DE19630980A1 - Etnangien, Herstellung, Verwendung und Produktionsstamm - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/08—Oxygen as only ring hetero atoms containing a hetero ring of at least seven ring members, e.g. zearalenone, macrolide aglycons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft eine Verbindung (Etnangien) der Formel:
Ferner betrifft die Erfindung eine Verbindung (Etnangien) der
Summenformel C₄₉H₇₆O₁₁ und gekennzeichnet durch folgende Para
meter:
- (i) ¹³C- und ¹H-NMR-Spektrum gemäß Tabelle 1,
- (ii) UV-Spektrum (MeOH): lambdamax (lg epsilon): 376 (5,02), 356 (5,00), 339 (4,78), 323 (4,46), 235 (4,23) und 216 (4,24) nm,
- (iii) IR-Spektrum (KBr) : ny = 3412 (s), 3017 (s), 2967 (s), 2931 (s), 1714 (s), 1458 (m), 1439 (m), 1383 (m), 1284 (m) 1181 (m), 1094 (s), 1041 (m), 1004 (s) und 986 (w) cm-1.
Ferner betrifft die Erfindung Etnangien, dadurch erhältlich, daß
man
- (a) Sorangium ceilulosum Stamm So ce750 = DSM 11028 in einem Kohlenhydrat, N-Quellen und Mineralsalze enthaltenden wäßri gen Medium in Gegenwart eines Adsorberharzes aerob kulti viert,
- (b) das Adsorberharz vom Kulturmedium abtrennt und mit Methanol eluiert,
- (c) das Methanoleluat bis zum Auftreten einer Wasserphase einengt, mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert,
- (d) den Essigesterextrakt trocknet und den Essigester abdampft,
- (e) das anfallende Öl in Diethylether löst und die Lösung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert,
- (f) den wäßrigen Extrakt ansäuert und mit Dichlormethan extra hiert,
- (g) den Extrakt trocknet und das Dichlormethan abdampft,
- (h) den Rückstand an einer C₁₈-Umkehrphase mit einem Metha nol/Wasser-Gemisch als Laufmittel gegebenenfalls in Gegen wart eines Stabilisators chromatographiert,
- (i) die Fraktionen mit einem Gehalt an Etnangien (Detektion: UV- Absorption bei 254 nm und Sprühreagenz Vanillin/Schwefel säure: braune Anfärbung bei 120°C) bis zum Auftreten einer Wasserphase einengt und mit einem neutralen Puffer verdünnt,
- (j) die anfallende wäßrige Phase mit Essigester extrahiert, den Essigesterextrakt trocknet, den Essigester abdampft und Etnangien gewinnt.
Etnangien gemäß der Erfindung kann dadurch erhältlich sein, daß
man bei Stufe (a) Amberlite® XAD als Adsorberharz verwendet.
Etnangien gemäß der Erfindung kann ferner dadurch erhältlich
sein, daß man bei Stufe (h) mit einem Methanol/Wasser-Gemisch
vom Volumenverhältnis ca. 75 : 25 arbeitet.
Etnangien gemäß der Erfindung kann ferner dadurch erhältlich
sein, daß man bei Stufe (h) 4-t-Butylbrenzcatechin als Stabili
sator verwendet.
Etnangien gemäß der Erfindung kann ferner dadurch erhältlich
sein, daß man bei Stufe (h) und/oder Stufe (i) bei neutralem pH-
Wert mit Hilfe eines Phosphatpuffers arbeitet.
Etnangien gemäß der Erfindung kann ferner dadurch erhältlich
sein, daß man bei Stufe (d), (g) und/oder (j) mit Natriumsulfat
trocknet.
