DE2300661C3

DE2300661C3 - Pyrimido [5,4-d] pyrimidine, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2300661C3
Application number: DE2300661A
Authority: DE
Inventors: Hanns Dr. Ihrig; Rudolf Dr. Kadatz; Josef Dipl.-Chem. Dr. Roch
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1973-01-08
Filing date: 1973-01-08
Publication date: 1979-10-31
Also published as: PH9640A; IE38725L; DE2300661A1; IE38725B1; IL43967A0; DE2300661B2; DK133300C; GB1432731A; AT334378B; DD110496A5; ES421810A1; NL7400100A; BG25987A3; FR2213066B1; DK133300B; HU166653B; BE809474A; SU509227A3; ZA7493B; CH590285A5

Description

CH,-OCH.CH,

N-Gruppe

b/w. in einer Verbindiinu der alliiemeinen Formel IV Z, die

R.

r
/

N-Gruppe

darstellen kann, bei erhöhten Temperaluren umsetzt und gewünschtcnfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssal/ mit einer anorganischen oder organischen Saure überführt.

Gegenstand der Erfindung sind Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel

K₁ K₂

CIl₁(I CIl, CH₂

-N

CFl₂-CH₂-OCH.,

in der

η Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁

Ri eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Allylgruppe,

R₂ die Äthyl- oder Allylgruppe und

R.i eine durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Siiureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimitteln, die eine dieser Verbindungen neben einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten.

Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen

Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigen- so mit einem Amin der allgemeinen Formel schäften auf, neben einer Hemmwirkung auf die

Thrombozytenaggregation insbesondere eine durch- CH₂—CH₂ — OCH.,

blutungsfördernde, coronardilatatorische und/oder /

blutdrucksteigernde Wirkung, außerdem beeinflussen HN (III)

sie in günstiger Weise die Sauerstofftransportfunktion 55 \

des Blutes. R₃

Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: oder einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₁O CH₂ -CH₂

N /

CH₂-CH₂-OCH.,

(IVl

N \

mit einem Amin der allgemeinen Formel

HN

in denen

R, hi·.- R₃ wie eingangs definiert sind,
Z₁ und Z₁ austauschbare Reste darstellen,
einer Verbindung der allgemeinen Formel
einer der Reste Z₁ die

(V)

wobei in II bereits

CH,-()—CH,-CH, \

N-Oruppe logisch verträglichen Sal/e mit anorganischen »uici organischen Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure. BromwasserstofTsäure. Schwefelsäure oder I'h< >·.-phorsäure als geeignet erwiesen.

Die verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II und IV können aus den entsprechenden Tetrahalogen-pvrimidol 5,4-d]p_\ riniidincn durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen (siehe DK-AS 11 16 676) hergesteilt und so erhaltene Thio-p\rimido[5.4-d]p)rimid;ne durch Oxidation./. B mit Chlor oder Wasserstoffperoxid, in die entsprechenden Sulfon)!verbindungen umgewandelt werden (siehe auch DE-OS 20 03 043).

Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregalion insbesondere eine durehblulungsiordernde, eoronardilalatorische und/oder blutdrucksteigernde Wirkung, autterdem beeinflussen sie in günstiger Weise die Sauersloff-Iransporlfunklion des Blutes.

Beispielsweise wurden die Verbindungen

Ivu. in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV einer der Reste Z- die

N-Gruppe

R,

J

darstellen kann, und gewünschlenfalls anschließende überführung einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I in ein physiologisch verträgliches Säurcadditionssalz mil einer anorganischen 4<i oder organischen Säure.

