DE1795827A1

DE1795827A1 - Adenosinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE1795827A1
Application number: DE19671795827
Authority: DE
Inventors: Karl Dr Med Dietmann; Wolfgang Dr Rer Nat Kampe; Wolfgang Prof Dr Med Schaumann; Kurt Dr Ing Stach; Max Dr Rer Nat Thiel
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1966-12-21
Filing date: 1967-08-25
Publication date: 1975-11-27
Also published as: DE1670175A1

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH

1479-J

Ausscheidung aus und Zusatz 2ur Anmeldung Aktenzeichen P 16 70 175.0-44

. Adenosin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Hauptanmeldung Aktenzeichen P 16 70 175.0-44 sind Adenosin-Derivate der allgemeinen Formel I

■-/in welcher

A-X-B

EO-H₂C

;ohoh

(D-

., i

Y Halogen oder eine Hydroxygruppen . *-' R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,

; A einen gesättigten, geradkettigen oder ver- ^: .zweigten Alkylenrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine . Hydroxylgruppe substituiert sein kann, . . ^: einen Allylrest oder einen Cyclopropyl- -',i- rest, '. · ' .-;■. .-i* ..-..-4---"---.--T... :■: -■-_v-'-'

ORIGINAL INSPECTED

50984«/0 883

X einen Valenzstrich oder ein Sauerstoff- bzw. Schwefelatom und

B Wasserstoff, oder einen Phenyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy- oder Methoxygruppen substituiert ist,

bedeuten,

Verfahren zur Herstellung derselben, sowie Arzneimittel mit -Herz- und Kreislaufwirkung, bestehend aus einer d<=»r genannten Verbindungen und Trägerstoffen. " ' ^ j

Es wurde nun gefunden, daß auch Verbindungen der Formel I, in welcher A einen Cycloalkylrest mit 5-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, interessante.Herz- und Kreislaufwirkungen aufweisen.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind daher Adenosin-D.erivate der allgemeinen. Formel I* ...■·.

ei·)./

EO-H₂C

OH OH

ORIGINAL INSPECTED

179582"?

in welcher *

y Ealogen oder eine Hydroxygruppe,

R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,

A' einen Cycloalkylrest mit 5-6 Kohlenstoffatomen,

X-einen Valenzstrich oder ein Sauerstoffbzw. Schwefelatom und

B Wasserstoff oder einen Phenyl- oder . . Naphthylrest, der gegebenenfalls

durch Halogen, Hydroxy- oder Methoxygruppen substituiert ist.

bedeuten, ■ "■--·. *'.

Verfahren zur Herstellung derselben/ sowie Arzneimittel mit Herz- und Kreislaufwirkung, bestehend aus einer der genannten Verbindungen und Träger stoff en. . '---■■ ; - . '

Die Herstellung der neuen Verbindungen I¹ erfolgt nach den in der Hauptanmeldung ausführlich beschriebenen Methoden.

In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert.

(Die -Symbole "L" und "D" sollen im Rahmen dieser Anmeldung das links- bzw. rechts drehen de Isomere kennzeichnen, ohne eine Aussage über die absolute Konfiguration zu machen).

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel* 1

N (6)- ^-Phenyl-cyclopentyl) -9-chlor-adenosin

4,5 g Triacetyl-2, 6-dichlor-9-{ß-D-ribofuranosyl)-purin, 2,4 g S-Phenyl-cyclopentylamin sowie 2,02 g Triäthylamin werden in 50 ml Isopropanol zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Äther und Wasser aufgenommen und die Ätherphase noch zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 40 ml ammoniakgesättigtem Methanol versetzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präpärative Dünnschichtchromatographie gereinigt. Das Kieselgel-Eluat wird im Vakuum eingeengt und der feste, schaumartige Rückstand mit Ligroin verrieben. Ausbeute: 2,3 g*(52 % d.Th.), Schmp.

io7 - iio°c. -■ . . . ■-.- < ■<:. ■'-.·- :

- I

'■: ■·■·: ' - Beispiel 2 _: -"...-. N(6)-(2-Phenyl-c7/-clohexyl)-2-chlor-adenosin , . _: .,'. . -

^;Aus 4,5 g Triacetyl^^ö-dichlor-^Cß-D-ribofuranosyli-purin, 2,7' g a-Phenyl-cycLohexylamin und 2,02 g Triäthylamin erhält man In analoger Weise wie im Eeispiel 1 beschrieben ein Roh-.'produkt, das durch präpärative Dünnschichtchroinatographie gereinigt wird. Das Kieselgel-Eluat wird im Vakuum eingeengt und der feste, schaumartige Rückstand mit Ligroin verrieben. Ausbeute: 1,4 g (30 % d.Th.), Schmp. 108-111°.

