45,N21.8
2;実測値:C40.66,H4.50,N21.79. 例18 ２−ブロモ−９−［２′−デオキシ−５′−Ｏ−（4,
4′−ジメトキシトリチル）］−β−Ｄ−エリトロ−ペ
ントフラノシル）−６−｛［（ジメチルアミノ）メチリ
デン］−アミノ｝−9H−プリン この化合物は例９に記載のように製造した。以下のも
のを用いた：例17の化合物（250mg,0.65mmol）、ピリジ
ン（2ml）、塩化4,4′−ジメトキシトリチル（330mg,0.
98mmol）。FC cf.9.無色の固体（260mg,58％）。
TLC（CH2Cl2/MeOH,9:1）:Rf0.37.1H−NMR（（D6）DMS
O）:2.23,2.68（2m,H−Ｃ（２′））;3.01,3.09（2s,CH
3−Ｎ）;3.57,3.58（2s,CH3O）;3.84（m,H−Ｃ
（４′））;4.33（m,H−Ｃ（３′））;5.24（d,J＝4.5H
z,HO−Ｃ（３′））;6.22（“t",J＝5.8Hz,H−Ｃ
（１′））;6.6−7.2（m,芳香族Ｈ）;8.21（s,H−Ｃ
（８））;8.69（s,H−Ｃ（Ｎ＝））．元素分析C34H35Br
N6O5（687.59）:C59.39,H5.13,N12.22;実測値:C59.46,H
5.40,N12.09. 例19 ９−［２′−デオキシ−５′−Ｏ−（4,4′−ジメトキ
シトリチル）−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］
−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−9H−イソグ
アニン３′−トリエチルアンモニウムホスホネート 1,2,4−トリアゾール（716mg,10mmol）をCH2Cl2（25m
l）中のPCl3（270μl,3.1mmol）とＮ−メチルモルホリ
ン（3.5ml）の溶液に添加した。30分間攪拌した後にそ
れを０℃まで冷却して、CH2Cl2（25ml）に溶解した例11
の化合物（413mg,0.64mmol）をゆっくりと添加した。30
分間室温で攪拌した後に、その混合物を1mol/l（Et3N
H）HCO3（35ml）に加え、振とうし、その相を分離し
た。水性相をCH2Cl2（３×30ml）により抽出した。合わ
せた有機抽出物を乾燥し、無色のフォームを４枚の分取
シリカゲル板（20×20cm）上で分離し、CH2Cl2−MeOH−
トリエチルアミン80:10:5にて展開した。メインゾーン
からの残留物は無色のフォームを与えた（320mg,63
％）。
O）:2.23,2.68（2m,H−Ｃ（２′））;3.01,3.09（2s,CH
3−Ｎ）;3.57,3.58（2s,CH3O）;3.84（m,H−Ｃ
（４′））;4.33（m,H−Ｃ（３′））;5.24（d,J＝4.5H
z,HO−Ｃ（３′））;6.22（“t",J＝5.8Hz,H−Ｃ
（１′））;6.6−7.2（m,芳香族Ｈ）;8.21（s,H−Ｃ
（８））;8.69（s,H−Ｃ（Ｎ＝））．元素分析C34H35Br
N6O5（687.59）:C59.39,H5.13,N12.22;実測値:C59.46,H
5.40,N12.09. 例19 ９−［２′−デオキシ−５′−Ｏ−（4,4′−ジメトキ
シトリチル）−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］
−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−9H−イソグ
アニン３′−トリエチルアンモニウムホスホネート 1,2,4−トリアゾール（716mg,10mmol）をCH2Cl2（25m
l）中のPCl3（270μl,3.1mmol）とＮ−メチルモルホリ
ン（3.5ml）の溶液に添加した。30分間攪拌した後にそ
れを０℃まで冷却して、CH2Cl2（25ml）に溶解した例11
の化合物（413mg,0.64mmol）をゆっくりと添加した。30
分間室温で攪拌した後に、その混合物を1mol/l（Et3N
H）HCO3（35ml）に加え、振とうし、その相を分離し
た。水性相をCH2Cl2（３×30ml）により抽出した。合わ
せた有機抽出物を乾燥し、無色のフォームを４枚の分取
シリカゲル板（20×20cm）上で分離し、CH2Cl2−MeOH−
トリエチルアミン80:10:5にて展開した。メインゾーン
からの残留物は無色のフォームを与えた（320mg,63
％）。
TLC（CH2Cl2/MeOH/Et3N,80:10:5）:Rf0.40.1H−NMR
（D6）DMSO）:1H−NMR（（D6）DMSO）:1.1−1.2（m,CH3
CH2−Ｎ）;2.25,2.65（2m,H−Ｃ（２′））;2.7−2.8
（m,CH3CH2N）;3.16,3.25（2s,CH3−Ｎ）;3.25（s,H−
Ｃ（５′））;3.77,3.78（2s,CH3O）;4.16（m,H−Ｃ
（４′））;4.79（m,H−Ｃ（３′））;6.20（“t",J＝6
Hz,HO−Ｃ（５′））;6.8−7.4（m,芳香族Ｈ）;7.97
（s,H−Ｃ（８））;9.15（s,H−Ｃ（Ｎ＝））.31P−NMR
（（D6）DMSO）:2.23（1J（PH）＝585Hz,3J（PH）＝8.1
Hz）．元素分析C40H52N7O8P（789.87）:C60.82,H6.63,N
12.41;実測値:C60.80,H6.79,N12.41. 例20 ２−ブロモ−９−［２′−デオキシ−５′−Ｏ−（4,
4′−ジメトキシトリチル）］−β−Ｄ−エリトロ−ペ
ントフラノシル）−６−｛［ジメチルアミノ）メチリデ
ン］−アミノ｝−9H−プリン３′−トリエチルアンモニ
ウムホスホネート このホスホネートを例18による化合物から例19と同じ
ように製造した。無色のフォーム（128mg,48％）。
（D6）DMSO）:1H−NMR（（D6）DMSO）:1.1−1.2（m,CH3
CH2−Ｎ）;2.25,2.65（2m,H−Ｃ（２′））;2.7−2.8
（m,CH3CH2N）;3.16,3.25（2s,CH3−Ｎ）;3.25（s,H−
Ｃ（５′））;3.77,3.78（2s,CH3O）;4.16（m,H−Ｃ
（４′））;4.79（m,H−Ｃ（３′））;6.20（“t",J＝6
Hz,HO−Ｃ（５′））;6.8−7.4（m,芳香族Ｈ）;7.97
（s,H−Ｃ（８））;9.15（s,H−Ｃ（Ｎ＝））.31P−NMR
（（D6）DMSO）:2.23（1J（PH）＝585Hz,3J（PH）＝8.1
Hz）．元素分析C40H52N7O8P（789.87）:C60.82,H6.63,N
12.41;実測値:C60.80,H6.79,N12.41. 例20 ２−ブロモ−９−［２′−デオキシ−５′−Ｏ−（4,
4′−ジメトキシトリチル）］−β−Ｄ−エリトロ−ペ
ントフラノシル）−６−｛［ジメチルアミノ）メチリデ
ン］−アミノ｝−9H−プリン３′−トリエチルアンモニ
ウムホスホネート このホスホネートを例18による化合物から例19と同じ
ように製造した。無色のフォーム（128mg,48％）。
TLC（CH2Cl2/MeOH/N（Et）3,88:10:2）:Rf0.35.1H−NMR
（（D6）DMSO）:1.0−1.2（m,CH3CH2−Ｎ）;2.23,2.82
（2m,H−Ｃ（２′））;2.7−2.9（m,CH3CH2N）,3.14,3.