Die Umsetzung erfolgt je nach der Reaktionsfähigkeit des austauschbaren Resles bei Temperaluren zwischen 100 und 250 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 150 und 200 C. gegebenen- v, falls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Glykoldimclln litt her oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III oder V. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden; ferner kann es von Vorteil sein, wenn die Umsetzung in Gegenwart eines Reaklionsbeschleunigers, z. B. in Gegenwart eines Kupfersalzes oder einem Salz des verwendeten Amins derallgemeincn Formel III oder V, durchgerührt wird. Als säurebindendes Mittel kommen anorganische Basen wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat und tertiäre organische Basen wie Triäthylamin oder Pyridin in Betracht: letztere können auch als Lösungsmittel dienen. e>o

Als austauschbare Resle kommen für Zi insbesondere Halogenatome wie das Chloratom und Sulfonylgruppcn wie Chlorsulfonyl-, Melhylsulfonyl-. Äthvlsulfonyl- oder Phcnylsulfonylgruppen und für Z₂ substituierte Mercaptogruppen wie Mcthyllhio-, Phenyl- b^r> ihio- oder Bcnzyllhiogruppen in Betracht.

Als Säuren für die Überführung der erhaltenen Vcrhindimgciii der allgemeinen Formel I in ihre physio-A = 4,8-Bis-(diäth\lamino)-2,6-bis-(2'-lndro\\äth\l-2"-melhoxvälh)lamino)-p)rimido[5.4-d]-

p\ rimidin-h) drochlorid.
B = 4.8-Bis-(äthyl-bulylamino)-2.6-bis-(2-h) drox>äth)l-2"-melhoxyäth)Iamino)-p\rimido[?.4-d]-

p\ rimidin-h) drochlorid.
C = 4,'8-Bis-(diallylamino)-2,6-bis-(2-h>dro\\äth>l-2"-methox)äthylamino)-pyrimido[5.4-d]-

P) rimidin-h) drochlorid.
D = 4.8-Bis-(diäthy1amino)-2,6-bis-(2'-lndro\\- prop) l-2"-methoxyäthyIamino)-p) rimido-

[5,4-d]p\ rimidin-h) drochlorid. E = 4,8-Bis-(diäthyIamino)-2-(2'.3'-dih\dro\)prop\i-2"-methoxyäth)lamino)-6-(2'-hydrox)äth)l- 2"-methoxyäthylamino)-pyrimido| 5.4-d]p\ r-

imidin-h) drochlorid und
F = 4.8-Bis-<diäthylamino)-2.6-bis-(2'..V-dih)drox>prop)l-2"-metho\)älhylamino)-p\rimido- [ 5.4-d] p) rimidin-h) drochlorid

im Vergleich zu

G = 2/vBis-(diälhanolamino)-4.8-dipipcridino-

P) rimido[5.4-d]-p\rimidin-h) drochlorid und

H = 2-Älli\lamino-l-(3-h)droxy-phen\l)-älhanolh\ drochlorid

auf ihre Kreislaufwirkungcn untersucht:

I. Die Krcislaufwirkung wurde an Katzen in Natrium-5-älh\ 1-5-11-mc(hylbulyl)-barbitural (30 mg/kg i. p.) -x-D-Cjlucochloralose-Ätlnlcarbamal-Narkosj bzw. an Hunden in Nalrium-5-äthyl-5-(l-methvlbu-IyI) - barbiturat - \ - D - Glucochloralose - Athylcarbamat-Narkose (10+ 54 4 270 mg/kg i. v.) durchgeführt. Hierbei wurden die zu prüfenden Substanzen intravenös in die Vena saphena injiziert und folgende Parameter auf einem Grass-Polygraphen registriert:

a) Der arterielle Blutdruck wurde in der Arlcria carotis mit einem Slatham-Druckwandler gemessen.

b) Die Herzfrequenz wurde mit Hilfe eines Grass-Tachographcn, der über die R-Zackc des HKCj gesteuert wurde, registriert.

Die nachfolgenden Tabellen enthalten die gefundenen Werte:

Versuche an Hunden

Substanz	Dosis
	(mg/kg i. v.)
A	0,025
A	0.05
A	0,1
B	0,1
C"	0,1
D	0,1
H	0,1
Cl	0,05
G	0.1
G	0,25

Hlutdruckiindcrung	Wirkungsdauer	Herzfrcquenzündcrung
in mm/Hg	in Minuten	pro Minute
+ 11/7	25	-15
+ 23/19	>30	-15
+ 33/25	>32	-25
+ 17/14	>27
+ 16/12	>20
+ 22/19	>37
+ 23/17	>22
-5/8	20	-3
-7/10	>15	-7
-20/25	>20	-23

