DE4410449C2 - Melithiazole A und B, Herstellungsverfahren, Mittel mit einem Gehalt an Melithiazol A und/oder B und Melittangium lichenicola DSM 9004 mit der Fähigkeit, Melithiazole A und B zu bilden - Google Patents

Melithiazole A und B, Herstellungsverfahren, Mittel mit einem Gehalt an Melithiazol A und/oder B und Melittangium lichenicola DSM 9004 mit der Fähigkeit, Melithiazole A und B zu bilden

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Description

Melithiazole A und B, Herstellungsverfahren, Mittel mit einem Gehalt an Melithiazol A und/oder B und Melittangium lichenicola DSM 9004 mit der Fähigkeit, Melithiazole A und B zu bilden.
Die Erfindung betrifft ein Melithiazol der Formel
Ferner betrifft die Erfindung ein Melithiazol der Formel
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Melithiazol. A und B das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • a) Melittangium lichenicola DSM 9004 in einem Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen, Vitamin B12 und Mineralsalze enthaltenden Medium aerob in Gegenwart eines Adsorberharzes kultiviert,
  • b) das Adsorberharz vom Kulturmedium abtrennt und mit einem Methanol/Aceton-Gemisch eluiert,
  • c) das Eluat bis zum Auftreten einer Wasserphase einengt und die Wasserphase mit Ethylacetat extrahiert,
  • d) den Extrakt trocknet und das Extraktionsmittel im Vakuum entfernt,
  • e) den Rückstand in Ethylacetat aufnimmt und mit einer wäßrigen NaHCO3-Lösung wäscht,
  • f) die organische Phase abtrennt, trocknet und im Vakuum einengt,
  • g) den Rückstand an einer RP-18 Kieselgelsäure mit einem Methanol/Wasser-Gemisch als Laufmittel chromatographiert und eine Melithiazol a enthaltende Fraktion eluiert und das Melithiazol A gegebenenfalls isoliert und wobei Melithiazol A der Summenformel C20H26N2O4S2 durch folgende starke Banden gekennzeichnet ist:
    IR (KBr) ny = 2.931, 1.711, 1.624, 1.150 cm-1
    UV (Acetonitril) lambdamax (log epsilon) = 227 (4,47) nm
  • h) eine Melithiazol B enthaltende Fraktion eluiert und die Fraktion an einem RP-18 Kieselgel mit einem Methanol/Wasser-Gemisch als Laufmittel chromatographiert und das Melithiazol B gegebenenfalls isoliert wobei Melithiazol B der Summenformel C20H24N2O4S2, das durch folgendes Spektrum gekennzeichnet ist:
    UV (Acentonitril) lambdamax (log epsilon) = 235,307 nm
Ferner betrifft die Erfindung ein Mittel mit einem Gehalt an Melithiazol A und/oder B zur Wachstumsinhibierung von Hefen und/oder Pilzen neben einem üblichen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
Schließlich betrifft die Erfindung Melittangium lichenicola DSM 9004 oder einem davon abgeleiteten Stamm mit der Fähigkeit, Melithiazol A und/oder B zu bilden.
A. Produktionsbedingungen A.1. Produktionsstamm
Das Bakterium Melittangium lichenicola gehört zur Ordnung der Myxococcales (Myxo­ bakterien), Unterordnung Cystobacterineae, Familie Cystobacteraceae. Der Produk­ tionstamm Me ℓ26 wurde im September 1988 an der GBF von Kaninchenmist aus Mallorca isoliert. Er wurde am 7.03.94 bei der Deutschen Sammlung von Mikroorga­ nismen (DSM) in Braunschweig unter der Nr. DSM 9004 hinterlegt.
A.2. Stammkultur
Die Stammkultur erfolgt auf Agarplatten, bevorzugt auf Hefe-Agar (VY/2-Agar). Dieses Medium enthält 0,5% Bäckerhefe, 0,1% CaCl2.2H2O, 0,1 mg/l, Vitamin B12 und 1,8% Agar. Der Stamm wächst auch krätig auf Glutamat-Agar (MYX-Agar: 0,5% Na- Glutamat, 0,2% Glucose, 0,1% Hefe-Extrakt, 0,1% MgSO4 × 7H2O, 1,8% Agar). Der pH-Wert wird auf 7,2 eingestellt. Die Platten werden bei 30°C bebrütet.