-5-0 9 8.V8/-0 8 8 3

ORIGINAL INSPECTED

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man folgende Verbindungen:

a) Ii("6)-(Cyclo?ent7-l)-2-chlor-adenosin ' .' ~~

aus Triacetyl-2,6-dichlar-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin turn Cyclopentyl amin. Ausbeute: 11 ^ d.Th., Schmp. 95-97°C. ■ · .

b). yC^)-(d,l-trar-s-2-phen;rlcyclopentyl)-2-chlor-adenosin. ■

" aus Triacetyl-2,6-dichlor-9-(3-D-ri'bofuraiiosyl)-purirL und d,l-trans-2-PhenylcyclopentylaiDiTi* Ausbeute: 78 "f° d.Th.., Schnip, 83-85°C. *

c) yC6)-(d_Tl-cis-2-Phenylcyclopent7l)-2-chlor-adenosin * ' ;

■ aus'Triacetyl-2,6-dich.lor-9-(ß-D-riOofuranosyl)-purin und d,l-cis-2-• PhenylcyclopentylaiDin. Ausbeutet 68 ^ d.Th·,. Schnp. 95-97°C.

aus Triacetyl-2,6-dichlor-9-(ß-D-riDO*furanosyl)-purin und Cyclohexylanin. Ausbeute: 30 ^ d.Th., Schnp. .132-134 ^. . -· -.·

irC6)-Cd_Tl-trans-2^-E;ydroxycyciohexyl)-2-chlör-adenosin '·'.·'

*: aus Triacetyl-2,6-dichlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-puriii und d,l-trans- _2«^5jrdroxycyclohexylamin. Ausbeuter 13,4 i° d.Th., Schmp. 192-194°C.

f) y(O-(d,l-trans-2-Pheny!cyclohexyl)-2-chlor-adenosin ''^:- " ;■ J; aus Triacetyl-2,6-dichlor-9-(ß-D-ribbfuranosyl)-purin und d,l-trans-I^-Phenylcyclphexylämin. Ausbeute; 74 fo d.Th., Schmp. 120-123°C.

g) y(6)-rd_Tl-trans-2-C3~Kethoxyphenyl)-cyclohexyl1-2-chlor-adenosin aus Triacetyl-2,6-dichlor-9-(3-D-ribofui^lanosyl)-purin und d,l-tr.ans-S-Cj-KethoxyphenylJ-cyclohexylainin. Ausbeute: 53 tf<> d.Th., Schmp. 110

0S-8-4-8/Q8Ö3

BAD

"aus Triacety 1-2-DrOE-O-ChIOr-S-(fl-D-riTDofuranosyl)-ptirin und Cyclohexylaain. Ausbeute: 50£d.Th., Schnp. I36-I38 C. . .

K(6)-(d,l-trans-2-Pher-7/^l·cyclohex^'^l)-2-h^'^drσxy-ader.osin aus 2-Eydroxy-6-benzyl:3ercaptc--9-(ß-D~ribofurariosyl)-purin und • djl-trans^-Phenylcyclohexylanin. Ausbeute: 45 fo d.Th., Schnp.lCö 108⁰C

108⁰C.