Versuche an Katzen

Substanz	Dosis (mg/kg i. v.)	Bl utdruckänderung in %	Halbwertszeit (Minuten)	Herzfrequenz- Steigerung in %	Halbwertszeit (Minuten)
A	0.01	6	10	0
A	0,03	3	6	1	1
A	0.1	17	20	4	9
A	0,3	21	27	4	25
A	1,0	22	>I0	5	>17
B	0,1		7	1	8
B	0,3	2	11	1	13
B	1,0	13	26	-3	25
C	0,01	2	2	1	1
C	0,03	8	4	2	9
C	0,1	27	23	6	31
C	0,3	34	19	8	38
C	1,0	24	>43	9	>37
D	0.01	3	3	0	—
D	0,03	8	12	0	—
D	0,1	9	12	1	33
D	0,3	14	37	4	33
D	1,0	Π	29	2	>20
F.	0,Oi	1	i	i	i
E	0.03	4	9	1	6
E	0,1	15	20	6	17
E	0,3	23	27	9	19
E	1,0	16	21	9	4
F	0,03	1	3	2	1
F	0,1	3	5	4	16
F	0,3	9	11	4	8
F	1,0	24	15	6	15
H	0,01	20	3	5	7
H	0,03	31	4	14	10
H	0,1	47	7	19	12
H	0,3	97	9	28	19
H	1.0	111	3	21	24

2. Akute Toxizität

Die Bestimmung der akuten Toxizitäl ILD_5U) erfolgte nach intravenöser Gabe der zu prüfenden Substanzen an Gruppen von 5 männlichen + 5 weiblichen Mäusen je Dosis. Der Nachbeobachliingszeitraum betrug 14 Tage, die Berechnung der LD₅₁, erfolgte nach L. i t c h f i e I d und W i I c ο χ ο η :

Substanz	Ll)₅,,. int
Λ	133
B	440
C	243
D	155
E	159
F
CJ	150
H	19.5
	Zusammenfassung

Die gleiche Substanz wird in analoger Weise auch

aus dem 2-Chlor-4,8-bis-(diäthylamino)-6-(2'-hydroxyülhyl - 2" - methoxyäthylamino) - pyrimido[5,4 - d]-pyrimidin und 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyälhylamin

> erhalten.

Beispiel 2

4,8-Bis-(diälhylamino)-2,6-bis-(2'-hydroxyäthvI-2"-melhoxyäthylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

17,2 g (0,05 Mol) 2.6-Dichlor-4.8-bis-(diälhylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin werden mit 90 g 2-Hydroxyäthyl-2-methoxyäthyiamin etwa 56 Stunden auf 150 C oder etwa 32 Stunden auf 170 C erhitzt. Die r> Aufarbeitung der Ansätze und die Reinigung des Rohproduktes erfolgt wie in Beispiel I beschrieben. Nach Umkristallisation aus C'yclohexan/Essigester (5/1) beträgt die Ausbeute 43 bzw. 78% der Theorie: F. 84 bis 86 C.

Die Substanzen AF und H weisen im Gegensatz zu Verbindung G eine blutdrucksteigernde Wirkung auf.

Die Substanzen A--F weisen eine etwa 5fach geringere blutdrucksteigernde Wirkung als die Substanz H auf, sie sind jedoch erheblich länger wirksam, außerdem sind diese erheblich weniger toxisch und weisen eine geringere Nebenwirkung auf die Herzfrequenz auf.

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen wie Tabletten, Drag6es, Suppositorien, Ampullen oder Lösungen einarbeiten. Bei intravenöser Gabe beträgt die Einzeldosis 2— 15 mg, vorzugsweise 5— 10 mg, und bei oraler Gabe 25 — 200 mg, vorzugsweise 50 bis 100 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1

4,8-Bis-(diäthylamino)-2,6-bis-(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

17,2 g (0,05 Mol) 2,6-DichIor-4,8-bis-(diäthylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (F. 134—136^CC) werden mit 90 g 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthylamin 4 Stunden auf etwa 200"C erhitzt. Die erhaltene orangefarbene Reaktionslösung wird noch heiß unter Rühren in etwa 400 ml Wasser aufgenommen, wobei sich das Reaktionsprodukt zunächst als harzartiger Niederschlag abscheidet. Nach dem Erstarren wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 23,4 g (96% der Theorie).

