DE2300661A1 - Neue pyrimido eckige klammer auf 5,4-d eckige klammer zu pyrimidine - Google Patents
Neue pyrimido eckige klammer auf 5,4-d eckige klammer zu pyrimidineInfo
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Description
Case 5/563
Dr.Pl/wt
Dr.Pl/wt
DR. KARL THOMAE GMBH., BlBERACH AK CER RISS
Neue
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sin-d neue
pyriinidine der allgemeinen Parsiel I,
in der
Rj einen durch einen Älkoxyrest «it 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
substituierten Älkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen* ' -'
R2 einen Hydroxy älkylrest iait 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
einen Dihydroxyalkylrest mit 3. lohlenstoffatomen,
R-, einen durch einen Älkoxyrest »it 1 "bis 3 Kohlenstoff atomen
oder durch eine Hydroxylgruppe substituierten Älkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
R1. einen Dialkylaminorest, Wobei Jeder Älkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome
enthalten kann, die Biallylamina- oder Di-Cmethoxyäthyl)-aminof,ruppe
oder einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylen-
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imino-, 1', 2', 5f, 6' -Tetrahydropyridine»-, Morpholino- , Thiomorpholino-
oder 1-Oxidothiomorpholinoring bedeuten, und deren physiologisch
verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I weisen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer Hemmwirkunp,
auf die Thrombozytenaggregation insbesondere eine durchblutunpsfordernde,
coronardilatatorische und/oder blutdrucksteigernde Wirkung, außerdem beeinflussen sie in günstiger Weise die Sauerstofftransportfunktion
des Blutes.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ha,
Z1
(Ha)
mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
lt.« Mn
I 2
H-F oder H-H (III)
E2 R3
oder einer Verbindung der allgemeinen Formel Hb,.
Z,
- κ ir
(HD)
mit einem Amin der allgemeinen^ Formel IV,
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tr D (JV)
in denen
R1 bis R1. wie eingangs definiert sind,
Z1 und Zp austauschbare Reste darstellen, wobei in einer Verbindung
der allgemeinen Formel Ha bereits einer der Reste Z1 die
"N- oder ^N-Gruppö bzw. in einer Verbindung der allgemei-
R2 R3
nen Formel Hb einer der Reste Z2 die R^-Gruppe darstellen kann.
Die Umsetzung erfolgt je nach der Reaktionsfähigkeit des austauschbaren
Restes bei Temperaturen zwischen 100 und 250 C, vorzugsweise
jedoch bei Temperaturen zwischen 150 und 200 C, gegebenenfalls
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Glykoldimethylather oder Dimethylsulfoxid,
vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III oder IV. Die Umsetzung kann jedoch auch
ohne Lösungsmittel durchgeführt werden; ferner kann es von Vorteil
sein, wenn die Umsetzung in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers, z.B. in Gegenwart eines Kupfersalzes oder einem Salz des verwendeten
Amins der allgemeinen Formel III oder IV, durchgeführt wird. Als säurebindendes Mittel kommen anorganische Basen wie Natriumcarbonat
oder Kaliumcarbonat und tertiäre organische Basen wie Triäthylamin oder Pyridin in Betracht; letztere können auch
als Lösungsmittel dienen.
Als austauschbare Reste kommen für Z1 insbesondere Halogenatome
wie das Chloratom und SuIfony!gruppen wie Chlorsulfonyl-, Methylsulf
onyl-, Äthylsulfonyl- oder Phenylsulfony!gruppen und für Z-substituierte
Mercaptogruppen wie Methylthio-, Phenylthio- oder Benzylthiogruppen in Betracht.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünscht
enf alls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren
haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure als geeignet erwiesen.
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Die verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln Ha und Hb können aus den entsprechenden Halogen-pyrimido/"5,4-d_7-pyrimidinen
durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen (siehe DBP 1.116.676) hergestellt und so erhaltene Thio-pyrimido/5,4-d_7-pyrimidine
durch Oxidation, z.B. mit Chlor oder Wasserstoffperoxid, in die entsprechenden Sulfony!verbindungen umgewandelt werden (siehe
auch DOS 2.003.043).
Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
neben einer Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation insbesondere eine durchblutungsfordernde, coronardilatatorische und/
oder blutdrucksteigernde Wirkung, außerdem beeinflussen sie in günstiger Weise die Sauerstofftransportfunktion des Blutes.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthy1-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido/5,^-dVpyrimidin-hydrochlorid,
B = 4,8-Bis(äthy1-butylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthy1-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido/5,4-d7pyrimidin-hydrochlorid,
C = 4,8-Bis(dialIylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)
-pyrimido £5, H -d_7pyr imidin-hy drochlorid,
D = 4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2f-hydroxypropyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido/5,4-d7pyrimidin-hydrochlorid,
E = 4,8-Bis(diäthylamino)-2-(2',3'-dihydroxypropyl-2"-methoxyäthy
lamino) -6- (2' -hydroxyäthyl-2 "-methoxyäthy lamino) -pyrirddo-/5,4-d7pyrimidin-hydrochlorid
und
F = it,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(21,3'-dihydroxypropyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidin-hydrochlorid
auf ihre biologischen Wirkungen untersucht:
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1. Kreislaufwirkung:
Die Kreislaufversuehe wurden an Hunden in Nembutal-Chloralose-Urethan-Narkose
(10 + 5k + 270 mg/kg i.v.) durchgeführt. Hierzu
wurden die zu prüfenden Substanzen intravenös in die Vena saphena injiziert und folgende Parameter auf einem Grass-Polygraphen
registriert:
a) Der arterielle Blutdruck wurde in der Arteria carotis mit einem
Statham-Druckwandler gemessen, hierbei erhält man folgende Werte:
Substanz | Dosis mg/kg | • Blutdrucksteigerung | Wirkungsdauer |
i.v. | in mm Hg | in Minuten | |
A | 0,025 | +11/7 · | 25 |
A | 0,05 | +23/19 | >30 |
A | 0,1 | +33/25 | >32 |
B | 0,1 | +17/11» | >27 |
C | 0,1 | +16/12 | >20 |
D | 0,1 | +22/19 | >37 |
E | 0,1 | +23/17 | >22 |
b) Die Durchblutung des Ramus descendens der linken Coronararterie
wurde mit einem elektromagnetischen Flowmeter gemessen, hierbei wurden folgende Werte erhalten:
Substanz Dosis mg/kg i.v. Coronardurchblutung
Zunahme in % Dauer in Minuten
0,025
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A | 0,05 |
A | 0,1 |
A | 0,25 |
lh 17
28 . >26
c) Die Durchblutung der Arteria feraoralis wurde mit einem elektromagnetischen
Flowmeter und die Herzfrequenz mit einem EKG gemessen, hierbei wurden folgende Werte erhalten:
Substanz Dosis mg/kg Femoralisdurchblutung Herzfrequenz i.v. Zunahme Dauer in Änderung in
in % Minuten Minuten
18 -15 >15 -20
>20 " -25
A | 0,05 | 31 |
A | 0,1 | 57 |
A | 0,25 | 34 |
2.) Beeinflussung der Sauerstoff-Transportfunktion von Erythrozyten:
In neuerer Zeit wurde ein Anpassungsmechanismus des menschlichen Organismus an Sauerstoff-Mangel aufgeklärt, der auf
einer RechtsVerlagerung der Sauerstoff-Bindungskurve des Blutes
infolge Erhöhung der intraerythrocytären Konzentration von 2,3-Diphosphoglycerat (2,3-DPG) beruht. Der günstige
Effekt einer 2,3,-DPG-bedingten Rechts Verlagerung der Sauerstoff-Dissoziationskurve
des Blutes ist darin zu sehen, daß bei den normalerweise im Gewebe herrschenden Sauerstoff-Partialdrucken
größere Mengen des am Hämoglobin gebundenen Sauerstoffs abgegeben bzw. bei Abgabe gleicher Sauerstoff-Mengen
höhere Sauerstoff-Partialdrucke aufrechterhalten werden können. Die Aufnahme von Sauerstoff in der Lunge wird dagegen bei normalen
alveolären P02~Werten nur geringfügig durch Veränderungen
der 2,3-DPG-Konzentration beeinflußt.