23（2s,CH3−（Ｎ＝））;3.70,3.71（2s,CH3O）;4.14
（m,H−Ｃ（４′））;4.72（m,H−Ｃ（３′））;6.31
（“t",J＝6.2Hz,H−Ｃ（１′））;6.63（d,H−P,J＝58
5Hz）;6.7−7.3（m,芳香族Ｈ）;8.31（s,H−Ｃ
（８））;8.82（s,H−Ｃ（Ｎ＝））.31P−NMR（（D6）D
MSO）:0.90（1J（PH）＝585Hz,3J（PH）＝9.1Hz）． 例21 ２−クロロ−９−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ
−ペントフラノシル）−６−メチルアミノ−9H−プリン CH3N/MeOH（1:5,30ml）中の３′,5′−ビス−トルオ
イル−2,6−ジクロロプリン−リボシド（Ａ）（1.08g,2
mmol）の懸濁液を２日間室温で攪拌した。反応混合物を
減圧下に蒸発乾固して、残留物をシリカゲルカラム（２
×25cm,CH2Cl2−MeOH（9:1））のクロマトグラフィーに
かけた。無色の針状結晶が水から得られた（430mg,72
％）。融点163〜165℃。
（（D6）DMSO）:1.0−1.2（m,CH3CH2−Ｎ）;2.23,2.82
（2m,H−Ｃ（２′））;2.7−2.9（m,CH3CH2N）,3.14,3.
23（2s,CH3−（Ｎ＝））;3.70,3.71（2s,CH3O）;4.14
（m,H−Ｃ（４′））;4.72（m,H−Ｃ（３′））;6.31
（“t",J＝6.2Hz,H−Ｃ（１′））;6.63（d,H−P,J＝58
5Hz）;6.7−7.3（m,芳香族Ｈ）;8.31（s,H−Ｃ
（８））;8.82（s,H−Ｃ（Ｎ＝））.31P−NMR（（D6）D
MSO）:0.90（1J（PH）＝585Hz,3J（PH）＝9.1Hz）． 例21 ２−クロロ−９−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ
−ペントフラノシル）−６−メチルアミノ−9H−プリン CH3N/MeOH（1:5,30ml）中の３′,5′−ビス−トルオ
イル−2,6−ジクロロプリン−リボシド（Ａ）（1.08g,2
mmol）の懸濁液を２日間室温で攪拌した。反応混合物を
減圧下に蒸発乾固して、残留物をシリカゲルカラム（２
×25cm,CH2Cl2−MeOH（9:1））のクロマトグラフィーに
かけた。無色の針状結晶が水から得られた（430mg,72
％）。融点163〜165℃。
TLC（CH2Cl2−MeOH,9:1）:Rf0.35.UV（水）:270（1680
0）.1H−NMR（（D6）DMSO）:2.30,2.65（2m,H2−Ｃ
（２′））;2.92（d,J＝4.1Hz,CH3−Ｎ）,3.55（m,H2−
Ｃ（５′））;3.85（m,H−（Ｃ−４′））;4.39（m,H−
（Ｃ−３′））;4.96（t,J＝5.3Hz,OH−Ｃ（５′））;
5.32（d,J＝4.0Hz,OH−Ｃ（３′））;6.27（“t",J＝6.
8Hz,H−Ｃ（１′））;8.26（d,J＝4.2Hz,NH）;8.35（s,
H−Ｃ（８）．元素分析C11H14ClN5O3（299.7）:C44.08,
H4.71,N23.27;実測値:C43.96,H4.90,N23.24. 例22 ２−クロロ−９−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ
−ペントフラノシル）−６−ヒドロキシエチルアミノ−
9H−プリン ヒドロキシエチルアミン（915mg,15mmol）をMeOH（25
ml）中の（Ａ）（810mg,1.5mmol）と例21に記載のよう
に反応させた。EtOAc/アセトンからの無色の針状結晶
（310mg,63％）。融点167〜168℃。
0）.1H−NMR（（D6）DMSO）:2.30,2.65（2m,H2−Ｃ
（２′））;2.92（d,J＝4.1Hz,CH3−Ｎ）,3.55（m,H2−
Ｃ（５′））;3.85（m,H−（Ｃ−４′））;4.39（m,H−
（Ｃ−３′））;4.96（t,J＝5.3Hz,OH−Ｃ（５′））;
5.32（d,J＝4.0Hz,OH−Ｃ（３′））;6.27（“t",J＝6.
8Hz,H−Ｃ（１′））;8.26（d,J＝4.2Hz,NH）;8.35（s,
H−Ｃ（８）．元素分析C11H14ClN5O3（299.7）:C44.08,
H4.71,N23.27;実測値:C43.96,H4.90,N23.24. 例22 ２−クロロ−９−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ
−ペントフラノシル）−６−ヒドロキシエチルアミノ−
9H−プリン ヒドロキシエチルアミン（915mg,15mmol）をMeOH（25
ml）中の（Ａ）（810mg,1.5mmol）と例21に記載のよう
に反応させた。EtOAc/アセトンからの無色の針状結晶
（310mg,63％）。融点167〜168℃。
TLC（CH2Cl2−MeOH,9:1）:Rf0.15.UV（水）:271（1870
0）.1H−NMR（（D6）DMSO）:2.30 and 2.65（2m,H−Ｃ
（２′））;3.56（m,H−Ｃ（５′）,H−CH2（Ｎ））;3.
86（q,H−Ｃ（４′））;4.39（bs,H−Ｃ（３′））;4.7
6（t,J＝4.6Hz,OH−Ｃ（エチル））;4.95（t,J＝5.5Hz,
OH−Ｃ（５′））;5.30（d,J＝4.1Hz,OH−Ｃ
（３′））;6.27（t,J＝6.7Hz,H−Ｃ（１′））;8.13
（bs,H−Ｎ（６））;8.35（s,H−Ｃ（８））．元素分析
C12H16ClN5O4（329.7）:C43.71,H4.89,N21.24;実測値:C
43.59,H4.80,N21.09. 例23 ２−クロロ−６−ブチルアミノ−９−（２′−デオキシ
−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−9H−プリン MeOH（15ml）中の化合物（Ａ）（540mg,1mmol）を37
℃でＮ−ブチルアミン（730mg,10mmol）と例21に記載の
ように反応させた。それをCH2Cl2−MeOH（9:1）を移動
溶媒として用いる20×20cmの分取シリカゲル板により精
製した。（水から）針状として結晶化する無色の固体を
得た（210mg,61％）。融点159℃。
0）.1H−NMR（（D6）DMSO）:2.30 and 2.65（2m,H−Ｃ
（２′））;3.56（m,H−Ｃ（５′）,H−CH2（Ｎ））;3.
