DE1795761A1 - Adenosin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Adenosin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE1795761A1 DE19671795761 DE1795761A DE1795761A1 DE 1795761 A1 DE1795761 A1 DE 1795761A1 DE 19671795761 DE19671795761 DE 19671795761 DE 1795761 A DE1795761 A DE 1795761A DE 1795761 A1 DE1795761 A1 DE 1795761A1
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Wolfgang Dr Rer Nat Kampe
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

  • Adenosin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Hauptanmeldung P 16 70 077.9-44 sind Adenosin-Derivate der allgemeinen Formel I in welcher R1 ein Wasserstoffaotm oder eine niedere Alkylgruppe, R2, R3 und R4 ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe A einen geradkettigen oder verzweigten Allzylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und X einen Valenzstrich oder ein Sauerstoffatom darstellen, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit Herz- und Krcislaufwirkung, Es wurde nun gefunden, daß auch Verbindungen der Formel I, in welcher A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituiert ist, interessante Herz- und Kreislaufwirkungen aufweisen.
  • Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind daher Adenosinderivate der allgemeinen Formel I' in welcher R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R2, R3 und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe, A' einen durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituierten geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und X einen Valenæstrich oder ein Sauerstoffatom darstellen, Die Herstellung der neuen Verbindungen I' erfolgt nach den in der IIauptanmeldung ausführlich beschriebenen Methoden.
  • In den folgenden Beispielen ist die Erfindung näher erläutert.
  • Beispiel 1 N6-[3-(3-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-adenosin Eine Mischung von 4,1 g Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribosyl)-purin und 5 g 3-(3-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-propylamin in 60 ml Isopropanol werden 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann dampft man im Vakuum ein und schüttelt den Rückstand mit Äther und Wasser. Die Ätherlösung wird eingedampft, der Rückstand des Ätherextraktes mit Methanol aufgenommen, mit4 ml ln-Natriummethylat-Lösung in Methanol versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man engt die Reaktionslösung im Vakuum ein und nimmt den Rückstand mit Äther auf. Nach dem Ausschütteln der Äther lösung mit Wasser trocknet man die Ätherlösung und dampft ein. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Isopropanol. Man kristallisiert aus Essigester unter Verwendung von Aktivkohle um. Ausbeute: 2,4 g (53,5 % d.Th.) N6-[3-(3-Chlorphenoxy)-2-hydroxypropyl]-adenosin vom Schmp. 101-103 C.
  • Beispiel 2 N(6)-(L-(+)-threo-1-Hydroxy-1-phenylpropyl-2)-N(6)-methyl-adenosin 4,1 g Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 2, 5 g L-(+)-threo-1-Hydroxy-1-phenyl-2-aminomethyl-propan (d-#-Ephedrin) sowie 2,0 g Triäthylamin werden in 50 ml Isopropanol geloest und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird im Valcuum eingeengt und der Rückstand Init Äther Mnd Wasser geschüttelt. Dic getrocknete Ätherphase wird eingedampRt und der Rückstand rnit 50 ml Ammoniak-gesättigtem Methanol aufgenommen. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird überschüssiges Ammoniak verkocht, die Loesung mit Aktivkohle behandelt und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther. Man kristållisiert aus Methanol oder Äthanol urin. Ausbeute: 2,6 g (62 % d.Th.); Schmp. 204-2060C.
  • Beispiel 3 N(6)-(D,L-3-Phenoxy-2-hydroxy-propyl-1)-adenosin Eine Loesung von 4,1 g Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-- purin, 3,35 g D,L-2-Hydroxy-3-phenoxypropylamin sowie 2, 02 g Triäthylamin in 50 ml Isopropanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Chloroform aufgenommen. Die Chloroformphase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 2. Man erhält 1,1 g (26 % d.Th.) farblose Nadeln vom Schmp. 102-104°C.
  • B e i s p i e 1 4 N(6)-(L-(+)-threo-1-Hydroxy-1-phenylpropyl-2-)-adrenosin In analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben erhält man aus 4,1 g Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 2, 3 g L- (+)-threo-1-Hydroxy-1-phenyl-2-aminopropan (d-Nor 3r ephedrin) und 2,02 g Triäthylamin ein Rohprodukt, das aus Essigester unter Zusatz von aktivkohle umkristallisiert wird.
  • Ausbeute: 1,6 g (40 % d.Th.); Schmp. 98-100°C.