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Methode: ■
Frisch entnommenes Blut gesunder Versuchspersonen wurde mit kristallinem Heparin versetzt (0,2 mg/ml Blut) und anschließend Ί
zentrifugiert (5 Minuten bei M.500 xg). Nach Abtrennung des Pias-* *~
mas sowie der obersten Leukozyten- und Thrombozyten-haltigen Schicht wurden die Erythrozyten zweimal im dreifachen Volumen
einer Phosphat-Locke-Lösung gewaschen. Anschließend wurden die Erythrozyten im eigenen Plasma entsprechend einem Hämätokrit von
iJO % resuspendiert. Das Plasma war mit 5 mMol Glucose versetzt
und mit empirisch ermittelten Mengen Salzsäure so weit angesäuert y
daß sich nach Zugabe der Erythrozyten «jeweils der gewünschte pH-Wert einstellt. Die Erythrozyten-Suspensionen wurden zunächst für '
15-30 Minuten zur pH- und Temperatur-Angleichung bei pH 7,3M und
37°C vorinkubiert und anschließend auf mehrere Inkubationsgefäße :
verteilt, welche die zu prüfenden Verbindungen in einem Volumen von 0,2 ml 0,9 % Natriumchlorid enthielten. . .
Die Inkubation der Versuchsansätze, deren Gesamtvolumen 5 ml betrug,
erfolgte in geschlossenen Polyäthylenröhrchen (50 ml Fassungs«
vermögen, Luftatmosphäre) unter gleichmäßigem Schütteln (Ί0 Min.)
im Wasserbad bei 37 +, 0,l°C. Während der ^-stündigen Inkubationszeit
wurde der pH-Wert der Ansätze in Intervallen von 15 - 30 Minuten mittels einer Einstabmeßkette (Metrohm EA 125X) in Kombination
mit einem Präzisions-pH-Meter (Knick pH 35) kontrolliert und durch Zugabe von 0,3 η Natronlauge bzw. 0,3 η Salzsäure mit einer
maximalen Abweichung von +_ 0,02 pH-Einheiten bei pH 7,3** gehalten.
Eine derartig genaue Kontrolle ties pH-Wertes erwies sieh als notwendig,
da der 2,3-DPG-Stoffwechsel äußerst empfindlich auf kleinste Veränderungen des pH-Wertes reagiert.
Zu Beginn bzw. am Ende der vierstündigen Inkubationszeit tfurden
*J ml der Ansätze im gleichen Volumen 1,2 η Perchlorsäure bei 00C
extrahiert. In den mit Kalilauge neutralisierten Extrakten wurde 2,3-DPB, ATP und anorganisches Phosphat unter Verwendung papierchromatographiseher
Trennmethoden quantitativ bestimmt und die
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intraerythrozytären Konzentrationen unter Zugrundelegung des in Doppelbestimmungen gemessenen Hämatokritwertes berechnet.
Die nachfolgende Tabelle gibt die Hemmwerte des spontanen Abfalls der 2,3-DPG-Konzentration in Menschen Erythrozyten wieder (Mittelwerte
aus je 3 Versuchen):
Substanz Konzentration Mol/l Hemmung in %
F 5.10"1* 98 + 10
P 5.IO"5 13 +" 3
Ergänzend sei hierzu noch darauf hingewiesen, daß die Verbindungen
der vorliegenden Anmeldung eine geringe akute Toxizität aufweisen,
so besitzt beispielsweise die Substanz A an der Maus folgende akute Toxizitäten:
LD^Q Maus i.v.: 133 mg/kg
LD50 Maus p.o.: >3 g/kg
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in Kombination mit anderen
Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Ampullen oder Lösungen einarbeiten.
Bei intravenöser Gabe beträgt die Einzeldosis 2-15 mg, vorzugsweise 5-10 mg, und bei oraler Gabe 25-200 mg, vorzugsweise
50 bis 100 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
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2,6-Bis(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-il,8-dipiperidinopyrimido/5»4-d7pyrimidin
11,0 g (0,03 Mol) 2,6-Dichlor-i|,8-dipiperidino-pyrimidö£5,ii-d7pyrimidin
werden mit 50 g 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthylamin 3 Stunden
lang auf etwa 2000C erhitzt. Beim Aufnehmen der orangefarbenen
Reaktionslösung in Wasser scheidet sich 2,6-Bis(2f-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)M,8-dipiperidino-pyrimido/l>,4-d7pyrimiditt
als harzartiger Niederschlag ab. Nach Abdekantieren der wässrigen Phase wird aus O,2n-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak umgefällt. Nach
abermaligem Abdekantieren, Waschen mit Wasser und Trocknen beträgt
die Ausbeute 13,6 g (85 % der Theorie); honigfarbenes Harz, Rf-Wert:~0,5 (DC-Pertigfolie Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel:
Essigester).