86（q,H−Ｃ（４′））;4.39（bs,H−Ｃ（３′））;4.7
6（t,J＝4.6Hz,OH−Ｃ（エチル））;4.95（t,J＝5.5Hz,
OH−Ｃ（５′））;5.30（d,J＝4.1Hz,OH−Ｃ
（３′））;6.27（t,J＝6.7Hz,H−Ｃ（１′））;8.13
（bs,H−Ｎ（６））;8.35（s,H−Ｃ（８））．元素分析
C12H16ClN5O4（329.7）:C43.71,H4.89,N21.24;実測値:C
43.59,H4.80,N21.09. 例23 ２−クロロ−６−ブチルアミノ−９−（２′−デオキシ
−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−9H−プリン MeOH（15ml）中の化合物（Ａ）（540mg,1mmol）を37
℃でＮ−ブチルアミン（730mg,10mmol）と例21に記載の
ように反応させた。それをCH2Cl2−MeOH（9:1）を移動
溶媒として用いる20×20cmの分取シリカゲル板により精
製した。（水から）針状として結晶化する無色の固体を
得た（210mg,61％）。融点159℃。
TLC（CH2Cl2−MeOH,9:1）:Rf0.50.UV（水）:271（1880
0）.1H−NMR（（D6）DMSO）:0.88,1.31,1.56,3.40（m,
脂肪族Ｈ）;2.27及び2.63（2m,H−Ｃ（２′））;3.56
（m,H−Ｃ（５′））;3.86（bs,H−Ｃ（４′））;4.40
（bs,H−Ｃ（３′））;4.95（t,J＝5.3Hz,OH−Ｃ
（５′））;5.30（d,J＝3.8Hz,OH−Ｃ（３′））;6.27
（“t",J＝6.7Hz,H−Ｃ（１′））;8.30（bs,H−Ｎ
（６））;8.34（s,H−Ｃ（８）．元素分析C14H20ClN5O3
（341.8）:C49.20,H5.90,N24.49;実測値:C49.16,H5.85,
N24.30. 例24 ２−クロロ−６−シクロヘキシルアミノ−９−（２′−
デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−9H
−プリン シクロヘキシルアミン（1.0g,10mmol）をMeOH（30m
l）中の化合物（Ａ）（1.08g,2mmol）の攪拌溶液に添加
した。それをさらに２日間室温で攪拌した。その反応混
合物をメトキシドナトリウム（3ml,1mol/l MeOH中）と
反応させてさらに１日攪拌した。反応混合液を減圧下で
蒸発させて（油状物質）、シリカゲルカラム（2.5×25c
m、移動溶媒としてCH3Cl−MeOH（9:1）を用いる）によ
るクロマトグラフィーで精製した。ヌクレオシドを含む
フラクションを減圧下に蒸発乾固する。残留物はEtOAc
から無色の結晶を与えた（460mg,63％）。融点160〜162
℃。
0）.1H−NMR（（D6）DMSO）:0.88,1.31,1.56,3.40（m,
脂肪族Ｈ）;2.27及び2.63（2m,H−Ｃ（２′））;3.56
（m,H−Ｃ（５′））;3.86（bs,H−Ｃ（４′））;4.40
（bs,H−Ｃ（３′））;4.95（t,J＝5.3Hz,OH−Ｃ
（５′））;5.30（d,J＝3.8Hz,OH−Ｃ（３′））;6.27
（“t",J＝6.7Hz,H−Ｃ（１′））;8.30（bs,H−Ｎ
（６））;8.34（s,H−Ｃ（８）．元素分析C14H20ClN5O3
（341.8）:C49.20,H5.90,N24.49;実測値:C49.16,H5.85,
N24.30. 例24 ２−クロロ−６−シクロヘキシルアミノ−９−（２′−
デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−9H
−プリン シクロヘキシルアミン（1.0g,10mmol）をMeOH（30m
l）中の化合物（Ａ）（1.08g,2mmol）の攪拌溶液に添加
した。それをさらに２日間室温で攪拌した。その反応混
合物をメトキシドナトリウム（3ml,1mol/l MeOH中）と
反応させてさらに１日攪拌した。反応混合液を減圧下で
蒸発させて（油状物質）、シリカゲルカラム（2.5×25c
m、移動溶媒としてCH3Cl−MeOH（9:1）を用いる）によ
るクロマトグラフィーで精製した。ヌクレオシドを含む
フラクションを減圧下に蒸発乾固する。残留物はEtOAc
から無色の結晶を与えた（460mg,63％）。融点160〜162
℃。
TLC（CH2Cl2−MeOH）,9:1）:Rf0.63.UV（水）:273（196
00）.1H−NMR（（D6）DMSO）:1.0−2.0（m,H−（シクロ
ヘキシル））;2.25及び2.60（2m,H−Ｃ（２′））;3.55
（m,H−Ｃ（５′））;3.86（q,H−Ｃ（４′））;4.38
（bs,H−Ｃ（３′））;4.97（t,J＝5.6Hz,OH−Ｃ
（３′））;5.32（d,J＝4.2Hz,OH−Ｃ（５′））;6.26
（“t",J＝6.6Hz,H−Ｃ（１′））;8.15（d,J＝8.4Hz,H
−Ｎ（６））;8.34（s,H−Ｃ（８））．元素分析C16H22
ClN5O3（367.8）:C52.24,H6.03,N19.04;実測値:C52.11,
H5.96,N18.88. 例25 ２−クロロ−６−ベンジルアミノ−（２−デオキシ−β
−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−9H−プリン ベンジルアミン（1.07g,10mmol）をMeOH（30ml）中の
化合物（Ａ）（920mg,1.7mmol）と例24に記載のように
反応させた。それをシリカゲルカラム（３×24cm,移動
溶媒・EtOAc（200ml）とEtOAc−MeOH（9:1））を用いた
クロマトグラフィーにより精製した。無色の結晶をEtOH
/水（390mg,61％）から得た。融点147℃。
00）.1H−NMR（（D6）DMSO）:1.0−2.0（m,H−（シクロ
ヘキシル））;2.25及び2.60（2m,H−Ｃ（２′））;3.55
（m,H−Ｃ（５′））;3.86（q,H−Ｃ（４′））;4.38
（bs,H−Ｃ（３′））;4.97（t,J＝5.6Hz,OH−Ｃ
（３′））;5.32（d,J＝4.2Hz,OH−Ｃ（５′））;6.26
（“t",J＝6.6Hz,H−Ｃ（１′））;8.15（d,J＝8.4Hz,H
−Ｎ（６））;8.34（s,H−Ｃ（８））．元素分析C16H22
ClN5O3（367.8）:C52.24,H6.03,N19.04;実測値:C52.11,
H5.96,N18.88. 例25 ２−クロロ−６−ベンジルアミノ−（２−デオキシ−β
−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−9H−プリン ベンジルアミン（1.07g,10mmol）をMeOH（30ml）中の
化合物（Ａ）（920mg,1.7mmol）と例24に記載のように
反応させた。それをシリカゲルカラム（３×24cm,移動
溶媒・EtOAc（200ml）とEtOAc−MeOH（9:1））を用いた
クロマトグラフィーにより精製した。無色の結晶をEtOH
/水（390mg,61％）から得た。融点147℃。
TLC（CH2Cl2−MeOH,9:1）:Rf＝0.60.UV（水）:273（216
00）.1H−NMR（（D6）DMSO）:2.30及び2.60（2m,H−Ｃ
（２′））;3.53（m,H−Ｃ（５′））;3.85（q,H−Ｃ
（４′））;4.39（bs,H−Ｃ（３′））;4.64（d,J＝5.7
Hz,H−（CH2））;4.96（t,J＝5.9Hz,OH−Ｃ（５′））;
5.33（d,J＝4.2Hz,OH−Ｃ（３′））;6.27（“t",J＝6.
6Hz,H−Ｃ（１′））;7.25−7.32H−Ｃ（フェニル））;
8.37（s,H−Ｃ（８））;8.89（t,J＝4.8Hz,H−Ｎ
（６））；元素分析C17H18ClN5O3（375.8）:C54.33,H4.