Etnangien gemäß der Erfindung kann ferner dadurch erhältlich
sein, daß man bei Stufe (h) an Nucloesil® chromatographiert.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Gewinnung von
Etnangien gemäß der Erfindung, dadurch gekennzeichnet, daß man
- (a) Sorangium cellulosum Stamm So ce750 = DSM 11028 in einem Kohlenhydrat, N-Quellen und Mineralsalze enthaltenden wäßri gen Medium in Gegenwart eines Adsorberharzes aerob kulti viert,
- (b) das Adsorberharz vom Kulturmedium abtrennt und mit Methanol eluiert,
- (c) das Methanoleluat bis zum Auftreten einer Wasserphase einengt, mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert,
- (d) den Essigesterextrakt trocknet und den Essigester abdampft,
- (e) das anfallende Öl in Diethylether löst und die Lösung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert,
- (f) den wäßrigen Extrakt ansäuert und mit Dichlormethan extra hiert,
- (g) den Extrakt trocknet und das Dichlormethan abdampft,
- (h) den Rückstand an einer C₁₈-Umkehrphase mit einem Metha nol/Wasser-Gemisch als Laufmittel gegebenenfalls in Gegen wart eines Stabilisators chromatographiert,
- (i) die Fraktionen mit einem Gehalt an Etnangien (Detektion: UV- Absorption bei 254 nm und Sprühreagenz Vanillin/Schwefel säure: braune Anfärbung bei 120°C) bis zum Auftreten einer Wasserphase einengt und mit einem neutralen Puffer verdünnt,
- (j) die anfallende wäßrige Phase mit Essigester extrahiert, den Essigesterextrakt trocknet, den Essigester abdampft und Etnangien gewinnt.
Ferner betrifft die Erfindung Sorangium cellulosum Stamm So
ce750 = DSM 11028.
Schließlich betrifft die Erfindung die Verwendung von Etnangien
gemäß der Erfindung zur Hemmung von Nucleinsäure-Polymerasen.
Nachstehend wird die Erfindung durch experimentelle Daten noch
näher erläutert.
Der Produktionsorganismus ist Sorangium cellulosum Imshenetski u. Solntseva, 1936
(= Polyangium cellulosum) Stamm So ce750 (Myxobakterien) und wurde 199 aus einer
Bodenprobe vom Ätna auf Sizilien isoliert. Er wurde am bei der Deutschen
Sammlung von Mikroorganismen unter DSM Nr . . . hinterlegt.
Die vegetativen Zellen sind zylindrische Stäbchen mit runden Enden, meist um 1 µm dick
und 3-6 µm lang. Im Phasenkontrastmikroskop erscheinen sie dunkel. Sie bewegen
sich gleitend fort. Auf manchen Nährböden bildet der Organismus massenhaft
Fruchtkörper, so z. B. auf Filterpapier über Mineralsalzagar (ST21-Agar). Die
Fruchtkörper sind dunkelbraune bis orange Polster und bestehen aus einer mehr oder
weniger großen Zahl von dicht gepackten Sporangiolen, kugeligen oder durch
gegenseitige Abplattung polyedrische Gebilde mit einer festen Wand von 20 bis 30 µm
Durchmesser. In den Sporangiolen befinden sich Myxosporen, stäbchenförmige
Dauerzellen von ähnlicher Gestalt und Größe wie die vegetativen Zellen, jedoch leicht
lichtbrechend und trocknungsresistent. Der Stamm zeigt Caseinabbau auf
Magermilchagar.
Der Organismus wächst gut auf Peptonagar, z. B. CY-Agar (Casitone, Difco, 0,3%;
CaCl₂·2H₂0 0,1%; Hefeextrakt, Difco, 0,1%; Agar 1,5%; pH 7,2), dem jedoch ein
Kohlenhydrat, z. B. Glucose oder Stärke, zugesetzt werden muß. Das Kohlenhydrat
kann in einer Konzentration von z. B. 0,1% zugegeben werden. Weiterhin wächst der
Stamm auf PM-Agar:
| PM | |
| Pepton aus Casein|0,04% | |
| MgSO₄·7 H₂O | 0,15% |
| CaCl₂·2 H₂O | 0,1% |
| KNO₃ | 0,2% |
| K₂HPO₄ | 0,00625% |
| Na-FeIII-EDTA | 8 mg/l |
| Glucose·H₂O | 0,35% (aus 35%iger Stammlösung, autoklaviert) |
| Na-Dithionit | 0,6 mM (aus 60 mM Stammlösung, sterilfiltriert) |
| Tris·HCl | 0,2% |
| Agar | 1,5% |
| pH 7,3 |
Wachstum erfolgt auch auf Hefeagar, z. B. VY12-Agar (Bäckerhefe, 0,5%, bezogen auf
Frischgewicht; CaCl₂·2 H₂O 0,1%; Agar 1,5%; pH 7,2).