C26HH4N8°U (532,6)
Ber.: C 58,62 H 8,33 N 21,04
Gef.: 58,60 8,29 21,Hl
C26HH4N8°U (532,6)
Ber.: C 58,62 H 8,33 N 21,04
Gef.: 58,60 8,29 21,Hl
Die gleiche Verbindung wird in analoger Weise auch aus dem
2-Chlor-6-chlorosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido/5> 1l-d_7pyrimidin
durch H- bis 5-stündiges Erhitzen mit 2-Hydroxyäthyl-2f-methoxyäthylamin
auf etwa 2000C erhalten.
2,6-Bis (2 ♦ -hydroxyäthy 1- 2 "-me tho xyä thy 1 amino ) -*4,8-dipiperidinopyrimido/*5 ,^-djpyrimidin
2,3 g (0,005 Mol) 2,6-Bis(2l-hydroxyäthyl-2rt-methoxyäthylamino)-
^,S-bisimethylthioJ-pyrimido/S^-dJpyrimidin (P..126 - 128°C) werden
mit 50 ml Piperidin in Gegenwart von Piperidinhydrochlorid im Einschlußrohr k Stunden lang auf etwa 2000C erhitzt. Die erhaltene
Reaktionslösung wird im Vakuum weitgehend eingeengt. Reim Versetzen des verbleibenden Rückstandes mit etwa 100 ml Wasser
scheidet sich das 2,6-Bis(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-
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iljß-dipiperidino-pyrimido/Sj^-d/pyrimidin als harzartige Masse
ab. Zur Reinigung wird aus O,2n-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak
umgefällt.
Ausbeute: 1,8. g (68 % der Theorie), honigfarbenes Harz.
Die gleiche Substanz wird in analoger Weise auch aus dem 4,8-Bis-(benzylthio)-2,6-bis(2f-hydroxyäthy1-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido/5,4-d_7pyrimidin
(P. 131 - 133°C) bzw. dem 2,6-Bis(2'-hydroxyäthy
1-2 "-methoxyäthy lamino) -4,8-bis( phenyl thio)-py rimido/5,i|-d7 pyrimidin
(P. 160 - 163°C) durch 2- bis 3-stündiges Erhitzen mit Piperidin auf 20O0C.unter Druck erhalten.
2,6-Bis (2 · -hy droxyäthyl-2w-methoxyäthy lamino) -11,8-dipiperidino-
py rimido U5» 4-d_7pyrimidin
1,0 g (0,002 Mol) 2,6-Bis(ehlorosulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido/5,4-d_7pyrimidin
(P. 207 - 2O9°C, Zers.) bzw. 0,9 g (0,002 Mol) 2,6-Bis(methylsulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido/"5,iJ-d7pyrimidin
(F. 218 - 22O°C) werden jeweils mit 5 g 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthy
lamin 5 Stunden lang auf etwa 2000C erhitzt. Beim Aufnehmen
des Reaktionsgemisches in Wasser scheidet sich das 2,-6-Bis(2'-hydroxyäthy
1-2 "-methoxyäthy lamino) -4, 8-dipiperidino-py rimido /~5,i<-d7-pyrimidin
als harzartiger Niederschlag ab. Nach Abdekantieren des Wassers, Waschen und Trocknen beträgt die Ausbeute 0,6 - 0,7 g
(56 - 66 % der Theorie). Die Reinigung erfolgt über eine Kieselgelsäule
(Laufmittel: Benzol/Aceton/Äthanol = 15/3/2), honigfarbenes Harz.
Die gleiche Verbindung wird in ähnlicher Weise auch aus dem 2,6-Bis(äthylsulfonyl)-4s8-dipiperidino-pyrimido/5,4-d_7pyrimidin
(P. 159 - l60°C) bzw. dem 2,6-Bis(phenylsulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido/5,^-djpyrimidin
(P. 257 - 259°C) durch 10- bzw. 15-stündiges
Erhitzen mit 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthylamin auf
etwa 2000C erhalten.
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i|,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2l-hyclroxyäthyl-2ll-methoxyäthylamino)-
17,2 g (0,05 Mol) 2,6-Diehlor-4,8-bis(diäthylamino)~pyrimido^,i|-a_7-pyrimidin
(F. 131* - 136°C) werden mit 90 g 2-Hydroxyäthyl-2t-methoxyäthylamin
4 Stunden lang auf etwa 2000C erhitzt. Die erhaltene
orangefarbene Reaktionslösung wird noch heiß unter Rühren
in etwa 1IOO ml Wasser aufgenommen, wobei sich das Reaktionsprodukt".
zunächst als harzartiger Niederschlag abscheidet. Nach dem Erstarren
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 23,1J g (96 % der Theorie).
Zur Reinigung wird die Substanz einmal aus 0,2n-Salzsäure mittels
2n~Ammoniak umgefällt (bis etwa pH 5) und einmal aus Cyclohexan/
Essigester = 5/1 umkristallisiert. Das so erhaltene k$ 8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2l-hydroxyäthyl-2n-methoxyäthylaraino)-pyrimi-
do/5,^-d7pyrimidin schmilzt bei 84 - 86°C.
Ausbeute: 20,6 g (8l % der Theorie).
C2IiHi4I1N8O21 (508,7)
C2IiHi4I1N8O21 (508,7)
Ber.: C 56,67 H 8,72 N 22,03
Oef.: 56,90 8,73 22,00
Oef.: 56,90 8,73 22,00
Die gleiche Substanz wird in analoger Weise auch aus dem 2-Chlori\,
e-diäthylamino-ö- (2 · -hydroxyäthyl-2lt-methoxyäthylamino )-pyrimido/5,^-d7pyrimidin
und 2-Hydroxyäthyl-2l-methoxyäthylamin erhalten.
Beispiel 5 . - ■
li,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2f-hyäroxyäthyl-2ll-methoxyäthylami-
no) -py rimido/5,4-dJpyrimidin
17,2 g (0,05 Mol) 2,6-Dichlor-4,8-bis(diäthylamino)-pyrimido^'5,ii-^7-pyrimidin
werden mit 90 g 2-Hydroxyäthyl-2t-methoxyäthylamin etwa
56 Stunden lang auf 150°C oder etwa 32 Stunden lang auf 170°C erhitzt. Die Aufarbeitung der Ansätze und die Reinigung des Rohproduktes
erfolgt wie in Beispiel H beschrieben. Nach ümkristallisa-
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tion aus Cyclohexan/Essigester = 5/1 beträgt die Ausbeute Hj
78 % der Theorie, P. 84 - 860C.
