DE2300661A1

DE2300661A1 - Neue pyrimido eckige klammer auf 5,4-d eckige klammer zu pyrimidine

Info

Publication number: DE2300661A1
Application number: DE19732300661
Authority: DE
Inventors: Hanns Dr Ihrig; Rufolf Dr Kadatz; Josef Dipl Chem Dr Roch
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1973-01-08
Filing date: 1973-01-08
Publication date: 1974-07-18
Also published as: AT334378B; BG25987A3; IL43967A; PH9640A; CH590285A5; DK133300B; IE38725L; ATA1028473A; DE2300661C3; FR2213066B1; IE38725B1; IL43967A0; ES421810A1; BE809474A; GB1432731A; NL7400100A; RO63660A; DK133300C; DE2300661B2; DD110496A5

Description

Case 5/563
Dr.Pl/wt

DR. KARL THOMAE GMBH., BlBERACH AK CER RISS

Neue

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sin-d neue pyriinidine der allgemeinen Parsiel I,

in der

Rj einen durch einen Älkoxyrest «it 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Älkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen* ' -' R₂ einen Hydroxy älkylrest iait 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Dihydroxyalkylrest mit 3. lohlenstoffatomen, R-, einen durch einen Älkoxyrest »it 1 "bis 3 Kohlenstoff atomen oder durch eine Hydroxylgruppe substituierten Älkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und

R₁. einen Dialkylaminorest, Wobei Jeder Älkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten kann, die Biallylamina- oder Di-Cmethoxyäthyl)-aminof,ruppe oder einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylen-

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imino-, 1', 2', 5^f, 6' -Tetrahydropyridine»-, Morpholino- , Thiomorpholino- oder 1-Oxidothiomorpholinoring bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer Hemmwirkunp, auf die Thrombozytenaggregation insbesondere eine durchblutunpsfordernde, coronardilatatorische und/oder blutdrucksteigernde Wirkung, außerdem beeinflussen sie in günstiger Weise die Sauerstofftransportfunktion des Blutes.

Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ha,

^Z1

(Ha)

mit einem Amin der allgemeinen Formel III,

lt.« Mn

I 2

H-F oder H-H (III)

E₂ R₃

oder einer Verbindung der allgemeinen Formel Hb,.

Z,

- κ ir

(HD)

mit einem Amin der allgemeinen^ Formel IV,

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tr D (JV)

in denen

R₁ bis R₁. wie eingangs definiert sind,

Z₁ und Zp austauschbare Reste darstellen, wobei in einer Verbindung der allgemeinen Formel Ha bereits einer der Reste Z₁ die

"N- oder ^N-Gruppö bzw. in einer Verbindung der allgemei-

^R2 ^R3

nen Formel Hb einer der Reste Z₂ die R^-Gruppe darstellen kann.

Die Umsetzung erfolgt je nach der Reaktionsfähigkeit des austauschbaren Restes bei Temperaturen zwischen 100 und 250 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 150 und 200 C, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Glykoldimethylather oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III oder IV. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden; ferner kann es von Vorteil sein, wenn die Umsetzung in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers, z.B. in Gegenwart eines Kupfersalzes oder einem Salz des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III oder IV, durchgeführt wird. Als säurebindendes Mittel kommen anorganische Basen wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat und tertiäre organische Basen wie Triäthylamin oder Pyridin in Betracht; letztere können auch als Lösungsmittel dienen.

Als austauschbare Reste kommen für Z₁ insbesondere Halogenatome wie das Chloratom und SuIfony!gruppen wie Chlorsulfonyl-, Methylsulf onyl-, Äthylsulfonyl- oder Phenylsulfony!gruppen und für Z-substituierte Mercaptogruppen wie Methylthio-, Phenylthio- oder Benzylthiogruppen in Betracht.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünscht enf alls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure als geeignet erwiesen.

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Die verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln Ha und Hb können aus den entsprechenden Halogen-pyrimido/"5,4-d_7-pyrimidinen durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen (siehe DBP 1.116.676) hergestellt und so erhaltene Thio-pyrimido/5,4-d_7-pyrimidine durch Oxidation, z.B. mit Chlor oder Wasserstoffperoxid, in die entsprechenden Sulfony!verbindungen umgewandelt werden (siehe auch DOS 2.003.043).

Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation insbesondere eine durchblutungsfordernde, coronardilatatorische und/ oder blutdrucksteigernde Wirkung, außerdem beeinflussen sie in günstiger Weise die Sauerstofftransportfunktion des Blutes.

Beispielsweise wurden die Verbindungen

A = 4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthy1-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido/5,^-dVpyrimidin-hydrochlorid,

B = 4,8-Bis(äthy1-butylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthy1-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido/5,4-d7pyrimidin-hydrochlorid,

C = 4,8-Bis(dialIylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino) -pyrimido £5, H -d_7pyr imidin-hy drochlorid,

D = 4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2^f-hydroxypropyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido/5,4-d7pyrimidin-hydrochlorid,

E = 4,8-Bis(diäthylamino)-2-(2',3'-dihydroxypropyl-2"-methoxyäthy lamino) -6- (2' -hydroxyäthyl-2 "-methoxyäthy lamino) -pyrirddo-/5,4-d7pyrimidin-hydrochlorid und

F = it,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2¹,3'-dihydroxypropyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidin-hydrochlorid

auf ihre biologischen Wirkungen untersucht:

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1. Kreislaufwirkung:

Die Kreislaufversuehe wurden an Hunden in Nembutal-Chloralose-Urethan-Narkose (10 + 5k + 270 mg/kg i.v.) durchgeführt. Hierzu wurden die zu prüfenden Substanzen intravenös in die Vena saphena injiziert und folgende Parameter auf einem Grass-Polygraphen registriert:

a) Der arterielle Blutdruck wurde in der Arteria carotis mit einem Statham-Druckwandler gemessen, hierbei erhält man folgende Werte:

Substanz	Dosis mg/kg	• Blutdrucksteigerung	Wirkungsdauer
	i.v.	in mm Hg	in Minuten
A	0,025	+11/7 ·	25
A	0,05	+23/19	>30
A	0,1	+33/25	>32
B	0,1	+17/1¹»	>27
C	0,1	+16/12	>20
D	0,1	+22/19	>37
E	0,1	+23/17	>22

b) Die Durchblutung des Ramus descendens der linken Coronararterie wurde mit einem elektromagnetischen Flowmeter gemessen, hierbei wurden folgende Werte erhalten:

Substanz Dosis mg/kg i.v. Coronardurchblutung

Zunahme in % Dauer in Minuten

0,025

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A	0,05
A	0,1
A	0,25

lh 17

28 . >26

c) Die Durchblutung der Arteria feraoralis wurde mit einem elektromagnetischen Flowmeter und die Herzfrequenz mit einem EKG gemessen, hierbei wurden folgende Werte erhalten:

Substanz Dosis mg/kg Femoralisdurchblutung Herzfrequenz i.v. Zunahme Dauer in Änderung in in % Minuten Minuten

18 -15 >15 -20

>20 " -25

A	0,05	31
A	0,1	57
A	0,25	34

2.) Beeinflussung der Sauerstoff-Transportfunktion von Erythrozyten:

In neuerer Zeit wurde ein Anpassungsmechanismus des menschlichen Organismus an Sauerstoff-Mangel aufgeklärt, der auf einer RechtsVerlagerung der Sauerstoff-Bindungskurve des Blutes infolge Erhöhung der intraerythrocytären Konzentration von 2,3-Diphosphoglycerat (2,3-DPG) beruht. Der günstige Effekt einer 2,3,-DPG-bedingten Rechts Verlagerung der Sauerstoff-Dissoziationskurve des Blutes ist darin zu sehen, daß bei den normalerweise im Gewebe herrschenden Sauerstoff-Partialdrucken größere Mengen des am Hämoglobin gebundenen Sauerstoffs abgegeben bzw. bei Abgabe gleicher Sauerstoff-Mengen höhere Sauerstoff-Partialdrucke aufrechterhalten werden können. Die Aufnahme von Sauerstoff in der Lunge wird dagegen bei normalen alveolären P0₂~Werten nur geringfügig durch Veränderungen der 2,3-DPG-Konzentration beeinflußt.

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Methode: ■

Frisch entnommenes Blut gesunder Versuchspersonen wurde mit kristallinem Heparin versetzt (0,2 mg/ml Blut) und anschließend Ί zentrifugiert (5 Minuten bei M.500 xg). Nach Abtrennung des Pias-* *~ mas sowie der obersten Leukozyten- und Thrombozyten-haltigen Schicht wurden die Erythrozyten zweimal im dreifachen Volumen einer Phosphat-Locke-Lösung gewaschen. Anschließend wurden die Erythrozyten im eigenen Plasma entsprechend einem Hämätokrit von iJO % resuspendiert. Das Plasma war mit 5 mMol Glucose versetzt und mit empirisch ermittelten Mengen Salzsäure so weit angesäuert _y daß sich nach Zugabe der Erythrozyten «jeweils der gewünschte pH-Wert einstellt. Die Erythrozyten-Suspensionen wurden zunächst für ' 15-30 Minuten zur pH- und Temperatur-Angleichung bei pH 7,3M und 37°C vorinkubiert und anschließend auf mehrere Inkubationsgefäße ^: verteilt, welche die zu prüfenden Verbindungen in einem Volumen von 0,2 ml 0,9 % Natriumchlorid enthielten. . .

Die Inkubation der Versuchsansätze, deren Gesamtvolumen 5 ml betrug, erfolgte in geschlossenen Polyäthylenröhrchen (50 ml Fassungs« vermögen, Luftatmosphäre) unter gleichmäßigem Schütteln (Ί0 Min.) im Wasserbad bei 37 +, 0,l°C. Während der ^-stündigen Inkubationszeit wurde der pH-Wert der Ansätze in Intervallen von 15 - 30 Minuten mittels einer Einstabmeßkette (Metrohm EA 125X) in Kombination mit einem Präzisions-pH-Meter (Knick pH 35) kontrolliert und durch Zugabe von 0,3 η Natronlauge bzw. 0,3 η Salzsäure mit einer maximalen Abweichung von +_ 0,02 pH-Einheiten bei pH 7,3** gehalten. Eine derartig genaue Kontrolle ties pH-Wertes erwies sieh als notwendig, da der 2,3-DPG-Stoffwechsel äußerst empfindlich auf kleinste Veränderungen des pH-Wertes reagiert.

Zu Beginn bzw. am Ende der vierstündigen Inkubationszeit tfurden *J ml der Ansätze im gleichen Volumen 1,2 η Perchlorsäure bei 0⁰C extrahiert. In den mit Kalilauge neutralisierten Extrakten wurde 2,3-DPB, ATP und anorganisches Phosphat unter Verwendung papierchromatographiseher Trennmethoden quantitativ bestimmt und die

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intraerythrozytären Konzentrationen unter Zugrundelegung des in Doppelbestimmungen gemessenen Hämatokritwertes berechnet.

Die nachfolgende Tabelle gibt die Hemmwerte des spontanen Abfalls der 2,3-DPG-Konzentration in Menschen Erythrozyten wieder (Mittelwerte aus je 3 Versuchen):

Substanz Konzentration Mol/l Hemmung in %

F 5.10"¹* 98 + 10

P 5.IO"⁵ 13 +" 3

Ergänzend sei hierzu noch darauf hingewiesen, daß die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung eine geringe akute Toxizität aufweisen, so besitzt beispielsweise die Substanz A an der Maus folgende akute Toxizitäten:

LD^Q Maus i.v.: 133 mg/kg LD₅₀ Maus p.o.: >3 g/kg

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Ampullen oder Lösungen einarbeiten. Bei intravenöser Gabe beträgt die Einzeldosis 2-15 mg, vorzugsweise 5-10 mg, und bei oraler Gabe 25-200 mg, vorzugsweise 50 bis 100 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

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Beispiel 1

2,6-Bis(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-ⁱl,8-dipiperidinopyrimido/5»4-d7pyrimidin

11,0 g (0,03 Mol) 2,6-Dichlor-i|,8-dipiperidino-pyrimidö£5,ⁱi-d7pyrimidin werden mit 50 g 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthylamin 3 Stunden lang auf etwa 200⁰C erhitzt. Beim Aufnehmen der orangefarbenen Reaktionslösung in Wasser scheidet sich 2,6-Bis(2^f-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)M,8-dipiperidino-pyrimido/l>,4-d7pyrimiditt als harzartiger Niederschlag ab. Nach Abdekantieren der wässrigen Phase wird aus O,2n-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak umgefällt. Nach abermaligem Abdekantieren, Waschen mit Wasser und Trocknen beträgt die Ausbeute 13,6 g (85 % der Theorie); honigfarbenes Harz, Rf-Wert:~0,5 (DC-Pertigfolie Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Essigester).
^C26^HH4^N8°U (532,6)
Ber.: C 58,62 H 8,33 N 21,04
Gef.: 58,60 8,29 21,Hl

Die gleiche Verbindung wird in analoger Weise auch aus dem 2-Chlor-6-chlorosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido/5_> ¹l-d_7pyrimidin durch H- bis 5-stündiges Erhitzen mit 2-Hydroxyäthyl-2^f-methoxyäthylamin auf etwa 200⁰C erhalten.