A.3. Morphologische Beschreibung
Die vegetativen Zellen sind schlanke, leicht bootsförmige Stäbchen von 0,6-0,8 µm Breite und 3-6 µm Länge. Bedingt durch die Gleitbewegung der Bakterien, breiten sich die Kolonien rasch über die Kulturplatte aus. Die Schwarmkolonie ist auf Hefea­ gar dünn und filmartig und zeigt rötlich-braune radiale Falten. Wie an dem um die Kolonien enstehenden Klärhof zu erkennen, werden die Hefezellen im Medium vollständig abgebaut. Der Stamm hydrolysiert Milchcasein in Magermilchagar, Einzel­ lerprotein (Probion), Chitin, Stärke und Xylan.
Ursprünglich bildete der Stamm die für die Art typischen Fruchtkörper: orange bis braune kugelige bis nierenförmige Sporangiolen von 40-60 µm Durchmesser, die einzeln auf kurzen weißen Stielchen (etwa 20 × 50 µm) sitzen. Bei fortdauernder Kultur degenerieren die Fruchtkörper zu feinen Rippen und Knoten oder gehen ganz verloren. In den Fruchtkörpern wandeln sich die vegetativen Zellen um zu stark lichtbrechenden Myxosporen: kurze, dicke, oft C- oder S-förmig gekrümmte Stäbchen von 0,9-1,2 × 2-3 µm mit unregelmäßigem Umriß.
A.4. Leistungen
Der Stamm Me ℓ26 produziert eine Substanz, nämlich Melithiazol, die das Wachstum von Hefen und Pilzen hemmt. Der Hemmstoff kann sowohl aus den Zellen wie auch aus dem Kulturüberstand isoliert werden.
A.5. Produktion von Melithiazol
Die Substanz wird während der logarithmischen bis hin zur stationären Wachstumsphase produziert. Eine typische Fermentation verläuft wie folgt: Ein Fermentor mit 100 L Arbeitsvolumen wird mit 70 L Kulturmedium gefüllt (Zusammen­ setzung: 0,7% Sojamehl (entfettet); 0,3% Bäckerhefe; 0,1% CaCl2 × 2H2O; 0,1% MgSO4 × 7H2O; 0,2% Glucose; 0,1 mg Vitamin B12/l). Der pH-Wert wird mit NaOH auf 7,2 eingestellt. Zur Bindung des ins Medium freigesetzten Hemmstoffes wird dem Medium 1% (V/V) eines Adsorberharzes (Amberlite XAD-16, Rohm & Haas, Frank­ furt) zugesetzt. Beimpft wird mit 10 L einer 3 Tage alten Vorkultur, die im gleichen Medium in einem entsprechend kleineren Fermentor erzeugt wurde. Fermentiert wird bei 30°C mit einer Rührgeschwindigkeit von 150 Upm und einer Belüftungsrate von 10 Vol.% Luft pro min. Anfängliche Schaumbildung wird durch Zugabe von 20 ml Sili­ kon-Antischaum (z. B. Tegosipon) verhindert. Die Fermentation wird nach 4 Tagen beendet.
Wirkung
Melithiazol hat eine sehr gute fungizide Wirkung gegen Hefen und Pilze (vgl. Tabelle). Es hemmt die NADH-Oxidation von submitochondrialen Rinderherzpartikeln, ist aber im in vitro-Zelltest mit der Mauszellinie L929 relativ wenig toxisch.
Wirkungsspektrum
Alle Tests wurden in einem Peptonmedium (1%) mit dem Zusatz von 1% Hefeex­ trakt und 2% Glycerin durchgeführt.