4, 8-Bis (diäthy lamino) -2,6-bis (2 · -hy droxyäthy 1-2 "-methoxyäthylarnino)-pyrimido^"5,4^dypyrimidin
3,1 g (0,005 Mol) 4J8-Bis(benzylthio)-2,6-bis(2'-hydroxyäthyl-2"-•methoxyäthylamino)-pyrimido/5,4-d_7pyrimidin
(P. 131 - 133°C) werden mit 60 ml Diäthylamin in Gegenwart von Diäthylaminhydrochlorid
oder einer geringen Menge Kupfersulfat im Einschlußrohr 3 Stunden lang auf etwa 2000C erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung wird
weitgehend eingeengt. Beim Aufnehmen des verbleibenden Rückstandes in etwa 80 ml Wasser scheidet sich das rohe 4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthy1-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido-/5,4-d7pyrimidin
als harzartige Masse ab. Nach einmaligem Umfallen aus O,2n-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak beträgt die Ausbeute 1,3 g
(51 % der Theorie). Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule
(Laufmittel: Benzol/Aceton/Äthanol = 15/3/2) schmilzt die Substanz
bei 84 - 86°C.
11,8-Bis (diäthylamino)-2,6-bis (3' -hydroxypropy 1-2"-methoxyäthy 1-amino)-pyrimido^5 »^-dj'pyrimidin
Hergestellt aus 2,6-Di chlor-4,8-bis( diäthy lamino )-pyrimido/5,4-d_7-pyrimidin
und 3~Hydroxypropyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel
Ausbeute: 76 % der'Theorie, F. 89 - 91°C.
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Beispiel 8 -
H,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(H·-hydroxybutyl^-methoxyathylamino)-pyrimido/*5,i4-d7pyriniidin
.
Hergestellt aus- 2,6-Dichlor-4,8-bis(diäthylamino)-pyrimido/5,|J-d7~
pyrimidin und 4-Hydroxybutyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel 4
(Reaktionszeit 5-6 Stunden). Nach Umkristallisation aus Cyclohexan/Essigester
=8/1 beträgt die Ausbeute 67 % der Theorie, P. 95 - 97°C.
i|,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(6'-hydroxyhexyl-2M-methoxyäthylaraino) -pyrimido/5,4-d_7pyrimidin
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(diäthylamino)-pyrimido/5,^-d?-
pyrimidin und 6-Hydroxyhexyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel 8. Ausbeute: 71 % der Theorie, P. 78 - "800C.
k,8-Bis(diäthylamiho)-2,6-bis(2·-hydroxypropy1-2"-methoxyäthy1-
amino) -pyrimido £5 , ^-d,7py rimidin ■ ■
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(diäthylamino)-pyrimido/5,i{-d?-
pyrimidin und 2-Hydroxypropyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel 8. .
Ausbeute: 7'8 % der Theorie, P. 85 -'870C.'
H,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2-hydröxy-2,2-dimethyläthy1-2"-
methoxyäthy-lamino) -pyrimido 15, ^ -d./pyrimidin ·
Hergestellt aus 2,6-Dichlor- 4,8-bis( diäthy lamino) -pyrimido /5, ^-d_7-pyrimidin
und 2-Hydroxy-2,2-dimethyläthyl-2'-methoxyäthylamin ana-
• 409829/1027
log Beispiel H (Reaktionszeit etwa 8 Stunden). Mach Reinigung
über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Aceton/Benzol = 1/5) und Umkristallisation aus Cyclohexan/Essigester = 6/1 beträgt die
Ausbeute 53 % der Theorie, P. 101 - 1020C
4 ,8-Bis (diäthylamino)-2,6-bis(4'-hydroxybutyl-3"-methoxypropyl-
amino) -pyrimido L5, 4-d?pyrimidin
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(diäthylamino)-pyrimido/"5,4-d_7-pyrimidin
und 4-Hydroxybutyl-3'-methoxypropylamin analog Beispiel
Ausbeute: 62 % der Theorie, F. 66 - 68°C.
4,8-Bis(dipropylamino-2,6-bis(2'-hydroxyäthyl-2"-inethoxyäthyl-
amino) -pyrimido /B, 1J -d^Zpyrimidin
Hergestellt aus 2,ö-Dichlor-^jS-bisCdipropylamino)-pyrimido/"5,^-d_7
pyrimidin (F. I63 - l6M°C) und 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthylamin
analog Beispiel 4.
Ausbeute: 71 % der Theorie, F. 70 - 73°C.
Ausbeute: 71 % der Theorie, F. 70 - 73°C.
h,8-Bis(diisopropylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino) -pyrimido/."^, 4-d_7pyrimidin
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(diisopropylamino)-pyrimido-/^,^-djpyrimidin
(F. 226 - 228°C) und 2-Kydroxyäthyl-2·-methoxyäthylamin
analog Beispiel 4.
Ausbeute: 82 % der Theorie, F. I65 - l67°C
Ausbeute: 82 % der Theorie, F. I65 - l67°C
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2300681
amino)-pyrimido/5 i^-
Hergestellt aus 4,8-Bis(äthylbutylamino)-2,6-diehlör->pyrimido-/5,i»-d_7pyrimidin
(F. 96 - 980C) und 2-Hydroxyäthyl-2f-methoxyäthylamin
analog Beispiel ^.
Ausbeute: 79 % der Theorie, P. 79 - 8O0C.
Ausbeute: 79 % der Theorie, P. 79 - 8O0C.
i|,8-Bis(dibutylamino)-2,6-bis(2f-hydroxyäthyl-2"-inethoxyäthylamino)-pyrimido£"5,it-d7pyriinidin .
___
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-MJ8-bis(dibutylaraino)-pyrimido/5,i}-d7-pyrimidin
(P. Hl - 49°C) und 2-Hydroxyäthyl-2f-methoxyäthylamin
analog Beispiel 1.