Beispiel 2

2,6-Bis (2 ♦ -hydroxyäthy 1- 2 "-me tho xyä thy 1 amino ) -*4,8-dipiperidinopyrimido/*5 ,^-djpyrimidin

2,3 g (0,005 Mol) 2,6-Bis(2^l-hydroxyäthyl-2^rt-methoxyäthylamino)- ^,S-bisimethylthioJ-pyrimido/S^-dJpyrimidin (P..126 - 128°C) werden mit 50 ml Piperidin in Gegenwart von Piperidinhydrochlorid im Einschlußrohr k Stunden lang auf etwa 200⁰C erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung wird im Vakuum weitgehend eingeengt. Reim Versetzen des verbleibenden Rückstandes mit etwa 100 ml Wasser scheidet sich das 2,6-Bis(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-

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iljß-dipiperidino-pyrimido/Sj^-d/pyrimidin als harzartige Masse ab. Zur Reinigung wird aus O,2n-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak umgefällt.

Ausbeute: 1,8. g (68 % der Theorie), honigfarbenes Harz.

Die gleiche Substanz wird in analoger Weise auch aus dem 4,8-Bis-(benzylthio)-2,6-bis(2^f-hydroxyäthy1-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido/5,4-d_7pyrimidin (P. 131 - 133°C) bzw. dem 2,6-Bis(2'-hydroxyäthy 1-2 "-methoxyäthy lamino) -4,8-bis( phenyl thio)-py rimido/5,i|-d7 pyrimidin (P. 160 - 163°C) durch 2- bis 3-stündiges Erhitzen mit Piperidin auf 20O⁰C.unter Druck erhalten.

Beispiel 3

2,6-Bis (2 · -hy droxyäthyl-2^w-methoxyäthy lamino) -¹1,8-dipiperidino- py rimido U5» 4-d_7pyrimidin

1,0 g (0,002 Mol) 2,6-Bis(ehlorosulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido/5,4-d_7pyrimidin (P. 207 - 2O9°C, Zers.) bzw. 0,9 g (0,002 Mol) 2,6-Bis(methylsulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido/"5,ⁱJ-d7pyrimidin (F. 218 - 22O°C) werden jeweils mit 5 g 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthy lamin 5 Stunden lang auf etwa 200⁰C erhitzt. Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in Wasser scheidet sich das 2,-6-Bis(2'-hydroxyäthy 1-2 "-methoxyäthy lamino) -4, 8-dipiperidino-py rimido /~5,i<-d7-pyrimidin als harzartiger Niederschlag ab. Nach Abdekantieren des Wassers, Waschen und Trocknen beträgt die Ausbeute 0,6 - 0,7 g (56 - 66 % der Theorie). Die Reinigung erfolgt über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Benzol/Aceton/Äthanol = 15/3/2), honigfarbenes Harz.

Die gleiche Verbindung wird in ähnlicher Weise auch aus dem 2,6-Bis(äthylsulfonyl)-4_s8-dipiperidino-pyrimido/5,4-d_7pyrimidin (P. 159 - l60°C) bzw. dem 2,6-Bis(phenylsulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido/5,^-djpyrimidin (P. 257 - 259°C) durch 10- bzw. 15-stündiges Erhitzen mit 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthylamin auf etwa 200⁰C erhalten.

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Beispiel

i|,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2^l-hyclroxyäthyl-2^ll-methoxyäthylamino)-

17,2 g (0,05 Mol) 2,6-Diehlor-4,8-bis(diäthylamino)~pyrimido^,i|-a_7-pyrimidin (F. 13¹* - 136°C) werden mit 90 g 2-Hydroxyäthyl-2^t-methoxyäthylamin 4 Stunden lang auf etwa 200⁰C erhitzt. Die erhaltene orangefarbene Reaktionslösung wird noch heiß unter Rühren in etwa ¹IOO ml Wasser aufgenommen, wobei sich das Reaktionsprodukt". zunächst als harzartiger Niederschlag abscheidet. Nach dem Erstarren wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 23,¹J g (96 % der Theorie).

Zur Reinigung wird die Substanz einmal aus 0,2n-Salzsäure mittels 2n~Ammoniak umgefällt (bis etwa pH 5) und einmal aus Cyclohexan/ Essigester = 5/1 umkristallisiert. Das so erhaltene k_$ 8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2^l-hydroxyäthyl-2ⁿ-methoxyäthylaraino)-pyrimi- do/5,^-d7pyrimidin schmilzt bei 84 - 86°C. Ausbeute: 20,6 g (8l % der Theorie).
C₂IiHi₄I₁N₈O₂₁ (508,7)

Ber.: C 56,67 H 8,72 N 22,03
Oef.: 56,90 8,73 22,00

Die gleiche Substanz wird in analoger Weise auch aus dem 2-Chlori\, e-diäthylamino-ö- (2 · -hydroxyäthyl-2^lt-methoxyäthylamino )-pyrimido/5,^-d7pyrimidin und 2-Hydroxyäthyl-2^l-methoxyäthylamin erhalten.