Das als Ausgangsprodukt verwendete Tpiace1^i-2-"broai-6-chlor-9-(B-'I>-ribofuranosyl)-purin wird wie folgt hergestellt:

Zu einer Lösung von 15' g C

.__purin in 60 ml Äthylenbronid werdea innerhalb von I5 Minuten 4,4 g Hitrosylbromid (20 ml einer Lösung von 22 g Kitrosylbronid in 100 al Hethylenbronid) portionsweise zugegeben. Die Temperatur des Eolben-

- inhaltes steigt dabei auf ca. 50⁰C an. Nach weiteren 5 Minuten gibt

• »an 40 al 5 #ige Ka'triumsulfitlösimg zu und rührt das Reaktionsge- ' »isch intensiv durch. Dann wird die wässrige Phase abgetrennt und die

- Ithylenbronidlösung mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach, dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Yakuum ab- ;destilliert. Der Rückstand wird aas 40 al Acetonitril/Methanol (1:1) ' enkristallisiert. Ausbeute: 10,9 g (65 ^ d.Th.), Schmp. 156-l6O°C.

• :·"·■:'■ „A " ^: ÖAD ORIGINAL

509 848/0 88 3

1755827

Zum Nachweis der überlegenen Wirkung der neuen Verbindungen wurden folgende Vergleichsversuche mit den nachstellend aufgeführten Substanzen durchgeführt:

Beispiel Nr. ·

1 = N(6)- (2-Phenyl-cyclopentyl)-2-chlor-adenosin ' 2 = N(6)~ (2-Phenyl-cyclohexyl)-2-chlor~adenosin

a) = N (6)- (Cyclopsntyl>-2-chlor-aäenosin

. b) = N (6)- (d,l-trans-2-Phenylcyclopentyl)-2-chlor-adenosin c) = N (6)- (d,l-cis-2-Phenylcyclopentyl)~2-chlor-adenosin d). = N(6)-(Cyclohexyl)-2-chlor-aaenosin ■ . '- ■

' :_e\~ = "N (6)- (d, 1-trans-2-Hydroxycyclohexyl)-2-chior-adenosin f\ = N(6)-Cd,l-ⁱtrans-2-Phenylcyclohexyl)-2-chlor-adenosin

g) β N(6)-^d_/l-trans-2-(3-l'Iethoxyphenyl)-cyclohexyl_7~²~ . chlor-adenosin - ·

= N (6)-(Cyclohexyl)-2-brom-adenosin . '.-'

i) = N(6)-(d,l-trans-2-PhenylcycloHexyl)-2-hydroxy-adenosin Vergleichssubstanζ:

. A β 2,6-Bis-^bis.- (ß-hydroxyä-thyl)-amino_7-4,8-dipiperidinopyrimido/5,4-d__i7pyrimidin C= Dipyridamol = Persantin).

B «= N(6)-Benzyl-adenosin . - * ..

.. US-Patent Nr. 2,881,164_7 ^: '..''' .. !.. ' -

ORIGINAL INSPECTED

Adenosin"führt während intravenöser Zufuhr bei Säugetieren und Menschen zu einer Gefäßsrweiterung. Speziell am Coronargefäßsystem kommt es infolge dieser Vasodilatation zu einer starken Durchblutungszunähme (BERNE, BLACKMON and GARDNER, J.elin.Invest. _3_5, Hol [1957]). Durch die schnelle Desaminierung des Adenosins ist diese Wirkung äußerst flüchtig. N -substituierte Derivate des Adenosins sind ebenfalls starke Coronarvasodilatatoren mit hoher Svezifität,. aber im Gegensatz zu Adenosin mit einer langen Wirkungsdauer.

' Eine Mehrdurchblutung des Coronarsystems führt - vorausgesetzt, daß keine beträchtlichen Veränderungen des myokardialen Sauerstoffverbrauchs eintreten - zu einer reziproken Verminderung der coronären arteriovenösen Sauerstoffdiffenehz. Diese ·'- Verminderung der Sauerstoffextraktion bedeutet ein Mehrange-. bot an Sauerstoff, also -eine Verbesserung der Sauerstoffversorgung des Myokards, die letztlich ein erklärtes therapeu- \ "tisches Ziel aller Coronardilatatoren ist. . -' _; . -

.Für eine übersichtliche Bewertung der Untersuchungsergebnisse wurde in der Tabelle I die jeweilige Verminderung der coro-■ naren arteriovenösen Sauerstof fdif ferenz in Volum-% gegenüber dem Ausgangswert angegeben, und zwar zum Zeitpunkt der maximalen Wirkung. Je größer dieser Wert ist, umso stärker wurde das coronare Sauerstof fangebot verbessert. '_ _____

Bei der Beurteilung der Wirkung ist zudem die Dosierung ^?*u berücksichtigen. Wegen der sehr stark unterschiedlichen ■» Steilheit der Dosiswirkungskurve bei Adenosin-Derivaten ist : der absolute Meßwert der. Verminderung der AV-Differenz in der Tabelle weniger entscheidend, als sein Verhältnis zur durchweg niedrigeren Dosierung der eigenen' Verfahrensprodukte insbesondere gegenüber der Vergleichs verbindung P (Dipyridamol).