Zur Reinigung wird die Substanz einmal aus 0,2η-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak umgefallt (bis etwa pH-Wert 5) und einmal aus Cyclohexan/Essigester (5/1) umkristallisiert Das so erhaltene 4,8-Bis-(diäthylamino) - 2,6 - bis - (T - hy droxyäthyl - 2" - methoxyäthylamino)-pyrirnido[5,4-d]pyrimidin schmilzt bei 84—86"C; Ausbeute: 20,6 g (81 % der Theorie).

C₂₄H₄₄N₈O₄ (508,7):

Berechnet ... C 56,67, H 8,72, N 22,03;
gefunden .... C 56,9a H 8,73, N 22,00.

Beispiel 3

4,8-Bis-(diäthylamino)-2,6-bis-(2'-liydro\>äthyl-2"-methoxyäthylarnino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

3,1 g (0,005 Mol) 4,8-Bis-(benzylthio)-2,6-bis- (T - hydroxyäthyl - 2" - methoxyäthylamino) - pyrimido[5,4-d]pyrimidin(F. 131 133 C) werden mit 60 ml Diäthylamin in Gegenwart von Diäthylaminhydrochlorid oder einer geringen Menge Kupfersulfat im Einschlußrohr 3 Stunden auf etwa 2(K) C erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung wird weitgehend eingeengt. Beim Aufnehmen des verbleibenden Rückstandes in etwa 80 ml Wasser scheidet sich das rohe 4,8-Bis-(diäthylamino) - 2,6 - bis - (T - hydroxyäthyl -T- met hoxyäthylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin als harzartige Masse ab. Nach einmaligem Umfallen aus 0,2n-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak beträgt die Ausbeute 1,3 g (51% der Theorie). Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Benzol/Aceton/Äthanol (15/3/2)) schmilzt die Substanz bei 84 86 C.

Beispiel 4

4,8-Bis-(diäthylamino)-2,6-bis-(3'-hydroxypropyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidi.i

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis-(diäthylamino)-pyrimido[5,4 - d]pyrimidin und 3 - Hydroxypropyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel I.

Ausbeute: 76% der Theorie; F. 89 91 C.

Beispiel 5

4,8-Bis-(diäthy!amino)-2,6-b!s-(2'-hyciroxypropyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis-(diäthylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 2-Hydroxypropyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel 1.

Ausbeute: 78% der Theorie; F. 85 — 87"C.

Beispiel 6

4,8-Bis-(äthyl-butylamino)-2,6-bis-(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylammo)-pyrimido[5,4-d]pyrirnidin

Hergestellt aus 4,8-Bis-(äthyl-butylamino)-2,6-dichlor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (F. 96—98°C) und 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel 1.

Ausbeute: 79% der Theorie; F. 79- 80 C.

Il

Beispiel 7

4,8-Bis-(diallylamino)-2,6-bis-(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis-(diallylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (F. 100 10Γ C) und 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyälhylamin analog Beispiel 1. Nach Reinigung über eine Kieselgelsiiule (Laufmiltel: Essigester/Pelroläther (10/I)) beträgt die Ausbeute 56% der Theorie; F. 58- 6OC.

Hergestellt aus 2-Chlor-4,8-bis-(diäthylamino)-6 - (2' - hydroxyäthyl - 2" - methoxyäthylamino) - pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 2,3-Dihydroxypropyl-2'-meihoxyäthyiamin analog Beispiel 1. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Aceton/ Benzol (1/1) beträgt die Ausbeute 58% der Theorie; F. 67 —70" C.

