CH678327A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue 6-Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkyl-2 min -0-alkyladenosin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln die u.a. zur Behandlung des erhöhten Blutdrucks geeignet sind. Insbesondere betrifft die Erfindung 6-Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl oder Aralkyl-2 min -0-alkyladenosin-Derivate der Formel EMI1.1 worin R1 Allyl, Methallyl, (C3-7)Alkinyl, das jeweils geradekettig oder verzweigt sein kann, (C3-8)Cycloalkyl, ein unabhängig voneinander durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy oder CF3 mono- oder disubstituiertes Phenyl, oder Phenyl (C2-4)alkyl wobei der Phenylring gegebenenfalls unabhängig voneinander durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy oder CF3 mono oder disubstituiert ist bedeutet und R2 für Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, (C3-5)Cycloalkyl oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 und R3 für (C1-4)Alkyl stehen. Innerhalb der Verbindungen der Formel I bevorzugte Verbindungen besitzen die Formel EMI2.1 worin R1<a> Allyl, Prop-2-ynyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, p-Methoxyphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl, (R)-Phenyl-CH2CH(CH3)- R2<a> Wasserstoff, Methyl, Cyclopentyl, Brom und R3<a> Methyl oder Äthyl bedeuten. In der Formel I stehen Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 für Fluor, Chlor oder Brom, (C1-4)Alkyl für Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, und (C1-4) Alkoxy für Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, tert.-Butoxy. Falls R1 für Phenyl (C2-4)alkyl steht so kann die Alkylengruppe geradekettig oder verzweigt sein und beispielsweise Äthylen oder Isopropylen bedeuten. (C3-8)Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl Alkinyl, das geradekettig oder verzweigt sein kann steht insbesondere für Prop-1-ynyl, Prop-2-ynyl und But-2-ynyl. Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I indem man Verbindungen der Formel EMI3.1 worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und X für Halogen steht mit einer Verbindung der Formel R1-NH2 II worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt umsetzt. Das obige Verfahren erfolgt zweckmässigerweise durch gemeinsames Erhitzen von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III auf Temperaturen von 80 bis 120 DEG C vorzugsweise auf Siedetemperatur gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmit tels wie Dioxan. In den in diesem Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II steht X zweckmässigerweise für Chlor oder Brom insbesondere für Chlor. Die Verbindungen der Formel II sowie ein Verfahren zu deren Herstellung sind in der bekanntgemachten Europ. Patentanmeldung 269 574 beschrieben. Die erfindungsgemäss hergestcllten 6-Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl, Aryl- odcr Aralkyl-2 min -0-alkyladenosin-Derivate der Formel I werden nachfolgend auch als Verbindungen gemäss der Erfindung bezeichnet. In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden ohne Korrekturen. Beispiel 1: 6-Cyclopentyl-2 min -0-methyladenosin 1,1 g 6-Chlor-9-purinyl-2 min -0-methyl-D-ribose werden in 50 ml Cyclopentylamin 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch Methylenchlorid/Äthanol 9:1 eluiert. Das gereinigte Produkt wird aus Methylenchlorid/n-Hexan kristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung besitzt einen Smp. von 148-149 DEG . Die als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-9-purinyl-2 min -0-methyl-D-ribose kann z.B. analog der in der bekanntgemachten Europ. Patentanmeldung 269 574 gegebenen Vorschrift wie folgt hergestellt werden: a) 18 g 6-Chlor-9-purinyl-D-ribose werden mit 20 ml 1,3-Dichlor-1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxan in 350 ml Pyridin 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird bei einer Badtemperatur von 30 bis 35 DEG am Wasserstrahlvakuum (11 mm Hg) zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und die organische Phase mit einer wässrigen Natriumbikarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magesiumsulfat wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch von Essigsäureethylester/n-Hexan 3:7 eluiert. Die 6-Chlor-9-purinyl-3 min ,5 min -0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisilox-1,3-diyl)-D-ribose hat einen Rf-Wert von 0,35. b) 4 g 6-Chlor-9-purinyl-3 min ,5 min -0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisilox-1,3-diyl)-D-ribose werden in 140 ml Benzol gelöst, mit 140 ml Methyljodid und 6 g Silberoxid versetzt und das Gemisch 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Zur vollständigen Umsetzung werden nochmals 6 g Silberoxid zugegeben und das Gemisch weitere 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Sodann wird abgekühlt, durch Hyflo filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Die