Toxizitätstest mit Mausfibroblastenkultur (L929)
IC50
Melithiazol A 100 ng/ml
Melithiazol B 50 ng/ml
Elution des Adsorberharzes und Herstellung des Rohproduktes
Das XAD-Adsorberharz wird mit einem Prozeßfilter von der Kulturbrühe abgetrennt, mit Wasser in eine Glassäule (∅ 10 cm) gespült, mit 1 Bettvolumen Wasser ge­ waschen und bei einem Fluß von 5 ml/min mit 5 Bettvolumen Methanol und 2 Bett­ volumen Aceton eluiert. Die vereinigten Methanol- und Acetoneluate werden im Vakuum bei 35°C Badtemperatur bis zum Auftreten der Wasserphase (200 ml) einge­ engt und dann 5 mal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum bei 35°C Badtemperatur abdestilliert. Der Rückstand (24 g) wird mit 200 ml Ethylacetat versetzt und dreimal mit jeweils 50 ml einer 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die orga­ nische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 35°C Badtemperatur bis zur Trockene eingeengt. Es werden 3.8 g des Rohproduktes erhalten.
Reinigung des Rohproduktes
Das Rohprodukt wird durch Filtrieren über eine Kieselgelsäule (∅ 10 cm, ℓ = 7 cm, Kieselgel 60, Korngröße 0.063-0.200 mm, Merck Art. 7734) gereinigt. Nacheinander wird mit 200 ml Dichlormethan, 100 ml Dichlormethan/Aceton 90 : 10 und 200 ml Methanol eluiert. Die Methanolfraktion wird im Vakuum bei 35°C Badtemperatur bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand (1.1 g) wird anschließend mit 100 ml Ethyl­ acetat versetzt und dreimal mit jeweils 50 ml einer verdünnten Ammoniaklösung (pH 10) gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat ge­ trocknet und im Vakuum bei 35°C Badtemperatur bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand (680 mg) wird bei einem Fluß von 10 ml/min und einem Druck von 12 bar an HD-SIL-18-20-60 (Labomatic, ∅ 6 cm, ℓ = 54 cm) mit einem Laufmittelgemisch aus Methanol und Wasser im Volumenverhältnis von 75 : 25 chromatographiert. Nach 5.5 h eluieren 20 mg Melithiazol A. Die später eluierenden Fraktionen werden vereinigt und bei einem Fluß von 12 ml/min und einem Druck von 72 bar an Eurosphere 100-C18- 10 (Knauer, ∅ 16 mm, ℓ = 250 mm) mit einem Laufmittelgemisch aus Methanol und Wasser im Volumenverhältnis von 75 : 25 chromatographiert. Nach 40 min eluieren 0.7 mg Melithiazol B.
2. Physikalische Eigenschaften von Melithiazol A
hellgelbes Öl
Summenformel C20
H26
N2
O4
S2
MG 422.56
DC: Aluminiumfolien mit Kieselgel 60 F254
, Schichtdicke 0.2 mm, Merck-Art. 5554 Detektion mit Vanillin/Schwefelsäure-Sprühreagenz (→ Gelbfärbung) und Erhitzen auf 120°C (→ Braunfärbung)
Laufmittel: Dichlormethan/Aceton 90 : 10, v/v
Rf
: 0.55
HPLC: Säule: ∅ 4 mm; ℓ = 250 mm; Material: Nucleosil 18-100-7; Fluß: 1.5 ml/min;
Laufmittel: Methanol/Wasser 75 : 25
Rt
: 6.5 min
1
H-NMR (CDCl3
, 600 MHz): siehe Tabelle 1
13
C-NMR (CDCl3
, 150 MHz): siehe Tabelle 1
IR (KBr):
= 3093 (w), 2980 (m, sh), 2931 (s), 2864 (w), 2822 (w, sh), 1711 (vs), 1624 (vs) 1582 (m), 1501 (w), 1449 (m), 1441 (m), 1383 (m), 1264 (m), 1281 (w, sh), 1195 (m), 1150 (vs), 1125 (w), 1091 (m), 1056 (w), 973 (w), 925 (w), 828 (w), 804 cm-1
(w).
UV (Acetonitril):
λmax
(log ε) = 211 (4.33, sh), 227 (4.47), 256 (4.28, sh), 263 (4.11, sh), 309 (3.27, sh), 311 (3.27, sh), 327 (3.07, sh), 335 nm (2.83, sh).
MS (EI, 70 eV):
m/e (%) = 422 (2, M+
), 407 (2), 375 (3), 359 (3), 279 (100), 180 (10).