Beispiel 10

4,8-Bis-(äthyl-butylamino)-2,6-bis-(2',3'-dihydroxy-

propyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido[5,4-d]-

pyrimidin

Hergestellt aus 4,8-Bis-(äthyl-butylamino)-2,6-dichlor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 2,3-Dihydroxypropyl^'-methoxyäthylamin analog Beispiel 8.

Ausbeute: 77% der Theorie; Harz, Rf-Wert: ~0,5 (Kieselgel-Dünnschichtfertigfolie mit Fluoreszenzindikator, Laufmittel: Aceton/Benzol (1/1)).

B e i s ρ i e l/l I

Beispiel 8

4,8-Bis-(diäthylamino)-2,6-bis-(2',3'-dihedroxypropyl- _|5 2"-methoxyälhylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

6,9 g (0,02MoI) 2,6-Dichlor-4,8-bis-(diäthylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin werden mit 40 g 2,3-Dihydroxypropyl-2'-methoxyäthylamin etwa 4 Stunden auf etwa 200 C erhitzt. Die orangefarbene Reaktionslösung wird in etwa 300 ml Wasser aufgenommen, wobei sich das Reaktionsprodukt als zähe Masse abscheidet. Es wird einmal aus 0,1 η-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak umgeiällt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther (1 /1) schmilzt das 4,8-Bis-(diäthylamino)-2,6-bis-(2\3/ - dihydroxypropyl - 2" - methoxyäthylamino)-l/yrimido[5,4-d]pyrimidin bei 10! 103 C; Ausbeute : 8,6 g (76% der Theorie). ω

C_2hH₄»N«()„ (568,8):

Berechnet ... C 54,91, H 8,51, N 19,70;
gefunden .... C 55,20, H 8,44, N 19,80.

Die gleiche Substanz wird in ähnlicher Weise auch aus dem 2,6-Bis-(äthylsulfonyl)-4,8-bis-(diäthylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (F. 126-128 C)durchetwa 16stündiges Erhitzen mit 2,3-Di hydroxy propyl-2'-methoxyäthylamin auf etwa 200" C erhalten. Die Reinigung erfolgt zweckmäßig über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Aceton/Benzol (4/1).

Beispiel 9

4,8-Bis-(diäthylamino)-2-(2',3'-dihydroxypropyl-

2"-methoxyäthylamino)-6-(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 4,8-Bis-(diallylamino)-2,6-bis-(2',3'-di hydroxy pro py I-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Hergestellt aus 4,8-Bis-(diallylamino)-2,6-dichlorpyrimido[5,4-d]pyrimidin und 2,3-Dihydroxypropyl-2'-methoxyälhy!amin analog Beispiel 8. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Laufmitlel: Aceton/ Benzol (l/l)) beträgt die Ausbeute 52% der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,4-0,5(Kieselgel-Dünnschichirertigfolie mit Fluoreszenzindikator, Laufmittel: Aceton/ Benzol (l/l).

Beis piel 12

Tabletten zulOO mg 4,8-Bis-(diäthylamino)-2,6-bis-(2^/-hyclroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-

pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Zusammensetzung Tablette enthält

Wirksubstanz

Milchzucker

Polyvinylpyrrolidon

Carboxymethylcellulose

Magnesiumstearat

Herstel 1 u ngs verfa hren

100,0 mg

50,0 mg

5,0 mg

19,0 mg

1,0 mg

175,0 mg

Wirkstoff und Milchzucker gleichmäßig mit wäßriger Polyvinylpyrrolidon-Lösung befeuchten.

Feuchtsiebung: 1,5 mm.

Trocknen: Umlufitrockenschrank 50"C.

Trockensieben: 1 mm.

Dem Granulat die restlichen Hilfsstoffe zumischen und Endmischung zu Tabletten verpressen.

Tablettengewicht
Stempel

175 mg 8 mm e

Beispiel 13

Dragees zu 50 mg 4,8-Bis-(diäthylamino)-2,6-bis-(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-

pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Zusammensetzung

Drageekern enthält

Wirksubstanz
Maisstärke getrocknet
Lösliche Stärke

Magnesiumstearat

50,0 mg

20,0 mg

2,0 mg

1,0 mg

80,0 mg Herstellungsverfahren

Wirkstoff und Stärke mit wäßriger Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchten. Feuchtsiebung: 1,0 mm.