50 9 8487 0 8 83 J ' original inspected

Die Untersuchungen wurden an 28 wachen Hunden im Gewicht zwischen 12 und 16 kg durchgeführt* Den Tieren waren in Anlehnung an die Methode von RAYFORD, EUVOS and GREGG. Proc. Soc. exp. Biol. Med. 113. 876 (1963) operativ Katheder in den Sinus coronarius, die Aorta und die V. cava implantiert worden. Damit war es möglich, durch Blutentnahmen die coro- nare arteriovenöse Sättigungsdifferenz fotometrisch (nach BRIUKMAN, Arch.Chir.Neer. JL, 177 [1949]) zu bestimmen und unter Berücksichtigung der aktuellen Hämoglobin-Werte in Volum-% umzurechnen. Die Verbindungen wurden mit der jewei- •ligen Gewichtsmenge in 1 ml einer 5%igen Lösung von flüssigem Polyäthylenoxid, Mol. Gew. ca. 400 in 5,5%iger wäßriger Glukose intravenös appliziert. .-"_·. ' " "

ORIGWAL INSPECTED

Tabelle

• Substanz	1	Dosis	• -Verminderung der coronaren
(Beispiel Nr.)	2	(mg/kg i.v.)	O₂"" Aus Schöpfung in Vol.-%
	a)		gegenüber den Kontrollen bei
■	b)		• max. Wirkung
c)	0,2	8,5
d)	0,4	4,1
e)	O,2	- 7,0
. f)	0,4	• - ⁶'³
«)■■■.	O,4
H)	0,4	- · 6y3 ·
- . i)	■■-..- 0,4	.4,8
A	0,2	'■· '6,8
.-:*: ^B	0,4^	9,7
O,2~
. 0,4	9A
_.. O_r5 _	^_—r5,6 -:-,·-—-;■
·;·. ■_■■· ^: 0,4"' /- "

.- Von den oben genannten Substanzen wurde außerdoxa der "therapeutische Index" bestimmt. Hierzu wurde.in üblicher Weise ..die toxische Dosis LD₅₀ an der Maus sowie die "therapeutische --Dosis¹* am Hund bestimmt; im letzteren Falle handelt es sich mn diejenige Dosierung, die zu einer Verhinderung der \ . coronaren O-Aus Schöpfung von 6 % gegenüber den Kontrollen * bei maximaler Wirkung erforderlich ist. In der folgenden Tabelle II sind diese" Werte sovjie der daraus errechnete ,"therapeutische Index" und das Verhältnis der therapeutischen Indices zusammengestellt. ^: " .' . .'--.·.··

•S-0 ^8^8 / Ο»·« a ORIGINAL INSPECTED

f *

T ab e 1 1 e

II

cn ο co

3?