rohe 6-Chlor-9-purinyl-2 min -0-methyl-3 min ,5 min -0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisilox-1,3-diyl)-D-ribose wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt. c) 4 g der im Abschnitt b) hergestellten Verbindung und 9,3 g Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat werden in 200 ml Tetrahydrofuran 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch Methylenchlorid/Äthanol 9:1 eluiert. Die gereinigte 6-Chlor-9-purinyl-2 min -0-methyl-D-ribose hat einen Rf-Wert von 2,5. Analog Beispiel 1 gelangt man unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen zu folgenden Verbindungen der Formel I worin R1, R2 und R3 bedeuten: <tb><TABLE> Columns=5 <tb>Head Col 01 AL=L: Beispiel <tb>Head Col 02 AL=L: R1 <tb>Head Col 03 AL=L: R2 <tb>Head Col 04 AL=L: R3 <tb>Head Col 05 AL=L: Smp. <tb> <SEP>2 <SEP>p-Methoxyphenyl <SEP>H <SEP>CH3 <SEP>190-192 DEG <tb> <SEP>3 <SEP>Cyclopentyl <SEP>H <SEP>C2H <SEP>amorph <tb> <SEP>4 <SEP>Cyclopentyl <SEP>CH3 <SEP>CH3 <SEP>180-181 DEG <tb> <SEP>5 <SEP>Cyclopentyl <SEP>Br <SEP>CH3 <SEP>150-151 DEG <tb> <SEP>6 <SEP>Cyclopropyl <SEP>H <SEP>CH3 <SEP>148-149 DEG <tb> <SEP>7 <SEP>Cyclohexyl <SEP>H <SEP>CH3 <SEP>90-94 DEG (ent. 1 Mol Ether) <tb> <SEP>8 <SEP>Cycloheptyl <SEP>H <SEP>CH3 <SEP>70-80 DEG zers. (ent. 1 Mol Ethanol) <tb> <SEP>9 <SEP>p-Fluorphenyl <SEP>H <SEP>CH3 <SEP>226-227 DEG <tb> <SEP>10 <SEP>p-Chlorphenyl <SEP>H <SEP>CH3 <SEP>238-239 DEG <tb> <SEP>11 <SEP>(R)-Phenyl-CH2CH(CH3)- <SEP>H <SEP>CH3 <SEP>amorph <tb> <SEP>12 <SEP>Allyl <SEP>H <SEP>CH3 <SEP>119-121 DEG <tb> <SEP>13 <SEP>Prop-2-ynyl <SEP>H <SEP>CH3 <SEP>156-158 DEG <tb></TABLE> Die Verbindungen gemäss der Erfindung zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Sie können deshalb als Arzneimittel verwendet werden. Insbesondere besitzen die Verbindungen gemäss der Erfindung eine antihypertensive Wirkung, wie dies den Resultaten von folgenden Untersuchungen entnommen werden kann: Messung der Bindung an Adenosin A1- und A2-Rezeptoren in Membranen aus dem Rattencortex oder dem Cortex oder Striatum des Schweinehirns unter Verwendung der Methode von R.F. BRUNS, G.H. LU und T.A. PUGSLEY, die in MOLEC. PHARMACOL. 29, 331-346 (1986) beschrieben wird. Ferner Prüfung der Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung an der isolierten, perfundierten Rattenniere auf folgende Parameter: - Reninsekretion, - Renale Hämodynamik (Vasodilatation) - Hemmung der Freisetzung von Noradrenalin aus den Nervenendigungen nach Elektrostimulation der renalen Nerven gemäss der Methode von H. J. SCHUREK, J.P. BRECHT, H. LOHFERT und K. HIERHOLZER, beschrieben in COMMUNICATION a la REUNION de l'ASSOCIATION DES PHARMACOLOGISTES LOUVIN UCL 4. June 1977 sowie P. M VANHOUTTE, D. BROWNING, E. COEN, T. J. VERBEUREN, L. ZONNEKEYEN und M. G. COLLINS beschrieben in HYPERTENSION 4, 251-256 (1982) - Messung von Blutdruck, Herzfrequenz, Urinproduktion und Reninaktivität im Plasma bei wachen, NaCl deplettierten und replettierten normotonen oder spontan hypertonen Ratten mit implantierten Kathetern in der abdominalen Aorta und der Vena cava nach i.v. Verabreichung oder Verabreichung der Verbin dungen gemäss der Erfindung als Infusion oder Bolus gemäss der Methode von J.F.M. SMITS und J.M. BRODY beschrieben in Am. J. Physiol. 247, R1 003-R1 008 (1984). Den Ergebnissen der Untersuchungen ist zu entnehmen, dass an der antihypertensiven Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung sowohl eine Hemmung der Reninsekretion und Freisetzung von Noradrenalin aus Nervenendigungen als auch direkte Vasodilatation beteiligt sind. Dabei ist auch bei starker Senkung des Blutdrucks, die Urinproduktion und Elektrolytausscheidung unverändert. Daraus ergibt sich, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung nicht nur als Antihypertensiva verwendbar sind, sondern auch eine koronare Vasodilatation bewirken. Weiter schützen sie das Gefäss-Endothel durch Hemmung sowohl der Thrombozyten-Aggregation als auch der Aktivierung von Leukozyten. Sie senken ferner die Blutlipide. In der obigen Indikation ist von den Verbindungen gemäss der Erfindung die Verbindung des Beispiels 2 bevorzugt. Für oben genannte Anwendung als Antihypertensiva variiert die zu verwendende Dosis je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 mg pro kg Körpergewicht erhalten; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 1 bis ungefähr 500 mg; geeignete Dosierungsformen für z.B. orale oder nicht orale Verabreichung enthalten im allgemeinen etwa 0,5 bis etwa 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Die Verbindungen gemäss der Erfindung können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z. B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die die erfindungsgemässe Verbindung enthalten, sowie die Herstellung dieser Arzneimittel auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.