Beispiel 5 . - ■

li,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2^f-hyäroxyäthyl-2^ll-methoxyäthylami-

no) -py rimido/5,4-dJpyrimidin

17,2 g (0,05 Mol) 2,6-Dichlor-4,8-bis(diäthylamino)-pyrimido^'5,ii-^7-pyrimidin werden mit 90 g 2-Hydroxyäthyl-2^t-methoxyäthylamin etwa 56 Stunden lang auf 150°C oder etwa 32 Stunden lang auf 170°C erhitzt. Die Aufarbeitung der Ansätze und die Reinigung des Rohproduktes erfolgt wie in Beispiel H beschrieben. Nach ümkristallisa-

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tion aus Cyclohexan/Essigester = 5/1 beträgt die Ausbeute Hj 78 % der Theorie, P. 84 - 86⁰C.

Beispiel 6

4, 8-Bis (diäthy lamino) -2,6-bis (2 · -hy droxyäthy 1-2 "-methoxyäthylarnino)-pyrimido^"5,4^dypyrimidin

3,1 g (0,005 Mol) 4_J8-Bis(benzylthio)-2,6-bis(2'-hydroxyäthyl-2"-•methoxyäthylamino)-pyrimido/5,4-d_7pyrimidin (P. 131 - 133°C) werden mit 60 ml Diäthylamin in Gegenwart von Diäthylaminhydrochlorid oder einer geringen Menge Kupfersulfat im Einschlußrohr 3 Stunden lang auf etwa 200⁰C erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung wird weitgehend eingeengt. Beim Aufnehmen des verbleibenden Rückstandes in etwa 80 ml Wasser scheidet sich das rohe 4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthy1-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido-/5,4-d7pyrimidin als harzartige Masse ab. Nach einmaligem Umfallen aus O,2n-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak beträgt die Ausbeute 1,3 g (51 % der Theorie). Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Benzol/Aceton/Äthanol = 15/3/2) schmilzt die Substanz bei 84 - 86°C.

Beispiel 7

¹1,8-Bis (diäthylamino)-2,6-bis (3' -hydroxypropy 1-2"-methoxyäthy 1-amino)-pyrimido^5 »^-dj'pyrimidin

Hergestellt aus 2,6-Di chlor-4,8-bis( diäthy lamino )-pyrimido/5,4-d_7-pyrimidin und 3~Hydroxypropyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel

Ausbeute: 76 % der'Theorie, F. 89 - 91°C.

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Beispiel 8 -

H,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(H·-hydroxybutyl^-methoxyathylamino)-pyrimido/*5,ⁱ4-d7pyriniidin .

Hergestellt aus- 2,6-Dichlor-4,8-bis(diäthylamino)-pyrimido/5,^|J-d7~ pyrimidin und 4-Hydroxybutyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel 4 (Reaktionszeit 5-6 Stunden). Nach Umkristallisation aus Cyclohexan/Essigester =8/1 beträgt die Ausbeute 67 % der Theorie, P. 95 - 97°C.

Beispiel 9

i|,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(6'-hydroxyhexyl-2^M-methoxyäthylaraino) -pyrimido/5,4-d_7pyrimidin

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(diäthylamino)-pyrimido/5,^-d?- pyrimidin und 6-Hydroxyhexyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel 8. Ausbeute: 71 % der Theorie, P. 78 - "80⁰C.

Beispiel 10

k,8-Bis(diäthylamiho)-2,6-bis(2·-hydroxypropy1-2"-methoxyäthy1- amino) -pyrimido £5 , ^-d,7py rimidin ■ ■

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(diäthylamino)-pyrimido/5,ⁱ{-d?- pyrimidin und 2-Hydroxypropyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel 8. .

Ausbeute: 7'8 % der Theorie, P. 85 -'87⁰C.'

Beispiel 11

H,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2-hydröxy-2,2-dimethyläthy1-2"- methoxyäthy-lamino) -pyrimido 15, ^ -d./pyrimidin ·

Hergestellt aus 2,6-Dichlor- 4,8-bis( diäthy lamino) -pyrimido /5, ^-d_7-pyrimidin und 2-Hydroxy-2,2-dimethyläthyl-2'-methoxyäthylamin ana-

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log Beispiel H (Reaktionszeit etwa 8 Stunden). Mach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Aceton/Benzol = 1/5) und Umkristallisation aus Cyclohexan/Essigester = 6/1 beträgt die Ausbeute 53 % der Theorie, P. 101 - 102⁰C

Beispiel 12

4 ,8-Bis (diäthylamino)-2,6-bis(4'-hydroxybutyl-3"-methoxypropyl- amino) -pyrimido L5, 4-d?pyrimidin

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(diäthylamino)-pyrimido/"5,4-d_7-pyrimidin und 4-Hydroxybutyl-3'-methoxypropylamin analog Beispiel

Ausbeute: 62 % der Theorie, F. 66 - 68°C.

Beispiel 13

4,8-Bis(dipropylamino-2,6-bis(2'-hydroxyäthyl-2"-inethoxyäthyl- amino) -pyrimido /B, ¹J -d^Zpyrimidin

Hergestellt aus 2,ö-Dichlor-^jS-bisCdipropylamino)-pyrimido/"5,^-d_7 pyrimidin (F. I63 - l6M°C) und 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel 4.
Ausbeute: 71 % der Theorie, F. 70 - 73°C.

Beispiel 1*<

h,8-Bis(diisopropylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino) -pyrimido/."^, 4-d_7pyrimidin

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(diisopropylamino)-pyrimido-/^,^-djpyrimidin (F. 226 - 228°C) und 2-Kydroxyäthyl-2·-methoxyäthylamin analog Beispiel 4.
Ausbeute: 82 % der Theorie, F. I65 - l67°C

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Beispiel 15

amino)-pyrimido/5 i^-

Hergestellt aus 4,8-Bis(äthylbutylamino)-2,6-diehlör->pyrimido-/5,i»-d_7pyrimidin (F. 96 - 98⁰C) und 2-Hydroxyäthyl-2^f-methoxyäthylamin analog Beispiel ^.
Ausbeute: 79 % der Theorie, P. 79 - 8O⁰C.

Beispiel l6

i|,8-Bis(dibutylamino)-2,6-bis(2^f-hydroxyäthyl-2"-inethoxyäthylamino)-pyrimido£"5,ⁱt-d7pyriinidin . ___

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-M_J8-bis(dibutylaraino)-pyrimido/5,i}-d7-pyrimidin (P. Hl - 49°C) und 2-Hydroxyäthyl-2^f-methoxyäthylamin analog Beispiel 1.