	Substan« (Beispiel-Nr.	Therapeutische Dosis ^(SD-6.VoX..%) Hund wach · ■ . • (mgAg i.v.·) ' ; . ' ,. V	■ * . '. Toxische Dosis ■ . LD-- Maus ·· .. mg Ag i«v·.'	Therapeutischer Index Verhältnis von " ^LD50^{: SD}-_G vol,δ	Verhältnis der therapeutischen Indices von Substanz : T\
/	A' ' . β ■ ■ ' .· 1 . '■ '·· 2 ·■' a) b) d) ' β) , , ■ f) ■: g) · '..;. : ■■!■); . · ·		232^0	iea 212	1,0 1,1
I ι t	0,11 0,20 ■. 0,20 ; / ■■'■ :'.':">·. o,4o ■ ,·.·,. ··■.· ·'·.. *- . ■ 0,13, ; :.' j';* ■·, '■** . .■ '/C o,i5 vv.· :;,'';.·"';, ■/· '\[j. o,2o·'·.'■', · .''.;'·.·'._ . ;■/ ^₁V 0,20 '■■ ' ·>,'■■· ·. .'■■; 0,3.6 .,.;· ' ..:■· · ■■·,·■ °'¹⁸ ;·'.. ·.	91,0 45,0 .' . 99,0 * ·' · '■ // 57,0 · ' ' ■'■ ' '73,0 ^' . ;. ': . 8.4,0 , '. , *.·' \>\ ^:* 53,θ".""""." . '■· 88,0 , . . ^: 97,0 -. ;. io4,o " / ■ ■;**	865 222 495 142 ' .'· ' 420· ■·"' ' 658 .'	4,6 1,2 2,6 "2,2 ί 3,5 '
	150 , ■ . 432 490 ■ 670 ' ^r 488	* 0,8 2,3 ' • "2,6 3,5 2,6 ■

cn oo ro

Wie aus den Tabellen ersichtlich wird, besitzen die neuen Verbindungen eine wesentlich bessere coronardilatorische Wirkung als das Handelsprodukt A und die" Vergleichsverbinduna B,

-Zudem ist eine deutliche Überlegenheit sowohl gegenüber A und B bei der Bestimmung des sogenannten therapeutischen Index festzustellen. '

ORIGINAL INSPECTED

Claims

Pat en tansprüche

1. Ädenosin-Derivate der allgemeinen Formel

-■* HO-H₂C

OHOH

"in welcher .

·.·.--""■;".-- : . -' X" Halogen oder eine Hydroxy gruppe, . - -:: ■''.':'■'":-~-^:-■--···:■ R - Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,

.' ■ . ' : A". einen Cycloalkylrest mit 5 — 6 Kohlen-

^'j ■■■ - ■■-.;-:_;{: ι;i.w .. etoffatomen, . ...· ., . ■.-; l^-^'-v:,^:

>"jv/.;-·-- '.'^: ..'.^/ X "einen Valenzstrich oder ein Sauerstoff- . ·-;■.' C :""-^:"" '> ^;·. bzw. Schwefelatom und ' ; -.-'^:-'^]_C~ ''■'

-B Wasserstoff oder einen-Phenyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy- oder Methoxy-

■ i ■'·

gruppen substituiert ist.

bedeuten.

p;j9.8^ §7 0S.Ö.

2. Verfahren zur Herstellung von Adenösin-Derivaten der allgemeinen Formel

EO-H₂C

- - OH OH

in welcher ""...·. . -

.. ;■. . .·' JT Halogen oder eine Ii/droxygruppe, . .· ·;

.... -''V R-Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,

" ^: . '. ^: A¹. einen Cycloalkylrest mit 5 - 6 Kohlen-

; :.''■■■;_ X"einen Valenzstrich oder ein'"Sauerstoff-

■ ':■'■;'-' bzw. Schwefelatom und " '-::'■./ i.·/. "

B Wasserstoff oder einen-Phenyl- oder ^;f.-i " '- Naphthylrest, der gegebenenfalls " .. ; '·■ ■: durch; Halogen, Hydroxy- oder Methoxy- ··.·;..; · , . gruppen substituiert ist,

-··*♦■ ι

..bedeuten^

ORIGINAL INSPECTED

dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Purinriboside der allgemeinen Formel II¹

in velcher

- Y die oben angegebene Bedeutung hat und ■ · Z ein Halogenatoin oder"eine reaktive Kercaptogruppierung ist, , ■ _·■'-.· '

'■ Bit Aminen der allgemeinen Forael III

·■ -'ε · ■■■

· FH-A-X-B

- (hi¹),

in velcher

R, A¹, X und B die oben "angegebene Bedeutung cetben, ' - ; - · " _:

TUDsetzt, wobei man gewinschtenfalls die Hydroxyl-Gruppen des Ribose-Eestes intermediär durch nach erfolgter Kondensation leicht abspaltbar Gruppen blockiert. . ·-

3; Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch und üblichen Trägerstoff en. _ψ,

■ ζ. . - 5 0 9'8 48/ 0 8 8 3 . ·

INSPECTED