Claims (5)
1. 6-Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl oder Aralkyl-2 min -0-alkyladenosin-Derivate der Formel
EMI10.1
worin
R1 Allyl, Methallyl, (C3-7)Alkinyl, das jeweils geradekettig oder verzweigt sein kann, (C3-8)Cycloalkyl, ein unabhängig voneinander durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy oder CF3 mono- oder disubstituiertes Phenyl, oder Phenyl (C2-4)alkyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls unabhängig voneinander durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy oder CF3 mono- oder disubstituiert ist, bedeutet und
R2 für Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, (C3-5)Cycloalkyl oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 und
R3 für (C1-4)Alkyl stehen.
2.
Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 ausgewählt aus:
6-Cyclopentyl-2 min -0-methyladenosin
6-p-Methoxyphenyl-2 min -0-methyladenosin
6-Cyclopentyl-2 min -0-äthyladenosin
2-Methyl-6-cyclopentyl-2 min -0-methyladenosin
2-Brom-6-cyclopentyl-2 min -0-methyladenosin
6-Cyclopropyl-2 min -0-methyladenosin
6-Cyclohexyl-2 min -0-methyladenosin
6-Cycloheptyl-2 min -0-methyladenosin
6-p-Fluor-phenyl-2 min -0-methyladenosin
6-p-Chloro-phenyl-2 min -0-methyladenosin
6-(R)-Phenylisopropyl-2 min -0-methyladenosin
6-Allyl-2 min -0-methyladenosin
6-Prop-2-ynyl-2 min -0-methyladenosin.
3.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss den Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI11.1
worin
R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und
X für Halogen steht mit einer Verbindung der Formel
R1-NH2 III
worin
R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt umsetzt.
4. Therapeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoffe 6-Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkyl-2 min -0-alkyladenosin-Derivate der Formel I gemäss den Patentansprüchen 1 und 2 zusammen mit pharmakologisch verträglichen Hilfs- und/oder Verdünnungsstoffen.
5.
Verwendung von 6-Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkyl-2 min -0-alkyladenosin-Derivaten der Formel I gemäss den Patentansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung gegen erhöhten Blutdruck, zur koronaren Vasodilatation, zum Schutz des Gefäss-Endothels sowie zur Blutlipidsenkung.
1. 6-Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl oder Aralkyl-2 min -0-alkyladenosin-Derivate der Formel
EMI10.1
worin
R1 Allyl, Methallyl, (C3-7)Alkinyl, das jeweils geradekettig oder verzweigt sein kann, (C3-8)Cycloalkyl, ein unabhängig voneinander durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy oder CF3 mono- oder disubstituiertes Phenyl, oder Phenyl (C2-4)alkyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls unabhängig voneinander durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy oder CF3 mono- oder disubstituiert ist, bedeutet und
R2 für Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, (C3-5)Cycloalkyl oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 und
R3 für (C1-4)Alkyl stehen.
2.
Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 ausgewählt aus:
6-Cyclopentyl-2 min -0-methyladenosin
6-p-Methoxyphenyl-2 min -0-methyladenosin
6-Cyclopentyl-2 min -0-äthyladenosin
2-Methyl-6-cyclopentyl-2 min -0-methyladenosin
2-Brom-6-cyclopentyl-2 min -0-methyladenosin
6-Cyclopropyl-2 min -0-methyladenosin
6-Cyclohexyl-2 min -0-methyladenosin
6-Cycloheptyl-2 min -0-methyladenosin
6-p-Fluor-phenyl-2 min -0-methyladenosin
6-p-Chloro-phenyl-2 min -0-methyladenosin
6-(R)-Phenylisopropyl-2 min -0-methyladenosin
6-Allyl-2 min -0-methyladenosin
6-Prop-2-ynyl-2 min -0-methyladenosin.
3.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss den Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI11.1
worin
R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und
X für Halogen steht mit einer Verbindung der Formel
R1-NH2 III
worin
R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt umsetzt.
4. Therapeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoffe 6-Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkyl-2 min -0-alkyladenosin-Derivate der Formel I gemäss den Patentansprüchen 1 und 2 zusammen mit pharmakologisch verträglichen Hilfs- und/oder Verdünnungsstoffen.
5.
Verwendung von 6-Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkyl-2 min -0-alkyladenosin-Derivaten der Formel I gemäss den Patentansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung gegen erhöhten Blutdruck, zur koronaren Vasodilatation, zum Schutz des Gefäss-Endothels sowie zur Blutlipidsenkung.
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