Ausbeute: 81 % der Theorie; Harz, Rf-Wert:~O,5 (DC-Pertigfolie Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Aceton/Benzol = 1/9)·

Beispiel 17

H,8-Bis(diisobutylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthy1-2 ^w-methoxyäthy1-

amino) -pyrimido/5 » ^"-djpy rimidin

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(diisobutylamino)-pyrimido~ /~5,4-dJpyrimidin CP. HO - 12O^GC> und 2-Hydroxyäthyl-2^f-methoxyäthylamin analog Beispiel 1.

Ausbeute: 89 % der Theorie; Harz, Rf-Wert:O,8 - 0,9 (DC-Pertigfolie Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Essigester).

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Beispiel 18

4, 8-Bis(dipentylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthy1-2"-methoxyäthy1-amino)-pyrimido/5, ^-cL/pyrimidin

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(dipentylamino)-pyrimido-/5,4-d7pyrimidin und 2-Hydroxyäthyl-2^t-methoxyäthylamin analog Beispiel 1 (Reaktionszeit 5 Stunden). Ausbeute: 91 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,4 - 0,5 (DC-Fertigfolie Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Aceton/Benzol = 1/9).

Beispiel 19

4,8-Bis(dihexylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthy1-2"-methoxyäthy1-amino)-pyrimidoZ.5j4-"d7pyrimidin

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(dihexylamino)-pyrimido/"5,4-d7-pyrimidin und 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthylamin analog

Beispiel 18.

Ausbeute: 63 % der Theorie; Harz, Rf-Wert:^ 0,9 (DC-Pertfolie Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Essigester).

Beispiel 20

l\, 8-Bis (dially lamino) -2,6-bis (2' -hydroxyäthy 1-2 "-methoxyäthy 1-amino) -pyrimido/5 ,4-d/pyrimidin

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(diallylamino)-pyrimido/5,4-d7-pyrimidin (P. 100 - 101⁰C) und 2-Hydroxyäthy1-2'-methoxyäthy1-' amin analog Beispiel 4. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Essigester/Petroläther = 10/1) beträgt die Ausbeute 56 % der Theorie, P. 58 - 60°C.

409829/1027

Beispiel 21

4,8-Bis(dimethylämino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino) -pyrimido/5 > 4-d7pyrimidin

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(dimethylamino)-pyrimido/5,4-d7-pyrimidin (P. 244 - 247°C) und 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel 1. Die Reinigung erfolgt über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Aceton/Benzol = 1/1) und durch Umkristallisation aus Essigester/Petroläther = 1/1.
Ausbeute: 44 % der Theorie, P. 103 - 105°C

Beispiel 22

4,8-Bis/di(2'-methoxyäthyl)aminoJ-2_J6-bis(2^l-hydroxyäthyl-2^lf methoxyäthylamino)-pyrimido/5_J4-d7pyrimidin .

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis/di(2^f-methoxyäthyl)aminq7-pyrimido/"5,4-d7pyrimidin (P. 84 - 86⁰C )und 2-Hydroxyäthyl-2^f- . methoxyäthylamin analog Beispiel 4 (Reaktionszeit 2 Stunden).
Nach Umkristallisation aus Cyclohexan, Ausbeute 68 % der Theorie, P. 51 - 53°C. ·'

Beispiel 23 ''-

4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2^t ,3'-dihydroxypropyl'-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido^ ,4-dypyrimidin ..

6,9 g (0,02 Mol) 2_J6-Dichlor-4,8-bis(diäthylamino)-pyrimido/5,4-d_7-pyrimidin werden mit 40 g 2,3-Dihydroxypropyl-2^f-methoxyäthylamin etwa 4 Stunden lang auf etwa 200°C erhitzt. Die orangefarbene
Reaktionslösung wird in etwa 300 ml Wasser aufgenommen, wobei
sich das Reaktionsprodukt als zähe Masse abscheidet. Es wird einmal aus Ο,ΐη-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak umgefällt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther = 1/1 schmilzt das 4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2^f,3'-dihydro xypropy 1-2 "-methoxyäthylamino) -pyrimido/5,4-d_7pyrimidin

•40 98 2 9/10.27

bei 101 - 1O3°C.

Ausbeute: 8,6 g (76 %. der Theorie).

^Co£^Hliß^Nfi°£ (568,8)

Ber.: C 54.,91 Ή 8,51 N 19,70
Gef.: 55,20 8,44 19,8O

Die gleiche Substanz wird in ähnlicher Weise auch aus dem 2,6-Bis-

(P. 126 - 128°C) durch etwa 16-stündiges Erhitzen mit 2,3-Dihydroxypropyl-2^f-methoxyäthylamin auf etwa 200⁰C erhalten. Die Reinigung erfolgt zweckmäßig über eine Kieselgelsäule.

Beispiel 24

4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2',3'-dihydroxypropy1-3"-methoxypropylamino)-pyrimido/5,4-d7pyrimidin

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(diäthylamino)-pyrimido/~5,4-d7-pyrimidin und 2,3-Dihydroxypropyl-3'-methoxypropylamin analog Beispiel 23.

Ausbeute: 67 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,7- - 0,8 (DC-Fertigfolie Kieselgel P, Macherey Nagel₃ Laufmittel: Aceton).

Beispiel 25

2,6-Bis(2',3'-dihydroxypropy1-2"-methoxyäthylamino)-4,8-dipiperidino-py rimido/5»4-d./pyrimidin

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido/5₎4-d_7pyrimidin und 2,3-Dihydroxypropyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel

Ausbeute: 74 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,7 - 0,8 (DC-Fertigfolie Kieselgel F, Macherey Nagel, Laufmittel: Essigester/Methanol = 3/1).

409829/1027

Beispiel 26

2,6-Bis(2' ,3·-dihydroxypropyl-2ⁿ-iBethoxyäthylamino)-4,8-bis(3^f methylpiperidino)-pyrimidoZ"5»^~<i7pyrimidin .

Hergestellt aus 2,6-DiChIOr-*!,8-bis (3' -methylpiperidino) -pyrimido/Sj^-d^pyrimidin und 2,3-Dihydroxypropyl-2^t-methoxyäthylamin analog Beispiel 23.

Ausbeute: 69 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: ~/0,8 (DC-Pertigfolie Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Essigester/Methanol = 3/1)..