Ausbeute: 81 % der Theorie; Harz, Rf-Wert:~O,5 (DC-Pertigfolie
Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Aceton/Benzol = 1/9)·
H,8-Bis(diisobutylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthy1-2 w-methoxyäthy1-
amino) -pyrimido/5
»
^"-djpy rimidin
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(diisobutylamino)-pyrimido~
/~5,4-dJpyrimidin CP. HO - 12OGC>
und 2-Hydroxyäthyl-2f-methoxyäthylamin
analog Beispiel 1.
Ausbeute: 89 % der Theorie; Harz, Rf-Wert:O,8 - 0,9 (DC-Pertigfolie
Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Essigester).
40&829/1027
4, 8-Bis(dipentylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthy1-2"-methoxyäthy1-amino)-pyrimido/5, ^-cL/pyrimidin
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(dipentylamino)-pyrimido-/5,4-d7pyrimidin
und 2-Hydroxyäthyl-2t-methoxyäthylamin
analog Beispiel 1 (Reaktionszeit 5 Stunden). Ausbeute: 91 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,4 - 0,5 (DC-Fertigfolie
Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Aceton/Benzol = 1/9).
4,8-Bis(dihexylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthy1-2"-methoxyäthy1-amino)-pyrimidoZ.5j4-"d7pyrimidin
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(dihexylamino)-pyrimido/"5,4-d7-pyrimidin
und 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthylamin analog
Ausbeute: 63 % der Theorie; Harz, Rf-Wert:^ 0,9 (DC-Pertfolie
Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Essigester).
l\, 8-Bis (dially lamino) -2,6-bis (2' -hydroxyäthy 1-2 "-methoxyäthy 1-amino) -pyrimido/5 ,4-d/pyrimidin
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(diallylamino)-pyrimido/5,4-d7-pyrimidin
(P. 100 - 1010C) und 2-Hydroxyäthy1-2'-methoxyäthy1-'
amin analog Beispiel 4. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule
(Laufmittel: Essigester/Petroläther = 10/1) beträgt die Ausbeute 56 % der Theorie, P. 58 - 60°C.
409829/1027
4,8-Bis(dimethylämino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino) -pyrimido/5
> 4-d7pyrimidin
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(dimethylamino)-pyrimido/5,4-d7-pyrimidin
(P. 244 - 247°C) und 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthylamin
analog Beispiel 1. Die Reinigung erfolgt über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Aceton/Benzol = 1/1) und durch Umkristallisation aus
Essigester/Petroläther = 1/1.
Ausbeute: 44 % der Theorie, P. 103 - 105°C
Ausbeute: 44 % der Theorie, P. 103 - 105°C
4,8-Bis/di(2'-methoxyäthyl)aminoJ-2J6-bis(2l-hydroxyäthyl-2lf methoxyäthylamino)-pyrimido/5J4-d7pyrimidin .
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis/di(2f-methoxyäthyl)aminq7-pyrimido/"5,4-d7pyrimidin
(P. 84 - 860C )und 2-Hydroxyäthyl-2f- .
methoxyäthylamin analog Beispiel 4 (Reaktionszeit 2 Stunden).
Nach Umkristallisation aus Cyclohexan, Ausbeute 68 % der Theorie, P. 51 - 53°C. ·'
Nach Umkristallisation aus Cyclohexan, Ausbeute 68 % der Theorie, P. 51 - 53°C. ·'
Beispiel 23
''-
4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2t ,3'-dihydroxypropyl'-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido^ ,4-dypyrimidin
..
6,9 g (0,02 Mol) 2J6-Dichlor-4,8-bis(diäthylamino)-pyrimido/5,4-d_7-pyrimidin
werden mit 40 g 2,3-Dihydroxypropyl-2f-methoxyäthylamin
etwa 4 Stunden lang auf etwa 200°C erhitzt. Die orangefarbene
Reaktionslösung wird in etwa 300 ml Wasser aufgenommen, wobei
sich das Reaktionsprodukt als zähe Masse abscheidet. Es wird einmal aus Ο,ΐη-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak umgefällt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther = 1/1 schmilzt das 4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2f,3'-dihydro xypropy 1-2 "-methoxyäthylamino) -pyrimido/5,4-d_7pyrimidin
Reaktionslösung wird in etwa 300 ml Wasser aufgenommen, wobei
sich das Reaktionsprodukt als zähe Masse abscheidet. Es wird einmal aus Ο,ΐη-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak umgefällt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther = 1/1 schmilzt das 4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2f,3'-dihydro xypropy 1-2 "-methoxyäthylamino) -pyrimido/5,4-d_7pyrimidin
•40 98 2 9/10.27
bei 101 - 1O3°C.
Ausbeute: 8,6 g (76 %. der Theorie).
Co£HlißNfi°£ (568,8)
Ber.: C 54.,91 Ή 8,51 N 19,70
Gef.: 55,20 8,44 19,8O
Gef.: 55,20 8,44 19,8O
Die gleiche Substanz wird in ähnlicher Weise auch aus dem 2,6-Bis-
(P. 126 - 128°C) durch etwa 16-stündiges Erhitzen mit 2,3-Dihydroxypropyl-2f-methoxyäthylamin
auf etwa 2000C erhalten. Die Reinigung erfolgt zweckmäßig über eine Kieselgelsäule.
4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2',3'-dihydroxypropy1-3"-methoxypropylamino)-pyrimido/5,4-d7pyrimidin
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(diäthylamino)-pyrimido/~5,4-d7-pyrimidin
und 2,3-Dihydroxypropyl-3'-methoxypropylamin analog
Beispiel 23.
Ausbeute: 67 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,7- - 0,8 (DC-Fertigfolie
Kieselgel P, Macherey Nagel3 Laufmittel: Aceton).
2,6-Bis(2',3'-dihydroxypropy1-2"-methoxyäthylamino)-4,8-dipiperidino-py rimido/5»4-d./pyrimidin
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido/5)4-d_7pyrimidin
und 2,3-Dihydroxypropyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel
Ausbeute: 74 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,7 - 0,8 (DC-Fertigfolie
Kieselgel F, Macherey Nagel, Laufmittel: Essigester/Methanol
= 3/1).
409829/1027
2,6-Bis(2' ,3·-dihydroxypropyl-2n-iBethoxyäthylamino)-4,8-bis(3f methylpiperidino)-pyrimidoZ"5»^~<i7pyrimidin .
Hergestellt aus 2,6-DiChIOr-*!,8-bis (3' -methylpiperidino) -pyrimido/Sj^-d^pyrimidin
und 2,3-Dihydroxypropyl-2t-methoxyäthylamin
analog Beispiel 23.