In Flüssigmedien wächst So ce750 in überwiegend homogener Zellsuspension, sowohl
in Schüttelkolben (bei z. B. 160 Upm), als auch in Bioreaktoren (bis 65 I getestet). Die
Kultivierung erfolgt bei 30°C unter aeroben Bedingungen.
Zur Kultur in Flüssigmedium eignet sich z. B.:
Medium Nr. 1: MD1 I.m. (Pepton aus Casein, tryptisch verdaut, Merck, 0,3%;
CaCl₂·2 H₂O 0,05%; MgSO₄·7 H₂O 0,2%), das durch eine Kohlenhydratquelle ergänzt
ist, z. B. Glucose, Stärke, Cellulose, jeweils 0,1%.
Oder Medium Nr. 2: Glukose. H₂O 0,5%; Pepton aus Casein, tryptisch verdaut, 0,1%;
MgSO₄·7 H₂O 0,15%; CaCl₂·2 H₂O 0,1%; KNO₃ 0,2%; Natrium Eisen III - EDTA 8
mg/l; K₂HPO₄ 0,0125%; Tris. HCl 0,2%; pH vor dem Autoklavieren auf 7,4 eingestellt.
Oder Medium Nr. 3: Stärke, löslich (Merck) 0,5%; Glukose. H₂O 0,5%; Hefeextrakt
(Difco) 0,15%; Sojamehl, entfettet 0,05%; CaCl₂·2H₂O 0,1%; MgSO₄·7H₂O 0,1%;
Na-Fe III EDTA 8 mg/l; K₂HPO₄ 0,0125%; Glycerin 0,1%; HEPES-Puffer 50 mM; pH 7,4
vor dem Autoklavieren.
Oder Medium Nr. 4: Stärke, löslich 0,8%; Glukose. H₂O 0,2%; Hefeextrakt 0,2%;
Sojamehl entfettet 0,2%; CaCl₂·2H₂O 0,1%; MgSO₄·7H₂O 0,1%; Na-Fe-EDTA 8
mg/; HEPES-Puffer 50 mM; pH vor Autklavieren: 7,4.
Bioreaktor mit 65 l Arbeitsvolumen, Fa. Giovanola Fr´res, Monthey, Schweiz,
Blattrührsystem. Medium Nr. 3, mit 650 ml Amberlite XAD-16, jedoch ohne HEPES.
pH vor Autoklavieren: 7,8; Temperatur = 30°C, Umdrehungen = 100. min-1.
Belüftung: 390 l Luft pro Stunde.
Der Fermentor wird beimpft mit 4,8 l Vorkultur (6 × 800 ml in 2-l-ErIenmeyer-Kolben,
Medium Nr. 4)
Der pH-Wert des Fermentors wurde mit 5% KOH bei 6,9 gehalten.
Die Dauer der Fermentation betrug 6 Tage.
Der Sauerstoffgehalt der Kulturbrühe sank kontinuierlich von 76% Sättigung beim Start
auf 16% nach 90 Stunden. Durch Erhöhung der Drehzahl auf 120. min-1 nach 90
Stunden und auf 130. min-1 nach 96 Stunden stieg der Sauerstoffgehalt auf 40% und
erreicht am Ende der Fermentation (nach 136 Stunden) 50%.
Die Fermentation wurde abgebrochen 1 Tag nachdem die Glukose verbraucht war.
Der Gehalt an Etnangien betrug zum Erntezeitpunkt ca. 2 mg/l.
Zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen wurde Etnangien A in verschiedenen
Konzentrationen in Reagenzgläser gegeben, die eine Suspension der Testorganismen in
Nährmedium enthielten. Die Anfangs-Zelldichte war jeweils 10⁵ Zellen/ml. Die Kulturen wurden
18 bis 40 Stunden bei 30°C bebrütet bei.
Als Medien wurden verwendet:
Für Bakterien: Pepton aus Casein, tryptisch verdaut, Merck, 0,5%; Proteose Pepton, Difco, 0,5%; Fleischextrakt, Oxoid, 0,1%; pH 7,0.