83,N18.64;実測値:C54.27,H4.85,N18.54. 例26 ２−クロロ−９［２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−
ペントフラノシル］−６−メトキシ−9H−プリン MeOH（30ml）中の化合物（Ａ）（810mg,1.5mmol）の
懸濁液をメトキシドナトリウム/MeOH（4.5ml,1mol/l）
で処理し、３時間室温で攪拌した。30分間後に透明な溶
液が形成した。反応混合物を蒸発させて、その残留物を
シリカゲルカラム60H（３×22cm、移動溶媒としてEtOAc
（200ml）とEtOAc−MeOH（9:1）を用いる）から溶出し
た。ヌクレオシドを含むフラクションを集め、減圧下に
蒸発させて残留物をEtOAcから結晶化した。無色の結晶
が得られた（290mg,64％）。融点141〜142℃。
00）.1H−NMR（（D6）DMSO）:2.30及び2.60（2m,H−Ｃ
（２′））;3.53（m,H−Ｃ（５′））;3.85（q,H−Ｃ
（４′））;4.39（bs,H−Ｃ（３′））;4.64（d,J＝5.7
Hz,H−（CH2））;4.96（t,J＝5.9Hz,OH−Ｃ（５′））;
5.33（d,J＝4.2Hz,OH−Ｃ（３′））;6.27（“t",J＝6.
6Hz,H−Ｃ（１′））;7.25−7.32H−Ｃ（フェニル））;
8.37（s,H−Ｃ（８））;8.89（t,J＝4.8Hz,H−Ｎ
（６））；元素分析C17H18ClN5O3（375.8）:C54.33,H4.
83,N18.64;実測値:C54.27,H4.85,N18.54. 例26 ２−クロロ−９［２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−
ペントフラノシル］−６−メトキシ−9H−プリン MeOH（30ml）中の化合物（Ａ）（810mg,1.5mmol）の
懸濁液をメトキシドナトリウム/MeOH（4.5ml,1mol/l）
で処理し、３時間室温で攪拌した。30分間後に透明な溶
液が形成した。反応混合物を蒸発させて、その残留物を
シリカゲルカラム60H（３×22cm、移動溶媒としてEtOAc
（200ml）とEtOAc−MeOH（9:1）を用いる）から溶出し
た。ヌクレオシドを含むフラクションを集め、減圧下に
蒸発させて残留物をEtOAcから結晶化した。無色の結晶
が得られた（290mg,64％）。融点141〜142℃。
TLC（CH2Cl2−MeOH,9:1）:Rf＝0.54.UV（水）:258（123
00）.1H−NMR（（D6）DMSO）:2.35及び2.70（2m,H−Ｃ
（２′））;3.56（m,H−Ｃ（５′））;3.85（q,H−Ｃ
（４′））;4.10（s,H−Ｃ（６−OCH3））;4.42（bs,H
−Ｃ（３′））;4.94（t,J＝5.5Hz,OH−Ｃ（５′））;
5.36（d,J＝4.3Hz,OH−Ｃ（３′））;6.35（“t",J＝6.
6Hz,H−Ｃ（１′））;8.60（s,H−Ｃ（８））． 元素分析C11H13ClN4O（300.7）:C43.94,H4.36,N18.63;
実測値:C44.08,H4.45,N18.63. 例27 ６−アミノ−２−クロロ−９−（２′−デオキシ−
３′,5′−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−エリトロ−ペン
トフラノシル）−9H−プリン ２−クロロ−２′−デオキシアデノシン（850mg,3mmo
l）のピリジン（10ml）中の攪拌懸濁液を無水酢酸（10m
l）で処理し、その間に該出発材料は30分以内に溶解し
た。３時間後に、その混合液を減圧下に蒸発させ（油状
物質）、トルエン/EtOH中に３回とり、そして蒸発させ
た。油状残留物を高減圧下に乾燥してEtOHから結晶化さ
せた（1.03g,92％）。融点173〜175℃。
00）.1H−NMR（（D6）DMSO）:2.35及び2.70（2m,H−Ｃ
（２′））;3.56（m,H−Ｃ（５′））;3.85（q,H−Ｃ
（４′））;4.10（s,H−Ｃ（６−OCH3））;4.42（bs,H
−Ｃ（３′））;4.94（t,J＝5.5Hz,OH−Ｃ（５′））;
5.36（d,J＝4.3Hz,OH−Ｃ（３′））;6.35（“t",J＝6.
6Hz,H−Ｃ（１′））;8.60（s,H−Ｃ（８））． 元素分析C11H13ClN4O（300.7）:C43.94,H4.36,N18.63;
実測値:C44.08,H4.45,N18.63. 例27 ６−アミノ−２−クロロ−９−（２′−デオキシ−
３′,5′−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−エリトロ−ペン
トフラノシル）−9H−プリン ２−クロロ−２′−デオキシアデノシン（850mg,3mmo
l）のピリジン（10ml）中の攪拌懸濁液を無水酢酸（10m
l）で処理し、その間に該出発材料は30分以内に溶解し
た。３時間後に、その混合液を減圧下に蒸発させ（油状
物質）、トルエン/EtOH中に３回とり、そして蒸発させ
た。油状残留物を高減圧下に乾燥してEtOHから結晶化さ
せた（1.03g,92％）。融点173〜175℃。
TLC（CH2Cl2−MeOH,95:5）:Rf＝0.52.UV（MeOH/H2O）:2
64（15300）.1H−NMR（（D6）DMSO）:1.82及び2.01（2
s,H−（CH2CO））;2.55及び3.00（2m,H−Ｃ（２′））;
4.25（m,H−Ｃ（４′）及びＨ−Ｃ（５′））;5.37（m,
H−Ｃ（３′））;6.29（“t",J＝6.5Hz,H−Ｃ
（１′））;7.85（s,NH2）;8.37（s,H−Ｃ（８））．元
素分析C14H16ClN5O5（369.8）:C45.48,H4.06,N18.94;実
測値:C45.61,H4.12,N18.90. 例28 ６−アミノ−８−ブロモ−２−クロロ−９−（２′−デ
オキシ−３′,5′−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−エリト
ロ−ペントフラノシル）−9H−プリン ジオキサン（16ml）と酢酸ナトリウム（pH4.7,0.5M,4
ml）水溶液中の3,5−ジアセチル−２−クロロ−２−デ
オキシアデノシン（400mg,1.08mmol）の溶液を攪拌し、
ジオキサン中のBr2（240mg,1.5mmol）の溶液を15分以内
に添加した。それをさらに15分間攪拌した（TLCでモニ
ターした）。その混合液をCHCl3（50ml）と水（50m
l）、炭酸水素ナトリウム（50ml、飽和）、１％Na2S2O4
（50ml）および水（２×50ml）で希釈した。有機相をNa
2SO4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をEtOHか
ら結晶化した。（８）の無色の結晶が形成した（370mg,
76％）。融点163〜164℃。
64（15300）.1H−NMR（（D6）DMSO）:1.82及び2.01（2
s,H−（CH2CO））;2.55及び3.00（2m,H−Ｃ（２′））;
4.25（m,H−Ｃ（４′）及びＨ−Ｃ（５′））;5.37（m,
H−Ｃ（３′））;6.29（“t",J＝6.5Hz,H−Ｃ
（１′））;7.85（s,NH2）;8.37（s,H−Ｃ（８））．元
素分析C14H16ClN5O5（369.8）:C45.48,H4.06,N18.94;実
測値:C45.61,H4.12,N18.90. 例28 ６−アミノ−８−ブロモ−２−クロロ−９−（２′−デ
オキシ−３′,5′−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−エリト
ロ−ペントフラノシル）−9H−プリン ジオキサン（16ml）と酢酸ナトリウム（pH4.7,0.5M,4
ml）水溶液中の3,5−ジアセチル−２−クロロ−２−デ
オキシアデノシン（400mg,1.08mmol）の溶液を攪拌し、