Ausbeute: 69 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: ~/0,8 (DC-Pertigfolie
Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Essigester/Methanol = 3/1)..
2,6-Bis(2'-hydroxyathyl-3w-methoxypropylamino)-M,8-dipiperidino-
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyriit!ido/5,i<-d7pyrimidin
und 2-Hydroxyäthyl-3l-methoxypropylamin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 73 % der Theorie, P. 11*1 - ll6°C (aus Cyclohexan-Essigester
= 2/1).
iJ,8-Bis (hexaraethylenimino) -2,6-bis (2* -hy droxyä thy 1-2 "-methoxyäthylamino)-pyrimidoZ5»fr-d7pyrimidin
^__
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(hexamethyleniniino)-pyrimido-/"5,4-d_7pyrimidin
(P. 170 - 172°C) und 2-Hydroxyäthyl-2f-methoxyäthylamin
analog Beispiel 1. Nach Umkristallisation aus Benzol/
Petroläther = 1/1 beträgt die Ausbeute 79 % der Theorie, P. 99 -
Petroläther = 1/1 beträgt die Ausbeute 79 % der Theorie, P. 99 -
409829/1027
2,6-Bis(2'-hydroxyäthy 1-2"-methoxyäthylamino) -*J,8-bis (3' -methy1-piperidino)-pyrimido/*5>4-d7pyrimidin
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(3'-methylpiperidino)-pyrimi~ '
do/5,4-d7pyrimidin (F. 188 - 19O°C) und 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthy
lämin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 78 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,8 (DC-Pertigfolie
Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Essigester).
2,6-Bis(2'-hydroxyäthy1-2"-methoxyäthylamino)-^,8-dipyrrolidinopy
rimido Z5>JJ-dJpyrimidin
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-iJ,8-dipyrrolidino-pyrimido/5,4-d7pyrimidin
(F. 290, - 293°C) und 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthylamin
analog Beispiel 1.
Ausbeute: lh % der Theorie, F. 118 - 122°C.
Ausbeute: lh % der Theorie, F. 118 - 122°C.
2,6-Bis(2·-hydroxyäthy1-2"-methoxyäthylamino)-h,8-bis(l',2»,5r,6f tetrahy dro-pyridino) -py rimido/5, ^-<j/py rimidin
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-lJ,8-bis(l' ,2' ,5' ,6'-tetrahydropyridine)-pyrimido/!,4-o7pyrimidin
(F. 209 - 211°C) und 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthylamin
analog Beispiel 1.
Ausbeute: 92 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,7 (DC-Fertigfolie
Kieselgel F, Macherey Nagel, Laufmittel: Essigester).
409829/1027
_21_ 230066t
2,6-Bis(2'-hydroxyäthy1-2"-methoxyäthy!amino)-4,8-dimorpholinopyrimido/5 a *J-d7pyrimidin
midin (P. 276 - 277°C) und 2-Hydroxyäthyl-2f-methoxyäthylamin
Ausbeute: 75 % der Theorie, P. 120 - 122°C (aus Cyclohexan/Essig
Hergestellt aus 2J6-Dichlor-i},8-dimorpholino-pyrimido/5»1i-d_7pyri-
midin (P. 276 - 27'
analog Beispiel 1.
Ausbeute: 75 !
ester = 3/1).
Ausbeute: 75 !
ester = 3/1).
2,6-Bis(2l-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-4,8-bis(2'-methyl~
morpholino)-pyrimido/5»^"i47pyrimidin \ .
Hergestellt aus 2,6-Diehlor-4,8-bis (2'-methy !morpholine*)-pyrimldo£5,i|-d_7pyrimidin
(P. 182 - l8iioG) und 2-Hydroxyäthyl-2l-methoxy«
äthylamin analog Beispiel 1. Nach Umkristallisieren aus Essig€Ster
beträgt die Ausbeute 81 % der Theorie, P. 119 - 121°C.
2,6-Bis (21-hy droxyäthy l-2"-methoxyäthylamino)-i|,8-bis(thiomorpholino) -pyrimido/5, ^-djpyrimidin
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(thiomorpholino)-pyrimido-/"Bi^-dJpyrimidin
(P. 231 - 233°C) und 2-Hydroxyäthyl-2' -methoxyäthy
lamin analog Beispiel 1. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule
(Laufmittel: Aceton/Benzol = 1/2) beträgt die Ausbeute 58 S
der Theorie, P. 117 - 119°C
409829/1027
2,6-Bis(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino) -4,8-bis(thiomorpho-
lino-l-oxid)-pyrimidoZ"5,4-d.7pyrimidin
.__
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(thiomorpholine-l-oxid)-pyrimido£~5,4-d7pyrimidin
(F. über 27O°C, Zersetzung) und 2-Hydroxyäthyl-2l-methoxyäthylamin
analog Beispiel 1. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Aceton/Methanol = 1/1) beträgt die
Ausbeute 43 % der Theorie, F. 235 - 237°C.
•2-Diäthanolamino-4,8-bis(diäthylamino)-6-(2f-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido/B>4-dypyrimidin
l|,3g (0,01 Mol) 2-Chlor-4,8-bis(diäthylamino)-6-(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido/5,4-d7pyrimidin
(Harz, hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(diäthylamino)-pyrimido/"5,4-d_7pyrimidin
durch 2-stündiges Erhitzen mit 2-Hydroxyäthyl-2'^methoxyäthylamin
auf 120°C) werden mit 15 g Diäthanolamin 2 Stunden lang auf etwa l80°C erhitzt. Beim Aufnehmen der erhaltenen orangefarbenen Lösung
in Wasser scheidet sich das Reaktionsprodukt als zähes öl ab. Es wird aus 0,2n-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak umgefällt und aus
Essigester/Petroläther = 1/3 umkristallisiert. Ausbeute: 3,4 g (73 % der Theorie), F. 112 - ll4°C.
C23 | H42N8°4 | 55 | C1 | ,85 | H | 7) | 56 | N | .22 | ,66 |
Ber | .: C | 56 | ,00 | 8, | 82 | 22 | ,70 | |||
Gef | • • · |
8, | ||||||||
Die gleiche Verbindung wird in analoger Weise auch aus dem 2-Chlor-6-diäthanolamino-4,8-bis
(diäthy lamino )-pyrimido/5,4-d_7pyrimidin
durch 2-stündiges Erhitzen mit 2-Hydroxyäthyl-2'-methoxyäthylamin
auf etwa 2000C erhalten.