Für Hefen und Pilze "Mycophil" Medium: Phytone Pepton, BBL, 1%; Glukose. H₂O 1%.
Das Ergebnis zeigt die folgende Tabelle:
Für Bakterien: Pepton aus Casein, tryptisch verdaut, Merck, 0,5%; Proteose Pepton, Difco, 0,5%; Fleischextrakt, Oxoid, 0,1%; pH 7,0.
Für Hefen und Pilze "Mycophil" Medium: Phytone Pepton, BBL, 1%; Glukose. H₂O 1%.
Das Ergebnis zeigt die folgende Tabelle:
| Testorganismus | |
| Minimale Hemmkonzentration (µg/ml) Etnangien A | |
| Bacillus subtilis | |
| 20 | |
| Bacillus megaterium | 20 |
| Bacillus polymyxa | 20 |
| Streptococcus faecalis | 20 |
| Staphylococcus aureus | 5 |
| Corynebacterium mediolanum | 1 |
| Corynebacterium fasciens | 1 |
| Micrococcus luteus | 0,1 |
| Nocardia corallina | 1 |
| Mycobacterium phlei | 0,25 |
| Escherichia coli | <80 |
| Saccharomyces cerevisiae | <80 |
Die Toxizität (MHK) für Maus-Fibroblasten L 929 betrug 74 µg/ml
Die Tests wurden mit Micrococcus luteus durchgeführt. In Micrococcus luteus-Zellen
wird der Einbau von ¹⁴C- bzw. ³H-markierten Vorstufen der Protein,- RNA- und DNA-
Synthese 30 bis 60 min nach Zugabe von Etnangien A (0,2 µg/ml) gehemmt. Auch der
Einbau von ¹⁴C- Acetat in perchlorsäure-unlösliche Substanzen wird nach etwa 60 min
gehemmt (Abb. 1).
Käufliche, isolierte Enzyme der Nucleinsäure-Polymerisation werden dosisabhängig
gehemmt.
Es wurden getestet:
DNA Polymerase I, endunuclease-frei, aus Escherichia coli (Boehringer Mannheim) RNA Polymerase aus Escherichia coli (Boehringer Mannheim) Weizenkeim-RNA Polymerase II (Sigma, Deisenhofen) Reverse Transkriptase des HIV I (Boehringer, Mannheim) Reverse Transkriptase des Moloney Murine Leukaemia Virus (Boehringer, Mannheim). Die Dosis-Effekt-Kurven sind in den Abb. 2 bis 5 angegeben.
Die Tests wurden nach den Gebrauchsanweisungen des jeweiligen Lieferanten durchgeführt.
DNA Polymerase I, endunuclease-frei, aus Escherichia coli (Boehringer Mannheim) RNA Polymerase aus Escherichia coli (Boehringer Mannheim) Weizenkeim-RNA Polymerase II (Sigma, Deisenhofen) Reverse Transkriptase des HIV I (Boehringer, Mannheim) Reverse Transkriptase des Moloney Murine Leukaemia Virus (Boehringer, Mannheim). Die Dosis-Effekt-Kurven sind in den Abb. 2 bis 5 angegeben.
Die Tests wurden nach den Gebrauchsanweisungen des jeweiligen Lieferanten durchgeführt.
Das durch Sieben abgetrennte Adsorberharz wird mit Wasser gewaschen und in eine
Glassäule (10 cm Durchmesser) gespült. In einem Zeitraum von 4 h wird mit 4 Bett
volumen Methanol im Durchfluß eluiert. Das Methanoleluat wird im Vakuum bis zum
Auftreten der Wasserphase eingeengt mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt
und viermal mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält als Rückstand 2.94 g eines
dunkel gefärbten zähen Öls, das in 300 ml Diethylether gelöst wird. Die Lösung wird
viermal mit 100 ml 5% NaHCO₃ extrahiert, die vereinigte wäßrige Phase mit 6 N HCl
auf pH 5 titriert und viermal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält als
Rückstand 764 mg eines dunkel gefärbten zähen Öls, das in 16 Portionen an
Nucleosil-100 RP 18,7 µm chromatographiert (Laufmittel Methanol/Wasser, 75 : 25,
0.01 M Phosphat-Puffer pH 7 und 3 ppm 4.tert-Butylbrenzkatechin als Stabilisator).
Die den Wirkstoff enthaltende Chromatographiefraktionen werden im Vakuum bis zum
Auftreten der Wasserphase eingeengt und mit der gleichen Menge 1 M Phosphat-
Puffer pH7 versetzt. Die Wasserphase wird viermal mit Essigester extrahiert, der
Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Man erhält 45 mg Etnangien.
