DE19630980B4 - Etnangien, Herstellung, Verwendung und Produktionsstamm sorangium cellulosum DSM 11 028 - Google Patents

Etnangien, Herstellung, Verwendung und Produktionsstamm sorangium cellulosum DSM 11 028 Download PDF

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Abstract

Verbindung (Etnangien) der Formel:
Figure 00000002

Description

  • Die Erfindung betrifft eine Verbindung (Etnangien) der Formel:
    Figure 00010001
  • Ferner betrifft die Erfindung eine Verbindung (Etnangien) der Summenformel C49H76O11 und gekennzeichnet durch folgende Parameter:
    • (i) 13C- und 1H-NMR-Spektrum gemäß Tabelle 1,
    • (ii) UV-Spektrum (MeOH): lambdamax (lg epsilon): 376 (5,02), 356 (5,00), 339 (4,78), 323 (4,46), 235 (4,23) und 216 (4,24) nm,
    • (iii) IR-Spektrum (KBr): ny = 3412 (s), 3017 (s), 2967 (s), 2931 (s), 1714 (s), 1458 (m), 1439 (m), 1383 (m), 1284 (m), 1181 (m), 1094 (s), 1041 (m), 1004 (s) und 986 (w) cm – 1.
  • Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Gewinnung von Etnangien gemäß der Erfindung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
    • (a) Sorangium cellulosum Stamm So ce750 = DSM 11028 in einem Kohlenhydrat, N-Quellen und Mineralsalze enthaltenden wässrigen Medium in Gegenwart eines Adsorberharzes aerob kultiviert,
    • (b) das Adsorberharz vom Kulturmedium abtrennt und mit Methanol eluiert,
    • (c) das Methanoleluat bis zum Auftreten einer Wasserphase einengt, mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert,
    • (d) den Essigesterextrakt trocknet und den Essigester abdampft,
    • (e) das anfallende Öl in Diethylether löst und die Lösung mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert,
    • (f) den wässrigen Extrakt ansäuert und mit Dichlormethan extrahiert,
    • (g) den Extrakt trocknet und das Dichlormethan abdampft,
    • (h) den Rückstand an einer C18-Umkehrphase mit einem Methanol/Wasser-Gemisch als Laufmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Stabilisators chromatographiert,
    • (i) die Fraktionen mit einem Gehalt an Etnangien (Detektion: UV-Absorption bei 254 nm und Sprühreagenz Vanillin/Schwefelsäure: braune Anfärbung bei 120 °C) bis zum Auftreten einer Wasserphase einengt und mit einem neutralen Puffer verdünnt,
    • (j) die anfallende wässrige Phase mit Essigester extrahiert, den Essigesterextrakt trocknet, den Essigester abdampft und Etnangien gewinnt.
  • Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung kann man bei Stufe (a) AmberliteR XAD als Adsorberharz verwenden.
  • Ferner kann man bei dem Verfahren gemäß der Erfindung bei Stufe (h) mit einem Methanol/Wasser-Gemisch vom Volumenverhältnis ca. 75 : 25 arbeiten.
  • Ferner kann man bei dem Verfahren gemäß der Erfindung bei Stufe (h) 4-t-Butylbrenzcatechin als Stabilisator verwenden.
  • Ferner kann man bei dem Verfahren gemäß der Erfindung bei Stufe (h) und/oder Stufe (i) bei neutralem pH-Wert mit Hilfe eines Phosphatpuffers arbeiten.
  • Ferner kann man bei dem Verfahren gemäß der Erfindung bei Stufe (d), (g) und/oder (j) mit Natriumsulfat trocknen.
  • Ferner kann man bei dem Verfahren gemäß der Erfindung bei Stufe (h) an NucloesilR chromatographieren.
  • Ferner betrifft die Erfindung Sorangium cellulosum Stamm So ce750 = DSM 11028.
  • Schließlich betrifft die Erfindung die Verwendung von Etnangien gemäß der Erfindung zur Hemmung von Nucleinsäure-Polymerasen.
  • Nachstehend wird die Erfindung durch experimentelle Daten noch näher erläutert.
  • A. Beschreibung des Produktionsstammes und der biologischen Aktivität
  • 1. Herkunft, Taxonomie, Morphologie
  • Der Produktionsorganismus ist Sorangium cellulosum Imshenetski u. Solntseva, 1936 (= Polyangium cellulosum) Stamm So ce750 (Myxobakterien) und wurde 199 aus einer Bodenprobe vom Ätna auf Sizilien isoliert. Er wurde am 24. 06. 1996 bei der Deutschen Sammlung von Mikroorganismen unter DSM Nr. 11028 hinterlegt.