409829/1027
2-Diäthanolamino-6~(2t-hydroxyäthyl-2M-methoxyäthylam
piperidino-pyrimido/5,*l-d?pyriinidin
Hergestellt aus 2-Chlor-6-diäthanolamino-M,8-dipiperidino-pyrimido/b^-d/pyrimidin
(P. .162 - l64°C) und 2-Hydroxyäthyl-2 ·-methoxyäthylamin
analog Beispiel 36.
Ausbeute: 6l % der Theorie; Harz, Rf-Wert:-' 0,5 (DC-Fertigfolie
Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Aeeton/Benzol = 1/1).
H,8-Bis(diäthylamino)-2-(2',3'-dihydroxypropyl-2n-methoxyäthy1-amino)-6-(2f-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido_'5,iJ-47-pyrimidin
Hergestellt aus 2-Chlor-^,8-bis(diäthylamino)-6-(2*-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido/5,it-d7pyriinidin
und 2,3~Dihydroxypropyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel 36. Nach Reinigung über
eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Aceton/Benzol = 1/1) beträgt die
Ausbeute 58 % der Theorie, P. 67 - 700C.
Beispiel 39 ' . .
2-(2!,3'-Dihydroxypropyl-2"-methoxyäthylamino)-6-(2*-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-·^ >8-dipiperidino-pyriraido/5>^-47pyrimidin
Hergestellt aus 6-Chlor-2-(2',3l-dihydroxypropyl-2"-methoxyäthylaminoJ-iJjS-dipiperidino-pyrimido/Bj^-dJpyrimidin
und 2-Hydroxyäthyl-2l-methoxyäthylamin
analog Beispiel 36. Ausbeute (reine Substanz): 93 % der Theorie; Harz, Rf-Wert:
~0,4 (DC-Pertigfolie Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Essigester)
.
409829/10 27
2- (2',3'-Dihydropropy1-2"-methoxyäthylamino)-6-(2'-hydroxyäthy1-2"-methoxyäthy
lamino) -4,8-bis (3' -methylpiperidino) -pyrimido/5,4-d_7
pyrimidin
'Hergestellt aus 2-Chlor~6-(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-4,8-bis(3'-methylpiperidino)-pyrimido/5,4-d_7pyrimidin
und 2,3~Dihydroxypropyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel 36.
Ausbeute: 66 % der Theorie; Harz, Rf-Wert :-s, 0,9 (DC-Pertigfolie
Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Essigester/Methanol =
3/1)..
4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthyl-3"-methoxypropylamino)-pyrimido/5 ,4-d/pyrimidin
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4 ,S-bi
pyrimidin und 2-Hydroxyäthyl-3'-methoxypropylamin analog Beispiel 4. Nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther = 1/2, Ausbeute: 79 % der Theorie, P. 82 - 84°C.
pyrimidin und 2-Hydroxyäthyl-3'-methoxypropylamin analog Beispiel 4. Nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther = 1/2, Ausbeute: 79 % der Theorie, P. 82 - 84°C.
2,6-Bis(3'-Äthoxypropyl-2"-hydroxyäthylamino)-4,8-bis(diäthylamino) ·
pyrimidoZ5>4-d7pyrimdin
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis (diäthylamino) -pyrimido/"5,4-d_7-pyrimidin
und 3-Ä'thoxypropy 1-2' -hydroxyäthylamin analog Beispiel 4
(Reaktionszeit 6 Stunden). Nach Umkristallisation aus Cyclohexan/ Essigester = 3/1, Ausbeute:. 71 % der Theorie, P. 77 - 79°C.
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Beispiel 43 ■
4,8-Bis (diäthylanjino) -2,6-bis (2' -hydroxyäthy 1-3"-isopropoxypropyX-"
amino)-pyrimido/5?4-d7pyrimidin ^
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(diäthylamino)-pyrimido/5,4-d7-pyrimidin
und 2-Hydroxyäthyl-3f-isopropoxypropylamin analog Beispiel 42. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Laufmittel:
Benzol/Aceton = 3/1) beträgt die Ausbeute 49 % der Theorie; Harz,
Rf-Wert: 0,6 (DG-Pertigfolie Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel.
Benzol/Aceton = 3/1).
Beispiel 44
2,6-Bis(2',3t-dihydroxypropyl-2f?-methoxyäthylamino)-4,8*"bis(di- .
2,6-Bis(2',3t-dihydroxypropyl-2f?-methoxyäthylamino)-4,8*"bis(di- .
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis(dipropylamino)-pyriroido/5,4-d7
pyrimidin und 2,3-Dihydroxypropyl-2'-methoxyäthylamin analog Beispiel
23·
Ausbeute: 75 % der Theorie, P, 88 - 91°C (aus Essigester/Petroläther
= 1/4).
4,8-Bis(äthylbutylamino)-2,6-bis(21,3'-dihydroxypropyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido/5,4*-d_7pyrimidin
Hergestellt aus 4,8-Bis(äthylbutylamino)-2,6-dichlor-pyrimido-/*5,4-dJpyrimidin
und 2,3-Dihydroxypropyl-2f-methoxyäthylamin analog
Beispiel 23·
Ausbeute: 77 % der Theorie; Harz, Rf-Wert:^ 0,5 (DC-Pertigfolie
Kieselgel P, Macherey Nagel, Laufmittel: Aceton/Benzol = 1/1).
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4,8-Bis(diallylamino)-2,6-bis (21 ,3'-dihydroxypropyl-2"-rnethoxyäthylamino)-pyrimido/5s4-d_7pyrimidin
.
Hergestellt aus 4, 8-Bis(diallylamino)-2,6-dichlor-pyrimido/5,4-d7~
pyrimidin und 2,3~Dihydroxypropyl-2'-methoxyäthylarnin analog Beispiel
23. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Aceton/Benzol = 1/1) beträgt die Ausbeute 52 % der Theorie; Harz,
Rf-Wert: 0,4 - 0,5 (DC-Fertigfolie Kieselgel P, Macherey Hagel,
Laufmittel: Aceton/Benzol = 1/1).
Tabletten zu 100 mg 4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino) -pyrimidoZ5 »4-d.7pyrimidin
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 50,0 mg
Kollidon 25 5,0 mg
Carboxymethylcellulase 19,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
175,0 mg
Wirkstoff und Milchzucker gleichmäßig mit wäßriger PVP-Lösung befeuchten.