Trockensiebung: 1,0 mm.

Trocknung: 50⁰C im Umlufttrockenschrank.

Granulat und restliche Hilfsstoffe mischen und zu Kernen verpressen.

65

Kerngewicht 80 mg

Stempel 6 mm

Wölbungsradius 5 mm

Die fertigen Kerne werden auf übliche Weise mil einem Zuckerüberzug im Dragierkessel versehen.

Drageegewicht

120 mg

Beispiel 14

Suppositorien zu 75 mg 4,8-Bis-(diälhylamino)-2,6-bis-(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-

pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Zusammensetzung

I Zäpfchen enthält

Wirksubslanz 75,0 mg

Zäpfchen masse 1 625,0 mg

i 700,0 mg Herstellungsverfahren

Wirksubstanz	10,0 mg
Polyälhylenglykol 600	100,0 mg
1 N-Sal7.säure ad pH 3,0	quantum
	satis
Dest. Wasser, ad	2,0 ml

10

15 Herstellungsverfahren

Das Polyälhylenglykol wird in Wasser gelöst und die Wirksubstanz darin suspendiert. Durch Zugabe in I N-Salzsäure wird die Substanz gelöst und der pH-Wert eingestellt. Man füllt mit dest. Wasser auf das angegebene Volumen auf und filtriert die Lösung steril.

Abfüllung: in farblose 2-ml-Ampullen mit Schutzbegasung.

Sterilisation: 20 Minuten bei 120 C.

Beispiel 16

Tropfen mit 25 mg 4,8-Bis-(diälhylamino)-2,6-bis-

(2'-hydroxyälhyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid pro 0,5 ml

Zusammensetzung

Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38'C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Zäpfchengewicht 1,7 g

Beispiel 15

Ampullen zu 10 mg 4,8-Bis-(diäthyIamino)-2,6-bis-

(2'-hydroxyälhyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid pro 2 ml

1 Ampulle enthält

35

25

30

100 ml Tropflösung enthalten	5,0 g
Wirksubstanz	0,5 g
Weinsäure	30,0 g
Rohrzucker	0,1 g
Sorbinsäure	4,0 g
Aroma	20,0 g
Äthanol, rein	20,0 g
Polyäthylenglykol 600	100,0 ml
Dest. Wasser, ad

Herstellungsverfahren

Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin werden die Wirksubstanz und Weinsäure unter Rühren gelöst (Lösung 1). Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).

Lösung (2), das Polyäthylenglykol und das Aroma werden der Lösung (1) unter Rühren zugefügt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.

Claims

Patentansprüche:

I. P\riniido[5,4-d]pyriniidine der allgemeinen Formei

R₁ R,

' N ^R\ N

I ^N

N ^x

CH, O CH, CH.

CH₁ CH₂ OCH,

in der

R₁ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff- >u

atomen oder die All)!gruppe. Ri ilic Äthyl- oder Allykruppe und Rj eine durch eine oder zwei Hydroxylgruppen substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiolo- r> iiisch verträgliche Säureaddilionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. 2. 4,"8 - Bis - (diäthylaiiiino) - 2,6 - bis - (2' - hydroxyalkyl - 2" - melhoxyäthylamino) - pyrimido-[5,4-d]pyrimidin und dessen physiologisch ver- jo

R₁

irägliche Säureadditionssal/e.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

4. Verfahren zur Herstellung der Pyriniido-[.\4-d]pyrimidine gemäß Anspruch I sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssal/en mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

(U)

mit einem Amin der allgemeinen Formel

HN

CHi-CH, -OCH, (III)

oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₁O-CHi-CH,

mit einem Amin der allgemeinen Formel CH,-CH,-OCH,

(IV)

HN (Vl

in denen

Rl bis R₃ die in Anspruch I angegebene Bedeutung besitzen,

Z₁ und Z₁ austauschbare Reste darstellen, wobei in einer Verbindung der allgemeinen Formel 11 bereits einer der Reste Z₁ die