Summenformel: C₄₉H₇₆O₁₁ MG: 840.5
Gelber amorpher Feststoff
UV (MeOH): λmax (ε) = 376 (5.02), 356 (5.00), 339 (4.78), 323 (4.46), 235 (4.23), 216 (4.24).
IR (KBr): v = 3412 (s), 3017 (s), 2967 s), 2931 (s), 1714 (s), 1458 (m), 1439 (m), 1383 (m), 1284 (m), 1181 (m), 1094 (s), 1041 (m), 1004 (s), 986 (w) cm-1.
1H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) : Tab. 1
¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): Tab. 1
FAB-MS (3-NBA): m/z (%) = 839 (M-H)⁻.
Gelber amorpher Feststoff
UV (MeOH): λmax (ε) = 376 (5.02), 356 (5.00), 339 (4.78), 323 (4.46), 235 (4.23), 216 (4.24).
IR (KBr): v = 3412 (s), 3017 (s), 2967 s), 2931 (s), 1714 (s), 1458 (m), 1439 (m), 1383 (m), 1284 (m), 1181 (m), 1094 (s), 1041 (m), 1004 (s), 986 (w) cm-1.
1H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) : Tab. 1
¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): Tab. 1
FAB-MS (3-NBA): m/z (%) = 839 (M-H)⁻.
Hochauflösung: Ber.: 839.5309 Gef.: 839.5324 C₄₉H₇₅O₁₁ (M-H)⁻
DC (DC-Alufolie 60 F₂₅₄, Merck; Laufmittel Dichlormethan/Methanol 8 : 2) Rf = 0.41
Detektion durch UV-Absorption bei 254 nm und Sprühreagenz Vanillin/H₂SO₄, 120°C, braune Anfärbung.
DC (DC-Alufolie 60 F₂₅₄, Merck; Laufmittel Dichlormethan/Methanol 8 : 2) Rf = 0.41
Detektion durch UV-Absorption bei 254 nm und Sprühreagenz Vanillin/H₂SO₄, 120°C, braune Anfärbung.
HPLC (Nucleosil-100 RP18, 7 µm; Laufmittel Methanol/Wasser, 75 : 25, 0.01 M pH 7-
Phosphat 1,5 ml/min; UV-Detektion 355 nm): Rt = 4.6 min.
Claims (12)
1. Verbindung (Etnangien) der Formel:
2. Verbindung (Etnangien) der Summenformel C₄₉H₇₆O₁₁ und gekenn
zeichnet durch folgende Parameter:
- (i) ¹³C- und ¹H-NMR-Spektrum gemäß Tabelle 1,
- (ii) UV-Spektrum (MeOH): lambdamax (lg epsilon): 376 (5,02), 356 (5,00), 339 (4,78), 323 (4,46), 235 (4,23) und 216 (4,24) nm,
- (iii) IR-Spektrum (KBr): ny = 3412 (s), 3017 (s), 2967 (s), 2931 (s), 1714 (s), 1458 (m), 1439 (m), 1383 (m), 1284 (m) 1181 (m), 1094 (s), 1041 (m), 1004 (s) und 986 (w) cm-1.