Peuchtsiebung: 1,5 mm Trocknen: Umlufttrockenschrank 50 C
.Trockensieben: 1 mm
Dem Granulat die restlichen Hilfsstoffe zumischen und Endmischung
zu Tabletten verpressen.
Tablettengewicht: 175 ing
Stempel: 8 mm 0
409829/1027
Dragees zu 50 mg 2"-methoxyäthylamino)-pyrimido/5,4-d7pyrimidin
1 Drageekern enthält: | 50,0 | mg |
Wirksubstanz | 20,0 | mg |
Maisstärke getr. | 2,0 | mg |
Lösliche Stärke | 7,0 | mg |
Carboxymethylcellulase | I4O | mg |
Magnesiumstearat | ||
80,0 ng -
Wirkstoff und Stärke mit wäßriger Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchten.
Feuchtsiebung: 1,0 mm Trockensiebung: 1,0 mm
Trocknung: 50° C im Umluftrockenschrank
Granulat und restliche Hilfsstoffe mischen und zu Kernen ver-
pressen.
Kerngewicht: 80 mg Stempel: 6 mm Wölbungsradius:5 mm
Die fertigen Kerne werden auf übliche Weise mit einem Zuckerüberzug
im Dragierkessel versehen.
Drageegewicht: 120 mg
40982 9/102?
Suppositorien zu 75 mg 4>8-Bis(diäthylamino)-2i6-bis(2'-hydroxyäthy 1-2 "-methoxyäthy !amino )-pyrimido/5,4-cl7pyrimidin
Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 75,0 mg
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19 u. 1 625,0 mg
Witepsol W 45)
1 700,0 mg
Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 380C wird die gemahlene
Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 350C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g
Ampullen zu 10 mg 4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido^.5i4-d7pyrimidin-hydrochlorid pro 2ml
1 Ampulle enthält:
Wirksubstanz 10,0 mg
Polyäthylenglykol 6OO 100,0 mg
1-N-Salzsäure ad pH 3,0 q.s.
Dest. Wasser 'ad 2,0 ml
Das Polyäthylenglykol wird in Wasser gelöst und die Wirksuhstanz darin suspendiert. Durch Zugabe von 1-N-Salzsäure wird die Substanz
gelöst und der pH-Wert eingestellt. Man füllt mit dest. V/asser auf das angegebene Volumen auf und filtriert die Lösung steril.
Abfüllung: in farblose 2 ml-Ampullen mit Schutzbegasung
409829/ 1027
Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.
Tropfen mit 25 mg if,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2f-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylämino)-pyrimido/5,^-d/pyrimidin-hydrochlorid
pro
055 ml
· ■
Zusammensetzung . . ■
100 ml Tropflösung'enthalten
Wirksubstanz 5,0 g
Weinsäure 0,5 g
Rohrzucker 30,0 g
Sorbinsäure 0,1 g Aroma (z.B. Bitteressenz, Firma H. & R.) 4,0 g
Äthanol, rein 20,0 g
Polyäthylenglykol 600 . 20,0 g-
Dest. Wasser ad 100,0 mi
Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser
zugesetzt. Darin werden die Wirksubstanz und Weinsäure unter Rühren gelöst (Lösung 1). Der Zucker wird im restlichen Wasser
gelöst (Lösung 2).
Lösung (2), das Polyäthylenglykol und das Aroma werden der Lösung (1) unter Rühren zugefügt. Man filtriert durch ein geeignetes
Filter.
409829/1027
Claims (1)
- Patentansprüchein derR1 einen durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlestoffatomen substituierten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,Rp einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Dihydroxyalkylrest mit 3 Kohlenstoffatomen,R, einen durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen undRj, einen Dialkylaminorest, wobei jeder Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthalten kann, die Diallylamino- oder Di-(methoxyäthyl)-aminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimin©-, I1,2',5',6'-Tetrahydropyridine- , Morpholino-, Thiomorpholino- und 1-Oxidothiomorpholinoring bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.2.) Neue Pyrimido£5,^~{i7pyrimidine der obigen allgemeinen Formel I, in der R1 einen durch einen Methoxyrest substituierten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Rp einen Hydroxy-409829/ 1027—?! —alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder einen Dihydroxyalkylrest mit 3 Kohlenstoffatomen, R, einen durch einen Methoxyrest oder durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und R1^ einen Dialkylaminorest, wobei jeder Alkylrest 2 bis % Kohlenstoff atome enthalten kann, bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.3.) 4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2«-hydroxyäthyl-2w-methoxyäthyl~und dessen Säureadditionssalze.Ij. ) iJ,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(2· ,3t-dihydroxypropyl-2"-methoxyäthylaminoJ-pyrimido/^j^-dTpyrimidin und dessen Säureadditionssalze.5.) Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.6.) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimido£5,M-d7pyrimidinen der allgemeinen Formel I,in derR1 einen durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,R2 einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Dihydroxyalkylrest mit 3 Kohlenstoffatomen,4ΌΒ829/1027R, einen durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
oder durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylr'est mit
2 oder 3 Kohlenstoffatomen undRu einen Dialkylaminorest, wobei jeder Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten kann, die Diallylamino- oder Di-(methoxyäthyl)-aminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine Methyl· gruppe substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine-, 1',2',5',β'-Tetrahydropyridino-, Morpholino-, Thiomorpholino- und 1-Oxidothiomorpholinoring bedeuten, sowie von
deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,
daß
eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha,(Ila)mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
Rl /R2H-NX1oderη - n:oder eine Verbindung der allgemeinen Formel Hb,(Hb)409829/ 1027mit einem Amin der allgemeinen Formel IV,in denenR bis Rj. wie eingangs definiert sind,Z1 und Zp austauschbare Reste darstellen, wobei in einer Verbindung der allgemeinen Formel Ha bereits einer der Reste Z1 dieR R .N- oder ^rN-Gruppen bzw. in einer Verbindung der allge-meinen Formel Hb einer der Reste Z2 die R^-Gruppe darstellen kann, bei erhöhten Temperaturen umgesetzt wird, und anschließend gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.7.) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 25O°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 150 und 200 C, durchgeführt wird.8.) Verfahren gemäß Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.9.) Verfahren gemäß Anspruch 6, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß Z1 ein Chloratom, die Chlorsulfonyl-, Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe darstellt.10.) Verfahren gemäß Anspruch 6, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß Zp die Methylthio-, Phenylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt..4 09829/1027
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