MS (hochaufgelöst, M+
): ber. 422.1334 gef. 422.1324
Tabelle 1
NMR-spektroskopische Daten (CDCl3, TMS als interner Standard)
2. Physikalische Eigenschaften von Melithiazol B
hellgelbes Öl
Summenformel C20
H22
N2
O4
S2
MG 420.54
DC: Aluminiumfolien mit Kieselgel 60 F254
, Schichtdicke 0.2 mm, Merck-Art. 5554 Detektion mit Vanillin/Schwefelsäure-Sprühreagenz (→ Gelbfärbung) und Erhitzen auf 120°C (→ Braunfärbung)
Laufmittel: Dichlormethan/Aceton 90 : 10, v/v
Rf
: 0.69
HPLC: Säule: ∅ 4 mm; ℓ = 250 mm; Material: Nucleosil 18-100-7; Fluß: 1.5 ml/min;
Laufmittel: Methanol/Wasser 75 : 25
Rt
: 11.6 min
1
H-NMR (CDCl3
, 300 MHz): siehe Tabelle 2
UV (Acetonitril):
λmax
= 235, 307 nm.
MS (EI, 70 eV):
m/e (%) = 420 (3, M+
), 405 (3), 373 (3), 357 (4), 277 (100).
MS (hochaufgelöst, M+
): ber. 420.1178 gef. 420.1187
Tabelle 2
NMR-spektroskopische Daten (CDCl3, TMS als interner Standard)

Claims (5)

1. Melithiazol A der Formel
2. Melithiazol B der Formel
3. Verfahren zur Herstellung von Melithiazol A und B, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) Melittangium lichenicola DSM 9004 in einem Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen, Vitamin B12 und Mineralsalze enthaltenden Medium aerob in Gegenwart eines Adsorberharzes kultiviert,
  • b) das Adsorberharz vom Kulturmedium abtrennt und mit einem Methanol/Aceton-Gemisch eluiert,
  • c) das Eluat bis zum Auftreten einer Wasserphase einengt und die Wasserphase mit Ethylacetat extrahiert,
  • d) den Extrakt trocknet und das Extraktionsmittel im Vakuum entfernt,
  • e) den Rückstand in Ethylacetat aufnimmt und mit einer wäßrigen NaHCO3-Lösung wäscht,
  • f) die organische Phase abtrennt, trocknet und im Vakuum einengt,
  • g) den Rückstand an einer RP-18 Kieselgelsäure mit einem Methanol/Wasser-Gemisch als Laufmittel chromatographiert und eine Melithiazol A enthaltende Fraktion eluiert und das Melithiazol A gegebenenfalls isoliert und wobei Melithiazol A der Summenformel C20H26N2O4S2 gekennzeichnet ist durch folgende starke Banden:
    IR (KBr) ny = 2.931, 1.711, 1.624, 1.150 cm-1
    W (Acetonitril) lambdamax (log epsilon) = 227 (4,47) nm
  • h) eine Melithiazol B enthaltende Fraktion eluiert und die Fraktion an einem RP-18 Kieselgel mit einem Methanol/Wasser-Gemisch als Laufmittel chromatographiert und das Melithiazol gegebenenfalls isoliert, wobei Melithiazol B der Summenformel C2OH24N2O4S2 gekennzeichnet ist durch folgendes Spektrum:
    UV (Acetonitril) lambdamax (log epsilon) = 235, 307 nm
4. Mittel mit einem Gehalt an Melithiazol A und/oder B gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 2 zur Wachstumsinhibierung von Hefen und/oder Pilzen neben einem üblichen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
5. Melittangium lichenicola DSM 9004 oder davon abgeleiteter Stamm mit der Fähigkeit, Melithiazol A und/oder B gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2 zu bilden.
DE4410449A 1994-03-25 1994-03-25 Melithiazole A und B, Herstellungsverfahren, Mittel mit einem Gehalt an Melithiazol A und/oder B und Melittangium lichenicola DSM 9004 mit der Fähigkeit, Melithiazole A und B zu bilden Expired - Lifetime DE4410449C2 (de)

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