  • Die vegetativen Zellen sind zylindrische Stäbchen mit runden Enden, meist um 1 μm dick und 3-6 μm lang. im Phasenkontrastmikroskop erscheinen sie dunkel. Sie bewegen sich gleitend fort. Auf manchen Nährböden bildet der Organismus massenhaft Fruchtkörper, so z.B. auf Filterpapier über Mineralsalzagar (ST21-Agar). Die Fruchtkörper sind dunkelbraune bis orange Polster und bestehen aus einer mehr oder weniger großen Zahl von dicht gepackten Sporangiolen, kugeligen oder durch gegenseitige Abplattung polyedrische Gebilde mit einer festen Wand von 20 bis 30 μm Durchmesser. In den Sporangiolen befinden sich Myxosporen, stäbchenförmige Dauerzellen von ähnlicher Gestalt und Größe wie die vegetativen Zellen, jedoch leicht lichtbrechend und trocknungsresistent. Der Stamm zeigt Caseinabbau auf Magermilchagar.
  • 2. Kultur
  • Der Organismus wächst gut auf Peptonagar, z.B. CY-Agar (Casitone, Difco, 0,3 %; CaCl2·2H2O 0,1 %; Hefeextrakt, Difco, 0,1 %; Agar 1,5 %; pH 7,2), dem jedoch ein Kohlenhydrat, z. B. Glucose oder Stärke, zugesetzt werden muß. Das Kohlenhydrat kann in einer Konzentration von z. B. 0,1 % zugegeben werden. Weiterhin wächst der Stamm auf PM-Agar: PM:
    Pepton aus Casein 0,04
    MgSO4·7H2O 0,15
    CaCl2·2H2O 0,1
    KNO3 0,2 %
    K2HPO4 0,00625 %
    Na-FeIII-EDTA 8 mg/l
    Glucose·H2O 0,35 % (aus 35 %iger Stammlösung, autoklaviert)
    Na-Dithionit 0,6 mM (aus 60 mM Stammlösung, sterilfiltriert)
    Tris·HCl 0,2 %
    Agar 1,5 %
    pH 7,3
  • Wachstum erfolgt auch auf Hefeagar, z. B. VY/2-Agar (Bäckerhefe, 0,5 %, bezogen auf Frischgewicht; CaCl2·2H2O 0,1 %; Agar 1,5 %; pH 7,2).
  • In Flüssigmedien wächst So ce750 in überwiegend homogener Zellsuspension, sowohl in Schüttelkolben (bei z.B. 160 Upm), als auch in Bioreaktoren (bis 65 l getestet). Die Kultivierung erfolgt bei 30° C unter aeroben Bedingungen.
  • Zur Kultur in Flüssigmedium eignet sich z. B.:
    Medium Nr. 1: MD1 I.m. (Pepton aus Casein, tryptisch verdaut, Merck, 0,3 %; CaCl2·2H2O 0,05 %; MgSO4·7H2O 0,2 %), das durch eine Kohlenhydratquelle ergänzt ist, z. B. Glucose, Stärke, Cellulose, jeweils 0,1 %.
  • Oder Medium Nr. 2: Glukose·H2O 0,5 %; Pepton aus Casein, tryptisch verdaut, 0,1 %; MgSO4·7H2O 0,15 %; CaCl2·2H2O 0,1 %; KNO3 0,2 %; Natrium Eisen III-EDTA 8 mgn; K2HPO4 0,0125 %; Tris·HCl 0,2 %; pH vor dem Autoklavieren auf 7,4 eingestellt.
  • Oder Medium Nr. 3: Stärke, löslich (Merck) 0,5 %; Glukose·H2O 0,5 %; Hefeextrakt (Difco) 0,15 %; Sojamehl, entfettet 0,05 %; CaCl2·2H2O 0,1 %; MgSO4·7H2O 0,1 %; Na-Fe III EDTA 8 mg/l; K2HPO4 0,0125 %; Glycerin 0,1 %; HEPES-Puffer 50 mM; pH 7,4 vor dem Autoklavieren.
  • Oder Medium Nr. 4: Stärke, löslich 0,8 %; Glukose·H2O 0,2 %; Hefeextrakt 0,2 %; Sojamehl, entfettet 0,2 %; CaCl2·2 H2O 0,1 %; MgSO4·7H2O 0,1 %; Na-Fe-EDTA 8 mg/; HEPES-Puffer 50 mM; pH vor Autklavieren: 7,4.
  • 3. Fermentation
  • Beispiel:
  • Bioreaktor mit 65 l Arbeitsvolumen, Fa. Giovanola Frères, Monthey, Schweiz, Blattrührsystem. Medium Nr. 3, mit 650 ml Amberlite XAD-16, jedoch ohne HEPES.
  • pH vor Autoklavieren: 7,8; Temperatur = 30°C, Umdrehungen = 100·min–1.
  • Belüftung: 390 l Luft pro Stunde.
  • Der Fermentor wird beimpft mit 4,8 l Vorkultur (6 × 800 ml in 2-l-Erlenmeyer-Kolben, Medium Nr. 4)
  • Der pH-Wert des Fermentors wurde mit 5 % KOH bei 6,9 gehalten.
  • Die Dauer der Fermentation betrug 6 Tage.
  • Der Sauerstoffgehalt der Kulturbrühe sank kontinuierlich von 76 % Sättigung beim Start auf 16 % nach 90 Stunden. Durch Erhöhung der Drehzahl auf 120·min–1 nach 90 Stunden und auf 130·min–1 nach 96 Stunden stieg der Sauerstoffgehalt auf 40 % und erreicht am Ende der Fermentation (nach 136 Stunden) 50 %.
  • Die Fermentation wurde abgebrochen 1 Tag nachdem die Glukose verbraucht war. Der Gehalt an Etnangien betrug zum Erntezeitpunkt ca. 2 mg/l.
  • 4. Wirkungsspektrum
  • Zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen wurde Etnangien A in verschiedenen Konzentrationen in Reagenzgläser gegeben, die eine Suspension der Testorganismen in Nährmedium enthielten. Die Anfangs-Zelldichte war jeweils 105 Zellen/ml. Die Kulturen wurden 18 bis 40 Stunden bei 30°C bebrütet.
  • Als Medien wurden verwendet:
    Für Bakterien: Pepton aus Casein, tryptisch verdaut, Merck, 0,5 %; Proteose Pepton, Difco, 0,5 %; Fleischextrakt, Oxoid, 0,1 %; pH 7,0.
    Für Hefen und Pilze "Mycophil" Medium: Phytone Pepton; BBL, 1 %; Glukose·H2O 1 %.
  • Das Ergebnis zeigt die folgende Tabelle:
    Figure 00070001
  • Die Toxizität (MHK) für Maus-Fibroblasten L 929 betrug 74 μg/ml
  • 5. Wirkungsweise
  • Die Tests wurden mit Micrococcus luteus durchgeführt. In Micrococcus luteus – Zellen wird der Einbau von 14C- bzw. 3H-markierten Vorstufen der Protein,- RNA- und DNA-Synthese 30 bis 60 min nach Zugabe von Etnangien A (0,2 μg/ml) gehemmt. Auch der Einbau von 14C-Acetat in perchlorsäure-unlösliche Substanzen wird nach etwa 60 min gehemmt (1).
  • Käufliche, isolierte Enzyme der Nucleinsäure-Polymerisation werden dosisabhänngig gehemmt.
  • Es wurden getestet:
    DNA Polymerase I, endunuclease-frei, aus Escherichia coli (Boehringer Mannheim)
    RNA Polymerase aus Escherichia coli (Boehringer Mannheim)
    Weizenkeim-RNA Polymerase II (Sigma, Deisenhofen)
    Reverse Transkriptase des HIV I (Boehringer, Mannheim)
    Reverse Transkriptase des Moloney Murine Leukaemia Virus (Boehringer, Mannheim).
  • Die Dosis-Effekt-Kurven sind in den 2 bis 5 angegeben.
  • Die Tests wurden nach den Gebrauchsanweisungen des jeweiligen Lieferanten durchgeführt.
  • B. Isolierung von Etnangien
  • Das durch Sieben abgetrennte Adsorberharz wird mit Wasser gewaschen und in eine Glassäule (10 cm Durchmesser) gespült. In einem Zeitraum von 4 h wird mit 4 Bettvolumina Methanol im Durchfluß eluiert. Das Methanoleluat wird im Vakuum bis zum Auftreten der Wasserphase eingeengt, mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und viermal mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält als Rückstand 2.94 g eines dunkel gefärbten zähen Öls, das in 300 ml Diethylether gelöst wird. Die Lösung wird viermal mit 100 ml 5 % NaHCO3 extrahiert, die vereinigte wäßrige Phase mit 6 N HCl auf pH 5 titriert und viermal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält als Rückstand 764 mg eines dunkel gefärbten zähen Öls, das in 16 Portionen an Nucleosil-100 RP18, 7 μm chromatographiert wird (Laufmittel Methonal/Wasser, 75:25, 0.01 M Phosphat-Puffer pH 7 und 3 ppm 4-tert-Butylbrenzkatechin als Stabilisator).
  • Die den Wirkstoff enthaltenden Chromatographiefraktionen werden im Vakuum bis zum Auftreten der Wasserphase eingeengt und mit der gleichen Menge 1 M Phosphat-Puffer pH7 versetzt. Die Wasserphase wird viermal mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält 45 mg Etnangien.
  • C. Charakterisierung von Etnangien
    • Summenformel: C49H76O11 MG: 840.5
    • Gelber amorpher Feststoff
    • UV (MeOH): λmax(∊) = 376 (5.02), 356 (5.00), 339 (4.78), 323 (4.46), 235 (4.23), 216 (4.24).
    • IR (KBr): v = 3412 (s), 3017 (s), 2967 (s), 2931 (s), 1714 (s), 1458 (m), 1439 (m), 1383 (m), 1284 (m), 1181 (m), 1094 (s), 1041 (m), 1004 (s), 986 (w) cm–1.
    • 1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) : Tab. 1
    • 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): Tab. 1
    • FAB-MS (3-NBA): m/z (%) = 839 (M-H)–.
    • Hochauflösung: Ber.: 839.5309 Gef.: 839.5324 C49H75O11 (M-H)–
    • DC (DC-Alufolie 60 F254, Merck; Laufmittel Dichlormethan/Methanol 8:2) Rf = 0.41
    • Detektion durch UV-Absorption bei 254 nm und Sprühreagenz Vanillin/H2SO4, 120 °C, braune Anfärbung.
    • HPLC (Nucleosil-100 RP18, 7 μm; Laufmittel Methanol/Wasser, 75:25, 0.01 M pH 7-Phosphat 1,5 ml/min; UV-Detektion 355 nm): Rt = 4.6 min.
  • Tab. 1. 13C- und 1H-NMR Spektren von Etnangien
    Figure 00100001