ジオキサン中のBr2（240mg,1.5mmol）の溶液を15分以内
に添加した。それをさらに15分間攪拌した（TLCでモニ
ターした）。その混合液をCHCl3（50ml）と水（50m
l）、炭酸水素ナトリウム（50ml、飽和）、１％Na2S2O4
（50ml）および水（２×50ml）で希釈した。有機相をNa
2SO4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をEtOHか
ら結晶化した。（８）の無色の結晶が形成した（370mg,
76％）。融点163〜164℃。
TLC（CH2Cl2−MeOH,95:5）:Rf＝0.65.UV（MeOH/H2O,1:
1）269（17500）.1H−NMR（（D6）DMSO）:1.95及び2.09
（2s,H−Ｃ（CH2CO）;2.55及び3.45（2m,H−Ｃ
（２′））;4.17（m,H−Ｃ（５′））;4.34（m,H−Ｃ
（４′））;5.33（q,H−Ｃ（３′））;6.29（“t",J＝
6.8Hz,H−Ｃ（１′））;7.96（s,NH2）． 元素分析C14H15BrClN5O5（448.7）:C37.48,H3.37,N15.6
1;実測値:C37.63,H3.43,N15.66. 例29 ６−アミノ−８−ブロモ−２−クロロ−９−（２′−デ
オキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル−9H−プ
リン（８−ブロモ−２−クロロ−２′−デオキシアデノ
シン） メタノール中のアンモニア（10ml、０℃で飽和）をメ
タノール（10ml）中の例28からの化合物（300mg,0.67mm
ol）の溶液に加えた。反応混合物を４℃で一晩攪拌し
た、明黄色のクロマトグラフィー的には純粋な結晶を形
成した（192mg,79％）。分析試料をエタノールから結晶
化した。190℃（分解）。
1）269（17500）.1H−NMR（（D6）DMSO）:1.95及び2.09
（2s,H−Ｃ（CH2CO）;2.55及び3.45（2m,H−Ｃ
（２′））;4.17（m,H−Ｃ（５′））;4.34（m,H−Ｃ
（４′））;5.33（q,H−Ｃ（３′））;6.29（“t",J＝
6.8Hz,H−Ｃ（１′））;7.96（s,NH2）． 元素分析C14H15BrClN5O5（448.7）:C37.48,H3.37,N15.6
1;実測値:C37.63,H3.43,N15.66. 例29 ６−アミノ−８−ブロモ−２−クロロ−９−（２′−デ
オキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル−9H−プ
リン（８−ブロモ−２−クロロ−２′−デオキシアデノ
シン） メタノール中のアンモニア（10ml、０℃で飽和）をメ
タノール（10ml）中の例28からの化合物（300mg,0.67mm
ol）の溶液に加えた。反応混合物を４℃で一晩攪拌し
た、明黄色のクロマトグラフィー的には純粋な結晶を形
成した（192mg,79％）。分析試料をエタノールから結晶
化した。190℃（分解）。
TLC（CH2Cl2−MeOH,9:1）:Rf＝0.57.UV（水）:269（163
00）.1H−NMR（（D6）DMSO）:2.20及び3.15（2m,H−Ｃ
（２′））;3.45及び3.62（2m,H−Ｃ（５′））;3.82
（q,H−Ｃ（４′））;4.45（bs,H−Ｃ（３′））;4.85
（t,J＝6.2Hz,OH−Ｃ（５′））;5.35（d,J＝4.2Hz,OH
−Ｃ（３′））;6.23（“t",J＝7.1Hz,H−Ｃ
（１′））;7.99（s,NH2）． 元素分析C10H11BrClN5O3（364.6）:C32.94,H3.04,N19.2
1;実測値:C33.12,H3.11,N19.22. 例30 ６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−９−（β−Ｄ
−リボフラノシル）−9H−イソグアノシン 1000mg（3.53mmol）のイソグアノシンを50mlの無水DM
Fに溶解し、10ml（58.7mmol）のN,N−ジメチルホルムア
ミド−ジエチルアセタールを添加し、そしてそれを12時
間室温で攪拌した。次に溶媒を減圧下に除去して、残留
物を最初はトルエンを加え次にアセトンを加えて数回蒸
発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し
た（シリカゲル、カラム:25×4.5cm、移動溶媒・CH2Cl2
/MeOH6:4）。メインゾーンの残留物をメタノールから結
晶化した。230℃以上で分解しながら溶融する1054mg（8
8.3％）の無色の不定形結晶。
00）.1H−NMR（（D6）DMSO）:2.20及び3.15（2m,H−Ｃ
（２′））;3.45及び3.62（2m,H−Ｃ（５′））;3.82
（q,H−Ｃ（４′））;4.45（bs,H−Ｃ（３′））;4.85
（t,J＝6.2Hz,OH−Ｃ（５′））;5.35（d,J＝4.2Hz,OH
−Ｃ（３′））;6.23（“t",J＝7.1Hz,H−Ｃ
（１′））;7.99（s,NH2）． 元素分析C10H11BrClN5O3（364.6）:C32.94,H3.04,N19.2
1;実測値:C33.12,H3.11,N19.22. 例30 ６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−９−（β−Ｄ
−リボフラノシル）−9H−イソグアノシン 1000mg（3.53mmol）のイソグアノシンを50mlの無水DM
Fに溶解し、10ml（58.7mmol）のN,N−ジメチルホルムア
ミド−ジエチルアセタールを添加し、そしてそれを12時
間室温で攪拌した。次に溶媒を減圧下に除去して、残留
物を最初はトルエンを加え次にアセトンを加えて数回蒸
発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し
た（シリカゲル、カラム:25×4.5cm、移動溶媒・CH2Cl2
/MeOH6:4）。メインゾーンの残留物をメタノールから結
晶化した。230℃以上で分解しながら溶融する1054mg（8
8.3％）の無色の不定形結晶。
TLC（CH2Cl2/MeOH:3:2）:Rf0.45.UV（MeOH:max340,238n
m.4.8（m,H−Ｃ（３′））;4.53（m,H−Ｃ（２′））;
5.11（d,HO−Ｃ（３′））;5.41（d,HO−Ｃ（２′））;
5.59（t,HO−Ｃ（５′））;5.65（d,H−Ｃ（１′））;
8.05（s,H−Ｃ（８））;9.16（s,H−Ｃ（Ｎ＝））;11.1
2（br,s,H−Ｎ）． C13H18N6O5（338.33）： 計算値 C46.15 H5.36 N24.84 実測値 C46.42 H5.47 N24.75 例31 ６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−９−［５′−
Ｏ−（４−メトキシトリフェニル−メチル）−β−Ｄ−
リボフラノシル］−9H−イソグアノシン 例30からの150mg（0.44mmol）の化合物を無水ピリジ
ンを加えて２回蒸発することにより乾燥させ、それを加
熱しながら25mlの無水ピリジンに溶解した。206mg（0.6
7mmol）の塩化モノメトキシトリチルと227mg（1.76mmo
l）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを前記の加熱溶
液に加えた。その反応混合物を12時間60℃で攪拌して、
次に5mlのメタノールを加えた。それを20mlの５パーセ
ントのNaHCO3溶液を用いて振とうして、一回につき10ml
のCH2Cl2で５回抽出した。合わせた抽出物を濃縮してシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけた（カラム:15×
1.5cm、移動溶媒:CH2Cl2/MeOH 83:17）。136.4mg（50.