Beispiel 27

2,6-Bis(2'-hydroxyathyl-3^w-methoxypropylamino)-M,8-dipiperidino-

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyriit!ido/5,i<-d7pyrimidin und 2-Hydroxyäthyl-3^l-methoxypropylamin analog Beispiel 1. Ausbeute: 73 % der Theorie, P. 11*1 - ll6°C (aus Cyclohexan-Essigester = 2/1).

Beispiel 28

iJ,8-Bis (hexaraethylenimino) -2,6-bis (2* -hy droxyä thy 1-2 "-methoxyäthylamino)-pyrimidoZ5»fr-d7pyrimidin ^__

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(hexamethyleniniino)-pyrimido-/"5,4-d_7pyrimidin (P. 170 - 172°C) und 2-Hydroxyäthyl-2^f-methoxyäthylamin analog Beispiel 1. Nach Umkristallisation aus Benzol/
Petroläther = 1/1 beträgt die Ausbeute 79 % der Theorie, P. 99 -

409829/1027

Beispiel 29

2,6-Bis(2'-hydroxyäthy 1-2"-methoxyäthylamino) -*J,8-bis (3' -methy1-piperidino)-pyrimido/*5_>4-d7pyrimidin

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(3'-methylpiperidino)-pyrimi~ ' do/5,4-d7pyrimidin (F. 188 - 19O°C) und 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthy lämin analog Beispiel 1.

Ausbeute: 78 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,8 (DC-Pertigfolie Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Essigester).

Beispiel 30

2,6-Bis(2'-hydroxyäthy1-2"-methoxyäthylamino)-^,8-dipyrrolidinopy rimido Z5>^JJ-dJpyrimidin

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-ⁱJ,8-dipyrrolidino-pyrimido/5,4-d7pyrimidin (F. 290, - 293°C) und 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel 1.
Ausbeute: lh % der Theorie, F. 118 - 122°C.

Beispiel 31

2,6-Bis(2·-hydroxyäthy1-2"-methoxyäthylamino)-h,8-bis(l',2»,5^r,6^f tetrahy dro-pyridino) -py rimido/5, ^-<j/py rimidin

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-lJ,8-bis(l' ,2' ,5' ,6'-tetrahydropyridine)-pyrimido/!,4-o7pyrimidin (F. 209 - 211°C) und 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel 1.

Ausbeute: 92 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,7 (DC-Fertigfolie Kieselgel F, Macherey Nagel, Laufmittel: Essigester).

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_₂₁_ 230066t

Beispiel 32

2,6-Bis(2'-hydroxyäthy1-2"-methoxyäthy!amino)-4,8-dimorpholinopyrimido/5 _a *J-d7pyrimidin

midin (P. 276 - 277°C) und 2-Hydroxyäthyl-2^f-methoxyäthylamin Ausbeute: 75 % der Theorie, P. 120 - 122°C (aus Cyclohexan/Essig

Hergestellt aus 2_J6-Dichlor-ⁱ},8-dimorpholino-pyrimido/5»¹i-d_7pyri-

midin (P. 276 - 27'

analog Beispiel 1.
Ausbeute: 75 !
ester = 3/1).

Beispiel 33

2,6-Bis(2^l-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-4,8-bis(2'-methyl~ morpholino)-pyrimido/5»^"ⁱ47pyrimidin \ .

Hergestellt aus 2,6-Diehlor-4,8-bis (2'-methy !morpholine*)-pyrimldo£5,i|-d_7pyrimidin (P. 182 - l8ii^oG) und 2-Hydroxyäthyl-2^l-methoxy« äthylamin analog Beispiel 1. Nach Umkristallisieren aus Essig€Ster beträgt die Ausbeute 81 % der Theorie, P. 119 - 121°C.

Beispiel 3¹*

2,6-Bis (2¹-hy droxyäthy l-2"-methoxyäthylamino)-i|,8-bis(thiomorpholino) -pyrimido/5, ^-djpyrimidin

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(thiomorpholino)-pyrimido-/"Bi^-dJpyrimidin (P. 231 - 233°C) und 2-Hydroxyäthyl-2' -methoxyäthy lamin analog Beispiel 1. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Aceton/Benzol = 1/2) beträgt die Ausbeute 58 S der Theorie, P. 117 - 119°C

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Beispiel 35

2,6-Bis(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino) -4,8-bis(thiomorpho-

lino-l-oxid)-pyrimidoZ"5,4-d.7pyrimidin .__

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(thiomorpholine-l-oxid)-pyrimido£~5,4-d7pyrimidin (F. über 27O°C, Zersetzung) und 2-Hydroxyäthyl-2^l-methoxyäthylamin analog Beispiel 1. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Aceton/Methanol = 1/1) beträgt die Ausbeute 43 % der Theorie, F. 235 - 237°C.

Beispiel 36

•2-Diäthanolamino-4,8-bis(diäthylamino)-6-(2^f-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido/B>4-dypyrimidin

l|,3g (0,01 Mol) 2-Chlor-4,8-bis(diäthylamino)-6-(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido/5,4-d7pyrimidin (Harz, hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(diäthylamino)-pyrimido/"5,4-d_7pyrimidin durch 2-stündiges Erhitzen mit 2-Hydroxyäthyl-2'^methoxyäthylamin auf 120°C) werden mit 15 g Diäthanolamin 2 Stunden lang auf etwa l80°C erhitzt. Beim Aufnehmen der erhaltenen orangefarbenen Lösung in Wasser scheidet sich das Reaktionsprodukt als zähes öl ab. Es wird aus 0,2n-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak umgefällt und aus Essigester/Petroläther = 1/3 umkristallisiert. Ausbeute: 3,4 g (73 % der Theorie), F. 112 - ll4°C.

^C23	^H42^N8°4	55	C¹	,85	H	7)	56	N	.22	,66
Ber	.: C	56	,00		8,	82		22	,70
Gef	• • ·		8,

Die gleiche Verbindung wird in analoger Weise auch aus dem 2-Chlor-6-diäthanolamino-4,8-bis (diäthy lamino )-pyrimido/5,4-d_7pyrimidin durch 2-stündiges Erhitzen mit 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthylamin auf etwa 200⁰C erhalten.