3. Etnangien, dadurch erhältlich, daß man
- (a) Sorangium ceilulosum Stamm So ce750 = DSM 11028 in einem Kohlenhydrat, N-Quellen und Mineralsalze enthaltenden wäßrigen Medium in Gegenwart eines Adsorberharzes aerob kultiviert,
- (b) das Adsorberharz vom Kulturmedium abtrennt und mit Methanol eluiert,
- (c) das Methanoleluat bis zum Auftreten einer Wasserphase einengt, mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert,
- (d) den Essigesterextrakt trocknet und den Essigester abdampft,
- (e) das anfallende Öl in Diethylether löst und die Lösung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert,
- (f) den wäßrigen Extrakt ansäuert und mit Dichlormethan extra hiert,
- (g) den Extrakt trocknet und das Dichlormethan abdampft,
- (h) den Rückstand an einer C₁₈-Umkehrphase mit einem Metha nol/Wasser-Gemisch als Laufmittel gegebenenfalls in Gegen wart eines Stabilisators chromatographiert,
- (i) die Fraktionen mit einem Gehalt an Etnangien (Detektion: UV- Absorption bei 254 nm und Sprühreagenz Vanillin/Schwefel säure: braune Anfärbung bei 120°C) bis zum Auftreten einer Wasserphase einengt und mit einem neutralen Puffer verdünnt,
- (j) die anfallende wäßrige Phase mit Essigester extrahiert, den Essigesterextrakt trocknet, den Essigester abdampft und Etnangien gewinnt.
4. Etnangien nach Anspruch 3, dadurch erhältlich, daß man bei
Stufe (a) Amberlite® XAD als Adsorberharz verwendet.
5. Etnangien nach Anspruch 3 oder 4, dadurch erhältlich, daß man
bei Stufe (h) mit einem Methanol/Wasser-Gemisch vom
Volumenverhältnis ca. 75 : 25 arbeitet.
6. Etnangien nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch erhält
lich, daß man bei Stufe (h) 4-t-Butylbrenzcatechin als Stabili
sator verwendet.
7. Etnangien nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch erhält
lich, daß man bei Stufe (h) und/oder Stufe (i) bei neutralem pH-
Wert mit Hilfe eines Phosphatpuffers arbeitet.
8. Etnangien nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch erhält
lich, daß man bei Stufe (d), (g) und/oder (j) mit Natriumsulfat
trocknet.
9. Etnangien nach einem der Ansprüche 3 bis 8, dadurch erhält
lich, daß man bei Stufe (h) an Nucloesil® chromatographiert.
10. Verfahren zur Gewinnung von Etnangien gemäß einem der An
sprüche 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man
- (a) Sorangium cellulosum Stamm So ce750 = DSM 11028 in einem Kohlenhydrat, N-Quellen und Mineralsalze enthaltenden wäßrigen Medium in Gegenwart eines Adsorberharzes aerob kultiviert,
- (b) das Adsorberharz vom Kulturmedium abtrennt und mit Methanol eluiert,
- (c) das Methanoleluat bis zum Auftreten einer Wasserphase einengt, mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert,
- (d) den Essigesterextrakt trocknet und den Essigester abdampft,
- (e) das anfallende Öl in Diethylether löst und die Lösung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert,
- (f) den wäßrigen Extrakt ansäuert und mit Dichlormethan extra hiert,
- (g) den Extrakt trocknet und das Dichlormethan abdampft,
- (h) den Rückstand an einer C₁₈-Umkehrphase mit einem Metha nol/Wasser-Gemisch als Laufmittel gegebenenfalls in Gegen wart eines Stabilisators chromatographiert,
- (i) die Fraktionen mit einem Gehalt an Etnangien (Detektion: UV- Absorption bei 254 nm und Sprühreagenz Vanillin/Schwefel säure: braune Anfärbung bei 120°C) bis zum Auftreten einer Wasserphase einengt und mit einem neutralen Puffer verdünnt,
- (j) die anfallende wäßrige Phase mit Essigester extrahiert, den Essigesterextrakt trocknet, den Essigester abdampft und Etnangien gewinnt.
11. Sorangium cellulosum Stamm So ce750 = DSM 11028.
12. Verwendung von Etnangien gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9
zur Hemmung von Nucleinsäure-Polymerasen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19630980A DE19630980B4 (de) | 1996-07-31 | 1996-07-31 | Etnangien, Herstellung, Verwendung und Produktionsstamm sorangium cellulosum DSM 11 028 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19630980A DE19630980B4 (de) | 1996-07-31 | 1996-07-31 | Etnangien, Herstellung, Verwendung und Produktionsstamm sorangium cellulosum DSM 11 028 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19630980A1 true DE19630980A1 (de) | 1998-02-05 |
| DE19630980B4 DE19630980B4 (de) | 2007-04-19 |
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