4％）の無色の不定形物質。
m.4.8（m,H−Ｃ（３′））;4.53（m,H−Ｃ（２′））;
5.11（d,HO−Ｃ（３′））;5.41（d,HO−Ｃ（２′））;
5.59（t,HO−Ｃ（５′））;5.65（d,H−Ｃ（１′））;
8.05（s,H−Ｃ（８））;9.16（s,H−Ｃ（Ｎ＝））;11.1
2（br,s,H−Ｎ）． C13H18N6O5（338.33）： 計算値 C46.15 H5.36 N24.84 実測値 C46.42 H5.47 N24.75 例31 ６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−９−［５′−
Ｏ−（４−メトキシトリフェニル−メチル）−β−Ｄ−
リボフラノシル］−9H−イソグアノシン 例30からの150mg（0.44mmol）の化合物を無水ピリジ
ンを加えて２回蒸発することにより乾燥させ、それを加
熱しながら25mlの無水ピリジンに溶解した。206mg（0.6
7mmol）の塩化モノメトキシトリチルと227mg（1.76mmo
l）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを前記の加熱溶
液に加えた。その反応混合物を12時間60℃で攪拌して、
次に5mlのメタノールを加えた。それを20mlの５パーセ
ントのNaHCO3溶液を用いて振とうして、一回につき10ml
のCH2Cl2で５回抽出した。合わせた抽出物を濃縮してシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけた（カラム:15×
1.5cm、移動溶媒:CH2Cl2/MeOH 83:17）。136.4mg（50.
4％）の無色の不定形物質。
TLC（CH2Cl2/MeOH:83:17）:Rf0.50.1H−NMR（D6−DMS
O）:3.08,3.16（2s,CH3−Ｎ）;3.72（s,CH3O）;4.00
（m,H−Ｃ（４′））;4.16（m,H−Ｃ（３′））;4.49
（m,H−Ｃ（２′））;5.16（d,HO−Ｃ（３′））;5.56
（d,HO−Ｃ（２′））;5.73（d,H−Ｃ（１′））;6.64
（d,H−Ｃ（５′））;7.20−7.37（m,14芳香族Ｈ）;7.9
6（s,H−Ｃ（８）;9.13（s,H−Ｃ（Ｎ＝））;11.11（b
r,s,NH）． CH33H34N6O6: 計算値 C64.90 H5.61 N13.76 実測値 例32 ２−アミノ−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペン
トフラノシル）アデニン 5.0g（18.6mmol）のデオキシグアノシンを10分間145
℃で200mlのヘキサメチルジシラザン（HMDS）と0.5mlの
トリメチルクロロシラン（TCS）を用いて対応するリボ
化合物［２］［３］と同じ方法でシリル化した。次に過
剰量のHMDSを常圧下での蒸留により除去した。残る濁っ
たシロップ（［２］）を30mlの無水トルエンと2mlのHMD
Sの混合物中に取った。この混合物を300mlのオートクレ
ーブに移した。無水トルエン中の4mlの0.5M（2mmol）の
トリス（トリメチル）シリルトリフレートの溶液を加え
た後に、それを0.5時間NH3（５バール）で０℃で加圧し
た；次にそれを48時間145℃（外部温度調節）で加熱し
た。室温まで冷却した後に、NH3を注意して排出した。
固体残留物を150mlメタノールに懸濁し（調音波浴）、1
50mlの水と混合し、そして４時間100℃でトランスシリ
ル化した。蒸留によりメタノールを除去した後に250ml
の水を加え、溶液を活性炭と混合し、加熱濾過し、100m
lの熱水で再度洗浄した。黄色の濾過液をDowex1×２カ
ラム（20×2cm,OH-）にかけた。500mlの水による溶出か
らメインゾーンを得て、それから生成物（1.2g,24.2
％）を蒸発後に黄色粉末として得た。生成物は標品
［１］［４〜６］と同一である。
O）:3.08,3.16（2s,CH3−Ｎ）;3.72（s,CH3O）;4.00
（m,H−Ｃ（４′））;4.16（m,H−Ｃ（３′））;4.49
（m,H−Ｃ（２′））;5.16（d,HO−Ｃ（３′））;5.56
（d,HO−Ｃ（２′））;5.73（d,H−Ｃ（１′））;6.64
（d,H−Ｃ（５′））;7.20−7.37（m,14芳香族Ｈ）;7.9
6（s,H−Ｃ（８）;9.13（s,H−Ｃ（Ｎ＝））;11.11（b
r,s,NH）． CH33H34N6O6: 計算値 C64.90 H5.61 N13.76 実測値 例32 ２−アミノ−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペン
トフラノシル）アデニン 5.0g（18.6mmol）のデオキシグアノシンを10分間145
℃で200mlのヘキサメチルジシラザン（HMDS）と0.5mlの
トリメチルクロロシラン（TCS）を用いて対応するリボ
化合物［２］［３］と同じ方法でシリル化した。次に過
剰量のHMDSを常圧下での蒸留により除去した。残る濁っ
たシロップ（［２］）を30mlの無水トルエンと2mlのHMD
Sの混合物中に取った。この混合物を300mlのオートクレ
ーブに移した。無水トルエン中の4mlの0.5M（2mmol）の
トリス（トリメチル）シリルトリフレートの溶液を加え
た後に、それを0.5時間NH3（５バール）で０℃で加圧し
た；次にそれを48時間145℃（外部温度調節）で加熱し
た。室温まで冷却した後に、NH3を注意して排出した。
固体残留物を150mlメタノールに懸濁し（調音波浴）、1
50mlの水と混合し、そして４時間100℃でトランスシリ
ル化した。蒸留によりメタノールを除去した後に250ml
の水を加え、溶液を活性炭と混合し、加熱濾過し、100m
lの熱水で再度洗浄した。黄色の濾過液をDowex1×２カ
ラム（20×2cm,OH-）にかけた。500mlの水による溶出か
らメインゾーンを得て、それから生成物（1.2g,24.2
％）を蒸発後に黄色粉末として得た。生成物は標品
［１］［４〜６］と同一である。
TLC（シリカゲル,CH2Cl2/MeOH4:1）:Rf＝0.4.UV（MeO
H）：＝λmax217（23500）,256（8900）,282（9900）.
13C−NMR in（（D6）DMSO）:160.2C（６）;156.3C
（２）;151.3C（４）;135.9C（８）;113.5C（５）;87.8
C（４′）;83.2C（１′）;71.1C（３′）;62.1C
（５′）． 例33 ６−アミノ−９−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ
−ペントフラノシル）−1,9−ジヒドロ−2H−プリン−
２オン（２′−デオキシイソグアノシン） 5ml中の熱H2O中の300mg（4.3mmol）亜硝酸ナトリウム
溶液を例32からの300mg（1.1mmol）の化合物にリボヌク
レオシド［７］と同じように混合して、全部で0.45ml
（7.8mmol）の氷酢酸をゆっくりと滴下して加えた（発
泡！）。５分後にそれを10mlのH2Oで希釈し、希釈アン
モニアでpH8.0に調整して、次に300mlのH2Oを加えた。
それをSerdolit AD−４イオン交換体（Serva Germany,4
×22cm）に吸着させ、500mlのH2Oで洗浄した。H2O/i−P
rOH（95:5）の約500mlの混合物によりメインゾーンを溶
出させ、そこから蒸発後にわずかに黄色の粉末（120mg,
40.08％）として化合物を得た。TLC（シリカゲル、H2O
飽和ｎ−ブタノール）： TLC（silica gel,H2O−saturated n−butanol）:Rf0.2
5.UV（MeOH）：λmax248（8100）,297（9900）.13C−NM
R in（（D6）DMSO）:156.4C（６）;137.7C（８）;153.0
C（２）;109.8C（５）;88.1C（４′）;83.9C（１′）;7
1.2C（３′）;62.0C（５′）［８］． 例34 塩化トリプロピルシリルによる６−［（ジメチルアミ
ノ）メチリデン］−９−［５′−Ｏ−（４−メトキシト
リフェニルメチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−9H−
イソグアノシンのシリル化 150mg（0.24mmol）の５′−モノメトキシトリエチル
−Ｎ−６−ジメチル−アミノメチリデン−イソグアノシ
ンをピリジンを加えて２回蒸発させて乾燥させ、それを
2mlの無水ピリジンに溶解し、そして62mg（0.36mmol）
の亜硝酸銀を加えた。この亜硝酸銀が溶解した後に5ml
のテトラヒドロフラン中の0.05ml（0.25mmol）の塩化ト
リイソプロピルシリルをアルゴン雰囲気中で添加した。
反応混合物を12時間室温で不活性気体雰囲気下暗所で攪
拌した。その後に0.025ml（0.125mmol）の塩化トリイソ
プロピルと20mg（0.12mmol）の亜硝酸銀を再び添加し
た。30時間後にそれを10mlNaHCO3溶液（５％）で中和し
て一回につき10mlのジクロロメタンで４回抽出した。合
わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮し
た。残留物をクロマトグラフィーで分離した。２＝２′
−トリイソプロピル−シリル−５′−モノメトキシトリ
チル−Ｎ−６−ジメチルアミノメチリデン−イソグアノ
シンをRf＝0.55のメインゾーンから得た（シリカゲル、
EtOAc/CH2Cl2,4:1）。小量のレジオアイソマーが形成さ
れた。
H）：＝λmax217（23500）,256（8900）,282（9900）.