  • Beispiel 5 N(6)-(D,L-threo-1-Hydroxy-1-phenylpropyl-2)-adrenosin In analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben erhält an aus 4,1 g Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 2,26 g g D,L-threo-1-Hydroxy-1-phenyl-2-aminopropan (d, l-Norpseudoephedrin) und 2,02 g Triäthylamin ein Rohprodukt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten gereinigt wird. Ausbeute: 1,3 g (32 % d.Th.), Schmp. 75-77°C.
  • B e i s p i e l 6 N(6)-(D,L-erythro-1-Hydroxy-1-phenylpropyl-2)-adenosin In analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben erhält man aus 6,2 g Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 3,4 g D, L-erythro-1-Hydroxy-1-phenyl-2-aminopropan (d, l-Norephedrin) und 3,03 g Triäthylamin nach Aufarbeiten und Reinigen durch präparative DUnnschichtchromatographie 3,2 g (53 % d.Tb.) N(6)-(D,L-erythro-1-Hydroxy-1-phenylpropyl-2) adenosin vom Schmp. 82-840C.
  • B e i s p i e 1 7 N(6)-D-(-)-erythro-1-Hydroxy-1-phenylpropyl-2)-N(6)-methyl-adenosin 4,1 g Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 2,5 g D-(-)-erythro-1-Hydroxy-1-phenyl-2-methylamino-propan (1-Eph@drin) und 2,02 g Triäthylamin werden in 50 ml Isopropanol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Aufarbeiten analog Beispiel 2 und Reinigen durch präparative Dünnschichtchromatographie erhält@ man 1,4 g (33 % d.Th.) N(6)-D-(-)-erythro-1-Hydroxy-1-phenylpropyl-2) -N(6) -uiethyl-adenosin vom Schmp. 75-800C (Zcrs.).
  • Beispiel 8 N(6)-(D,L-threo-1-Hydroxy-1-phenylpropyl-2)-N(6)-methyl-adenosin 4,1 g Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 2,5 g D,L-threo-1-Hydroxy-1-phenyl-2-methylamino-propan (d,l-Pseudoephedrin) und 2,02 g Triäthylamin werden in 50 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird analog Beispiel 2 aufgearbeitet und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 1,3 g (31 % d.Th.), Schmp. 194-196 C.
  • B e i s p i e 1 g w N (D> L-erythro-1-Hydroxy-1-phenylpropyl-2 (6)-methyladenosin 2,06 g Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 2,5 g D, L-erythro-l-Hydroxy-l-phenyl-2-methylaminopropan (d, 1-Ephedrin) und 1,01 g Triäthylamin werden in 25 ml Isopropanol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man arbeitet analog Beispiel 2 auf; das Rohprodukt wird durch präparative Dünnschichtchromztographie gereinigt. Ausbeute: 0,9 g (43 % d.Th.), Schmp. 105-108°C.
  • B e 1 s-p i e 1 10 N(6)-(D-threo-1-Phenyl-1,3-dihydroxy-propyl-2)-adenosin 8,3 g Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribosyl)-purin. 3,7 g D-threo-l-Phenyl-1,3-dihydroxy-propyl-2-amin, 3,9 g Diisopropyläthylamin und 100 ml n-Butanol werden 10 Stunden unter Rückfluß gekocht.
  • Dann dampft man im Vakuum ein, liest in 100 ml Methanol, gibt @ 10 mi 2n-Natriummethylat-I£oesung zu und kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Eindampfen im Vakuum schüttelt man mit Wasser und Chloroform, saugt den langsam kristallisierenden Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Isopropanol/Äther unter Zuhilfenahme von Aktivkohle um. Ausbeute: 2,8 g (32 % d.Th.) N(6)-(D-threo-1-Phenyl-1,3-dihydroxy-propyl-2)-adenosin vom Schmp. 208-209°; αD20 : -155,2°C(Dimethylformamid).
  • D B e i s p i e l 11 N (6)-(L-threo-l-Phenyl-1, 3-dShydroxy-uropyl-2)-adenosin 8,3 g Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribosyl)-purin, 3,7 g L-threo-1-Phenyl-1,3-dihydroxy-propyl-2-amin, 4 g Diisopropyl-äthylamin und 100 ml n-Butanol werden 3 Stunden unter Rückfluß gekocht.