Claims (10)

  1. Verbindung (Etnangien) der Formel:
    Figure 00110001
  2. Verfahren zur Gewinnung von Etnangien gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) Sorangium cellulosum Stamm So ce750 = DSM 11028 in einem Kohlenhydrat, N-Quellen und Mineralsalze enthaltenden wässrigen Medium in Gegenwart eines Adsorberharzes aerob kultiviert, (b) das Adsorberharz vom Kulturmedium abtrennt und mit Methanol eluiert, (c) das Methanoleluat bis zum Auftreten einer Wasserphase einengt, mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert, (d) den Essigesterextrakt trocknet und den Essigester abdampft, (e) das anfallende Öl in Diethylether löst und die Lösung mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert, (f) den wässrigem Extrakt ansäuert und mit Dichlormethan extrahiert, (g) den Extrakt trocknet und das Dichlormethan abdampft, (h) den Rückstand an einer C18-Umkehrphase mit einem Methanol/Wasser-Gemisch als Laufmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Stabilisators chromatographiert, (i) die Fraktionen mit einem Gehalt an Etnangien (Detektion: UV-Absorption bei 254 nm und Sprühreagenz Vanillin/Schwefelsäure: braune Anfärbung bei 120 °C) bis zum Auftreten einer Wasserphase einengt und mit einem neutralen Puffer verdünnt, (j) die anfallende wässrige Phase mit Essigester extrahiert, den Essigesterextrakt trocknet, den Essigester abdampft und Etnangien gewinnt.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Stufe (a) AmberliteR XAD als Adsorberharz verwendet.
  4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Stufe (h) mit einem Methanol/Wasser-Gemisch vom Volumenverhältnis ca. 75 : 25 arbeitet.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Stufe (h) 4-t-Butylbrenzcatechin als Stabilisator verwendet.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Stufe (h) und/oder Stufe (i) bei neutralem pH-Wert mit Hilfe eines Phosphatpuffers arbeitet.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Stufe (d), (9) und/oder (j) mit Natriumsulfat trocknet.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Stufe (h) an NucloesilR chromatographiert.
  9. Sorangium cellulosum Stamm So ce750 = DSM 11028.
  10. Verwendung von Etnangien gemäß Anspruch 1 zur Hemmung von Nucleinsäure-Polymerasen.
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