13C−NMR in（（D6）DMSO）:160.2C（６）;156.3C
（２）;151.3C（４）;135.9C（８）;113.5C（５）;87.8
C（４′）;83.2C（１′）;71.1C（３′）;62.1C
（５′）． 例33 ６−アミノ−９−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ
−ペントフラノシル）−1,9−ジヒドロ−2H−プリン−
２オン（２′−デオキシイソグアノシン） 5ml中の熱H2O中の300mg（4.3mmol）亜硝酸ナトリウム
溶液を例32からの300mg（1.1mmol）の化合物にリボヌク
レオシド［７］と同じように混合して、全部で0.45ml
（7.8mmol）の氷酢酸をゆっくりと滴下して加えた（発
泡！）。５分後にそれを10mlのH2Oで希釈し、希釈アン
モニアでpH8.0に調整して、次に300mlのH2Oを加えた。
それをSerdolit AD−４イオン交換体（Serva Germany,4
×22cm）に吸着させ、500mlのH2Oで洗浄した。H2O/i−P
rOH（95:5）の約500mlの混合物によりメインゾーンを溶
出させ、そこから蒸発後にわずかに黄色の粉末（120mg,
40.08％）として化合物を得た。TLC（シリカゲル、H2O
飽和ｎ−ブタノール）： TLC（silica gel,H2O−saturated n−butanol）:Rf0.2
5.UV（MeOH）：λmax248（8100）,297（9900）.13C−NM
R in（（D6）DMSO）:156.4C（６）;137.7C（８）;153.0
C（２）;109.8C（５）;88.1C（４′）;83.9C（１′）;7
1.2C（３′）;62.0C（５′）［８］． 例34 塩化トリプロピルシリルによる６−［（ジメチルアミ
ノ）メチリデン］−９−［５′−Ｏ−（４−メトキシト
リフェニルメチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−9H−
イソグアノシンのシリル化 150mg（0.24mmol）の５′−モノメトキシトリエチル
−Ｎ−６−ジメチル−アミノメチリデン−イソグアノシ
ンをピリジンを加えて２回蒸発させて乾燥させ、それを
2mlの無水ピリジンに溶解し、そして62mg（0.36mmol）
の亜硝酸銀を加えた。この亜硝酸銀が溶解した後に5ml
のテトラヒドロフラン中の0.05ml（0.25mmol）の塩化ト
リイソプロピルシリルをアルゴン雰囲気中で添加した。
反応混合物を12時間室温で不活性気体雰囲気下暗所で攪
拌した。その後に0.025ml（0.125mmol）の塩化トリイソ
プロピルと20mg（0.12mmol）の亜硝酸銀を再び添加し
た。30時間後にそれを10mlNaHCO3溶液（５％）で中和し
て一回につき10mlのジクロロメタンで４回抽出した。合
わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮し
た。残留物をクロマトグラフィーで分離した。２＝２′
−トリイソプロピル−シリル−５′−モノメトキシトリ
チル−Ｎ−６−ジメチルアミノメチリデン−イソグアノ
シンをRf＝0.55のメインゾーンから得た（シリカゲル、
EtOAc/CH2Cl2,4:1）。小量のレジオアイソマーが形成さ
れた。
２′−シリル異性体:1H−NMR（D6−DMSO）:11.05（br,
s,NH）;9.11（s,N＝CH）;7.99（s,H−Ｃ（８））;7.66
−6.84（m,芳香族CH）;5.79（d,H−Ｃ（１′））;5.06
（d,HO−Ｃ（３′））;4.77（m,H−Ｃ（２′））;4.21
（m,H−Ｃ（３′））;4.03（m,H−Ｃ（４′））;3.72
（s,OCH3）；約3.25（m,H−Ｃ（５′））;3.19及び3.09
（2s,2N−CH3）;0.96及び0.91（m,Si−Ｃ（CH3）３）;
3.25（m,5′−CH2）;3.19,3.09（2s,［Ｎ−（C
H3）２］;0.9（m,Si［CH−（CH3）２］）． 例35 ６−アミノ−２−クロロ−７−（２′−デオキシ−β−
Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−プリン メタノール性アンモニア（60ml,0℃で飽和したもの）
中の2,6−ジクロロ−７−（２′−デオキシ−３′,5′
−ジ（Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリトロ−ペ
ントフラノシル）−プリン（600mg,1.11mmol）の溶液を
24時間で80℃で攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ
て、残留物をシリカゲル60H（カラム:15×4cm）を用い
るクロマトグラフィーにかけた。MeOH/イソ−PrOHから
の結晶化により、＞250℃の融点を有する無色の結晶（2
10mg,66.5％）を得た。
s,NH）;9.11（s,N＝CH）;7.99（s,H−Ｃ（８））;7.66
−6.84（m,芳香族CH）;5.79（d,H−Ｃ（１′））;5.06
（d,HO−Ｃ（３′））;4.77（m,H−Ｃ（２′））;4.21
（m,H−Ｃ（３′））;4.03（m,H−Ｃ（４′））;3.72
（s,OCH3）；約3.25（m,H−Ｃ（５′））;3.19及び3.09
（2s,2N−CH3）;0.96及び0.91（m,Si−Ｃ（CH3）３）;
3.25（m,5′−CH2）;3.19,3.09（2s,［Ｎ−（C
H3）２］;0.9（m,Si［CH−（CH3）２］）． 例35 ６−アミノ−２−クロロ−７−（２′−デオキシ−β−
Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−プリン メタノール性アンモニア（60ml,0℃で飽和したもの）
中の2,6−ジクロロ−７−（２′−デオキシ−３′,5′
−ジ（Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリトロ−ペ
ントフラノシル）−プリン（600mg,1.11mmol）の溶液を
24時間で80℃で攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ
て、残留物をシリカゲル60H（カラム:15×4cm）を用い
るクロマトグラフィーにかけた。MeOH/イソ−PrOHから
の結晶化により、＞250℃の融点を有する無色の結晶（2
10mg,66.5％）を得た。
UV（MeOH）：λmax276nm（∈＝7200）.1H−NMR（（D6）
DMSO）δ＝2.30及び2.40（m,2′−Ｈ）.3.56（m,5′−
Ｈ）;3.92（m,4′−Ｈ）;4.40（m,3′−Ｈ）;5.18（t,J
＝5.0Hz,5′−OH）;5.42（d,J＝4.5Hz,3′−OH）;6.31
（pt,J＝6.5Hz,1′−Ｈ）;7.48（s,NH2）;8.56（s,8−
Ｈ）． C10H12N5O3Cl（285.67） 計算値 C42.05 H4.23 N24.51 実測値 C42.08 H4.25 N24.58 例36 ７−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−7H−イソグアニン 1mlのアンモニア水を例35からの化合物（44mg,0.16mm