  • Danach dampft man im Vakuum ein, loest den-Rückstand in 100 ml Methanol, versetzt mit 10 ml In-Natriummethylatloesung und erhitzt 1 Stunde zum Sieden. Dann engt man im Vakuum ein und schüttelt den Rückstand mit Chloroform und Wasser. Die wäßrige Phase wird eingeengt, der Rückstand in heißem Xthanol geloest, filtriert, und nach dem Abkühlen mit Äther gefällt; man saugt ab und trocknet. Ausbeute: 3 g (36 % d.Th.) N(6)-(L-threo-l-Phenyl-l, 3-dihydroxy-propyl-2) -adenosin vom Schmp. 83-850; a20 : + 42,3°C (Dimethylformamid).
  • D 13 c i s p i e 1 12 N(6)-(D-(-)-erythro-1-Hydroxy-1-phenylpropyl-2)-adenosin 6,2 g Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 3,4 g D-(-)-erythro-1-Hydroxy-1-phenyl-2-aminopropan (1-Norephedrin) und 3,03 g Triäthylamin werden in 50 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach der Aufarbeitung analog Beispiel 5 reinigt man durch präparative Dünnschichtchromatographie und Umkristallisieren aus Acetonitril. Ausbeute: 3,2 g (53 % d. d.Th.) N(6)- (D- (- )-erythro-l-Hydroxy-l-phenylpropyl-2)-adenosin vom Schmp. 178-180°C (Zers.).
  • B e i s p i e l 13 N(6)-(D,L-2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-adencsin In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man aus 4,1 g Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribosyl)-purin, 2,1 g D,L-2-Hydroxy-2-phonyl-äthylamin und 2,02 g Triäthylamin ein Rohprodukt, das aus wenig Methanol umkristallistert wird. Ausbeute: 2,0 g (51 % d.Th.), Schmp. 82-84°C.
  • Zum Nachweis der überlegenen Wirkung der neuen Verbindungen wurden folgende Vergleichsversuche mit den nachstehend aufgeführten Substanzen durchgeführt: Ka 36 = N(6)-(L-(+)-threo-1-Hydroxy-1-phenylpropyl-2)-adenosin Ka 35 = N(6)-(D,L-threo-1-Hydroxy-1-phenylpropyl-2)-adenosin Ka 34 = N(6)-(D,L-erythro-1-Hydroxy-1-phenylpropyl-2)-adenosin Th 324 = N (6)-(D-threo-l-Phenyl-1, 3-dihydroxy propyl-2)-adenosin Ka 88 = N(6)-(D-(-)-erythro-1-Hydroxy-1-phenylpropyl-2)-adenosin Ka 106 = N(6)-(D,L-2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)-adenosin Th 161 = N(6)-Benzyl-adenosin Zvgl. US-Patent Mr. 2,881,164 2 A = 2,6-Bis-[bis-(ß-hydroxyäthyl)-amino]-4,8-dipieridinopyrimido [5,4-d]pyrimidin (= Dipyridamol = PERSANTIN) Adenosin führt während intravenoeser Zufuhr bei Säugetieren und flanschen zu, einer Gefä25erweiterung. Speziell am Coronargefäßsystem kommt es infolge dieser Vasodilatation zu einer starken Durchblutungszunahme@ (BERNE, BLACKMON and GARDNER, J.clin.Invest. 36, 1101 [1957]). Durch die schnelle Desaminierung des Adenosins ist diese Wirkung äußerst flüchtig.
  • N(6)-substituierte Derivate des Advenosins sind ebenfalls starke Coronarvasodilatatoren mit hoher Spezifität, aber im Gegensatz zu Adenosin mit einer langen Wirkungsdauer.
  • Eine Mehrdurchblutung des coronarsystems führt - vorausgesetzt, daß keine beträchtlichen Veränderungen des myckardialen Sauerstoffverbrauches eintreten - zu einor reziprokon Verminderung der coronaren arteriovenoesen Sauerstoffdifferenz. Diese Verminderung der Sauerstoffextraktion bedeutet ein Mehrangebot an Sauerstoff, also eine Verbesserung der Sauerstoffversorgung des Myokards, die letztlich ein erklärtes therapeutisches Ziel aller coronardilatatoren ist.