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Beispiel 37

2-Diäthanolamino-6~(2^t-hydroxyäthyl-2^M-methoxyäthylam piperidino-pyrimido/5,*l-d?pyriinidin

Hergestellt aus 2-Chlor-6-diäthanolamino-M,8-dipiperidino-pyrimido/b^-d/pyrimidin (P. .162 - l64°C) und 2-Hydroxyäthyl-2 ·-methoxyäthylamin analog Beispiel 36.

Ausbeute: 6l % der Theorie; Harz, Rf-Wert:-' 0,5 (DC-Fertigfolie Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Aeeton/Benzol = 1/1).

Beispiel 38

H,8-Bis(diäthylamino)-2-(2',3'-dihydroxypropyl-2ⁿ-methoxyäthy1-amino)-6-(2^f-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido_'5,iJ-47-pyrimidin

Hergestellt aus 2-Chlor-^,8-bis(diäthylamino)-6-(2*-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido/5,ⁱt-d7pyriinidin und 2,3~Dihydroxypropyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel 36. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Aceton/Benzol = 1/1) beträgt die Ausbeute 58 % der Theorie, P. 67 - 70⁰C.

Beispiel 39 ' . .

2-(2^!,3'-Dihydroxypropyl-2"-methoxyäthylamino)-6-(2*-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-·^ _>8-dipiperidino-pyriraido/5_>^-47pyrimidin

Hergestellt aus 6-Chlor-2-(2',3^l-dihydroxypropyl-2"-methoxyäthylaminoJ-iJjS-dipiperidino-pyrimido/Bj^-dJpyrimidin und 2-Hydroxyäthyl-2^l-methoxyäthylamin analog Beispiel 36. Ausbeute (reine Substanz): 93 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: ~0,4 (DC-Pertigfolie Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Essigester) .

409829/10 27

Beispiel 40

2- (2',3'-Dihydropropy1-2"-methoxyäthylamino)-6-(2'-hydroxyäthy1-2"-methoxyäthy lamino) -4,8-bis (3' -methylpiperidino) -pyrimido/5,4-d_7 pyrimidin

'Hergestellt aus 2-Chlor~6-(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-4,8-bis(3'-methylpiperidino)-pyrimido/5,4-d_7pyrimidin und 2,3~Dihydroxypropyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel 36. Ausbeute: 66 % der Theorie; Harz, Rf-Wert :-s, 0,9 (DC-Pertigfolie Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Essigester/Methanol = 3/1)..

Beispiel 4l

4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthyl-3"-methoxypropylamino)-pyrimido/5 ,4-d/pyrimidin

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4 ,S-bi
pyrimidin und 2-Hydroxyäthyl-3'-methoxypropylamin analog Beispiel 4. Nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther = 1/2, Ausbeute: 79 % der Theorie, P. 82 - 84°C.

Beispiel 42

2,6-Bis(3'-Äthoxypropyl-2"-hydroxyäthylamino)-4,8-bis(diäthylamino) · pyrimidoZ5>4-d7pyrimdin

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis (diäthylamino) -pyrimido/"5,4-d_7-pyrimidin und 3-Ä'thoxypropy 1-2' -hydroxyäthylamin analog Beispiel 4 (Reaktionszeit 6 Stunden). Nach Umkristallisation aus Cyclohexan/ Essigester = 3/1, Ausbeute:. 71 % der Theorie, P. 77 - 79°C.

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Beispiel 43 ■

4,8-Bis (diäthylanjino) -2,6-bis (2' -hydroxyäthy 1-3"-isopropoxypropyX-" amino)-pyrimido/5_?4-d7pyrimidin ^

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(diäthylamino)-pyrimido/5,4-d7-pyrimidin und 2-Hydroxyäthyl-3^f-isopropoxypropylamin analog Beispiel 42. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Benzol/Aceton = 3/1) beträgt die Ausbeute 49 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,6 (DG-Pertigfolie Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel. Benzol/Aceton = 3/1).

Beispiel 44
2,6-Bis(2',3^t-dihydroxypropyl-2^f?-methoxyäthylamino)-4,8*"bis(di- .

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(dipropylamino)-pyriroido/5,4-d7 pyrimidin und 2,3-Dihydroxypropyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel 23·

Ausbeute: 75 % der Theorie, P, 88 - 91°C (aus Essigester/Petroläther = 1/4).

Beispiel 45

4,8-Bis(äthylbutylamino)-2,6-bis(2¹,3'-dihydroxypropyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido/5,4*-d_7pyrimidin

Hergestellt aus 4,8-Bis(äthylbutylamino)-2,6-dichlor-pyrimido-/*5,4-dJpyrimidin und 2,3-Dihydroxypropyl-2^f-methoxyäthylamin analog Beispiel 23·

Ausbeute: 77 % der Theorie; Harz, Rf-Wert:^ 0,5 (DC-Pertigfolie Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Aceton/Benzol = 1/1).

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Beispiel 46

4,8-Bis(diallylamino)-2,6-bis (2¹ ,3'-dihydroxypropyl-2"-rnethoxyäthylamino)-pyrimido/5s4-d_7pyrimidin .

Hergestellt aus 4, 8-Bis(diallylamino)-2,6-dichlor-pyrimido/5,4-d7~ pyrimidin und 2,3~Dihydroxypropyl-2'-methoxyäthylarnin analog Beispiel 23. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Aceton/Benzol = 1/1) beträgt die Ausbeute 52 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,4 - 0,5 (DC-Fertigfolie Kieselgel P, Macherey Hagel, Laufmittel: Aceton/Benzol = 1/1).

Beispiel 47

Tabletten zu 100 mg 4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino) -pyrimidoZ5 »4-d.7pyrimidin

Zusammensetzung:

1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 100,0 mg

Milchzucker 50,0 mg

Kollidon 25 5,0 mg

Carboxymethylcellulase 19,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

175,0 mg

Herstellungsverfahren:

Wirkstoff und Milchzucker gleichmäßig mit wäßriger PVP-Lösung befeuchten.

Peuchtsiebung: 1,5 mm Trocknen: Umlufttrockenschrank 50 C .Trockensieben: 1 mm

Dem Granulat die restlichen Hilfsstoffe zumischen und Endmischung zu Tabletten verpressen.