ol）の水溶液（75ml）に添加した。その混合物に８時間
水晶容器中でUV光を照射した。その溶液を減圧下で蒸発
させて、残留物を水（50ml）に溶解し、XAD−４カラム
（３×20cm）によるクロマトグラフィーにかけた。カラ
ムを水で洗浄し（500ml）、生成物を水／イソプロパノ
ール（1:1）で溶出した。ヌクレオチドを含有するフラ
クションを集めて、減圧下で蒸発させてエタノールから
結晶化した。
DMSO）δ＝2.30及び2.40（m,2′−Ｈ）.3.56（m,5′−
Ｈ）;3.92（m,4′−Ｈ）;4.40（m,3′−Ｈ）;5.18（t,J
＝5.0Hz,5′−OH）;5.42（d,J＝4.5Hz,3′−OH）;6.31
（pt,J＝6.5Hz,1′−Ｈ）;7.48（s,NH2）;8.56（s,8−
Ｈ）． C10H12N5O3Cl（285.67） 計算値 C42.05 H4.23 N24.51 実測値 C42.08 H4.25 N24.58 例36 ７−（２′−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−7H−イソグアニン 1mlのアンモニア水を例35からの化合物（44mg,0.16mm
ol）の水溶液（75ml）に添加した。その混合物に８時間
水晶容器中でUV光を照射した。その溶液を減圧下で蒸発
させて、残留物を水（50ml）に溶解し、XAD−４カラム
（３×20cm）によるクロマトグラフィーにかけた。カラ
ムを水で洗浄し（500ml）、生成物を水／イソプロパノ
ール（1:1）で溶出した。ヌクレオチドを含有するフラ
クションを集めて、減圧下で蒸発させてエタノールから
結晶化した。
［１］Sigma Chemie GmbH,8024 Deisenhofen,Germany. ［２］H.Vorbruggen,K.Krolikiewicz,Liebigs Ann.Che
m.1976,745 ［３］M.J.Robins,F.Hansske,S.E.Bernier,Can.J.Chem.
1981,59 ［４］R.H.Iwamoto,E.M.Acton,L.Goodman,J.Med.Chem.1
963,6,684. ［５］J.A.Montgomery,K.Hewson,J.Med.Chem.1969,12,4
98. ［６］R.Fathi,B.Goswami,Pei−Pei Kung,B.L.Gaffney,
R.A.Jones,Tetrahedron Lett.1990,31,319. ［７］J.Davoll,J.Am.Chem.Soc.1951,73,3174. ［８］Z.Kazimierczuk,R.Mertens,W.Kawozynski,F.Seel
a,Helv.Chim.Acta 1991,74,1742.
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R.A.Jones,Tetrahedron Lett.1990,31,319. ［７］J.Davoll,J.Am.Chem.Soc.1951,73,3174. ［８］Z.Kazimierczuk,R.Mertens,W.Kawozynski,F.Seel
a,Helv.Chim.Acta 1991,74,1742.
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 21/04 Ｃ０７Ｈ 21/04 Ｚ Ｃ１２Ｐ 19/34 Ｃ１２Ｐ 19/34 Ｚ (72)発明者 ミュレッガー，クラオス ドイツ連邦共和国 ディー―8121 ポー リング レメルシュトラーセ ７ (72)発明者 フォン デル エルツ，ハーバート ドイツ連邦共和国 ディー―8120 ヴァ イルハイム イン デル オー 21
Claims (7)
- 【請求項１】一般式II: 〔式中、 R1＝水素、保護基、PO3H2、P2O6H3、P3O9H4または対応
するアルファ、ベータもしくはガンマチオホスフェー
ト； R2＝水素、ヒドロキシ、ホスホルアミダイト、メチルホ
スホネート、Ｈ−ホスホネート、リポーター基またはイ
ンターカレーター基； R3＝水素または保護基； Ｗおよび／またはＺ＝水素、ハロゲン、NH−（CH2）nNH
2（ｎ＝２〜12）、Ｒ−CH2COOH（Ｒ＝C1−C8アルキ
ル）、リポーター基またはインターカレーター基； 但しR3が水素であるとき、R1は水素でなく、R2はヒドロ
キシでなく、そしてＷおよびＺは水素でない〕；または 一般式IIIもしくはIV: 〔各式中、 R1＝保護基； R2＝ホスホルアミダイトまたはＨ−ホスホネート； R3＝水素または保護基； Ｚ＝水素、ハロゲン、−NH−（CH2）nNH2（ｎ＝２〜1
2）、Ｒ−CH2COOH（Ｒ＝C1−C8アルキル）、リポーター
基またはインターカレーター基〕 で表される化合物。 - 【請求項２】一般式V: 〔式中、 R1＝水素、保護基、PO3H2、P2O6H3、P3O9H4または対応
するアルファ、ベータもしくはガンマチオホスフェー
ト； R2＝水素、ヒドロキシ、ホスホルアミダイト、Ｈ−ホス
ホネート、メチルホスホネート、リポーター基またはイ
ンターカレーター基； R3＝水素または保護基； R4＝ヒドロキシ； Ｚ＝水素、ハロゲン、−NH−（CH2）nNH2（ｎ＝２〜1
2）、Ｒ−CH2−COOH（Ｒ＝C1−C8アルキル）、リポータ
ー基またはインターカレーター基； 但し（ａ）R1、R3およびＺは同時に水素であることはな
く、（ｂ）R3およびＺが水素であるときにR1はPO3H2、P
2O6H3またはP3O9H4であることはない〕 で表される化合物。 - 【請求項３】デオキシグアノシンまたはグアノシンをヘ
キサメチルジシラザンおよびトリメチルクロロシランに
よりペルシリル化し、アンモニアおよびトリス（トリメ
チル）シリルトリフレートを用いて2,6−ジアミノヌク
レオシドに変換し、そして亜硝酸を用いて選択的に２位
で脱アミノ化することを特徴とする請求項１または２に
記載の化合物の製造方法。 - 【請求項４】オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチ
ドの酵素的合成のための、R1が水素原子、モノホスフェ
ート、ジホスフェートまたはトリホスフェートまたはこ
れらのリン酸エステルのアルファ、ベータまたはガンマ
チオホスフェート類似体を表し、そしてR2がリポーター
基またはインターカレーター基を表す請求項１または２
に記載の化合物の使用法において、該化合物を新しく合
成された核酸中にポリメラーゼにより「ニックトランス
レーション」または「ランダムプライミング」の方法に
従って導入することを特徴とする、上記化合物の使用
法。 - 【請求項５】オリゴヌクレオチドの化学的合成のため
の、R2がホスホルアミダイト、Ｈ−ホスホネートまたは
メチルホスホネート基を表しそしてR1が保護基を表す請
求項１または２に記載の化合物の使用法。 - 【請求項６】請求項１または２に示される複素環式塩基
を１個または複数個含むオリゴヌクレオチド。 - 【請求項７】イソシチジンを含む第二のオリゴヌクレオ
チドとともに相補的な二本鎖を形成することのできる請
求項６記載のオリゴヌクレオチド。
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