  • Für eine übersichtliche Bewertung der Untersuchungsergebnisse wurde in der Tabelle die Jeweilige Verminderung der coronaren arteriovenoesen Sauerstoffdifferenz in Volum-% gegenüber dem Ausgangswert angegeben, und zwar zum Zeitpunkt der mstinlalen Wirkung. Je groeßer dieser Wert ist, umso stärker wurde das coronare 3auerstoffangebot verbessert. die Untersuchungen wurden an 28 wachen Hunden im Gewicht zwischen 12 und 16 kg durchgeführt. Den Tieren waren in Anlchnung an die Methode von RAYFORD, HUVOS and GREGG, Proc.Soc.exp.Biol.Ned. 113, 876 (1963) operativ Katheter in den Sinus coronarius, die Aorta und die V. cava implantiert worden. Damit war es moeglich, durch Blutontnahmen die coronare artorivoenoese Sättigungsdifferenz fotometrisch (nach BRINKMAN, Arch.Chir.Neer1. 1. 177 [1949]) zu bestimmen und unter Berücksichtigung der aktuellen Hämoglobin-Werto in Volum-% umzurechnen: Die Verbindungen wurden mit der joweiligen Gewichtsmenge in 1 ml einer 5 %igen "Lutrol 9-Loesung" [(= flüssiges Polyäthylenoxid, Mol.Gew. ca. 400). BASF-Ludwigsbafen@] in 5,5 %iger wäßriger Glukose intravenoes appliziert.
  • T a b e l l e @
    Substanz Dosis - Verminderung der coronaren
    (mg/kg i.v.) O2-Ausschöpfung in Vol.-% gegen-
    über den Kontrollen bei max.
    Wirkung
    Ka 36 0,2 5,9
    Ka 35 0,2 8,4
    Ka 34 0,2 8,1
    Th 324 0,4 6,1
    Ka 88 0,4 7,8
    Ka 106 0,4 8,1
    Th 161 0,4 2,5
    A 0,5 5,6
    Wie aus der Tabelle I ersichtlich wird, besitzen die neuen Verbindungen eine wesentlich bessere coronardilatorische Wirkung als die bekannte Substanz Th 161 und das Handelsprodukt A.
  • Bei den obengenannten Substanzen wurden in üblicher Weise die toxische Dosis LD50 an der Maus sowie die "therapeutische Dosis" am Hund bestimmt; im letzteren Falle handelt cs sich um diejenige Dosierung, die zu einer Verminderung der coronaren O2-Ausschöpfung von 6 % gegonüber den Kontrollen bei maximaler Wirkung erforderlich ist. In der folgenden Tabelle II sind diese Werte sowie der daraus errcchnete "therapeutische Index" und das Verhältnis der therapeutischen Indices zusammengestellt.
  • T a b e l l e II
    Substanz Therapeutische Dosis Toxische Dosis Therapeutischer Verhältnis der
    (ED-6 Vol. %) LD50 Maus Index therapeutischen
    Verhältnis von Indices von
    mg/kg i.v.
    Hund wach LD50: ED-6 Vol.% Substanz : A
    (mg/kg i.v.)
    Ka 36 0,3 155,0 515 2,87
    Ka 35 0,2 151,0 750 4,0
    Ka 34 0,2 132,0 660 3,5
    Th 324 0,5 238,0 476 2,5
    Ka 88 0,4 221,0 553 3,0
    Ka 106 0,3 192,0 640 3,4
    Th 161 1,1 232,0 212 1,1
    A 0,08 150,0 188 1

Claims (3)

  1. Patentansprüche 1. Adenosin-Derivate der allgemeinen Formel I' in welcher R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere AllcylgrupE e, R2, R3 und R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe, A' einen durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituierten geradkettigen oder verzweigten alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und X einen Valenzstrich oder ein Sauerstoffatom darstellen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Adenosin-Derivaten der allgemeinen Formel I' in welcher R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R21 R3 und R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Bydroxygruppe, A' einen durch eine oder zwei llydroxygruppen substituierten geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und X einen Valenzstrich oder ein Sauerstoffatom darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 6-Halogen-purin-riboside der allgemeinen Formel II in welcher Hal ein Halogenatom bedeutet, mit Aminen der Allgemeinen Formel III' in welcher Ris R2, R3, R4, A@ und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, wobei man gewünschtenfalls die OH-Gruppen des Ribose-Restes intermediär durch nach erfolgter Kondensation leicht abspaltbare Gruppen blockiert.
  3. 3. Arzneimittel, bestehend aus Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2483930A1 (fr) * 1980-06-09 1981-12-11 Searle & Co Adenosines et adenines n6-(aryloxy(hydroxy-2 propyl)) substituees utiles notamment comme medicaments antihypertenseurs et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2483930A1 (fr) * 1980-06-09 1981-12-11 Searle & Co Adenosines et adenines n6-(aryloxy(hydroxy-2 propyl)) substituees utiles notamment comme medicaments antihypertenseurs et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant

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