Tablettengewicht: 175 ing Stempel: 8 mm 0

409829/1027

Beispiel M8

Dragees zu 50 mg 2"-methoxyäthylamino)-pyrimido/5,4-d7pyrimidin

Zusammensetzung:

1 Drageekern enthält:	50,0	mg
Wirksubstanz	20,0	mg
Maisstärke getr.	2,0	mg
Lösliche Stärke	7,0	mg
Carboxymethylcellulase	I₄O	mg
Magnesiumstearat

80,0 ng -

Herstellungsverfahren

Wirkstoff und Stärke mit wäßriger Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchten.

Feuchtsiebung: 1,0 mm Trockensiebung: 1,0 mm Trocknung: 50° C im Umluftrockenschrank Granulat und restliche Hilfsstoffe mischen und zu Kernen ver-

pressen.

Kerngewicht: 80 mg Stempel: 6 mm Wölbungsradius:5 mm

Die fertigen Kerne werden auf übliche Weise mit einem Zuckerüberzug im Dragierkessel versehen.

Drageegewicht: 120 mg

40982 9/102?

Beispiel

Suppositorien zu 75 mg 4_>8-Bis(diäthylamino)-2_i6-bis(2'-hydroxyäthy 1-2 "-methoxyäthy !amino )-pyrimido/5,4-cl7pyrimidin

Zusammensetzung:

1 Zäpfchen enthält:

Wirksubstanz 75,0 mg

Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19 u. 1 625,0 mg

Witepsol W 45)

1 700,0 mg

Herstellungsverfahren

Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38⁰C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35⁰C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Zäpfchengewicht: 1,7 g

Beispiel 50

Ampullen zu 10 mg 4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido^.5i4-d7pyrimidin-hydrochlorid pro 2ml

1 Ampulle enthält:

Wirksubstanz 10,0 mg

Polyäthylenglykol 6OO 100,0 mg

1-N-Salzsäure ad pH 3,0 q.s.

Dest. Wasser 'ad 2,0 ml

Herstellungsverfahren

Das Polyäthylenglykol wird in Wasser gelöst und die Wirksuhstanz darin suspendiert. Durch Zugabe von 1-N-Salzsäure wird die Substanz gelöst und der pH-Wert eingestellt. Man füllt mit dest. V/asser auf das angegebene Volumen auf und filtriert die Lösung steril. Abfüllung: in farblose 2 ml-Ampullen mit Schutzbegasung

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Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.

Beispiel 51

Tropfen mit 25 mg ⁱf,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2^f-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylämino)-pyrimido/5,^-d/pyrimidin-hydrochlorid pro

0₅5 ml · ■

Zusammensetzung . . ■

100 ml Tropflösung'enthalten

Wirksubstanz 5,0 g

Weinsäure 0,5 g

Rohrzucker 30,0 g

Sorbinsäure 0,1 g Aroma (z.B. Bitteressenz, Firma H. & R.) 4,0 g

Äthanol, rein 20,0 g

Polyäthylenglykol 600 . 20,0 g-

Dest. Wasser ad 100,0 mi

Herstellungsverfahren

Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin werden die Wirksubstanz und Weinsäure unter Rühren gelöst (Lösung 1). Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).

Lösung (2), das Polyäthylenglykol und das Aroma werden der Lösung (1) unter Rühren zugefügt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.

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Claims

Patentansprüche

in der

R₁ einen durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlestoffatomen substituierten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,

Rp einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Dihydroxyalkylrest mit 3 Kohlenstoffatomen,

R, einen durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und

Rj, einen Dialkylaminorest, wobei jeder Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthalten kann, die Diallylamino- oder Di-(methoxyäthyl)-aminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimin©-, I¹,2',5',6'-Tetrahydropyridine- , Morpholino-, Thiomorpholino- und 1-Oxidothiomorpholinoring bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2.) Neue Pyrimido£5,^~{i7pyrimidine der obigen allgemeinen Formel I, in der R₁ einen durch einen Methoxyrest substituierten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Rp einen Hydroxy-

409829/ 1027

—?! —

alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder einen Dihydroxyalkylrest mit 3 Kohlenstoffatomen, R, einen durch einen Methoxyrest oder durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und R₁^ einen Dialkylaminorest, wobei jeder Alkylrest 2 bis % Kohlenstoff atome enthalten kann, bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

3.) 4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2«-hydroxyäthyl-2^w-methoxyäthyl~

und dessen Säureadditionssalze.

Ij. ) iJ,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2· ,3^t-dihydroxypropyl-2"-methoxyäthylaminoJ-pyrimido/^j^-dTpyrimidin und dessen Säureadditionssalze.

5.) Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

6.) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimido£5,M-d7pyrimidinen der allgemeinen Formel I,

in der

R₁ einen durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,

R₂ einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Dihydroxyalkylrest mit 3 Kohlenstoffatomen,

4ΌΒ829/1027

R, einen durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
oder durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylr'est mit
2 oder 3 Kohlenstoffatomen und

Ru einen Dialkylaminorest, wobei jeder Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten kann, die Diallylamino- oder Di-(methoxyäthyl)-aminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine Methyl· gruppe substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine-, 1',2',5',β'-Tetrahydropyridino-, Morpholino-, Thiomorpholino- und 1-Oxidothiomorpholinoring bedeuten, sowie von
deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,
daß
eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha,

(Ila)

mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
^Rl /^R2

H-N

X₁

oder

η - n:

oder eine Verbindung der allgemeinen Formel Hb,

(Hb)

409829/ 1027

mit einem Amin der allgemeinen Formel IV,

in denen

R bis Rj. wie eingangs definiert sind,

Z₁ und Zp austauschbare Reste darstellen, wobei in einer Verbindung der allgemeinen Formel Ha bereits einer der Reste Z₁ die

R R .

N- oder ^rN-Gruppen bzw. in einer Verbindung der allge-

meinen Formel Hb einer der Reste Z₂ die R^-Gruppe darstellen kann, bei erhöhten Temperaturen umgesetzt wird, und anschließend gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.

7.) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 25O°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 150 und 200 C, durchgeführt wird.

8.) Verfahren gemäß Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

9.) Verfahren gemäß Anspruch 6, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ ein Chloratom, die Chlorsulfonyl-, Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe darstellt.

10.) Verfahren gemäß Anspruch 6, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß Zp die Methylthio-, Phenylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt.

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